Azulfidine® RA

• Be­handlung der aktiven rheumatoiden Ar­thri­tis (chronische Poly­ar­thri­tis) des Erwachsenen,

• Be­handlung der aktiven juvenilen idiopathischen Oligoarthritis (Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis) bei Kindern ab dem 6. Lebensjahr, die unzureichend auf nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) und/oder lokale Glukokortikoidinjektionen angesprochen haben,

• Be­handlung der aktiven juvenilen idiopathischen Poly­ar­thri­tis und polyarthritischen Spondylarthritis bei Kindern ab dem 6. Lebensjahr (Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis), die unzureichend auf nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) angesprochen haben.

Dosierung

Aktive rheumatoide Ar­thri­tis
Falls vom Arzt nicht anders verordnet, sollte Azulfidine RA täglich eingenommen werden, initial in kleinen Dosen, und stufenweise auf die optimale Dosis erhöht werden:

*⁾ und jede darauf folgende Woche

Bei Patienten, die nach 3 Monaten nicht zufriedenstellend auf die Therapie mit zweimal 2 Film­ta­blet­ten (zweimal 1.000 mg Sul­fa­sala­zin) pro Tag ansprechen, kann die Tagesdosis auf dreimal 2 Film­ta­blet­ten (dreimal 1.000 mg Sul­fa­sala­zin) erhöht werden. Dosierungen über 4.000 mg Sul­fa­sala­zin sollten nicht überschritten werden.

Aktive juvenile idiopathische Ar­thri­tis (Kinder ab 6 Jahren)
Die Tagesdosis sollte 50 mg/kg Körpergewicht betragen, aufgeteilt in 2 Einzeldosen. Die Tagesmaximaldosis beträgt 2 g Sul­fa­sala­zin. Zeigt sich nach 3 Monaten keine befriedigende Wirkung, kann die Tagesdosis auf 75 mg/kg Körpergewicht gesteigert werden, maximal 3 g Sul­fa­sala­zin pro Tag.

Um mögliche gas­tro­in­tes­ti­nale Unverträglichkeiten zu reduzieren, ist eine einschleichende Therapie (beginnend mit ei­nem Viertel oder ei­nem Drittel der geplanten Erhaltungsdosis) empfehlenswert, bei der nach 4 Wochen durch wöchentliche Dosissteigerungen die Erhaltungsdosis erreicht wird.

Art der Anwendung
Die magensaftresistenten Film­ta­blet­ten sollten mindestens 1 Stunde vor ei­ner Mahlzeit mit reichlich Flüssigkeit eingenommen und ganz geschluckt werden.

Er­fahrungsgemäß setzt die klinische Wirk­samkeit innerhalb von 1 bis 3 Monaten ein. Eine zusätzliche Therapie mit schmerzstillenden oder entzündungshemmenden Arzneimit­teln kann notwendig sein.

Im Allgemeinen wird Azulfidine RA zur Langzeitbehandlung eingesetzt. Bei zufriedenstellender Wirk­samkeit und Verträglichkeit kann Azulfidine RA über Jahre eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Es ist keine spezielle Dosis­an­pas­sung erforderlich. Wegen des möglichen Nebenwirkungsprofils sollten ältere Men­schen besonders sorgfältig überwacht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisreduktion erforderlich, Azulfidine RA sollte jedoch bei dieser Patientengruppe mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden. (Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz siehe Abschnitt 4.3)

Eingeschränkte Le­berfunktion (siehe Abschnitt 5.2):
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Le­berfunktion ist keine Dosisreduktion erforderlich, Azulfidine RA sollte jedoch bei dieser Patientengruppe mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden. (Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.3)

Kinder und Jugendliche (jünger als 6 Jahre)
Azulfidine RA darf Kindern unter 6 Jahren nicht gegeben werden. Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.3.

Azulfidine RA darf nicht an­ge­wendet werden bei

• Über­emp­find­lich­keit ge­genüber dem Wirkstoff, seinen Metaboliten oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Sul­fon­amiden oder Salicylaten,

• Er­krankungen der blutbildenden Organe,

• aku­ter intermittierender Porphyrie,

• schwerer Le­berinsuffizienz,

• schwerer Niereninsuffizienz,

• Patienten mit Glu­co­se-6-Phos­phat-Dehy­dro­genase-Mangel (Gefahr für das Auftreten ei­ner hämolytischen An­ämie),

• vorbe­ste­henden Blutbildveränderungen wie Leuko- oder Throm­bo­zyto­pe­nie,

• Ileus,

• Ery­thema exsudativum multiforme (auch in der Anamnese).

Die gleichzeitige Therapie mit Me­then­amin ist kon­tra­in­di­ziert.

Azulfidine RA ist nicht zur Be­handlung systemischer Verlaufsformen der juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis (JIA) geeignet.

Azulfidine RA darf Kindern unter 6 Jahren nicht gegeben werden.

Azulfidine RA sollte ausschließlich unter me­di­zinischer Kontrolle verabreicht werden.

Es wurde über schwere, Myelosuppression-assoziierte Infektionen berichtet, unter anderem Sepsis und Pneumonie. Patienten, die während der Be­handlung mit Sul­fa­sala­zin eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden. Sul­fa­sala­zin sollte abgesetzt werden, wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Sul­fa­sala­zin bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese oder mit Grund­erkrankungen erwogen wird, die die Patienten für Infektionen prä­dis­po­nieren.

Fälle von le­bens­be­droh­li­ch­en Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syn­drom [SJS] und toxischer epidermaler Nekrolyse [TEN]) wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Azulfidine RA berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.
Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Be­handlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z. B. ein progredienter Haut­aus­schlag, oft mit Blasenbildung oder be­glei­ten­den Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Azulfidine RA beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Di­a­gno­se­stel­lung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimit­tel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.
Nach Auftreten ei­nes SJS oder ei­ner TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Azulfidine RA darf der Patient nie wieder mit Azulfidine RA behandelt werden.

Kontrollen
Ein vollständiges Blutbild, einschließlich Differenzial-Leukozytenzahl und Le­berfunktionstests, sollte vor Beginn der Be­handlung mit Sul­fa­sala­zin und sodann alle 2 Wochen während der ersten 3 Therapiemonate durchgeführt werden. In den nächsten 3 Therapiemonaten sollten die glei­chen Kontrollen einmal monatlich erfolgen und danach alle 3 Monate und sofern klinisch angezeigt. Kontrollen der Nierenfunktion (inkl. Urinanalysen) sollten bei allen Patienten bei Be­handlungsbeginn und zumindest monatlich während der ersten 3 Monate der Be­handlung erfolgen. Danach sollte die wei­te­re Überwachung nach klinischem Bedarf erfolgen. Treten während ei­ner Therapie mit Sul­fa­sala­zin Symptome wie Halsschmerzen, Fieber, Blässe, Purpura oder Gelbsucht auf, kann dies auf eine Myelosuppression, Hämolyse oder Hepatotoxizität hinweisen. In diesen Fällen ist die Sul­fa­sala­zin-Therapie bis zum Vorliegen der Ergebnisse der Blutuntersuchungen abzubrechen. Siehe Abschnitt 4.4 „Auswirkung auf Laboruntersuchungen“.

Die Im­mun­glo­bu­li­ne kön­nen unter der Therapie mit Azulfidine RA abfallen und es kann zu ei­nem Anstieg antinukleärer Antikörper (ANA) kommen. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen krankheitsbedingt sein. Ihre Bedeutung für die Therapie ist unklar. Vorsorglich wird die Kontrolle der Im­mun­glo­bu­li­ne und ANA zu Beginn der Be­handlung und in regelmäßigen Abständen empfohlen.

Schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen die Beteiligung innerer Organe umfassen, wie z. B. He­pa­ti­tis, Nephritis, Myokarditis, Mo­nonukleose-ähnliches Syn­drom (d. h. Pseudomononukleose), hämatologische Anomalien (einschließlich hämatophagischer Histiozytose) und/ oder Pneumonitis einschließlich eosinophiler Infiltrate.
Schwere, lebensbedrohliche, systemische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wie Arzneimit­telausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten berichtet, die verschiedene Arzneimit­tel einschließlich Sul­fa­sala­zin einnahmen. Es ist unbedingt zu beachten, dass frühe Manifestationen von Über­emp­find­lich­keit, wie Fieber oder Lymph­ade­no­pa­thie, auch vorliegen kön­nen, obwohl augenscheinlich kein Haut­aus­schlag vorhanden ist. Wenn solche Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort ent­sprechend untersucht werden. Kann keine alterna­ti­ve Ätiologie für diese Symptome festgestellt werden, sollte Sul­fa­sala­zin abgesetzt werden.

Auswirkungen auf Laboruntersuchungen
Mehrfach wurden mögliche Auswirkungen auf Messungen von Normetanephrin im Urin mit­tels Flüssigchromatografie bei Patienten berichtet, die Sul­fa­sala­zin oder seinen Metaboliten Mesalamin/ Me­sa­la­zin ausgesetzt waren.

Sul­fa­sala­zin oder seine Metaboliten kön­nen Auswirkungen auf die UV-Absorption, insbesondere bei 340 nm, haben und bestimmte Laboruntersuchungen beeinträchtigen, bei denen NAD(H) oder NADP(H) zur Messung der UV-Absorption im Bereich dieser Wellenlänge eingesetzt werden. Beispiele für solche Tests kön­nen auch die Nachweisverfahren für Harnstoff, Am­mo­ni­ak, LDH, α-HDH und Glu­co­se sein. Es ist möglich, dass Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT), Aspartat-Amino­trans­ferase (AST), Krea­tinkinase (Muskel/ Gehirn) (CK-MB), Glutamatde­hy­dro­ge­nase (GLDH) oder Thyroxin bei ei­ner hochdosierten Be­handlung mit Sul­fa­sala­zin ebenfalls beeinflusst werden. Bitte halten Sie Rücksprache mit dem Prüflabor über die verwendete Methodik. Bei Patienten, die Sul­fa­sala­zin erhalten, ist bei der Interpretation dieser La­bor­er­geb­nis­se Vorsicht geboten. Die Ergebnisse sollten in Verbindung mit klinischen Befunden interpretiert werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Sul­fa­sala­zin kann zu ei­nem Fol­säu­remangel führen bzw. einen Fol­säu­remangel verstärken. Eine Fol­säu­reunterversorgung während der Schwangerschaft wird mit dem Auftreten von Neuralrohr-Defekten (Anenzephalie, Spina bifida) in Verbindung gebracht. Es gibt Hinweise, dass bei Einnahme von Sul­fa­sala­zin im Zeitraum von 3 Monaten vor Beginn der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Neuralrohr-Defekten bei Kindern be­steht. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ohne sicheren Konzeptionsschutz sollten daher bei Therapie mit Sul­fa­sala­zin eine Fol­säu­re-Supplementierung erhalten (siehe Abschnitte 4.5, 4.6 und 4.8).

Fertilität bei Männern
siehe Abschnitt 4.6

Kinder
Die Therapie mit Azulfidine RA sollte bei Kindern nur von Fachärzten eingeleitet und überwacht werden, die über aus­reichende Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung der betreffenden rheumatischen Er­krankung verfügen.

Azulfidine RA sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden:

• bei Patienten, die zu Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (Allergiedisposition) oder Asthma bronchiale neigen,

• bei Patienten mit leichter Le­ber- oder Niereninsuffizienz sowie bei bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Sul­fo­nyl­harn­stoffen.

Bei allen Patienten (auch bei benommenen Patienten) ist für aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr zu sorgen.

Bei Langsam-Ace­tylierern kann der Sulfapyridinspiegel toxische Kon­zen­tra­tio­nen erreichen. Daher wird die Bestimmung des Ace­tylierer-Phänotyps vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Sul­fa­sala­zin empfohlen, bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte sie in jedem Fall durchgeführt werden. Wenn mehrere parallel gegebene Sub­stan­zen ace­ty­liert werden müssen und wenn eine rheumatoide Ar­thri­tis mit ei­nem Sjögren-Syn­drom und/oder anderen Overlap-Syn­dro­men kombiniert ist, ist diese Bestimmung ebenso sinnvoll wie vor der Therapie von Risikopatienten (Alter, Körpergewicht, Begleiterkrankungen).

Bei Einnahme von Sul­fa­sala­zin mit anderen Arzneimit­teln kann es zu Wechselwirkungen durch den Wirkstoff selbst oder aufgrund sei­ner Hauptmetaboliten kommen. Die klinisch relevantesten pharmakokinetischen Wechselwirkungen entstehen bei gleichzeitiger Einnahme von Antibiotika, Ei­sen und Cal­cium, Fol­säu­re und Arzneimit­teln mit starker Pro­te­inbindung.

Fol­säu­re
Während der Therapie mit Sul­fa­sala­zin kann es zu verminderten Fol­säu­respiegeln kommen, vermutlich aufgrund ei­ner Hemmung der Resorption. Dies kann zu ei­nem Fol­säu­remangel führen bzw. einen bereits durch die Grundkrankheit oder Schwangerschaft verursachten Fol­säu­remangel verstärken (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 4.8).

Ei­sen
Sul­fa­sala­zin und Ei­sen bilden Chelate. Dies führt zu ei­ner Resorptionshemmung von Sul­fa­sala­zin, nicht aber von Sulfapyridin.

Cal­cium
Bei gleichzeitiger Cal­cium­glu­co­nat-Therapie wurde beschrieben, dass Sul­fa­sala­zin verzögert resorbiert wurde.

Di­go­xin
In Einzelfällen wurde berichtet, dass bei Einnahme von Sul­fa­sala­zin die Aufnahme von Di­go­xin gehemmt wurde.

Antibiotika
Bei gleichzeitiger Einnahme von Antibiotika (erwiesen für Am­pi­cil­lin, Neo­my­cin, Rifamycin, Etham­bu­tol) kann die Wirkung von Sul­fa­sala­zin verringert werden. Grund hierfür ist die Hemmung des teil­weise bakteriellen Abbaus aufgrund der Schädigung der Darmflora.

Anionenaustauscher-Harze
Anionenaustauscher-Harze wie Colestipol oder Co­les­tyra­min binden sowohl Sul­fa­sala­zin als auch seine Metaboliten im Darm.

Antikoagulanzien
Der Abbau von oralen Antikoagulanzien wie Phen­pro­cou­mon oder Dicumarol über die Le­ber kann beeinträchtigt werden. Bei gleichzeitiger Einnahme sind besondere Vorsicht und eine regelmäßige Überwachung des Ge­rinnungsstatus notwendig.

Arzneimit­tel mit hoher Pro­te­inbindung
Die gleichzeitige Einnahme von Me­tho­tre­xat, Phe­nyl­bu­ta­zon, Sulfinpyrazon oder anderen Arzneistoffen mit hoher Pro­te­inbindung kann die Wirkung dieser Arzneimit­tel verstärken.

Hämatotoxische Arzneimit­tel
Leukopenie, An­ämie und/oder Throm­bo­zyto­pe­nie kön­nen häufiger und intensiver auftreten. Bei gleichzeitiger Einnahme von Sul­fa­sala­zin mit anderen möglicherweise hämatotoxischen Arzneistoffen (z. B. Eta­ner­cept) muss eine engmaschige Kontrolle erfolgen.

Ci­clo­spo­rin
Die kombinierte Anwendung kann zu verringerten Ci­clo­spo­rinspiegeln führen. Ursache hierfür ist vermutlich die Induktion von Cytochrom P450. Eine Kontrolle und eine Anpassung der Dosierung kön­nen notwendig sein.

Ty­phus-Lebendimpfstoff
Eine verringerte Immunreaktion nach Gabe von Ty­phus-Lebendimpfstoff ist möglich. Daher wird zwischen der Einnahme von Sul­fa­sala­zin und der Anwendung ei­nes Ty­phus-Le­bend­impf­stoffs ein Abstand von mindestens 24 Stunden empfohlen.

Hepatotoxische Wirkung
Bei gleichzeitiger Einnahme von Sul­fa­sala­zin und anderen hepatotoxischen Arzneistoffen muss die Le­berfunktion sorgfältig überwacht werden.

Sul­fo­nyl­harn­stoffe
Bei gleichzeitiger Gabe mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen kann deren blutzuckersenkender Effekt verstärkt sein.

Me­then­amin
Sul­fa­sala­zin darf wegen der möglichen Ausbildung ei­ner Kristallurie nicht zusammen mit Me­then­amin-haltigen Präparaten an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien limitierten Umfangs weisen nicht auf schädigende Wirkungen bezüglich Schwangerschaft oder em­bryofe­taler Entwicklung hin (siehe Abschnitt 5.3).

Die Therapie mit Sul­fa­sala­zin kann zu Fol­säu­remangel führen oder einen Fol­säu­remangel verstärken, der durch die zugrunde liegende Krankheit oder Schwangerschaft bedingt ist (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8). Da Fol­säu­remangel zum Zeitpunkt der Konzeption oder im 1. Trimenon der Schwangerschaft mit ei­nem erhöhten Risiko für Neuralrohr-Defekte (z. B. Spina bifida) in Verbindung gebracht wird, wird eine ergänzende Gabe von Fol­säu­re während ei­ner Sul­fa­sala­zin-Therapie für Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sowie im 1. Trimenon der Schwangerschaft empfohlen.

Von Müttern, die während der Schwangerschaft Sul­fa­sala­zin erhalten hatten, liegen Berichte von Säuglingen mit Neuralrohr-Defekten vor, wenngleich die Rolle von Sul­fa­sala­zin bei diesen Defekten nicht untersucht wurde.

Azulfidine RA sollte schwangeren Frauen nur bei eindeutiger Indikationsstellung und mit Vorsicht verabreicht werden, vor allem falls sie zum Langsam-Ace­tylierer-Phänotyp gehören.

Stillzeit
Sul­fa­sala­zin und Sulfapyridin werden in geringen Kon­zen­tra­tio­nen in der Muttermilch festgestellt. Es ist daher Vorsicht geboten, insbesondere beim Stillen von frühgeborenen Kindern und solchen mit ei­nem Mangel an G-6-PDH. Es liegen Berichte über Blutstuhl oder Durchfall bei Kleinkindern vor, die von mit Sul­fa­sala­zin behandelten Müttern gestillt wurden. In Fällen, in denen auch über den Ausgang solcher Er­eignisse berichtet wurde, gingen Blutstuhl und Durchfall bei den Kindern nach Absetzen von Sul­fa­sala­zin bei der Mutter zurück. Azulfidine RA sollte stillenden Müttern daher nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Fertilität bei Männern
Die Anwendung von Sul­fa­sala­zin kann bei Männern zur Oligospermie mit reversibel beeinträchtigter Fertilität führen. Im Durchschnitt nor­ma­li­siert sich die Spermienproduktion innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Absetzen der Therapie. In kei­nem Fall kam es aufgrund der reversibel beeinträchtigten Fertilität zu Fehlbildungen. Die Verringerung der Sa­menzellen beeinflusst nicht die sexuelle Potenz.

Die Reaktionsfähigkeit eini­ger Patienten kann eingeschränkt sein. Patienten, die während ei­ner Therapie mit Sul­fa­sala­zin an Schwindelgefühl oder zen­tral­ner­vösen Störungen leiden, sollten kein Fahrzeug führen, potenziell gefährliche Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die aufgrund eingeschränkter Reaktionsfähigkeit gefährlich werden kön­nen. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Im Einzelfall kann es schwierig sein, Nebenwirkungen zu diagnostizieren, da einige der unerwünschten Reaktionen der Sul­fa­sala­zin-Therapie auch Zeichen der Er­krankung sein können. Das Auftreten sollte vorsichtshalber immer dem behandelnden Arzt mitgeteilt werden, da nur er diese Zeichen richtig beurteilen kann.

Viele Nebenwirkungen sind dosis­abhängig und können durch Verringerung der Dosis gemildert oder vermieden werden.

Bei Langsam-Ace­tylierern kann der Wirk­stoff­spie­gel erhöht sein. Beim Auftreten von Nebenwirkungen wird daher die Bestimmung des Ace­tylierer-Phänotyps empfohlen.

Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten:

Die möglicherweise lebensbedrohliche Agra­nu­lo­zy­to­se äußert sich in schwerem allgemeinen Krankheitsgefühl, verbunden mit Fieber, Schüttelfrost, Herzrasen, Halsschmerzen und Schluckbeschwerden sowie schmerzhaften Entzündungen der Schleimhäute im Mund-, Nasen- und Rachenraum sowie im Anal- und Genitalbereich.
In diesen Fällen ist Azulfidine RA sofort abzusetzen.
Nach Abklingen der Beschwerden sollte Azulfidine RA nicht erneut eingenommen werden.

Die Nebenwirkungen können allgemein in 2 Grup­pen aufgeteilt werden:
Die 1. Grup­pe ist dosis­abhängig, abhängig vom Ace­tylierer-Phänotyp und größtenteils vorhersehbar. Diese Grup­pe umfasst Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen, Kopf­schmerzen, hämolytische Anämie und Methämoglobinämie. Im Falle von dosis­abhängigen Nebenwirkungen kann die Be­handlung mit Azulfidine RA nach 1 Woche Unterbrechung weitergeführt werden, beginnend mit kleinen Dosen, welche langsam unter klinischer Aufsicht erhöht werden.

Die 2. Grup­pe be­steht aus Überempfindlichkeitsreaktionen, welche nicht vorhersehbar sind und meistens zu Beginn der Be­handlung auftreten. Diese Grup­pe umfasst Nebenwirkungen wie Haut­aus­schlag, aplas­ti­sche Anämie, Störungen der Le­ber- und Lungenfunktion sowie Autoimmunhämolyse. In Fällen von Überempfindlichkeitsreaktionen sollte die Anwendung von Azulfidine RA sofort beendet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Intoxikationserscheinungen
Es gibt Hinweise, dass Inzidenz und Schweregrad von Intoxikationen aufgrund ei­ner Überdosierung direkt auf die Sulfapyridinkon­zentration im Serum zurückzuführen sind. Symptome ei­ner Überdosierung kön­nen sein: Übelkeit, Erbrechen, Magenbeschwerden und Bauchschmerzen. Bei weiter fortgeschrittenen Fällen kön­nen Symptome des zen­tra­len Nervensystems wie Be­nom­men­heit, Krämpfe etc. auftreten. Die Sulfapyridinkon­zentrationen im Serum kön­nen zur Verlaufskontrolle nach ei­ner Überdosierung genutzt werden.

Be­handlung bei Intoxikation
Im Falle ei­ner Überdosierung wird bis zu 2,5 Stunden nach Einnahme der Film­ta­blet­ten zu ei­ner Magenspülung geraten. Mittel, die den Verdauungsvor­gang beschleunigen, kön­nen eventuell die Resorption von Sul­fa­sala­zin verringern, wenn die Einnahme der Film­ta­blet­ten länger als 2,5 Stunden zurückliegt.
Azulfidine RA und seine Metaboliten sind dialysierbar. In Fällen von schwerer Vergiftung oder Über­emp­find­lich­keitsreaktionen sollte die Anwendung von Azulfidine RA sofort beendet werden.

Einer Met­hämo­globin­ämie kann durch Ver­ab­rei­chung von Toluidinblau, 2 bis 4 mg/kg Körpergewicht i.v. oder Me­thy­lenblau 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht i.v. entge­gengewirkt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: spezifische Antirheumatika
ATC-Code: M01CX02

Sul­fa­sala­zin (Salazosulfapyridin, 5[4-(2-Pyridylsulfamoyl)phenylazo] salicylsäure, SASP) ist eine Azoverbindung des Sulfonamids Sulfapyridin mit 5-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re (5-ASA). Obwohl die pharmakokinetischen Eigenschaften der Substanz weitgehend aufgeklärt sind und ihre klinische Wirk­samkeit bei der Be­handlung der rheumatoiden Ar­thri­tis belegt ist, be­stehen dennoch Unklarheiten über den eigentlichen Wirkmechanismus.

Sul­fa­sala­zin ist bei der Be­handlung der rheumatoiden Ar­thri­tis in die Klasse der Ba­sistherapeutika einzuordnen. Ein wesentlicher Faktor der Wirkung von Sul­fa­sala­zin scheint der Einfluss auf die Leukotrien-Synthese, den Arachidonsäurestoffwechsel und die Lipoxygenierung am Ort des Entzündungsgeschehens zu sein. Der Beitrag der antimikrobiellen Wirkung zur Wirk­samkeit ist ungeklärt. Diskutiert wird auch ein immunmodulierender Effekt.

Resorption
Nach oraler Einnahme wird Sul­fa­sala­zin zu et­wa 20 % im Dünndarm resorbiert.

Verteilung
Die höchste Se­rum­kon­zen­tra­tion ist nach 3 bis 6 Stunden erreicht. Die durchschnittliche Halbwertszeit nach ei­ner Einzeldosis beträgt 5,7 Stunden, nach wiederholter Einnahme 7,6 Stunden. Die Ei­weißbindung beträgt mehr als 95 %.

Biotransformation und Elimination
Ein klei­nerer Teil der resorbierten Substanz wird mit dem Urin ausgeschieden, der Rest gelangt über die Galle zurück in den Dünndarm (enterohepatischer Kreislauf).
Innerhalb von 2 Tagen nach Einnahme fällt der Serumspiegel auf eine sehr nied­rige Kon­zen­tra­tion. Der größte Teil der verabreichten Sul­fa­sala­zin-Dosis erreicht den Dickdarm und wird durch Darmbakterien in seine Metaboliten Sulfapyridin und 5-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re gespalten. Sulfapyridin wird resorbiert, teil­weise ace­ty­liert, hydroxyliert und glucuronidiert. Sulfapyridin wird dann zum größten Teil mit dem Urin ausgeschieden. Nicht azetyliertes Sulfapyridin ist an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den und erreicht seine maximale Plasmakon­zentration nach 12 Stunden. Nach 3 Tagen ist im Serum kein Sulfapyridin mehr nachweisbar. Nach Einnahme ei­ner einzelnen Dosis von 2 g Sul­fa­sala­zin sind et­wa 80 % (70 bis 90 %) der Dosis als ganzes Molekül und Sulfapyridin-Metaboliten im Urin nachweisbar.

Entsprechend der genetischen Ve­ranlagung entwickeln Langsam-Ace­tylierer eine hö­he­re Se­rum­kon­zen­tra­tion an freiem Sulfapyridin und zeigen aus diesem Grund eher Nebenwirkungen.

Der resorbierte Teil der 5-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re wird schnell mit dem Urin ausgeschieden, primär als Ace­tyl-5-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re. Ein größerer Teil wird über die Fäzes ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit
Die Bestimmung der Bioverfügbarkeit ist über Sulfapyridin-Serumwerte möglich. Da aber bisher nicht klar ist, ob die Azulfidine-RA-Wirkung auf dem Gesamtmolekül oder den Metaboliten beruht, hat sie für die Anwendung von Azulfidine RA keine Bedeutung. Bekannt ist, dass mit hö­he­ren Sulfapyridin-Spiegeln die Nebenwirkungsrate steigt. Im Allgemeinen ist es aber aus­reichend, die Dosis am Auftreten von Nebenwirkungen zu orientieren, weil die Serumspiegel, bei denen Nebenwirkungen spürbar werden, individuell sehr unterschiedlich sein kön­nen.

Chronische Toxizität
Bei 6-monatigen Studien mit Hunden (250 mg und 500 mg/kg Körpergewicht) zeigte sich eine leichte Vergrößerung der Schilddrüse. Geringe Auswirkungen auf das Hodenepithel wurden nur nach Ver­ab­rei­chung der hohen Dosis von 500 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei 6-monatigen Studien mit Ratten erhalten.

Reproduktionstoxizität
Studien mit Ratten zeigten eine reversible Beeinträchtigung der männlichen Fertilität. Nach ei­ner täglichen Gabe von 500 mg/kg Körpergewicht über einen bestimmten Zeitraum wurde die Arzneimit­telgabe 10 Tage unterbrochen (neuer Spermiogenesezyklus). Die Fertilität und allgemeine Zeugungskraft nor­ma­li­sierten sich danach wieder.

Teratologische Studien mit Ratten zeigten nach ei­ner oralen Gabe von 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag kei­nerlei unerwünschte Wirkungen. Die je­weils unschädliche Dosis bei Tests bezüglich ei­ner Wirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung betrug 200 mg/kg Körpergewicht.

Mutagenität und Karzinogenität
Die für Sul­fa­sala­zin verfügbaren Ergebnisse aus Studien zur In-vitro- und In-vivo-Mutagenität sind nicht eindeutig. In 2-jährigen oralen Karzinogenitätsstudien wurde eine erhöhte Inzidenz von Blasen- und Nieren-Übergangszell-Papillomen bzw. von hepatozellulären Adenomen/ Karzinomen bei Ratten bzw. Mäusen nach ei­ner Be­handlung mit Sul­fa­sala­zin be­ob­ach­tet. Die zurzeit vorliegenden epidemiologischen Daten weisen nicht auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Sul­fa­sala­zin beim Men­schen hin.

Po­vi­don K 30, vor­verkleisterte Stär­ke aus Mais, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.), hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid, Cel­la­ce­fat, Pro­py­len­gly­col, Tal­kum, Ma­cro­gol 20.000, Car­nau­ba­wachs, Gly­ce­rol­mo­no­stea­rat, ge­bleichtes Wachs

Bisher keine bekannt.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.
Dieses Arzneimit­tel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr an­ge­wendet werden.

Keine besonderen Anforderungen

Flasche aus wei­ßem Plastik mit orangefarbener Verschlusskappe mit Absorber

Packung mit 300 magensaftresistenten Film­ta­blet­ten

Der Absorber in der Verschlusskappe dient der Aufnahme des leichten Lö­sungs­mit­telgeruchs. Der leichte Lö­sungs­mit­telgeruch stammt aus dem Prozess der Ta­blet­tenbeschichtung und ist für dieses Produkt üblich. Das Vorhandensein ei­nes leichten Geruchs ist somit kein Hinweis auf ein Qualitätsproblem des Produktes.