Sulfadiazin-Heyl^®

Toxoplasmose (aku­te und rezidivierende Form) in Kombination mit Pyri­meth­amin.

Dosierung
Erwachsene
Erwachsene nehmen als Initial- und Erhaltungsdosis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag bis maximal 4,0 g (4 - 8 Ta­blet­ten) pro Tag.

Kinder über 2 Monate
Kinder über 2 Monate erhalten 50 - 100 mg Sul­fa­dia­zin/kg Körpergewicht (maximal 1,5 g pro Tag). Die Initialdosis beträgt bei Kindern über 2 Monate ½ Tagesdosis.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Gesamtdosis wird in 4 Einzeldosen aufgeteilt.

Die Ta­blet­ten sind mit aus­reichend Flüs­sig­keit einzunehmen.

Unter der Therapie ist auf eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr zu achten (bei Erwachsenen mindestens 1.200 ml Urin­aus­scheidung pro Tag). Wenn eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr nicht erreicht werden kann, sollte Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat verabreicht werden, um das Risiko der Kristallurie zu verringern.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Sul­fon­amide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Ery­thema exsudativum multiforme oder DRESS-Syn­drom (auch in der Anamnese)

• Stevens-Johnson Syn­drom oder toxisch epidermale Nekrolyse (auch in der Anamnese)

• pathologische Blutbildveränderungen mit Leukopenie und Thrombopenie

• angeborener Glu­ko­se-6-Phos­phat-Dehy­dro­genase-Mangel der Ery­thro­zy­ten

• Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich

• schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (Krea­tinin-Clearance klei­ner als 25 ml/min/1,73 m²)

• schwere Le­berschäden oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (z. B. aku­te He­pa­ti­tis)

• aku­te Porphyrie

• Stillzeit bei Müttern frühgeborener Kinder

Fälle von le­bens­be­droh­li­ch­en Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Sul­fa­dia­zin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Be­handlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z. B. ein progredienter Haut­aus­schlag, oft mit Blasenbildung oder be­glei­ten­den Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Sul­fa­dia­zin-Heyl beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Di­a­gno­se­stel­lung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimit­tel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.
Nach Auftreten ei­nes SJS oder ei­ner TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Sul­fa­dia­zin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Sul­fa­dia­zin behandelt werden.

Die möglicherweise lebensbedrohliche Agra­nu­lo­zy­to­se äußert sich in schwerem allgemei­nem Krankheitsgefühl, verbunden mit Fieber, Schüttelfrost, Herzrasen, Halsschmerzen und Schluckbeschwerden sowie schmerzhaften Entzündungen der Schleimhäute im Mund-, Nasen- und Rachenraum sowie im Anal- und Genitalbereich. In diesen Fällen ist Sul­fa­dia­zin-Heyl sofort abzusetzen. Nach Abklingen der Beschwerden sollte Sul­fa­dia­zin-Heyl nicht erneut eingenommen werden.
Bei Auftreten von Halsentzündungen, Fieber oder grippeartigen Symptomen unter der Therapie müssen sofortige Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Sul­fa­dia­zin-Heyl sollte nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit

• leichten Le­ber- und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen.

• Schilddrüsenfunktionsstörungen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Sul­fo­nyl­harn­stoff-Antidiabetika und Diuretika auf Sulfonamidbasis.

Unter der Einnahme von sul­fonamidhaltigen Arzneimit­teln kann es zur Photosensibilisierung kommen. Dies ist bei starker Sonnenexposition und UV-Licht zu beachten.

Zur Vermeidung ei­ner schweren Beeinträchtigung der Hämatopoese ist unter der Kombinationstherapie von Sul­fa­dia­zin mit dem Fol­säu­re-Antagonisten Pyri­meth­amin die gleichzeitige Gabe von Fo­lin­säu­re (in Form von Cal­cium­fo­li­nat) zu empfehlen.

Im Verlauf der Therapie sollten Harn- und Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Es lassen sich verschiedene Arten von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten unterscheiden. Eine Möglichkeit ist die Änderung der Kon­zen­tra­tion an aktiven Wirk­stof­fen aufgrund von Konkurrenzreaktionen um die Plasmaeiweißbindung. Dabei kann es zur Wirkungsverstärkung anderer Pharmaka kommen (Antikoagulantien, orale Antidiabetika aus der Grup­pe der Sul­fo­nyl­harn­stoffe, Diphenylhydantoin, Me­tho­tre­xat, Thio­pen­tal) oder zur Wirkungsverstärkung der Sul­fon­amide (Pro­be­ne­cid, In­do­me­ta­cin, Phe­nyl­bu­ta­zon, Salicylate, Sulfinpyrazon).

Ferner kann eine direkte Reaktion mit anderen Wirk­stof­fen erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe ei­nes Antazidums wird das Sulfonamid in geringerem Ausmaß resorbiert, bei Gabe von Paraldehyd wird das Sulfonamid schneller metabolisiert, und zusammen mit Hexame­thylentetramin (Me­then­amin) be­steht die Gefahr ei­ner Kristallurie. In Kombination mit Mandelsäure steigt über eine Ansäuerung des Urins die Gefahr der Auskris­tal­lisation. Schließlich kann die Wirkung des Sulfonamids aufgrund von Konkurrenzreaktionen am Wirkort verändert werden. Antagonistisch wirkende Stoffe ähnlicher Struktur (Ben­zo­ca­in, Pro­cain, Te­tra­ca­in) kön­nen die Wirkung des Sulfonamids vermindern.

Interaktionen in vitro sind unter anderem möglich mit: Amiphenazol, Chlor­am­phe­ni­col, Chlorpromazin, Genta­mi­cin, Hy­dra­la­zin, In­su­lin, Ka­na­my­cin, Lincomycin, Methicillin, Me­thyl­do­pa, Nor­adre­na­lin, Pro­cain, Prochlorperazin, Promazin, Pro­metha­zin, Strep­to­my­cin, Te­tra­cyc­linen, Van­co­my­cin.

Schwangerschaft
Zu ei­ner Anwendung von Sul­fa­dia­zin-Heyl in der Schwangerschaft liegen keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3). Sul­fa­dia­zin-Heyl soll daher im ersten Trimenon nicht an­ge­wendet werden. Für diesen Zeitraum sollte auf Arzneimit­tel mit anderen Wirk­stof­fen zurückgegriffen werden.

Die Gabe von Sul­fon­amiden in der Schwangerschaft kann insbesondere bei Frühgeborenen das Risiko ei­ner Hyper­bili­rubin­ämie erhöhen. Ab dem 2. Trimenon darf daher eine Kombinationstherapie mit Sul­fa­dia­zin, Pyri­meth­amin und Fo­lin­säu­re nur nach strengster Nutzen-Risikoabwägung erfolgen.

Stillzeit
Sul­fon­amide gehen in die Muttermilch über. Obwohl einige Berichte über unerwünschte Wirkungen von Sul­fon­amiden bei über die Muttermilch exponierten Säuglingen vorliegen, stellt die durch die Milch aufgenommene Men­ge für gesunde Säuglinge sehr wahrscheinlich kein besonderes Risiko dar. Neugeborene mit Hyper­bili­rubin­ämie oder Glu­ko­se-6-Phos­phatde­hy­dro­ge­nase-Mangel der Ery­thro­zy­ten sollten dage­gen während der Be­handlung nicht gestillt werden.

Für Mütter frühgeborener Kinder ist Sul­fa­dia­zin-Heyl kon­tra­in­di­ziert.

Sehr selten kommt es durch die Einnahme von Sul­fa­dia­zin zu transitorischer Myopie, wodurch die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinflusst werden kann.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)
Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems

Er­krankungen des Immunsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Augenerkrankungen

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Le­ber- und Gallenerkrankungen

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Er­krankungen der Nieren und Harnwege

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung
Die Symptome der Überdosierung sind Kristallurie, Oligurie, Anurie, Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Kopf­schmerzen und Schwindel.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Je nach Schwere der Überdosierungserscheinungen müssen Maßnahmen fol­gen­der Art ergriffen werden:
Auspumpen des Magens, Beschleunigung der renalen Ausscheidung mit for­cier­ter Diurese durch ver­mehrte Flüs­sig­keitszufuhr, Hämodialyse, Fol­säu­regabe.
Außerdem müssen Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Wirkmechanismus
Sul­fa­dia­zin ist ein Chemotherapeutikum aus der Grup­pe der mit­tellang wirkenden Sul­fon­amide. Die Wirkung ist bakteriostatisch. Der Wirkmechanismus beruht auf der strukturellen Verwandtschaft der Sul­fon­amide mit der p-Ami­nobenzoesäure und der dadurch bedingten Hemmung der Folsäuresynthese der Erreger durch kompetitive Inhibition der Dihydropteroinsäuresyn­thetase.

Resistenzen
Studien zur Resistenzsituation bei Toxoplasmose liegen nur wenige vor. Allerdings sind Fälle von Therapieresistenz bei der Be­handlung beschrieben. In neuen In-vitro-Untersuchungen sprachen die meisten der genotypisch ver­schie­de­nen Stämme von Toxoplasma gondii auf die Gabe von Sul­fa­dia­zin an. Nur bei 3 der 17 Arten war die IC₅₀ > 50 mg/l. Es gibt jedoch keine Hinweise auf Mutationen während der Therapie, die zu ei­ner Resistenz oder veränderten Arzneimit­tel-Sensitivität führen.

Sul­fa­dia­zin ist oral und parenteral anwendbar, Sul­fa­dia­zin-Na­tri­um nur parenteral.

Resorption
Nach oraler Gabe wird Sul­fa­dia­zin rasch im Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung ist ca. 55 % bei ei­ner Se­rum­kon­zen­tra­tion von 100 µg/ml und normalen Plas­ma­pro­teinspiegeln, Schwankungsbreite 20 - 55 %. Maximale Blutspiegel werden nach oraler Gabe innerhalb von 3 bis 6 Stunden erreicht. Zur Pharmakokinetik nach i.v.- und i.m.-Ver­ab­rei­chung von Sul­fa­dia­zin liegen keine Angaben vor. Im Liquor betragen die Sul­fa­dia­zinkon­zentrationen nach oraler Gabe et­wa 50 % der korrespondierenden Serumspiegel.

Biotransformation/Elimination
Die biologische Halbwertzeit schwankt zwischen 8 und 16,8 Stunden. Sul­fa­dia­zin wird in der Le­ber durch N-Ace­tylierung und Glukuronisierung metabolisiert. Der Ace­tylierungsgrad beträgt 15 %. Die Elimination erfolgt renal, vorwiegend über glomeruläre Filtration. Die Ausscheidung erfolgt zunächst rasch, dann langsamer über einen Zeitraum von 2 - 3 Tagen. 15 - 30 % der Substanz werden in der ace­ty­lierten Form ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt 35 ml/Minute. Al­ka­lisierung des Urins erhöht die Löslichkeit, da Sul­fon­amide als schwache Säuren stärker in alkalischem Milieu dissoziieren.
Die Substanz ist sowohl bei Hämo- als auch bei Peritonealdialyse gut dialysierbar.

Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1996 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 16 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat (Angabe der Werte als Mittelwerte):

Mittlere Serumspiegelverläufe im Vergleich zu ei­nem Referenzpräparat (wässerige Suspension des Wirk­stoffs) in ei­nem Kon­zen­tra­tions-Zeit-Diagramm:

Akute Toxizität
Die aku­te Toxizität wurde an der Maus p.o., s.c. und i.p., an der Ratte i.p. geprüft. Die LD₅₀ lag zwischen 1,3 - 4 g/kg KG.

Subchronische Toxizität
Untersuchungen an ver­schie­de­nen Tierarten über 4 - 30 Tage ergab eine mäßige Nierentoxizität. Bei sehr hohen Dosen kam es in der Niere zu Konkrementbildung, Degeneration der Tubuli, Ne­kro­sen und ge­le­gentlich zu direkt entzündlichen Reaktionen. Bei der Maus führten sehr hohe Blutspiegelwerte zu hämolytischer An­ämie.

Chronische Toxizität
Es liegen keine Untersuchungen zur chronischen Toxizität vor (siehe Abschnitt 4.8).

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Sul­fa­dia­zin ist nicht aus­reichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisherige Tests erbrachten keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung.
Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potenzial liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität
Sul­fa­dia­zin passiert die Plazenta. Zum Geburtstermin liegt das Kon­zen­tra­tionsverhältnis im maternalen/fe­talen Blut 2 bis 4 Stunden nach oraler Ap­pli­kation bei ca. 1,5.

Ungefähr zwei Stunden nach intravenöser Ap­pli­kation sind die Kon­zen­tra­tionsverhältnisse im mütterlichen und fe­talen Blut gleich. 6 bis 8 Stunden nach intravenöser Ap­pli­kation ist die Kon­zen­tra­tion in der Amnionflüs­sigkeit gleich der im maternalen Blut.

Ergebnisse tierexperimenteller Untersuchungen: Bei Ratte und Ka­nin­chen traten nach pränataler Sul­fa­dia­zin/TMP-Exposition in hohen Dosierungen ver­mehrt Gaumenspalten auf.

Cal­cium­be­he­nat, Co­po­vi­don, Cros­po­vi­don, Mais­stär­ke, hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid, Tal­kum

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Die Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

Packungen mit 100 Ta­blet­ten in PVC/PVdC/Alu­mi­ni­umfolie-Blistern

Keine besonderen Anforderungen.