REMERGIL SolTab®

REMERGIL SolTab ist zur Be­handlung depressiver Er­krankungen (Episoden ei­ner Major De­pression) bei Erwachsenen indiziert.

Dosierung

Erwachsene
Die wirksame Tagesdosis beträgt im Regelfall zwischen 15 und 45 mg; die Anfangsdosis beträgt 15 oder 30 mg.
Die Wirkung von Mir­ta­za­pin tritt im Allgemeinen nach ei­ner Therapiedauer von 1‑2 Wochen ein. Bei ei­ner aus­rei­chen­den Dosierung sollte sich innerhalb von 2‑4 Wochen ein Therapieerfolg einstellen. Erweist sich die Wirkung als unzureichend, so kann die Dosis bis zur höchsten empfohlenen Dosis gesteigert werden. Die Be­handlung sollte abgebrochen werden, wenn sich innerhalb wei­te­rer 2‑4 Wochen kein Therapieerfolg einstellt.

Patienten mit ei­ner depressiven Er­krankung sollten über einen aus­reichend langen Zeitraum von mindestens 6 Monaten behandelt werden, um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.

Es wird empfohlen, die Be­handlung mit Mir­ta­za­pin schrittweise abzusetzen, um Absetzsymptome zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten
Die empfohlene Dosis ist identisch mit der für Erwachsene empfohlenen Dosis. Um eine aus­reichende Wirkung und eine sichere Anwendung zu gewährleisten, sollte die Dosis bei älteren Patienten unter engmaschiger Kontrolle erhöht werden.

Niereninsuffizienz
Die Clearance von Mir­ta­za­pin kann bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance <40 ml/min) verringert sein. Dies sollte bei der Ve­rordnung von REMERGIL SolTab an diese Patientengruppe berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berinsuffizienz
Die Clearance von Mir­ta­za­pin kann bei Patienten mit Le­berinsuffizienz verringert sein. Dies sollte bei der Ve­rordnung von REMERGIL SolTab an diese Patientengruppe berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz, da Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz nicht untersucht wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
REMERGIL SolTab sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht an­ge­wendet werden, da die Wirk­samkeit in zwei klinischen Kurzzeitstudien nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1) und Bedenken hinsichtlich der Sicherheit be­stehen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung

Mir­ta­za­pin hat eine Eliminationshalbwertszeit von 20‑40 Stunden. REMERGIL SolTab eignet sich daher für die tägliche Einmalgabe. Vorzugsweise sollte die Einnahme als Einmaldosis am Abend vor dem Schlafengehen erfolgen. REMERGIL SolTab kann auch aufgeteilt in zwei Dosen eingenommen werden (am Morgen und am Abend, die hö­he­re Dosis sollte am Abend eingenommen werden).
Die Ta­blet­ten müssen eingenommen werden. Die Ta­blet­te zergeht schnell und kann ohne Was­ser geschluckt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Gleichzeitige Anwendung von Mir­ta­za­pin mit Hem­mern der Mo­no­amin­oxi­da­se (MAO) (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche
REMERGIL SolTab sollte nicht zur Be­handlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren an­ge­wendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen be­ob­ach­tet, als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte auf Grund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Be­handlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung und kognitive Entwicklung sowie Verhaltensentwicklung.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
De­pressive Er­krankungen sind mit ei­nem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Er­eignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko be­steht, bis es zu ei­ner signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Be­handlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt ei­ner Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Er­fahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn ei­ner Be­handlung ansteigen kann.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder ‑versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Be­handlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psy­chia­tri­schen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Be­handlung mit Antidepressiva sollte mit ei­ner engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Be­handlung und nach Dosis­an­pas­sun­gen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit ei­ner Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Ver­hal­tens­änderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich me­di­zi­ni­schen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Auf Grund der Möglichkeit ei­nes Suizids soll dem Patienten insbesondere zu Beginn der Be­handlung nur die kleinste Men­ge an REMERGIL SolTab Schmelztabletten ausgehändigt werden, die mit ei­nem guten Patientenmanagement konsistent ist, um das Risiko ei­ner Überdosierung zu verringern.

Knochenmarkdepression
Während der Be­handlung mit REMERGIL SolTab wurde über Knochenmarkdepression, insbesondere Granulozytopenie oder Agra­nu­lo­zy­to­se, berichtet. In klinischen Studien mit REMERGIL SolTab wurde in seltenen Fällen über das Auftreten ei­ner reversiblen Agra­nu­lo­zy­to­se berichtet. Nach der Markteinführung von REMERGIL SolTab wurden sehr wenige Fälle von Agra­nu­lo­zy­to­se berichtet. Die meisten waren reversibel, aber einige Fälle waren tödlich. Die tödlichen Fälle betrafen haupt­säch­lich Patienten über 65 Jahre. Der Arzt sollte deshalb auf Symptome wie Fieber, Halsschmerzen, Stomatitis oder andere Anzeichen ei­ner Infektion achten und bei Auftreten dieser Symptome die Be­handlung sofort abbrechen und ein Differenzialblutbild anfertigen.

Gelbsucht
Bei Auftreten von Gelbsucht sollte die Be­handlung abgebrochen werden.

Bedingungen die eine Überwachung erfordern
Eine sorgfältige Dosierung sowie eine regelmäßige und engmaschige Überwachung ist notwendig bei Patienten mit
- Epilepsie und hirnor­ganischem Psychosyndrom: Obwohl die klinische Er­fahrung darauf hindeutet, dass epileptische Anfälle unter der Be­handlung mit Mir­ta­za­pin ebenso wie bei anderen Antidepressiva nur selten auftreten, sollte REMERGIL SolTab bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit Anfälle aufgetreten sind, nur vorsichtig an­ge­wendet werden. Die Be­handlung sollte abgebrochen werden, wenn bei ei­nem Patienten Anfälle auftreten oder die Anfallshäufigkeit ansteigt.
- Le­berinsuffizienz: Nach ei­ner oralen Einmaldosis von 15 mg Mir­ta­za­pin war die Clearance von Mir­ta­za­pin bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion um et­wa 35 % verringert. Die durchschnittliche Plasmakon­zentration von Mir­ta­za­pin erhöhte sich um et­wa 55 %.
- Niereninsuffizienz: Nach ei­ner oralen Einmaldosis von 15 mg Mir­ta­za­pin war die Clearance von Mir­ta­za­pin bei Patienten mit mä­ßi­ger (Krea­tinin-Clearance < 40 ml/min) und schwerer (Krea­tinin-Clearance ≤ 10 ml/min) Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um et­wa 30 % bzw. 50 % verringert. Die durchschnittliche Plasmakon­zentration von Mir­ta­za­pin erhöhte sich um et­wa 55 % bzw. 115 %. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 80 ml/min) wurden keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt.
- Herzerkrankungen wie Er­re­gungs­lei­tungs­stö­run­gen, Angina pectoris und kürzlich vorausgegangenem Herzinfarkt, bei denen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden und die Begleitmedikation vorsichtig dosiert werden sollte.
- Niedriger Blutdruck.
- Diabetes mellitus: Bei Patienten mit Diabetes kann die glykämische Kontrolle durch Antidepressiva beeinflusst werden. Die Dosierung von In­su­lin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden, und es wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Wie bei anderen Antidepressiva sollte Folgendes beachtet werden:
- Unter der Be­handlung mit Antidepressiva kön­nen sich bei Patienten mit schizophrenen oder psy­chotischen Störungen die psy­chotischen Symptome verschlechtern; paranoide Wahnvorstellungen kön­nen sich verstärken.
- Bei der Be­handlung der depressiven Phase ei­ner bipolaren Störung kann diese in die manische Phase übergehen. Patienten mit Manie/Hypomanie in der Anamnese sollten engmaschig überwacht werden. Bei Eintreten ei­ner manischen Phase muss Mir­ta­za­pin abgesetzt werden.
- Obwohl REMERGIL SolTab nicht zu ei­ner Abhängigkeit führt, haben Er­fahrungen nach der Markteinführung gezeigt, dass plötzliches Absetzen nach längerer Be­handlung manchmal zu Absetzsymptomen führen kann. Die meisten Absetzsymptome sind leicht und selbstlimitierend. Von den verschiedenartigen Absetzsymptomen wurde am häufigsten über Schwindel, Agi­tiert­heit, Angst, Kopf­schmerzen und Übelkeit berichtet. Obwohl diese als Absetzsymptome gemeldet wurden, sollte beachtet werden, dass diese Symptome auch im Zusammenhang mit der Grund­erkrankung stehen könnten. Wie in Abschnitt 4.2 empfohlen, sollte Mir­ta­za­pin schrittweise abgesetzt werden.
- Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Mik­ti­ons­störungen, wie z. B. Prostatahypertrophie, und bei Patienten mit aku­tem Eng­win­kel­glau­kom und erhöhtem Augeninnendruck erforderlich (obwohl Probleme auf Grund der sehr schwachen anticho­linergen Ak­ti­vi­tät von REMERGIL SolTab unwahrscheinlich sind).
- Akathisie/psychomo­to­ri­sche Unruhe: Die Anwendung von Antidepressiva war verbunden mit dem Auftreten ei­ner Akathisie, charakterisiert durch subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Unruhe und Bewegungsdrang, oft begleitet von ei­nem Unvermögen still zu sitzen oder still zu stehen. Am wahrscheinlichsten tritt dies in den ersten Be­handlungswochen auf. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, kann ein Erhöhen der Dosis schädlich sein.
- Fälle von QT-Verlängerung, Torsade de pointes, ven­trikulärer Tachykardie und plötzlichem Tod wurden nach Zulassung unter der Anwendung von Mir­ta­za­pin berichtet. Die meisten dieser Fälle standen im Zusammenhang mit ei­ner Überdosierung oder traten bei Patienten mit anderen Risikofak­toren für eine QT-Verlängerung auf, einschließlich gleichzeitiger Anwendung wei­te­rer Arzneimit­tel, die das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.9). Remergil sollte bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Er­krankung oder ei­ner QT-Verlängerung in der Familienanamnese, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln, die vermutlich das QTc-Intervall verlängern, nur mit Vorsicht verordnet werden.

Schwere Nebenwirkungen an der Haut
Es wurde über schwere Hautreaktionen (SCARs), darunter Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimit­telwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), bullöse Dermatitis und Ery­thema multiforme, die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, im Zusammenhang mit REMERGIL SolTab-Be­handlungen berichtet.
Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Be­handlung mit REMERGIL SolTab unverzüglich beendet werden.
Wenn der Patient aufgrund der Anwendung von REMERGIL SolTab eine dieser Reaktionen entwickelt, darf bei diesem Patienten die Be­handlung mit REMERGIL SolTab zu kei­nem Zeitpunkt erneut begonnen werden.

Hypo­na­tri­ämie
Hypo­na­tri­ämie, wahrscheinlich infolge ei­ner inadäquaten ADH-Se­kre­tion (SIADH), wurde sehr selten bei der Anwendung von Mir­ta­za­pin berichtet. Bei Risikopatienten wie älteren Patienten oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimit­teln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie Hypo­na­tri­ämie verursachen, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.

Se­ro­to­nin-Syn­drom
Wechselwirkung mit se­rotonergen Wirk­stof­fen: Ein Se­ro­to­nin-Syn­drom kann auftreten, wenn selektive Se­ro­to­nin-Reuptake-Hem­mer (SSRIs) gleichzeitig mit anderen se­rotonergen Wirk­stof­fen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Symptome ei­nes Se­ro­to­nin-Syn­droms kön­nen Hyper­ther­mie, Rigor, Muskelzuckungen, autonome Instabilität mit möglicherweise schnell fluktuierenden Vitalzeichen, Änderungen im Be­wusst­seinsstatus einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit und extreme Agi­tiert­heit fortschreitend zu Delirium und Koma sein. Wenn diese Wirkstoffe mit Mir­ta­za­pin kombiniert werden, wird zur Vorsicht geraten und eine engmaschige klinische Überwachung ist erforderlich. Die Be­handlung mit Mir­ta­za­pin sollte abgesetzt und eine supportive symptomatische Be­handlung sollte eingeleitet werden, wenn es zu der­ar­ti­gen Er­eignissen kommt. Aus Er­fahrungen nach der Markteinführung scheint es, dass das Se­ro­to­nin-Syn­drom sehr selten bei Patienten auftritt, die nur mit Mir­ta­za­pin allein behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten
Ältere Patienten re­agieren häufig sensibler, insbesondere hinsichtlich der Nebenwirkungen von Antidepressiva. In klinischen Prüfungen mit REMERGIL SolTab war die Nebenwirkungsrate bei älteren Patienten im Vergleich zu anderen Altersgruppen nicht erhöht.

Sucro­se
REMERGIL SolTab enthält Zu­cker-Stär­ke-Pel­lets, die Sucro­se enthalten. Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Glu­ko­se-Galaktose-Mal­ab­sorp­tion oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

As­par­tam
Dieses Arzneimit­tel enthält As­par­tam als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für
Patienten mit Phe­nyl­ke­ton­u­rie. Jede 15-mg-Schmelztablette enthält 4,65 mg As­par­tam. Jede 30-mg-Schmelztablette enthält 9,3 mg As­par­tam. Jede 45-mg-Schmelztablette enthält 13,95 mg As­par­tam.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Schmelztablette, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
- Mir­ta­za­pin darf nicht gleichzeitig mit MAO-Hem­mern oder bis zu zwei Wochen nach dem Absetzen von MAO-Hem­mern an­ge­wendet werden. Umgekehrt sollten et­wa zwei Wochen vergehen, bevor Patienten, die mit Mir­ta­za­pin behandelt wurden, mit MAO-Hem­mern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Weiterhin kann wie bei SSRIs die gleichzeitige Anwendung mit anderen se­rotonergen Wirk­stof­fen (L-Tryptophan, Triptane, Tra­ma­dol, Li­ne­zo­lid, Me­thy­lenblau, SSRIs, Ven­la­fa­xin, Li­thi­um und Präparate mit Jo­han­nis­kraut – Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) zum Auftreten von Se­ro­to­nin assoziierten Wirkungen führen (Se­ro­to­nin-Syn­drom: siehe Abschnitt 4.4). Vorsicht ist geboten und eine engmaschigere klinische Überwachung ist erforderlich, wenn diese Wirkstoffe mit Mir­ta­za­pin kombiniert werden.
- Mir­ta­za­pin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen oder anderen Sedativa (insbesondere die meisten Neuroleptika, Hist­amin-H1-Re­zep­to­ren­blo­cker, Opi­oi­de) verstärken. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimit­tel mit Mir­ta­za­pin sollte nur mit Vorsicht erfolgen.
- Mir­ta­za­pin kann die zen­tral dämpfende Wirkung von Al­ko­hol verstärken. Patienten sollte daher geraten werden, während der Einnahme von Mir­ta­za­pin keine alkoholischen Getränke zu sich zu nehmen.
- Mir­ta­za­pin führte in Dosierungen von 30 mg pro Tag zu ei­ner geringen, aber statistisch signifikanten Erhöhung der international normalized ratio (INR) bei Personen, die mit War­farin behandelt wurden. Bei hö­he­rer Dosierung von Mir­ta­za­pin kann eine stärkere Ausprägung dieses Effekts nicht ausgeschlossen werden. Daher wird empfohlen, den INR zu kontrollieren, falls eine gleichzeitige Be­handlung mit War­farin und Mir­ta­za­pin erfolgt.
- Das Risiko ei­ner QT-Verlängerung und/oder ven­trikulärer Arrhythmien (z. B. Torsade de pointes) kann erhöht sein, wenn gleichzeitig Arzneimit­tel an­ge­wendet werden, die das QTc-Intervall verlängern (z. B. einige Antipsy­chotika und Antibiotika).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
- Car­bama­ze­pin und Phe­ny­toin, CYP3A4-Induktoren, erhöhen die Clearance von Mir­ta­za­pin um et­wa das Zweifache mit der Folge ei­ner Ernied­rigung der durchschnittlichen Plasmakon­zentration von Mir­ta­za­pin um 60 % bzw. 45 %. Wenn Car­bama­ze­pin oder irgendein anderer Induktor des hepatischen Metabolismus (wie z. B. Rifampicin) während der Be­handlung mit Mir­ta­za­pin hinzugenommen wird, muss die Mir­ta­za­pin-Dosis gegebenenfalls erhöht werden. Wenn die gleichzeitige Be­handlung mit ei­nem solchen Arzneimit­tel beendet wird, muss die Mir­ta­za­pin-Dosis gegebenenfalls verringert werden.
- Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung des starken CYP3A4-Hemmstoffs Ke­to­con­azol führte zu ei­ner Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel und der AUC von Mir­ta­za­pin um et­wa 40 % bzw. 50 %.
- Wenn Ci­me­ti­din (ein schwacher Hemmstoff von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4) mit Mir­ta­za­pin verabreicht wird, kann die mittlere Plasmakon­zentration von Mir­ta­za­pin um mehr als 50 % ansteigen. Wenn Mir­ta­za­pin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemm­stof­fen, HIV-Pro­te­asehemmern, Azol-Antimykotika, Ery­thro­my­cin, Ci­me­ti­din oder Nefazodon an­ge­wendet wird, ist Vorsicht geboten und die Dosis muss gegebenenfalls verringert werden.
- Wechselwirkungsstudien zeigten keine relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen bei ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Mir­ta­za­pin und Pa­ro­xe­tin, Ami­trip­ty­lin, Ris­peri­don oder Li­thi­um.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Begrenzte Daten über die Anwendung von Mir­ta­za­pin bei Schwangeren lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen schließen. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Effekte von klinischer Relevanz gezeigt, jedoch wurde eine Entwicklungstoxizität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).
Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRIs in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium ei­ner Schwangerschaft, das Risiko für eine persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) erhöhen kann. Ein Zusammenhang zwischen PPHN und der Be­handlung mit Mir­ta­za­pin wurde in Studien nicht untersucht. Jedoch kann dieses po­ten­zielle Risiko nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Anstieg der Se­ro­to­nin-Kon­zen­tra­tion) berücksichtigt.
Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Wenn REMERGIL SolTab bis zur Geburt oder bis kurz vor der Geburt an­ge­wendet wird, wird eine postnatale Überwachung des Neugeborenen empfohlen, um mögliche Absetzphänomene berücksichtigen zu kön­nen.

Stillzeit
Tierexperimentelle Studien und begrenzte Daten vom Men­schen haben gezeigt, dass Mir­ta­za­pin nur in sehr geringen Men­gen in die Muttermilch übergeht. Die Entscheidung, ob weiter gestillt werden soll oder nicht oder ob die Therapie mit REMERGIL SolTab weitergeführt werden soll oder nicht, sollte unter Beachtung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie mit REMERGIL SolTab für die Mutter getroffen werden.

Fertilität
Präklinische Studien zur Repro­duktionstoxizität zeigten bei Tieren keine Auswirkungen auf die Fertilität.

REMERGIL SolTab hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. REMERGIL SolTab kann die Kon­zen­tra­tionsfähigkeit und Wachsamkeit (insbesondere zu Beginn der Be­handlung) beeinträchtigen. In jedem Fall sollten Patienten Arbeiten meiden, die potenziell gefährlich sind sowie Wachsamkeit und eine gute Kon­zen­tra­tionsfähigkeit erfordern, wie z. B. das Führen ei­nes Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen.

De­pressive Patienten zeigen eine Reihe krankheitsbedingter Symptome. Es fällt daher bisweilen schwer zuzuordnen, welche Symptome krankheitsbedingt sind und welche aus der Be­handlung mit REMERGIL SolTab resultieren.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei mehr als 5 % der mit REMERGIL SolTab behandelten Patienten auftreten (siehe unten), sind Schläfrigkeit, Sedierung, tro­ckener Mund, Gewichtszunahme, verstärkter Appetit, Schwindel und Erschöpfung.
Es wurde über schwere Hautreaktionen (SCARs), darunter Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimit­telwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), bullöse Dermatitis und Ery­thema multiforme, im Zusammenhang mit REMERGIL SolTab-Be­handlungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle der unerwünschten Arzneimit­telwirkungen
Alle ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien an Patienten (neben depressiven Er­krankungen auch andere Indikationen einschließend) wurden hinsichtlich Nebenwirkungen von REMERGIL SolTab ausgewertet. Die Meta-Analyse umfasst 20 Studien mit ei­ner geplanten Be­hand­lungs­dauer von bis zu 12 Wochen mit 1501 Patienten (134 Personenjahre), die bis zu 60 mg Mir­ta­za­pin erhielten, und mit 850 Patienten (79 Personenjahre), die Placebo erhielten. Studienverlängerungen wurden nicht berücksichtigt, um die Vergleichbarkeit mit der Placebo-Be­handlung zu bewahren.
Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien während ei­ner Be­handlung mit REMERGIL SolTab statistisch signifikant häufiger auftraten als während ei­ner Be­handlung mit Placebo, ergänzt um Nebenwirkungen aus Spontanberichten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen aus Spontanberichten basiert auf der Häufigkeit mit der diese Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen gemeldet wurden. Nebenwirkungen, die nur aus Spontanberichten stammen und nicht in ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, wurde die Häufigkeit „nicht bekannt“ zugeordnet.

Tabelle 1. Nebenwirkungen von REMERGIL SolTab

¹ In klinischen Studien traten diese Er­eignisse während ei­ner Be­handlung mit REMERGIL SolTab statistisch signifikant häufiger auf als mit Placebo.
² In klinischen Studien traten diese Er­eignisse während ei­ner Be­handlung mit Placebo häufiger auf als mit REMERGIL SolTab, jedoch nicht statistisch signifikant häufiger.
³ In klinischen Studien traten diese Er­eignisse während ei­ner Be­handlung mit Placebo statistisch signifikant häufiger auf als mit REMERGIL SolTab.
⁴ Anmerkung: Eine Verringerung der Dosis hat in der Regel keine geringere Schläfrigkeit/Sedierung zur Folge, gefährdet aber die antidepressive Wirkung.
⁵ Während der Be­handlung mit Antidepressiva kön­nen generell Angst und Schlaflosigkeit (die auch Symptome ei­ner De­pression sein kön­nen) auftreten oder sich verstärken. Unter der Be­handlung mit Mir­ta­za­pin wurde über das Auftreten oder die Verstärkung von Angst und Schlaflosigkeit berichtet.
⁶ Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Be­handlung mit Mir­ta­za­pin oder kurze Zeit nach Beendigung der Be­handlung wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
⁷ In den meisten Fällen erholten sich die Patienten nach Absetzen des Arzneimit­tels.

In Laboruntersuchungen während klinischer Studien wurde ein vo­rü­ber­ge­hend­er Anstieg der Transaminasen und der Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se be­ob­ach­tet (damit verbundene Nebenwirkungen wurden hinge­gen mit REMERGIL SolTab nicht statistisch signifikant häufiger berichtet als mit Placebo).

Kinder und Jugendliche
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien häufig bei Kindern be­ob­ach­tet: Gewichtszunahme, Urtikaria und Hypertriglyzeridämie (siehe auch Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Die bisherigen Er­fahrungen mit der Überdosierung von REMERGIL SolTab allein haben gezeigt, dass gewöhnlich nur leichte Symptome auftreten. Berichtet wurde über eine Dämpfung des zen­tra­len Nervensystems mit Des­ori­en­tiert­heit und verlängerter Sedierung, verbunden mit Tachykardie und leichter Erhöhung oder Ernied­rigung des Blutdrucks. Allerdings be­steht die Möglichkeit von schwerwiegenderen Folgen (einschließlich Todesfälle) bei Dosierungen, die weit über den therapeutischen Dosen liegen, insbesondere wenn es sich um Überdosierungen mit ver­schie­de­nen Arzneimit­teln handelt. In solchen Fällen wurden auch QT-Verlängerungen und Torsade de pointes berichtet.
Im Falle ei­ner Überdosierung sollten geeignete symptomatische und unterstützende Be­handlungen der Vitalfunktionen eingeleitet werden. Es sollte eine EKG-Überwachung durchgeführt werden. Die Gabe von Ak­tiv­koh­le oder eine Magenspülung sollten ebenfalls erwogen werden.

Kinder und Jugendliche
Im Fall ei­ner Überdosierung bei Kindern und Jugendlichen sind geeignete Maßnahmen wie oben für Erwachsene beschrieben zu ergreifen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Antidepressiva, ATC-Code: N06AX11

Wirkmechanismus / pharmakodynamische Wirkungen
Mir­ta­za­pin ist ein zen­tral wirksamer, präsynaptisch angreifender α2-Antagonist, der die zen­tra­le nor­adre­ner­ge und se­rotonerge Neurotransmission verstärkt. Die Verstärkung der se­rotonergen Neurotransmission wird spezifisch durch 5-HT1-Re­zep­tor­en vermit­telt, da 5-HT2- und 5-HT3-Re­zep­tor­en durch Mir­ta­za­pin blo­ckiert werden. Vermutlich tragen beide Enantiomere von Mir­ta­za­pin zur antidepressiven Wirkung bei, das S(+) Enantiomer durch Blockade der α2- und 5-HT2-Re­zep­tor­en und das R(-) Enantiomer durch Blockade der 5-HT3-Re­zep­tor­en.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Hist­amin-H1-antagonistische Wirkung von Mir­ta­za­pin steht im Zusammenhang mit seinen sedierenden Eigenschaften. Es besitzt praktisch keine anticho­linerge Wirkung und hat in therapeutischen Dosen nur begrenzte Wirkungen (z. B. orthostatische Hypotonie) auf das kardiovaskuläre System.

Der Einfluss von Remergil (Mir­ta­za­pin) auf das QTc-Intervall wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, Placebo- und Mo­xi­flo­xa­cin-kontrollierten klinischen Studie mit 54 gesunden Probanden untersucht, in der eine reguläre Dosis von 45 mg sowie eine hö­he­re als die therapeutisch empfohlene Dosis von 75 mg Mir­ta­za­pin verwendet wurde. Eine lineare E_max-Modellierung lässt darauf schließen, dass die Verlängerung des QTc-Intervalls unterhalb der Schwelle ei­ner klinisch relevanten Verlängerung blieb (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Zwei ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studien an Kindern zwischen 7 und 18 Jahren mit ei­ner depressiven Er­krankung (n=259), in denen in den ersten vier Wochen eine flexible Dosierung (15-45 mg Mir­ta­za­pin) und in den darauffolgenden vier Wochen eine feste Dosierung (15, 30 oder 45 mg Mir­ta­za­pin) an­ge­wendet wurde, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Mir­ta­za­pin und Placebo im primären Endpunkt und in allen sekundären Endpunkten zeigen. Eine signifikante Gewichtszunahme (≥7 %) wurde bei 48,8 % der mit REMERGIL behandelten Patienten be­ob­ach­tet im Vergleich zu 5,7 % im Placebo-Arm. Urtikaria (11,8 % versus 6,8 %) und Hypertriglyzeridämie (2,9 % versus 0 %) wurden auch häufig be­ob­ach­tet.

Resorption
Nach oraler Gabe von REMERGIL SolTab wird der Wirkstoff Mir­ta­za­pin rasch und gut aufgenommen (Bioverfügbarkeit ≈ 50 %), maximale Plasmaspiegel werden nach et­wa zwei Stunden erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mir­ta­za­pin.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Mir­ta­za­pin beträgt et­wa 85 %.

Biotransformation
Die Biotransformation erfolgt haupt­säch­lich über Deme­thylierung und Oxidation, gefolgt von ei­ner Konjugation. In-vitro-Daten mit menschlichen Le­bermikrosomen weisen darauf hin, dass die Cytochrom P450 En­zy­me CYP2D6 und CYP1A2 an der Bildung des 8-Hy­dro­xy-Metaboliten von Mir­ta­za­pin beteiligt sind und CYP3A4 für die Bildung der N-Deme­thyl- und N-Oxid-Metaboliten verantwortlich ist. Der Deme­thyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und scheint das gleiche pharmakokinetische Profil zu haben wie die Muttersubstanz.

Elimination
Mir­ta­za­pin wird in hohem Maße metabolisiert und innerhalb von wenigen Tagen über Urin und Faeces ausgeschieden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 20‑40 Stunden, wobei ge­le­gentlich auch längere Halbwertszeiten bis zu 65 Stunden ge­mes­sen wurden. Kürzere Halbwertszeiten wurden bei jüngeren Männern gefunden. Die Eliminationshalbwertszeit rechtfertigt die tägliche Einmalgabe. Der Steady state wird nach 3‑4 Tagen erreicht, danach folgt keine wei­te­re Akkumulation.

Linearität/Nicht-Linearität
Innerhalb des empfohlenen Dosisberei­ches zeigt Mir­ta­za­pin eine lineare Pharmakokinetik.

Besondere Patientengruppen
Bei Le­ber- oder Niereninsuffizienz kann die Clearance von Mir­ta­za­pin verringert sein.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In Studien zur Repro­duktionstoxizität an Ratten und Ka­nin­chen wurden keine teratogenen Effekte be­ob­ach­tet. Bei ei­ner systemischen Exposition, die dem Zweifachen ei­ner maximalen therapeutischen Exposition beim Men­schen ent­spricht, kam es bei Ratten zu ei­ner erhöhten Anzahl von post-implantären Fehlgeburten, zu ei­ner Ernied­rigung des Geburtsgewichtes und zu ei­ner verminderten Überlebensrate der Nachkommen in den ersten drei Tagen der Säugezeit.
In ei­ner Reihe von Tests zum Nachweis von Genmutationen sowie von Chromosomen- und DNA-Schädigungen zeigte Mir­ta­za­pin keine genotoxischen Effekte. Tumoren, die in Kanzerogenitätsstudien bei Ratten (Schilddrüse) und Mäusen (hepatozelluläre Neo­pla­sien) auftraten, wurden als spezies-spezifische, nicht auf ei­nem genotoxischen Wirkungsmechanismus basierende Befunde eingestuft, die unter Langzeitbehandlung mit hohen Dosen leberen­zym­in­du­zierender Sub­stan­zen auftreten.

Zu­cker-Stär­ke-Pel­lets
Hypro­mel­lo­se
Po­vi­don K 30
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Ba­si­sches Bu­tyl­me­tha­cry­lat-Co­po­ly­mer (Ph.Eur.) (MW: ca. 150000)
As­par­tam (E951)
Ci­tro­nen­säu­re
Cros­po­vi­don (Typ A)
Man­ni­tol (Ph.Eur.) (E421)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Oran­gen-Aro­ma, SN/027512, In­ter­na­tio­nal Fla­vours and Fra­gran­ces Inc.
Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

Kindergesicherter, starrer, perforierter Blister zur Abgabe von Einzeldosen mit Abziehfolie, aus ei­nem Laminat aus Alu­mi­ni­umfolie und Plastikfilm geformt und mit ei­nem Laminat aus Pa­pier und Alu­mi­ni­umfolie mit Heißsiegellack verschweißt.
Der Plastikfilm enthält: PVC (Poly­vi­nyl­chlo­rid), Poly­a­mid und Poly­es­ter.

Jede Blisterpackung enthält 6 Schmelztabletten. Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich: 6 (1x6), 18 (3x6), 30 (5x6), 48 (8x6) und 96 (16x6) und 180 (10x18 (3x6)) Schmelztabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.