Azulfidine®

• Akutbehandlung und Re­zi­divprophylaxe der Colitis ulcerosa

• Akutbehandlung des milden bis moderaten Morbus Crohn bei Befall des Kolons

• Arthropathien bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Dosierung
Azulfidine sollte je nach der Verträglichkeit und Schwere des Krankheitsbildes individuell dosiert werden.

Dabei empfiehlt sich eine einschleichende Dosierung, die schrittweise auf die vorgegebene Dosierung erhöht wird. Hier empfiehlt sich die Anwendung von Azulfidine Ta­blet­ten, die magensaftlöslich sind.

Bei starker Magenunverträglichkeit sind magensaftresistente Film­ta­blet­ten indiziert, die sich erst im Dünndarm auflösen. Diese sind wegen ihrer besseren Magenverträglichkeit besonders für die Re­zi­divprophylaxe geeignet.

Es ist zu beachten, dass bei sehr schneller Darmpassage (sehr häufigen Stühlen pro Tag) aus den magensaftresistenten Film­ta­blet­ten weni­ger Wirkstoff freigesetzt wird. In diesem Fall sollten Ta­blet­ten eingenommen werden.

Die Dosierungen im Einzelnen:

Je nach Schweregrad und Ace­tylierertyp erhalten Erwachsene im aku­ten Schub 3 bis 4 g Sul­fa­sala­zin täglich, ent­sprechend 6 bis 8 Ta­blet­ten/ Film­ta­blet­ten, aufgeteilt in möglichst 3 gleich große Einzeldosen. Zur Re­zi­divprophylaxe sowie im chronischen Verlauf der Colitis ulcerosa beträgt die tägliche Dosis 2 bis 3 g Sul­fa­sala­zin, ent­sprechend morgens und abends je 2 bis 3 Ta­blet­ten/ Film­ta­blet­ten.

Kinder
Bei Kindern werden initial 40 bis 60 mg/kg Körpergewicht täglich gegeben. Die Erhaltungsdosis beträgt 30 bis 40 mg/kg Körpergewicht, verteilt auf 3 bis 4 Tagesdosen.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten kann die Ausscheidungsfunktion von Le­ber und Nieren vermindert sein. Die Höchst- und Dauerdosis von Azulfidine sollte dann 1 bis 1,5 g betragen, ent­sprechend 2 bis 3 Ta­blet­ten/ Film­ta­blet­ten.

Art der Anwendung
Ta­blet­ten und magensaftresistente Film­ta­blet­ten sollten je­weils zu den Mahlzeiten mit reichlich Flüs­sig­keit eingenommen werden.

Die Ta­blet­ten kön­nen eventuell in zermörserter Form durch den Magen- bzw. Duodenalschlauch gegeben werden. Die magensaftresistenten Film­ta­blet­ten sollten nicht zerbrochen oder zerstoßen, sondern ganz geschluckt werden.

Die Erhaltungsdosis ist als ununterbrochene Re­zi­divprophylaxe zu nehmen und nicht ohne Anordnung des Arztes abzusetzen.

Viele Nebenwirkungen sind dosis­ab­hängig und daher oft durch eine einschleichende Anfangsbehandlung oder durch Verringerung der Tagesdosis zu vermeiden oder zu beheben. Eventuell sollte die Einnahme der magensaftresistenten Film­ta­blet­ten oder Ta­blet­ten auch für einige Zeit ausgesetzt werden (anschließend erneut mit einschleichender Me­di­kation beginnen).

Azulfidine darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit ge­genüber dem Wirkstoff, seinen Metaboliten oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Sul­fon­amiden oder Salicylaten,

• Er­krankungen der blutbildenden Organe,

• aku­ter intermittierender Porphyrie,

• schwerer Le­berinsuffizienz,

• schwerer Niereninsuffizienz,

• Patienten mit Glu­co­se-6-Phos­phat-Dehy­dro­genase-Mangel (Gefahr für das Auftreten ei­ner hämolytischen An­ämie),

• vorbe­ste­henden Blutbildveränderungen wie Leuko- oder Throm­bo­zyto­pe­nie,

• Ileus,

• Ery­thema exsudativum multiforme (auch in der Anamnese).

Die gleichzeitige Therapie mit Me­then­amin ist kon­tra­in­di­ziert.

Azulfidine sollte nur unter ärztlicher Kontrolle verabreicht werden.

Es wurde über schwere, Myelosuppression-assoziierte Infektionen berichtet, unter anderem Sepsis und Pneumonie. Patienten, die während der Be­handlung mit Sul­fa­sala­zin eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden. Sul­fa­sala­zin sollte abgesetzt werden, wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Sul­fa­sala­zin bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese oder mit Grund­erkrankungen erwogen wird, die die Patienten für Infektionen prä­dis­po­nieren.

Fälle von le­bens­be­droh­li­ch­en Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syn­drom [SJS] und toxischer epidermaler Nekrolyse [TEN]) wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Azulfidine berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.
Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Be­handlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z. B. ein progredienter Haut­aus­schlag, oft mit Blasenbildung oder be­glei­ten­den Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Azulfidine beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Di­a­gno­se­stel­lung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimit­tel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.
Nach Auftreten ei­nes SJS oder ei­ner TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Azulfidine darf der Patient nie wieder mit Azulfidine behandelt werden

Kontrollen
Ein vollständiges Blutbild, einschließlich Differenzial-Leukozytenzahl und Le­berfunktionstests, sollte vor Beginn der Be­handlung mit Sul­fa­sala­zin und sodann alle 2 Wochen während der ersten 3 Therapiemonate durchgeführt werden. In den nächsten 3 Therapiemonaten sollten die glei­chen Kontrollen einmal monatlich erfolgen und danach alle 3 Monate und sofern klinisch angezeigt. Kontrollen der Nierenfunktion (inkl. Urinanalysen) sollten bei allen Patienten bei Be­handlungsbeginn und zumindest monatlich während der ersten 3 Monate der Be­handlung erfolgen. Danach sollte die wei­te­re Überwachung nach klinischem Bedarf erfolgen. Treten während ei­ner Therapie mit Sul­fa­sala­zin Symptome wie Halsschmerzen, Fieber, Blässe, Purpura oder Gelbsucht auf, kann dies auf eine Myelosuppression, Hämolyse oder Hepatotoxizität hinweisen. In diesen Fällen ist die Sul­fa­sala­zin-Therapie bis zum Vorliegen der Ergebnisse der Blutuntersuchungen abzubrechen. Siehe Abschnitt 4.4 „Auswirkung auf Laboruntersuchungen“.

Die Im­mun­glo­bu­li­ne kön­nen unter der Therapie mit Azulfidine abfallen und es kann zu ei­nem Anstieg antinukleärer Antikörper (ANA) kommen. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen krankheitsbedingt sein. Ihre Bedeutung für die Therapie ist unklar. Vorsorglich wird die Kontrolle der Im­mun­glo­bu­li­ne und ANA zu Beginn der Be­handlung und in regelmäßigen Abständen empfohlen.

Schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen die Beteiligung innerer Organe umfassen, wie z. B. He­pa­ti­tis, Nephritis, Myokarditis, Mo­nonukleose-ähnliches Syn­drom (d. h. Pseudomononukleose), hämatologische Anomalien (einschließlich hämatophagischer Histiozytose) und/ oder Pneumonitis einschließlich eosinophiler Infiltrate.
Schwere, lebensbedrohliche, systemische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wie Arzneimit­telausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten berichtet, die verschiedene Arzneimit­tel einschließlich Sul­fa­sala­zin einnahmen. Es ist unbedingt zu beachten, dass frühe Manifestationen von Über­emp­find­lich­keit, wie Fieber oder Lymph­ade­no­pa­thie, auch vorliegen kön­nen, obwohl augenscheinlich kein Haut­aus­schlag vorhanden ist. Wenn solche Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort ent­sprechend untersucht werden. Kann keine alterna­ti­ve Ätiologie für diese Symptome festgestellt werden, sollte Sul­fa­sala­zin abgesetzt werden.

Auswirkungen auf Laboruntersuchungen
Mehrfach wurden mögliche Auswirkungen auf Messungen von Normetanephrin im Urin mit­tels Flüssigchromatografie bei Patienten berichtet, die Sul­fa­sala­zin oder seinen Metaboliten Mesalamin/ Me­sa­la­zin ausgesetzt waren.

Sul­fa­sala­zin oder seine Metaboliten kön­nen Auswirkungen auf die UV-Absorption, insbesondere bei 340 nm, haben und bestimmte Laboruntersuchungen beeinträchtigen, bei denen NAD(H) oder NADP(H) zur Messung der UV-Absorption im Bereich dieser Wellenlänge eingesetzt werden. Beispiele für solche Tests kön­nen auch die Nachweisverfahren für Harnstoff, Am­mo­ni­ak, LDH, α-HDH und Glu­co­se sein. Es ist möglich, dass Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT), Aspartat-Amino­trans­ferase (AST), Krea­tinkinase (Muskel/ Gehirn) (CK-MB), Glutamatde­hy­dro­ge­nase (GLDH) oder Thyroxin bei ei­ner hochdosierten Be­handlung mit Sul­fa­sala­zin ebenfalls beeinflusst werden. Bitte halten Sie Rücksprache mit dem Prüflabor über die verwendete Methodik. Bei Patienten, die Sul­fa­sala­zin erhalten, ist bei der Interpretation dieser La­bor­er­geb­nis­se Vorsicht geboten. Die Ergebnisse sollten in Verbindung mit klinischen Befunden interpretiert werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Sul­fa­sala­zin kann zu ei­nem Fol­säu­remangel führen bzw. einen Fol­säu­remangel verstärken. Eine Fol­säu­reunterversorgung während der Schwangerschaft wird mit dem Auftreten von Neuralrohr-Defekten (Anenzephalie, Spina bifida) in Verbindung gebracht. Es gibt Hinweise, dass bei Einnahme von Sul­fa­sala­zin im Zeitraum von 3 Monaten vor Beginn der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Neuralrohr-Defekten bei Kindern be­steht. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ohne sicheren Konzeptionsschutz sollten daher bei Therapie mit Sul­fa­sala­zin eine Fol­säu­re-Supplementierung erhalten (siehe Abschnitte 4.5, 4.6 und 4.8).

Fertilität bei Männern
siehe Abschnitt 4.6

Kinder
Azulfidine sollte nicht bei Kindern unter 2 Jahren gegeben werden.
Die Be­handlung mit Azulfidine sollte bei Kindern nur von Fachärzten eingeleitet und überwacht werden, die über aus­reichende Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung der betreffenden Er­krankung verfügen.

Azulfidine sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden:

• bei Patienten, die zu Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (Allergiedisposition) oder Asthma bronchiale neigen,

• bei Patienten mit leichter Le­ber- oder Niereninsuffizienz sowie bei bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Sul­fo­nyl­harn­stoffen.

Bei allen Patienten (auch bei benommenen Patienten) ist für eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr zu sorgen.

Bei Langsam-Ace­tylierern kann der Sulfapyridinspiegel toxische Kon­zen­tra­tio­nen erreichen. Daher wird die Bestimmung des Ace­tylierer-Phänotyps zu Beginn ei­ner Be­handlung mit Sul­fa­sala­zin und beim Auftreten von Nebenwirkungen empfohlen Die Bestimmung ist auch sinnvoll vor der Therapie von Risikopatienten (Alter, Körpergewicht, Begleiterkrankungen).

Bei Einnahme von Sul­fa­sala­zin mit anderen Arzneimit­teln kann es zu Wechselwirkungen durch den Wirkstoff selbst oder aufgrund sei­ner Hauptmetaboliten kommen. Die klinisch relevantesten pharmakokinetischen Wechselwirkungen entstehen bei gleichzeitiger Einnahme von Antibiotika, Ei­sen und Cal­cium, Fol­säu­re und Arzneimit­teln mit starker Pro­te­inbindung.

Fol­säu­re
Während der Therapie mit Sul­fa­sala­zin kann es zu verminderten Fol­säu­respiegeln kommen, vermutlich aufgrund ei­ner Hemmung der Resorption. Dies kann zu ei­nem Fol­säu­remangel führen bzw. einen bereits durch die Grundkrankheit oder Schwangerschaft verursachten Fol­säu­remangel verstärken (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 4.8).

Ei­sen
Sul­fa­sala­zin und Ei­sen bilden Chelate. Dies führt zu ei­ner Resorptionshemmung von Sul­fa­sala­zin, nicht aber von Sulfapyridin.

Cal­cium
Bei gleichzeitiger Cal­cium­glu­co­nat-Therapie wurde beschrieben, dass Sul­fa­sala­zin verzögert resorbiert wurde.

Di­go­xin
In Einzelfällen wurde berichtet, dass bei Einnahme von Sul­fa­sala­zin die Aufnahme von Di­go­xin gehemmt wurde.

Antibiotika
Bei gleichzeitiger Einnahme von Antibiotika (erwiesen für Am­pi­cil­lin, Neo­my­cin, Rifamycin, Etham­bu­tol) kann die Wirkung von Sul­fa­sala­zin verringert werden. Grund hierfür ist die Hemmung des teil­weise bakteriellen Abbaus aufgrund der Schädigung der Darmflora.

Anionenaustauscher-Harze
Anionenaustauscher-Harze wie Colestipol oder Co­les­tyra­min binden sowohl Sul­fa­sala­zin als auch seine Metaboliten im Darm.

Antikoagulanzien
Der Abbau von oralen Antikoagulanzien wie Phen­pro­cou­mon oder Dicumarol über die Le­ber kann beeinträchtigt werden. Bei gleichzeitiger Einnahme sind besondere Vorsicht und eine regelmäßige Überwachung des Ge­rinnungsstatus notwendig.

Arzneimit­tel mit hoher Pro­te­inbindung
Die gleichzeitige Einnahme von Me­tho­tre­xat, Phe­nyl­bu­ta­zon, Sulfinpyrazon oder anderen Arzneistoffen mit hoher Pro­te­inbindung kann die Wirkung dieser Arzneimit­tel verstärken.

Hämatotoxische Arzneimit­tel
Leukopenie, An­ämie und/oder Throm­bo­zyto­pe­nie kön­nen häufiger und intensiver auftreten. Bei gleichzeitiger Einnahme von Sul­fa­sala­zin mit anderen möglicherweise hämatotoxischen Arzneistoffen (z. B. Eta­ner­cept) muss eine engmaschige Kontrolle erfolgen.

Ci­clo­spo­rin
Die kombinierte Anwendung kann zu verringerten Ci­clo­spo­rinspiegeln führen. Ursache hierfür ist vermutlich die Induktion von Cytochrom P450. Eine Kontrolle und Anpassung der Dosierung kön­nen notwendig sein.

Ty­phus-Lebendimpfstoff
Eine verringerte Immunreaktion nach Gabe von Ty­phus-Lebendimpfstoff ist möglich. Daher wird zwischen der Einnahme von Sul­fa­sala­zin und der Anwendung ei­nes Ty­phus-Le­bend­impf­stoffs ein Abstand von mindestens 24 Stunden empfohlen.

Hepatotoxische Wirkung
Bei gleichzeitiger Einnahme von Sul­fa­sala­zin und anderen hepatotoxischen Arzneistoffen muss die Le­berfunktion sorgfältig überwacht werden.

Sul­fo­nyl­harn­stoffe
Bei gleichzeitiger Gabe mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen kann deren blutzuckersenkender Effekt verstärkt sein.

Me­then­amin
Sul­fa­sala­zin darf wegen der möglichen Ausbildung ei­ner Kristallurie nicht zusammen mit Me­then­amin-haltigen Präparaten an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien limitierten Umfangs weisen nicht auf schädigende Wirkungen bezüglich Schwangerschaft oder em­bryofe­taler Entwicklung hin (siehe Abschnitt 5.3).

Die Therapie mit Sul­fa­sala­zin kann zu Fol­säu­remangel führen oder einen Fol­säu­remangel verstärken, der durch die zugrunde liegende Krankheit oder Schwangerschaft bedingt ist (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8). Da Fol­säu­remangel zum Zeitpunkt der Konzeption oder im 1. Trimenon der Schwangerschaft mit ei­nem erhöhten Risiko für Neuralrohr-Defekte (z. B. Spina bifida) in Verbindung gebracht wird, wird eine ergänzende Gabe von Fol­säu­re während ei­ner Sul­fa­sala­zin-Therapie für Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sowie im 1. Trimenon der Schwangerschaft empfohlen.

Von Müttern, die während der Schwangerschaft Sul­fa­sala­zin erhalten hatten, liegen Berichte von Säuglingen mit Neuralrohr-Defekten vor, wenngleich die Rolle von Sul­fa­sala­zin bei diesen Defekten nicht untersucht wurde.

Azulfidine sollte schwangeren Frauen nur bei eindeutiger Indikationsstellung und mit Vorsicht verabreicht werden, vor allem falls sie zum Langsam-Ace­tylierer-Phänotyp gehören.

Stillzeit
Sul­fa­sala­zin und Sulfapyridin werden in geringen Kon­zen­tra­tio­nen in der Muttermilch festgestellt. Es ist daher Vorsicht geboten, insbesondere beim Stillen von frühgeborenen Kindern und solchen mit ei­nem Mangel an G-6-PDH. Es liegen Berichte über Blutstuhl oder Durchfall bei Kleinkindern vor, die von mit Sul­fa­sala­zin behandelten Müttern gestillt wurden. In Fällen, in denen auch über den Ausgang solcher Er­eignisse berichtet wurde, gingen Blutstuhl und Durchfall bei den Kindern nach Absetzen von Sul­fa­sala­zin bei der Mutter zurück. Azulfidine sollte stillenden Müttern daher nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Fertilität bei Männern
Die Anwendung von Sul­fa­sala­zin kann bei Männern zur Oligospermie mit reversibel beeinträchtigter Fertilität führen. Im Durchschnitt nor­ma­li­siert sich die Spermienproduktion innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Absetzen der Therapie. In kei­nem Fall kam es aufgrund der reversibel beeinträchtigten Fertilität zu Fehlbildungen. Die Verringerung der Sa­menzellen beeinflusst nicht die sexuelle Potenz.

Die Reaktionsfähigkeit eini­ger Patienten kann eingeschränkt sein. Patienten, die während ei­ner Therapie mit Sul­fa­sala­zin an Schwindelgefühl oder zen­tral­ner­vösen Störungen leiden, sollten kein Fahrzeug führen, potenziell gefährliche Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die aufgrund eingeschränkter Reaktionsfähigkeit gefährlich werden kön­nen. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Im Einzelfall kann es schwierig sein, Nebenwirkungen zu diagnostizieren, da einige der unerwünschten Reaktionen der Sul­fa­sala­zin-Therapie auch Zeichen der Er­krankung sein können. Das Auftreten sollte vorsichtshalber immer dem behandelnden Arzt mitgeteilt werden, da nur er diese Zeichen richtig beurteilen kann.

Viele Nebenwirkungen sind dosis­abhängig und können durch Verringerung der Dosis gemildert oder vermieden werden.

Bei Langsam-Ace­tylierern kann der Wirk­stoff­spie­gel erhöht sein. Beim Auftreten von Nebenwirkungen wird daher die Bestimmung des Ace­tylierer-Phänotyps empfohlen.

Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten:

Die möglicherweise lebensbedrohliche Agra­nu­lo­zy­to­se äußert sich in schwerem allgemeinen Krankheitsgefühl, verbunden mit Fieber, Schüttelfrost, Herzrasen, Halsschmerzen und Schluckbeschwerden sowie schmerzhaften Entzündungen der Schleimhäute im Mund-, Nasen- und Rachenraum sowie im Anal- und Genitalbereich.
In diesen Fällen ist Azulfidine sofort abzusetzen.
Nach Abklingen der Beschwerden sollte Azulfidine nicht erneut eingenommen werden.

Die Nebenwirkungen können allgemein in 2 Grup­pen aufgeteilt werden:
Die 1. Grup­pe ist dosis­abhängig, abhängig vom Ace­tylierer-Phänotyp und größtenteils vorhersehbar. Diese Grup­pe umfasst Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen, Kopf­schmerzen, hämolytische Anämie und Methämoglobinämie. Im Falle von dosis­abhängigen Nebenwirkungen kann die Be­handlung mit Azulfidine nach 1 Woche Unterbrechung weitergeführt werden, beginnend mit kleinen Dosen, welche langsam unter klinischer Aufsicht erhöht werden.

Die 2. Grup­pe be­steht aus Überempfindlichkeitsreaktionen, welche nicht vorhersehbar sind und meistens zu Beginn der Be­handlung auftreten. Diese Grup­pe umfasst Nebenwirkungen wie Haut­aus­schlag, aplas­ti­sche Anämie, Störungen der Le­ber- und Lungenfunktion sowie Autoimmunhämolyse. In Fällen von Überempfindlichkeitsreaktionen sollte die Anwendung von Azulfidine sofort beendet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Intoxikationserscheinungen
Es gibt Hinweise, dass Inzidenz und Schweregrad von Intoxikationen aufgrund ei­ner Überdosierung direkt auf die Sulfapyridinkon­zentration im Serum zurückzuführen sind. Symptome ei­ner Überdosierung kön­nen sein: Übelkeit, Erbrechen, Magenbeschwerden und Bauchschmerzen. Bei weiter fortgeschrittenen Fällen kön­nen Symptome des zen­tra­len Nervensystems wie Be­nom­men­heit, Krämpfe etc. auftreten. Die Sulfapyridinkon­zentrationen im Serum kön­nen zur Verlaufskontrolle nach ei­ner Überdosierung genutzt werden.

Be­handlung bei Intoxikation
Im Falle ei­ner Überdosierung wird bis zu 2,5 Stunden nach Einnahme zu ei­ner Magenspülung geraten. Mittel, die den Verdauungsvor­gang beschleunigen, kön­nen eventuell die Resorption von Sul­fa­sala­zin verringern, wenn die Einnahme länger als 2,5 Stunden zurückliegt.

Sul­fa­sala­zin und seine Metaboliten sind dialysierbar. In Fällen von schwerer Vergiftung oder Über­emp­find­lich­keitsreaktionen sollte die Anwendung von Azulfidine Ta­blet­ten sofort beendet werden.

Einer Met­hämo­globin­ämie kann durch die Ver­ab­rei­chung von Toluidinblau 2 bis 4 mg/kg Körpergewicht i.v. oder Me­thy­lenblau 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht i.v. entge­gengewirkt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: in­tes­ti­nale Antiphlogistika
ATC-Code: A07EC01

Die klinische Wirk­samkeit von Azulfidine bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wird diskutiert als

• anti­in­flam­ma­to­risch (entzündungshemmend)

• immunsuppressiv

• bakteriostatisch.

Die anti­in­flam­ma­to­rische Wirkung scheint für das Verschwinden der aku­ten Symptome wie Diarrhoe, Entzündung, Mukosa-Ödem und Blutungen verantwortlich zu sein. Untersuchungen deuten darauf hin, dass ein Teil der Akut-Wirkung von Azulfidine auf den Metaboliten 5-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re beruht. Pharmakologische Untersuchungen an ver­schie­de­nen Systemen weisen aber auch auf eine Wirk­samkeit des Gesamtmoleküls SASP hin.

Resorption und Verteilung
Azulfidine wird nach oraler Gabe zu ca. 20 % im Dünndarm resorbiert. Die höchste Se­rum­kon­zen­tra­tion wird nach 3 bis 6 Stunden erreicht. Die durchschnittliche Halbwertszeit nach ei­ner Einzeldosis beträgt 5,7 Stunden, nach wiederholten Dosen 7,6 Stunden. Die Ei­weißbindung beträgt mehr als 95 %.

Biotransformation und Elimination
Ein klei­nerer Teil der resorbierten Substanz wird mit dem Urin ausgeschieden, der Rest gelangt über die Galle zurück in den Dünndarm (enterohepatischer Kreislauf).
Innerhalb von 2 Tagen nach Einnahme fällt der Serumspiegel auf eine sehr nied­rige Kon­zen­tra­tion. Der größte Teil der verabreichten Sul­fa­sala­zin-Dosis erreicht den Dickdarm und wird durch Darmbakterien in seine Metaboliten Sulfapyridin und 5-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re gespalten. Sulfapyridin wird resorbiert, teil­weise ace­ty­liert, hydroxyliert und glucuronidiert. Sulfapyridin wird dann zum größten Teil mit dem Urin ausgeschieden. Nicht azetyliertes Sulfapyridin ist an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den und erreicht seine maximale Plasmakon­zentration nach 12 Stunden. Nach 3 Tagen ist im Serum kein Sulfapyridin mehr nachweisbar. Nach Einnahme ei­ner einzelnen Dosis von 2 g Sul­fa­sala­zin sind et­wa 80 % (70 bis 90 %) der Dosis als ganzes Molekül und Sulfapyridin-Metaboliten im Urin nachweisbar.

Entsprechend der genetischen Ve­ranlagung entwickeln Langsam-Ace­tylierer eine hö­he­re Se­rum­kon­zen­tra­tion an freiem Sulfapyridin und zeigen aus diesem Grund eher Nebenwirkungen.

Der resorbierte An­teil der 5-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re wird schnell im Urin ausgeschieden, in erster Linie als Ace­tyl-5-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re. Ein größerer An­teil wird mit dem Fäzes ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit
Die Bestimmung der Bioverfügbarkeit ist über Sulfapyridin-Serumwerte möglich. Da aber bisher nicht klar ist, ob die Azulfidine-Wirkung auf dem Gesamtmolekül oder den Metaboliten beruht, hat sie für die Anwendung von Azulfidine keine Bedeutung. Bekannt ist, dass mit hö­he­ren Sulfapyridin-Spiegeln die Nebenwirkungsrate steigt. Im Allgemeinen ist es aber aus­reichend, die Dosis am Auftreten von Nebenwirkungen zu orientieren, weil die Serumspiegel, bei denen Nebenwirkungen spürbar werden, individuell sehr unterschiedlich sein kön­nen.

Chronische Toxizität
Bei 6-monatigen Studien mit Hunden (250 mg und 500 mg/kg Körpergewicht) zeigte sich eine leichte Vergrößerung der Schilddrüse. Geringe Auswirkungen auf das Hodenepithel wurden nur nach Ver­ab­rei­chung der hohen Dosis von 500 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei 6-monatigen Studien mit Ratten erzielt.

Reproduktionstoxizität
Studien mit Ratten zeigten eine reversible Beeinträchtigung der männlichen Fertilität. Nach ei­ner täglichen Gabe von 500 mg/kg Körpergewicht über einen bestimmten Zeitraum wurde die Arzneimit­telgabe 10 Tage unterbrochen (neuer Spermiogenesezyklus). Die Fertilität und allgemeine Zeugungskraft nor­ma­li­sierten sich danach wieder.

Teratologische Studien mit Ratten zeigten nach oraler Gabe von 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag kei­nerlei unerwünschte Wirkungen. Die je­weils unschädliche Dosis bei Tests bezüglich ei­ner Wirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung betrug 200 mg/kg Körpergewicht.

Mutagenität und Karzinogenität
Die für Sul­fa­sala­zin verfügbaren Ergebnisse aus Studien zur In-vitro- und In-vivo-Mutagenität sind nicht eindeutig. In 2-jährigen oralen Karzinogenitätsstudien wurde eine erhöhte Inzidenz von Blasen- und Nieren-Übergangszell-Papillomen bzw. von hepatozellulären Adenomen/ Karzinomen bei Ratten bzw. Mäusen nach ei­ner Be­handlung mit Sul­fa­sala­zin be­ob­ach­tet. Die zurzeit vorliegenden epidemiologischen Daten weisen nicht auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Sul­fa­sala­zin beim Men­schen hin.

Ta­blet­ten
Po­vi­don K 30, vor­verkleisterte Stär­ke aus Mais, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.), hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid

Magensaftresistente Film­ta­blet­ten
Po­vi­don K 30, vor­verkleisterte Stär­ke aus Mais, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.), hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid, Cel­la­ce­fat, Pro­py­len­gly­col, Tal­kum, Ma­cro­gol 20 000, Car­nau­ba­wachs, Gly­ce­rol­mo­no­stea­rat, ge­bleichtes Wachs

Bisher nicht bekannt.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.
Diese Arzneimit­tel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr an­ge­wendet werden.

Keine besonderen Anforderungen

Azulfidine Ta­blet­ten:
Flasche aus wei­ßem Plastik mit wei­ßer Verschlusskappe
Packung mit 300 Ta­blet­ten

Azulfidine, magensaftresistente Film­ta­blet­ten:
Flasche aus wei­ßem Plastik mit orangefarbener Verschlusskappe mit Absorber
Packung mit 300 magensaftresistenten Film­ta­blet­ten

Der Absorber in der Verschlusskappe dient der Aufnahme des leichten Lö­sungs­mit­telgeruchs. Der leichte Lö­sungs­mit­telgeruch stammt aus dem Prozess der Ta­blet­tenbeschichtung und ist für dieses Produkt üblich. Das Vorhandensein ei­nes leichten Geruchs ist somit kein Hinweis auf ein Qualitätsproblem des Produktes.