Liviella®

Be­handlung von Es­tro­genmangelsymptomen bei postmenopausalen Frauen, bei denen die Menopause mehr als ein Jahr zurückliegt.

Bei allen Frauen sollte ei­ner Entscheidung, Liviella zu verschreiben, eine Bewertung der Gesamtrisiken der individuellen Patientin zugrunde gelegt werden. Insbesondere bei Frauen über 60 Jahre sollte auch das Schlaganfallrisiko berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Dosierung

Die Dosierung beträgt eine Ta­blet­te täglich. Eine Dosis­an­pas­sung für ältere Men­schen ist nicht erforderlich. Die Ta­blet­ten sollten mit et­was Was­ser oder ei­nem anderen Getränk jeden Tag möglichst zur glei­chen Uhrzeit eingenommen werden.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung ei­ner Be­handlung postmenopausaler Symptome ist die nied­rigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer (siehe auch Abschnitt 4.4) anzuwenden.

Eine separate Gestagen-Gabe sollte zusätzlich zur Be­handlung mit Liviella nicht erfolgen.

Beginn der Be­handlung mit Liviella

Frauen, bei denen die Menopause auf na­tür­li­che Weise einsetzt, sollten die Be­handlung mit Liviella frühestens 12 Monate nach ihrer letzten na­tür­li­chen Monatsblutung beginnen. Im Falle ei­ner operativ bedingten Menopause kann die Be­handlung mit Liviella sofort begonnen werden.

Jede irreguläre/unerwartete Va­gi­nal­blu­tung, egal ob unter ei­ner HRT-Be­handlung oder nicht, sollte vor Beginn der Be­handlung mit Liviella me­di­zinisch abgeklärt werden, um eine Malignität auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechsel ausgehend von ei­nem sequenziellen oder kombiniert-kontinuierlichen HRT-Präparat

Bei ei­nem Wechsel ausgehend von ei­nem sequenziellen HRT-Präparat sollte die Be­handlung mit Liviella am nächsten Tag nach dem Beenden der vorherigen Be­handlung begonnen werden. Bei ei­nem Wechsel ausgehend von ei­nem kombiniert-kontinuierlichen HRT-Präparat kann die Be­handlung mit Liviella zu ei­nem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden.

Vergessen ei­ner Dosis

Eine vergessene Dosis sollte, nachdem dies bemerkt wurde, schnellstmöglich eingenommen werden, es sei denn, die Einnahme ist bereits mehr als 12 Stunden überfällig. In letzterem Fall sollte die vergessene Dosis nicht nachgeholt werden und die nächste Dosis sollte zur normal vorgesehenen Zeit eingenommen werden. Das Vergessen ei­ner Dosis kann die Wahrscheinlichkeit für eine Durchbruchblutung oder Schmierblutung erhöhen.

• Schwangerschaft und Stillzeit

• be­ste­hen­der oder früherer Brustkrebs bzw. ein ent­sprechender Verdacht ‑ Liviella erhöhte das Risiko des Wie­der­auf­tre­tens der Brustkrebserkrankung in ei­ner Placebo-kontrollierten Studie

• be­ste­hen­der estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein ent­sprechender Verdacht (v. a. Endometri­umkarzinom)

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• unbehandelte Endometri­umhyperplasie

• frühere oder be­ste­hende venöse thromboembolische Er­krankungen (v. a. tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie)

• bekannte thrombophile Er­krankungen (z. B. Pro­te­in-C-, Pro­te­in-S- oder Anti­throm­bin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• jegliche be­ste­hende oder zurückliegende ar­te­ri­elle thromboembolische Er­krankung (v. a. Angina pectoris, Myo­kard­infarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke)

• aku­te Le­bererkrankung oder zurückliegende Le­bererkrankungen, solange sich die relevanten Le­ber­enzym-Werte nicht nor­ma­li­siert haben

• Porphyrie

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

Eine Therapie mit Liviella sollte nur zur Be­handlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Liviella sollte nur so lange an­ge­wendet werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Bei jeder Frau sollte das Schlaganfallrisiko und das Brustkrebsrisiko und bei Frauen mit intaktem Uterus auch das Risiko für Endometri­umkrebs sorgfältig unter Berücksichtigung der individuellen Risikofak­toren beurteilt werden (siehe auch weiter unten und Abschnitt 4.8). Hierbei sollten Häufigkeit und Charakteristika beider Krebserkrankungen und ei­nes Schlaganfalls im Hinblick auf das Ansprechen auf die Therapie, Morbidität und Mortalität berücksichtigt werden.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken ei­ner HRT oder der Be­handlung mit Ti­bo­lon bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen nied­ri­ger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchung / Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie oder der Be­handlung mit Ti­bo­lon ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kon­tra­in­di­ka­tio­nen und Warnhinweisen orientieren. Während der Be­handlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Ver­än­de­run­gen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind ent­sprechend der ge­genwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Er­krankungen im Laufe der aktuellen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie mit Liviella auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endo­me­tri­ose

• Risikofak­toren für Thromboembolien (siehe unten)

• Risikofak­toren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Gra­des

• Hypertonie

• Le­bererkrankungen (z. B. Le­beradenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Mi­grä­ne oder (schwere) Kopf­schmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometri­umhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen ei­ner Kon­tra­in­di­kation sowie in den folgenden Situationen
abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Le­berfunktion

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopf­schmerzen

Endometri­umhyperplasie und -karzinom

• Die vorliegenden Daten aus ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien sind widersprüchlich. Beobachtungsstudien zeigen jedoch übereinstimmend, dass Frauen, denen Liviella in der klinischen Praxis verschrieben wird, ein erhöhtes Risiko für die Di­a­gno­se ei­nes Endometri­umkarzinoms haben (siehe auch Abschnitt 4.8). In diesen Studien stieg das Risiko mit zunehmender Be­hand­lungs­dauer an. Mit transvaginalem Ultraschall wurde eine Zunahme der Endometri­umdicke unter Ti­bo­lon ge­mes­sen.

• Durchbruch- und Schmierblutungen kön­nen während der ersten Monate der Be­handlung auftreten (siehe auch Abschnitt 5.1). Den Patientinnen sollte geraten werden, sich mit jeder Durchbruch- oder Schmierblutung, die nach 6-monatiger Be­handlung noch immer oder erstmalig auftritt oder nach Therapieende anhält, an ihren Arzt zu wenden. Bei der Patientin sollte dann eine gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, die wahrscheinlich eine Biopsie des Endometri­ums mit einschließt, um eine bösartige Entartung des Endometri­ums auszuschließen.

Brustkrebs

• Eine Metaanalyse von epidemiologischen Studien, einschließlich der Million Women Studie (MWS), zeigte ein erheblich erhöhtes Brustkrebsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung der 2,5-mg-Dosis. Das Risiko zeigte sich innerhalb von 3 Jahren der Anwendung und nahm mit Dauer der Einnahme zu, siehe Abschnitt 4.8. Nach Absetzen der Be­handlung nimmt das zusätzliche Risiko im Laufe der Zeit ab, und die Zeit, die für die Rückkehr zum Ausgangsrisiko notwendig ist, hängt von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT ab. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang an­ge­wendet wurde, kann das erhöhte Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.
  
  Für Ti­bo­lon liegen keine Daten hinsichtlich der Persistenz des erhöhten Risikos nach dem Absetzen vor, aber ein ähnliches Muster kann nicht ausgeschlossen werden.

Ovarialkarzinom

• Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.
  Epidemiologische Erkenntnisse ei­ner großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen ei­ner HRT Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­tel oder kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­tel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Be­handlung im Laufe der Zeit abnimmt.
  Einige wei­te­re Studien, einschließlich der Women’s Health Initiative (WHI)-Studie, deuten darauf hin, dass das ent­sprechende Risiko unter der Anwendung ei­ner kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).
  Die Million Women Studie ergab, dass das relative Ovarialkarzinom-Risiko unter Ti­bo­lon vergleichbar war zu anderen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapeutika.

Venöse Thromboembolie

• Eine Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie mit Es­tro­genen oder Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen ist mit ei­nem 1,3 bis 3fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie ist das Auftreten ei­ner VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8). In ei­ner epidemiologischen Studie auf der Ba­sis ei­ner britischen Datenbank war das VTE-Risiko unter Ti­bo­lon nied­ri­ger als bei kon­ven­tio­nel­len Präparaten zur Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie, wobei jedoch nur ein klei­ner An­teil der Frauen Ti­bo­lon an­ge­wendet hat und im Vergleich zur Nichtanwendung ein gering hö­he­res Risiko nicht ausgeschlossen werden kann.

• Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie oder die Gabe von Ti­bo­lon kann dieses Risiko erhöhen. Eine Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie ist demzufolge bei diesen Patientinnen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofak­toren gehören die Anwendung von Es­tro­genen, ein hö­he­res Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE. Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung ei­ner VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach ei­ner geplanten Operation wird empfohlen, die Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie oder die Gabe von Ti­bo­lon 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Be­handlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Gra­des, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu ei­ner Thrombophilie führen.). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti­throm­bin-, Pro­te­in-S- und/oder Pro­te­in-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT oder die Gabe von Ti­bo­lon kon­tra­in­di­ziert.

• Bei Patientinnen unter ei­ner dauerhaften Be­handlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung ei­ner HRT oder Ti­bo­lon das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

• Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie entwickeln, muss das Arzneimit­tel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome ei­ner Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung ei­nes Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

• Es gibt keine Hinweise aus ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien, dass eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine Es­tro­gen-Mo­notherapie Frauen vor ei­nem Myo­kard­infarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht. Eine epidemiologische Studie auf Ba­sis der GPRD-Datenbank (General Practice Research Database) ergab keinen Beleg für einen Schutz vor Myo­kard­infarkt bei postmeno­pausalen Frauen unter Ti­bo­lon.

Ischämischer Schlaganfall

• Ti­bo­lon erhöht das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall vom ersten Be­handlungsjahr an (siehe Abschnitt 4.8). Das Grundrisiko für einen Schlaganfall ist stark altersabhängig, so dass die Auswirkung von Ti­bo­lon im hö­he­ren Alter größer ist.

Sonstige Er­krankungszustände

• Liviella ist nicht zur kontrazeptiven Anwendung bestimmt.

• Die Be­handlung mit Liviella führt zu ei­ner deutlichen, dosis­ab­hängigen Abnahme der HDL-Cho­les­te­rol-Spiegel (zwischen ‑16,7 % mit 1,25 mg und ‑21,8 % mit 2,5 mg nach 2 Jahren). Gesamt-Triglyzerid- und Lipo­pro­te­in(a)-Spiegel nehmen auch ab. Die Abnahme der Gesamt-Cho­les­te­rol- und VLDL-Cho­les­te­rol-Spiegel ist nicht dosis­ab­hängig. Der LDL-Cho­les­te­rol-Spiegel bleibt unverändert. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist noch nicht bekannt.

• Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funk­tions­störungen sorgfältig be­ob­ach­tet werden.

• Frauen mit vorbe­ste­hen­der Hypertriglyzeridämie müssen während ei­ner Es­tro­gen- oder Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen­the­ra­pie unter der­ar­ti­gen Umständen von seltenen Fällen ei­nes starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge ei­ner Pan­krea­ti­tis berichtet wurde.

• Die Be­handlung mit Liviella führt zu ei­ner sehr geringen Abnahme von Thyroxin bindendem Globulin (TBG) und Gesamt-T4. Der Serumspiegel von Gesamt-T3 bleibt unverändert. Liviella senkt den Serumspiegel von Sexualhormon bindendem Globulin (SHBG), wohinge­gen der Serumspiegel von Cortisol bindendem Globulin (CBG) und frei zirkulierendem Cortisol unbeeinflusst bleibt.

• Unter ei­ner HRT verbessern sich die kognitiven Fä­higkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn ei­ner kontinuierlichen kombinierten HRT oder ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie älter als 65 Jahre waren.

Die Anwendung des Arzneimit­tels Liviella kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Liviella nicht einnehmen.

Liviella kann zur Erhöhung der fibrinolytischen Ak­ti­vi­tät im Blut und damit zur Verstärkung der Wirkung von Antikoagulanzien führen. Diese Wirkung wurde an War­farin gezeigt.
Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Liviella und Antikoagulanzien mit Vorsicht vorgegangen werden, insbesondere wenn die Be­handlung mit Liviella begonnen oder beendet wird. Die War­farindosis sollte gegebenenfalls angepasst werden.

Es gibt nur begrenzte Informationen hinsichtlich der pharmakokinetischen Interaktionen mit Ti­bo­lon. Eine In‑vivo‑Studie zeigte, dass die gleichzeitige Be­handlung mit Ti­bo­lon die Pharmakokinetik des Cytochrom‑P₄₅₀‑3A4-Substrates Mi­da­zo­lam in mäßigem Ausmaß beeinträchtigt. Vor diesem Hintergrund kön­nen Arzneimit­telwechselwirkungen mit anderen CYP3A4‑Substraten erwartet werden.

CYP3A4 induzierende Sub­stan­zen wie Barbiturate, Car­bama­ze­pin, Hydantoinderivate und Rifampicin kön­nen den Metabolismus von Ti­bo­lon beschleunigen und dadurch die therapeutische Wirkung beeinflussen.

Pflanzliche Arzneimit­tel, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, kön­nen den Metabolismus der Es­tro­gene und Gestagene über CYP3A4 induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Es­tro­gen- und Gestagenmetabolismus zu ei­ner verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Ver­än­de­run­gen des uterinen Blutungsmusters führen.

Liviella ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls während der Me­di­kation mit Liviella eine Schwangerschaft eintritt, muss die Be­handlung sofort abgebrochen werden. Über die Auswirkungen von Liviella auf eine Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor. In Tierversuchen zeigte sich eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Liviella ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es sind keine Auswirkungen von Liviella auf die Aufmerksamkeit und Kon­zen­tra­tionsfähigkeit bekannt.

Dieser Abschnitt beschreibt Nebenwirkungen, die in 21 Placebo-kontrollierten Studien (einschließlich der LIFT-Studie) mit 4.079 Frauen, die Liviella in therapeutischen Dosen (1,25 mg oder 2,5 mg) erhielten, und 3.476 Frauen, die Placebo erhielten, festgestellt wurden. Die Be­hand­lungs­dauer betrug in diesen Studien zwischen 2 Monaten und 4,5 Jahren. Tabelle 1 zeigt jene Nebenwirkungen, die während der Be­handlung statistisch signifikant häufiger unter Liviella als unter Placebo auftraten.

Tabelle 1
Nebenwirkungen von Liviella

*: In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um gutartige Ver­än­de­run­gen. Pathologische Befunde an der Zervix (Zervixkarzinom) waren unter Liviella im Vergleich zu Placebo nicht erhöht.
**: Diese Nebenwirkungen sind im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen identifiziert worden. Die Häufigkeitskategorie wurde anhand relevanter klinischer Studien geschätzt.

Nach dem Inverkehrbringen wurden wei­te­re Nebenwirkungen be­ob­ach­tet: Schwindel, Haut­aus­schlag, seborrhoische Dermatitis, Kopf­schmerzen, Mi­grä­ne, Seh­stö­run­gen (darunter auch unscharfes Sehen), De­pressionen, Wirkungen auf den Bewegungsapparat wie Myalgie und Ar­thral­gie sowie veränderte Le­berfunktionsparameter.

Brustkrebsrisiko

• Bei Frauen, die eine kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen, die eine Es­tro­gen-Mo­notherapie und eine Therapie mit Ti­bo­lon erhalten, ist das erhöhte Risiko geringer als bei Anwenderinnen, die Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen erhalten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

• Die Ergebnisse der größten epidemiologischen Studie (Million Women Studie) sind nachfolgend in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2
Million Women Studie (MWS) – Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Risiko für Endometri­umkarzinom

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT oder Ti­bo­lon anwenden, entwickeln ein Endometri­umkarzinom.

Eine ran­do­mi­sier­te, Placebo-kontrollierte Studie mit Frauen, die zu Beginn nicht auf Anomalien des Endometri­ums hin untersucht wurden, und somit die klinische Praxis widerspiegelte, zeigte das höchste Risiko für Endometri­umkrebs (LIFT-Studie, Durchschnittsalter 68 Jahre). In dieser Studie wurde nach 2,9 Jahren kein Endometri­umkrebs in der Placebo-Grup­pe (n=1.773) diagnostiziert, verglichen mit 4 Di­a­gno­sen von Endometri­umkrebs in der Liviella Grup­pe (n=1.746). Dies ent­spricht 0,8 zusätzlichen Di­a­gno­sen von Endometri­umkrebs bei 1.000 Frauen, die im Rahmen dieser Studie ein Jahr lang Liviella einnahmen (siehe Abschnitt 4.4).

Risiko für ischämischen Schlaganfall

• Das relative Risiko für einen ischämischen Schlaganfall ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter ei­ner HRT oder Ti­bo­lon mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

• In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studie über 2,9 Jahre war das Schlaganfallrisiko bei Frauen mit ei­nem Durchschnittsalter von 68 Jahren, die 1,25 mg Liviella einnahmen, im Vergleich zu Placebo schätzungsweise um das 2,2-Fache erhöht (28/2.249 im Vergleich zu 13/2.257). Die Mehrzahl (80 %) der Schlaganfälle war ischämisch.

• Das Grundrisiko für einen Schlaganfall ist stark altersabhängig. So beträgt die Grundinzidenz für einen Zeitraum von 5 Jahren schätzungsweise 3 pro 1.000 Frauen im Alter von 50‑59 Jahren und 11 pro 1.000 Frauen im Alter von 60‑69 Jahren.

• Die Anzahl zusätzlicher Fälle bei Frauen, die Liviella über 5 Jahre anwenden, beträgt schätzungsweise 4 pro 1.000 Frauen im Alter von 50‑59 Jahren und 13 pro 1.000 Frauen im Alter von 60‑69 Jahren.

Es wurde über andere Nebenwirkungen in Verbindung mit ei­ner Es­tro­gen- und Es­tro­gen-Gestagen-Therapie berichtet:

• Ovarialkarzinom
  Die Anwendung von Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­teln oder kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­teln zur HRT ist mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).
  Aus ei­ner Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie an­ge­wendet haben (RR 1,43, 95 % KI 1,31-1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5‑Jahres-Zeitraum et­wa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.
  In der "Million Women Study" ergab sich bei 5 jähriger Einnahme von Ti­bo­lon ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen (siehe Abschnitt 4.4).

• Das Risiko für das Auftreten ei­ner venösen Thromboembolie (VTE), z. B. ei­ner Thrombose der tiefen Venen oder ei­ner Lungenembolie, ist bei ei­ner HRT um das 1,3‑3‑Fache erhöht. Das Auftreten ei­nes solchen Er­eignisses ist während des ersten Be­handlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3
WHI Studien –zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

• Bei Anwenderinnen ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung ei­ner koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt keine Hinweise, die nahelegen, dass sich das Risiko ei­nes Myo­kard­infarkts unter Ti­bo­lon im Vergleich zu anderen HRT unterscheidet.

• Er­krankung der Gallenblase

• Haut- und Un­ter­haut­er­krankungen: Chloasma, Ery­thema multiforme, Ery­thema no­dosum, vaskuläre Purpura

• Wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Bei Tieren ist die aku­te Toxizität von Ti­bo­lon sehr gering. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass es auch bei gleichzeitiger Einnahme mehre­rer Ta­blet­ten nicht zu Vergiftungserscheinungen kommt. Im Falle ei­ner aku­ten Überdosierung kann es zu Übelkeit, Erbrechen und Abbruchblutungen kommen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Sofern notwendig, kann eine symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: ATC-Code: G03C X01

Nach oraler Ver­ab­rei­chung wird Ti­bo­lon rasch metabolisiert, woraus drei Verbindungen hervorgehen, die alle zum pharmakodynamischen Profil von Liviella beitragen. Zwei dieser Metaboliten (3α-OH-Ti­bo­lon und 3β-OH-Ti­bo­lon) weisen estrogenartige Ak­ti­vi­tät auf, der dritte Metabolit (ein Δ4-Isomer von Ti­bo­lon) hinge­gen weist gestagen- und androgenartige Ak­ti­vi­tät auf.

Liviella ersetzt den Ausfall der Es­tro­genpro­duktion bei postmenopausalen Frauen und lindert menopausale Beschwerden.

Angaben zu den klinischen Studien

• Linderung der durch den Es­tro­genmangel verursachten Symptome

  • Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wird im Allgemeinen in den ersten Wochen der Be­handlung erzielt.

• Wirkungen auf das Endometri­um und das Blutungsmuster

  • Bei Patientinnen, die mit Liviella behandelt wurden, ist von Endometri­umhyperplasie und Endometri­umkrebs berichtet worden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

  • Amenorrhö wurde bei 88 % der Frauen nach 12 Monaten Be­handlung mit 2,5 mg Liviella berichtet. Durchbruchblutungen und/oder Schmierblutungen wurden bei 32,6 % der Frauen in den ersten 3 Be­handlungsmonaten und bei 11,6 % der Frauen nach 11 ‑ 12 Be­handlungsmonaten berichtet.

• Auswirkungen auf die Brustdrüse

  • In klinischen Studien wurde bei Frauen, die mit Liviella behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo keine erhöhte mammographische Dich­te festgestellt.

Ti­bo­lon wird nach oraler Ver­ab­rei­chung schnell und zu ei­nem großen Teil aufgenommen. Durch die rasche Metabolisierung ist der Serumspiegel von Ti­bo­lon sehr gering. Der Serumspiegel des Δ4-Isomers von Ti­bo­lon ist ebenfalls sehr gering. Aus diesem Grund konnten einige der pharmakokinetischen Parameter nicht bestimmt werden. Die maximalen Serumspiegel der 3α-OH- und 3β-OH-Metaboliten sind höher. Es tritt jedoch keine Akkumulation auf.

Tabelle 4
Pharmakokinetische Parameter von Liviella (2,5 mg)

ED = Einmalige Dosisgabe; MD = Mehrmalige Dosisgabe

Die Ausscheidung von Ti­bo­lon erfolgt haupt­säch­lich in Form von konjugierten (meist sul­fatierten) Metaboliten. Ein Teil der verabreichten Verbindung wird mit dem Urin ausgeschieden, doch der Großteil wird über die Fäzes eliminiert.

Die Einnahme von Mahlzeiten hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Aufnahme von Ti­bo­lon.

Zwischen der Funktionsfähigkeit der Nieren und den pharmakokinetischen Parametern von Ti­bo­lon und seinen Metaboliten wurde kein Zusammenhang gefunden.

In Tierstudien hatte Ti­bo­lon aufgrund sei­ner hormonellen Eigenschaften die Fertilität beeinträchtigende und em­bryotoxische Effekte. Ti­bo­lon war bei Mäusen und Ratten nicht teratogen. Bei Ka­nin­chen zeigte sich unter nahezu abortiven Dosierungen ein teratogenes Potenzial (siehe Abschnitt 4.6). Unter In-vivo-Bedingungen ist Ti­bo­lon nicht genotoxisch. Obwohl kanzerogene Effekte bei bestimmten Stäm­men von Ratten (Le­bertumoren) und Mäusen (Blasentumoren) be­ob­ach­tet wurden, ist die diesbezügliche klinische Relevanz unsicher.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Kar­tof­fel­stär­ke, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.), Pal­mi­to­yl­as­cor­bin­säu­re (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

Packungen mit 1 x 28 Ta­blet­ten und 3 x 28 Ta­blet­ten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.