NuvaRing®

Kon­tra­zep­ti­on.

NuvaRing ist für Frauen im gebärfä­hi­gen Alter bestimmt. Die Sicherheit und Wirk­samkeit wurden an Frauen im Alter zwischen 18 und 40 Jahren nachgewiesen.

Bei der Entscheidung, NuvaRing zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofak­toren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von NuvaRing mit dem anderer kombinierter hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Dosierung

Um die kontrazeptive Wirk­samkeit zu erreichen, muss NuvaRing wie angegeben an­ge­wendet werden (siehe „Anwendung von NuvaRing” und „Beginn der Anwendung von NuvaRing”).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von NuvaRing bei Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Art der Anwendung

ANWENDUNG VON NUVARING

NuvaRing kann von der Anwenderin selbst in die Vagina eingelegt werden. Der Arzt soll die Anwenderin in der Ap­pli­kation und Entfernung von NuvaRing unterweisen. Zum Einlegen soll die Anwenderin eine möglichst bequeme Haltung wählen, z. B. stehend mit ei­nem Bein erhöht, hockend oder liegend. NuvaRing muss zusammengedrückt und in die Vagina eingeschoben werden, bis er sich angenehm eingepasst anfühlt. Alterna­tiv kann der NuvaRing Ap­pli­kator als Einführhilfe verwendet werden, der separat vertrieben wird oder in der Packung enthalten ist. Der NuvaRing Ap­pli­kator ist möglicherweise nicht in allen Ländern erhältlich. Die genaue Position von NuvaRing in der Vagina ist nicht entscheidend für die kontrazeptive Wirkung des Rings (siehe Abbildungen 1−4).

Nachdem NuvaRing eingelegt wurde (siehe „Beginn der Anwendung von NuvaRing”), verbleibt er ohne Unterbrechung für 3 Wochen in der Vagina. Raten Sie den Anwenderinnen regelmäßig (zum Beispiel vor und nach dem Geschlechtsverkehr) zu prüfen, ob NuvaRing noch in der Vagina eingelegt ist. Falls NuvaRing versehentlich ausgestoßen wird, sollte die Anwenderin gemäß den Anweisungen im Abschnitt 4.2 unter „Was ist zu tun, wenn der Ring zeitweise außerhalb der Vagina war?” verfahren. Weitere Informationen hierzu siehe auch Abschnitt 4.4 unter „Ausstoßung von NuvaRing”. NuvaRing muss nach 3 Wochen der Anwendung am glei­chen Wochentag wie bei der Ap­pli­kation entfernt werden. Nach ei­nem Ring-freien Intervall von ei­ner Woche wird ein neuer Ring eingelegt (z. B.: Wenn NuvaRing an ei­nem Mittwoch um 22 Uhr eingelegt wird, sollte der Ring auch am Mittwoch 3 Wochen später ungefähr um 22 Uhr entfernt werden. Am darauf folgenden nächsten Mittwoch sollte ein neuer Ring eingelegt werden). NuvaRing kann durch Einhaken des Zeigefingers oder Fassen des Rings mit dem Zeige- und Mittelfinger sowie Herausziehen entfernt werden (Abbildung 5). Der gebrauchte Ring sollte in den Beutel gelegt (für Kinder und Haustiere unzugänglich aufbewahren) und − wie in Abschnitt 6.6 beschrieben − entsorgt werden. Die Entzugsblutung beginnt nor­mal­erweise 2 bis 3 Tage nach der Entfernung von NuvaRing und kann noch nicht vollständig beendet sein, wenn die Ap­pli­kation des nächsten Rings fällig ist.

Anwendung mit anderen vaginalen Barrieremethoden für Frauen
NuvaRing kann für die korrekte Einlage und Position bestimmter Barrieremethoden für Frauen, wie Diaphragma, Zervixkappe oder Kondom für die Frau, hinderlich sein. Diese Verhütungsmethoden sind nicht als zusätzliche Schutzmaßnahmen zu NuvaRing geeignet.

Wie NuvaRing ohne Einführhilfe eingelegt wird:

Abbildung 1 Nehmen Sie NuvaRing aus dem Beutel Abbildung 2 Drücken Sie den Ring zusammen	Abbildung 3 Nehmen Sie für die Einlage des Rings eine bequeme Haltung ein
Abbildung 4A Abbildung 4B Abbildung 4C Legen Sie den Ring mit ei­ner Hand in die Scheide ein (Abbildung 4A); falls notwendig, kön­nen die Schamlippen mit der anderen Hand gespreizt werden. Schieben Sie den Ring in die Scheide, bis sich der Ring angenehm eingepasst anfühlt (Abbildung 4B). Lassen Sie den Ring für 3 Wochen in dieser Position (Abbildung 4C).
	Abbildung 5 NuvaRing kann entfernt werden, indem man den Zeigefinger unter dem Ring einhakt oder den Ring mit Zeige- und Mittelfinger greift und herauszieht.

Wie NuvaRing mit Hil­fe des Ap­pli­kators eingelegt wird:
1: Vorbereitung

Waschen Sie Ihre Hände, bevor Sie die Packung öffnen. Öffnen Sie die Packung ERST unmit­telbar vor Gebrauch. NICHT VERWENDEN, falls Inhalt oder Verpackung sichtlich beschädigt sind.

Der Ap­pli­kator ist als Einführhilfe NUR für NuvaRing und nicht für andere Produkte vorgesehen.

Betrachten Sie die Abbildung des Ap­pli­kators, um sich mit den Komponenten des Ap­pli­kators vertraut zu machen. A. Kolben B. Griffbereich C. Gehäuse D. Gehäuseöffnung E. NuvaRing

2: Laden und Positionieren

Ziehen Sie den Kolben behutsam bis zum Anschlag heraus.

Drücken Sie die ge­genüberliegenden Seiten des Rings zusammen und führen Sie den Ring in die Gehäuseöffnung ein.

Drücken Sie den Ring behutsam in das Gehäuse. Die Spitze des Rings sollte ein wenig aus der Gehäuseöffnung herausragen.

Wählen Sie für die Einlage des Rings die für Sie bequemste Haltung, wie liegend, hockend oder stehend mit ei­nem Bein erhöht.

3: Einlage und Entsorgen

Fassen Sie mit Daumen und Mittelfinger den Griffbereich.

Führen Sie das Gehäuse behutsam in die Scheide ein, bis Ihre Finger (auf dem Griffbereich) Ihren Körper berühren. Drücken Sie dann den Kolben vollständig mit Ihrem Zeigefinger behutsam in das Gehäuse. Einige Frauen haben ein kurzes, leichtes Zwicken bei der Anwendung des Ap­pli­kators wahrgenommen.

Der Ring wird aus dem Ap­pli­kator gedrückt. Entfernen Sie den Ap­pli­kator behutsam.

Vergewissern Sie sich, dass sich der Ring NICHT mehr im Ap­pli­kator befindet. Entsorgen Sie den gebrauchten Ap­pli­kator im üblichen Haushaltsabfall. Spülen Sie den Ap­pli­kator NICHT die Toilette hinunter. Verwenden Sie den Ap­pli­kator NICHT erneut.

BEGINN DER ANWENDUNG VON NUVARING

Während des letzten Zyklus wurden keine hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va an­ge­wendet
NuvaRing muss am 1. Tag des normalen weib­li­chen Zyklus (d. h. am 1. Tag der Monatsblutung) eingelegt werden. Es kann auch an den Tagen 2−5 mit der Anwendung begonnen werden, allerdings soll in diesem 1. Zyklus während der ersten 7 Tage zusätzlich zu NuvaRing eine Barrieremethode an­ge­wendet werden.

Umstellung von ei­nem kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivum
NuvaRing sollte spätestens am Tag nach dem üblichen einnahmefreien, pflasterfreien bzw. Placebo-Intervall des vor­her­ge­hen­den kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums eingelegt werden.

Ist sicher­ge­stellt, dass die vorhergehende Verhütungsmethode regelmäßig und korrekt angewandt wurde, und kann eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, so be­steht die Möglichkeit, an jedem beliebigen Tag des Zyklus vom vor­her­ge­hen­den kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivum umzustellen.

Das Hormon-freie Intervall der vor­her­ge­hen­den Methode darf niemals über den vorgesehenen Zeitraum hinaus ausgedehnt werden.

Umstellung von ei­nem Gestagenmonopräparat (Minipille, Implantat oder In­jektion) oder ei­nem intrauterinen Gestagen-Freisetzungssystem (IUS)
Die Umstellung von der Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen (von ei­nem Implantat oder ei­nem IUS am Tag der Entfernung, von ei­nem In­jektionspräparat zum Zeitpunkt, an dem die nächste In­jektion fällig wäre). Es ist jedoch in all diesen Fällen während der ersten 7 Tage der Anwendung von NuvaRing zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden.

Nach ei­nem Abort im 1. Trimenon
NuvaRing kann sofort eingelegt werden. Zusätzliche Verhütungsmaßnahmen sind in diesem Fall nicht erforderlich. Wenn eine sofortige Ap­pli­kation nicht gewünscht ist, sollten die Anweisungen unter „Während des letzten Zyklus wurden keine hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va an­ge­wendet” beachtet werden. In der Zwischenzeit sollte eine andere Verhütungsmethode an­ge­wendet werden.

Nach ei­ner Geburt oder ei­nem Abort im 2. Trimenon
Hinweise für stillende Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Mit der Anwendung von NuvaRing sollte in der 4. Woche nach ei­ner Geburt oder ei­nem Abort im 2. Trimenon begonnen werden. Bei ei­nem späteren Beginn ist an den ersten 7 Tagen der Anwendung von NuvaRing zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden. Hat jedoch in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor Beginn der Anwendung von NuvaRing eine Schwangerschaft auszuschließen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.

ABWEICHUNGEN VON DER ANWENDUNGSVORSCHRIFT

Der kontrazeptive Schutz und die Zykluskontrolle kön­nen eingeschränkt sein, wenn von der Anwendungsvorschrift abgewichen wird. Um den Verlust des kontrazeptiven Schutzes nach ei­ner Abweichung zu vermeiden, sollen folgende Hinweise beachtet werden:

• Was ist zu tun bei ei­nem verlängerten Ring-freien Intervall?
  Sobald die vergessene Ap­pli­kation bemerkt wird, sollte ein neuer Ring eingelegt werden. Während der nächsten 7 Tage ist zusätzlich eine Barrieremethode, z. B. ein Kondom für den Mann, anzuwenden. Hat während des Ring-freien Intervalls Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Je länger das Ring-freie Intervall ist, desto höher ist das Risiko ei­ner Schwangerschaft.

• Was ist zu tun, wenn der Ring zeitweise außerhalb der Vagina war?
  NuvaRing sollte ohne Unterbrechung über 3 Wochen in der Vagina bleiben. Wenn der Ring versehentlich aus der Vagina ausgestoßen wurde, kann er mit kaltem bis lauwarmem (nicht heißem) Was­ser abgespült werden und ist unverzüglich wieder einzulegen.
  
  Wenn NuvaRing weni­ger als 3 Stunden außerhalb der Vagina war, ist der kontrazeptive Schutz nicht beeinträchtigt. Der Ring sollte so bald als möglich wieder eingelegt werden, jedoch spätestens vor Ablauf der 3 Stunden.
  
  Wenn NuvaRing während der ersten oder zweiten Anwendungswoche für mehr als 3 Stunden außerhalb der Vagina war oder dies vermutet wird, kann der kontrazeptive Schutz beeinträchtigt sein. Sobald die vergessene Ap­pli­kation bemerkt wird, sollte der Ring wieder eingelegt werden. Eine Barrieremethode, wie z. B. ein Kondom für den Mann, ist anzuwenden, bis NuvaRing ohne Unterbrechung für 7 Tage in der Vagina eingelegt ist. Je länger NuvaRing sich außerhalb der Vagina befunden hat und je näher das planmäßige Ring-freie Intervall liegt, desto größer ist das Risiko für eine Schwangerschaft.
  
  Wenn NuvaRing während der dritten Woche der dreiwöchigen Anwendungsdauer mehr als 3 Stunden außerhalb der Vagina war oder dies vermutet wird, kann der kontrazeptive Schutz beeinträchtigt sein. Dieser Ring sollte entsorgt und eine der beiden nachfolgenden Möglichkeiten gewählt werden:

  1.) Sofortige Einlage ei­nes neuen Rings
  Hinweis: Mit Einlage ei­nes neuen Rings beginnt die nächste dreiwöchige Anwendungsdauer. Es kann sein, dass die Entzugsblutung ausbleibt. Es kön­nen jedoch Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten.

  2.) Abwarten der Entzugsblutung und Einlage ei­nes neuen Rings nicht später als 7 Tage (7 x 24 Stunden), nachdem der Ring entfernt oder ausgestoßen wurde. Hinweis: Von dieser Möglichkeit soll nur dann Gebrauch gemacht werden, wenn der Ring in den vo­raus­ge­gan­ge­nen 7 Tagen ununterbrochen an­ge­wendet worden war.
  
  Falls nicht bekannt ist, wie lange NuvaRing außerhalb der Vagina war, sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Vor Einlage ei­nes neuen Rings sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

• Was ist zu tun bei zu langer Anwendung von NuvaRing?
  
  Obwohl dies nicht der empfohlenen Anwendung ent­spricht, ist der kontrazeptive Schutz weiterhin gegeben, wenn NuvaRing nicht länger als maximal 4 Wochen an­ge­wendet wurde. Das 1‑wöchige Ring-freie Intervall kann beibehalten und anschließend ein neuer Ring eingelegt werden. Wenn NuvaRing länger als 4 Wochen an­ge­wendet wurde, kann der kontrazeptive Schutz beeinträchtigt sein, und es sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor ein neuer NuvaRing eingelegt wird.
  
  Sollte es nach ei­ner Abweichung von der Anwendungsvorschrift im nächsten Ring-freien Intervall zu kei­ner Entzugsblutung kommen, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor ein neuer Ring eingelegt wird.

VERSCHIEBUNG ODER VERZÖGERUNG DER MENSTRUATION

Wenn in Ausnahmefällen die Mens­tru­a­tion verzögert werden soll, kann ohne ein Ring-freies Intervall gleich ein neuer Ring eingelegt werden. Dieser nächste Ring kann wiederum bis zu 3 Wochen an­ge­wendet werden. Während dieser Zeit kann es zu Schmier- oder Durchbruchblutungen kommen. Die normale Anwendung von NuvaRing wird dann nach dem üblichen einwöchigen Ring-freien Intervall fortgesetzt.

Die Periode kann auf einen anderen Wochentag als den mit dem bisherigen Anwendungsschema üblichen verschoben werden, indem das nächste Ring-freie Intervall um beliebig viele Tage verkürzt wird. Je kürzer das Ring-freie Intervall ist, desto unwahrscheinlicher kommt es zu ei­ner Entzugsblutung bzw. desto häufiger treten während der Anwendung des nächsten Rings Schmier- und Durchbruchblutungen auf.

KHK dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht an­ge­wendet werden. Tritt eine dieser Bedingungen während der Anwendung von NuvaRing zum ersten Mal auf, muss NuvaRing sofort entfernt werden.

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

  • Venöse Thromboembolie – be­ste­hende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­se [TVT] oder Lungenembolie [LE])

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC‑Resistenz (einschließlich Faktor‑V‑Leiden), Anti­throm­bin‑III‑Mangel, Pro­te­in‑C‑Mangel oder Pro­te­in‑S‑Mangel

  • Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

  • Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4)

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)

  • Arterielle Thromboembolie – be­ste­hende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myo­kard­infarkt) oder Er­krankung im Pro­dromal­sta­dium (z. B. Angina pectoris)

  • Zerebrovaskuläre Er­krankung – be­ste­hen­der Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Er­krankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie, wie z. B. Hyper­homo­cys­te­in­ämie und Anti­phos­pho­li­pid-Antikörper (Antikardiolipin‑Antikörper, Lupus-Antikoagulans)

  • Mi­grä­ne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

  • Hohes Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) oder ei­nes schwerwiegenden Risikofak­tors wie:

    • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

    • Schwere Hypertonie

    • Schwere Dys­lipo­pro­tein­ämie

• Bestehende oder vorausgegangene Pan­krea­ti­tis, falls verbunden mit schwerer Hypertriglyzeridämie

• Bestehende oder vorausgegangene schwere Le­bererkrankung, solange abnorme Le­berfunktionsparameter be­stehen

• Bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Le­bertumoren

• Bestehende oder vermutete maligne Er­krankungen der Genitale oder der Mammae, wenn diese sexualhormonabhängig sind

• Nicht abgeklärte vaginale Blutungen

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le von NuvaRing

  Die gleichzeitige Anwendung von NuvaRing und Arzneimit­teln, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir oder von Arzneimit­teln, die Glecaprevir/Pibrentasvir enthalten, ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5).

WARNHINWEISE

Die Eignung von NuvaRing sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Er­krankungen oder Risikofak­toren vorliegt.

Bei ei­ner Verschlechterung oder dem ersten Auftreten ei­ner dieser Er­krankungen oder Risikofak­toren ist der Anwenderin anzuraten, sich an ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von NuvaRing beendet werden sollte.

1. Herz-Kreislauf-Er­krankungen

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

• Die Anwendung jedes kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimit­tel, die Le­vo­nor­ges­trel, Norgestimat oder Nor­ethi­ste­ron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere Arzneimit­tel, wie NuvaRing, kön­nen ein bis zu doppelt so hohes Risiko aufweisen. Die Entscheidung, ein Arzneimit­tel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE‑Risiko gehört, sollte nur nach ei­nem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von NuvaRing, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofak­toren dieses Risiko beeinflussen und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung ei­nes KHK nach ei­ner Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

• Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf ei­nes Jahres eine VTE. Bei jeder einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofak­toren bedeutend höher sein (siehe unten).

• Es wird geschätzt, dass im Verlauf ei­nes Jahres ungefähr 6 Mittelwert der Spannweite 5‑7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage ei­nes relativen Risikos für Le­vo­nor­ges­trel‑haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6 von 10.000 Frauen, die ein nied­rig dosiertes Le­vo­nor­ges­trel‑haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden. Die Ergebnisse zum VTE‑Risiko mit NuvaRing im Vergleich zu Le­vo­nor­ges­trel‑haltigen KHK sind widersprüchlich (Schätzungen des relativen Risikos reichen von kei­nem Anstieg [RR = 0,96] bis zu ei­nem nahezu 2‑fachen Anstieg [RR = 1,90]). Dies ent­spricht jährlich ungefähr 6 bis 12 VTE unter 10.000 Frauen, die NuvaRing anwenden.

• In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

• VTE verlaufen in 1 – 2 % der Fälle tödlich.

Jährliche Anzahl an VTE‑Er­eignissen pro 10.000 Frauen

• Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Le­ber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofak­toren für VTE
Das Risiko für venöse thromboembolische Kom­plikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofak­toren be­stehen, insbesondere wenn mehrere Risikofak­toren vorliegen (siehe Tabelle).

NuvaRing ist kon­tra­in­di­ziert, wenn bei ei­ner Frau mehrere Risikofak­toren gleichzeitig be­stehen, die sie insgesamt ei­nem hohen Risiko für eine Ve­nen­throm­bo­se aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko‑Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofak­toren für VTE

• Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Throm­bo­phle­bi­tis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens ei­ner Ve­nen­throm­bo­se.

• Das erhöhte Risiko ei­ner Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6‑wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zu „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome ei­ner VTE (tiefe Bein­ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie)
Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei ei­ner tiefen Bein­ve­nen­throm­bo­se (TVT) kön­nen folgende Symptome auftreten:

• unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang ei­ner Beinvene;

• Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird;

• Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei ei­ner Lungenembolie (LE) kön­nen folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;

• plötzlich auftretender Husten, möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

• ste­chen­der Brustschmerz;

• starke Be­nom­men­heit oder Schwindelgefühl;

• schneller oder unregelmä­ßi­ger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und kön­nen als häufiger vorkommende und weni­ger schwerwiegende Er­eignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atem­wegs­in­fektionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss kön­nen plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung ei­ner Ex­tre­mi­tät sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, kön­nen die Symptome von ei­nem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu ei­nem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit ei­nem erhöhten Risiko für ar­te­ri­elle Thromboembolie (Myo­kard­infarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Er­eignisse kön­nen tödlich verlaufen.

Risikofak­toren für ATE
Das Risiko für ar­te­ri­elle thromboembolische Kom­plikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofak­toren aufweisen (siehe Tabelle). NuvaRing ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofak­toren für eine ATE haben, die sie ei­nem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen ei­nes ungünstigen Nutzen/Risiko‑Verhältnisses darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofak­toren für ATE

Symptome ei­ner ATE
Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei ei­nem apoplektischen Insult kön­nen folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf ei­ner Körperseite;

• plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Ko­or­di­na­tions­stö­run­gen;

• plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;

• plötzliche Seh­stö­run­gen in ei­nem oder beiden Augen;

• plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopf­schmerzen unbekannter Ursache;

• Verlust des Be­wusst­seins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei ei­nem Myo­kard­infarkt (MI) kön­nen folgende Symptome auftreten:

• Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Ster­nums;

• in den Rücken, Kie­fer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

• Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

• Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

• extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

• schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Im Fall ei­ner vermuteten oder bestätigten VTE oder ATE muss die KHK-Anwendung beendet werden. Aufgrund der Teratogenität ei­ner Antikoagulanzientherapie (Cumarine) muss eine geeignete kontrazeptive Methode begonnen werden.

2. Tu­mor­er­kran­kungen

• Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass die Langzeit-Anwendung von oralen Kon­tra­zep­ti­va bei Frauen, die mit hu­manem Papillomavirus (HPV) infiziert sind, einen Risikofak­tor für die Entwicklung ei­nes Zervixkarzinoms darstellt. Es ist allerdings noch unbekannt, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch andere Faktoren (z. B. Unterschiede in der Anzahl an Sexualpartnern oder in der Anwendung von kontrazeptiven Barrieremethoden) beeinflusst wird. Es liegen keine epidemiologischen Daten zum Risiko ei­nes Zervixkarzinoms bei Anwenderinnen von NuvaRing vor (siehe auch „Ärztliche Untersuchung/Beratung”).

• Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko der Di­a­gno­se­stel­lung ei­nes Mammakarzinoms bei Frauen, die kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va einnehmen, geringfügig erhöht (RR = 1,24) ist und innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va allmählich verschwindet. Da Mammakarzinome bei Frauen vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein kombiniertes orales Kon­tra­zeptivum einnehmen oder bis vor kur­zem eingenommen haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl von Mammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzinom-Gesamtrisiko gering. Mammakarzinome bei Frauen, die ein kombiniertes orales Kon­tra­zeptivum eingenommen haben, waren zum Zeitpunkt der Di­a­gno­se­stel­lung tendenziell weni­ger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein kombiniertes orales Kon­tra­zeptivum eingenommen haben. Die be­ob­ach­tete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine frühzeitigere Erkennung von Mammakarzinomen bei Anwenderinnen von kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va als auch auf deren biologische Wirkungen oder auf beide Faktoren zusammen zurückgeführt werden.

• In seltenen Fällen wurde unter Anwendung von kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va über das Auftreten von gutartigen und noch seltener bösartigen Le­bertumoren berichtet. In Einzelfällen haben diese Tumoren zu le­bens­be­droh­li­ch­en intraabdominalen Blutungen geführt. Kommt es daher unter der Anwendung von NuvaRing zu starken Schmerzen im Oberbauch, zu ei­ner Le­bervergrößerung oder zu Hinweisen auf intraabdominale Blutungen, muss differenzialdia­gnos­tisch ein Le­bertumor in Erwägung gezogen werden.

3. Erhöhung der ALT

In klinischen Studien traten bei Patientinnen, die ge­gen eine He­pa­ti­tis‑C-Vi­rus-Infektion (HCV) mit Arzneimit­teln, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin enthalten, behandelt wurden, Erhöhungen der Transaminase (ALT) um mehr als das 5-Fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol‑haltige Arzneimit­tel, wie zum Beispiel kombinierte hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va (KHK), anwandten. Darüber hinaus wurden auch bei Patienten, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir behandelt wurden, unter den Frauen, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie zum Beispiel KHK, anwandten, Erhöhungen der ALT be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

4. Sonstige Er­krankungen

• Bei Frauen mit be­ste­hen­der oder familiärer Hypertriglyzeridämie ist unter der Anwendung von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va möglicherweise mit ei­nem erhöhten Pan­krea­ti­tis-Risiko zu rechnen.

• Obwohl unter der Anwendung von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va bei vielen Frauen über einen geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wurde, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Ein gesicherter Zusammenhang zwischen der Anwendung von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va und klinisch manifester Hypertonie wurde nicht festgestellt. Kommt es jedoch unter Anwendung von NuvaRing zu ei­ner anhaltenden klinisch signifikanten Blut­druck­er­höhung, sollte dieser zunächst entfernt und eine antihypertensive Be­handlung eingeleitet werden. Die erneute Anwendung von NuvaRing kann erwogen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter antihypertensiver Be­handlung nor­ma­li­siert haben.

• Über Auftreten oder Verschlechterung fol­gen­der Er­krankungen wurde sowohl bei Schwangeren als auch unter Anwendung von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va berichtet, jedoch ist ein Zusammenhang mit der Anwendung nicht eindeutig nachgewiesen: Cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syn­drom; Sydenham-Chorea; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.

• Exogene Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären und erworbenen Angio­ödems induzieren oder verschlimmern.

• Akute oder chronische Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen ein Absetzen von NuvaRing erforderlich machen, bis sich die Le­berfunktionsparameter wieder nor­ma­li­siert haben. Beim Wiederauftreten ei­nes cholestatischen Ikterus und/oder durch Cholestase bedingten Pruritus, der erstmalig während ei­ner Schwangerschaft oder während ei­ner früheren Einnahme von Sexualsteroidhormonen aufgetreten ist, muss der Ring entfernt werden.

• Obwohl Es­tro­gene und Gestagene die periphere In­su­linresistenz und Glu­ko­setoleranz beeinflussen kön­nen, scheint eine Änderung des Therapieschemas bei Diabetikerinnen, die hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va anwenden, nicht erforderlich zu sein. Dennoch sollten Frauen mit Diabetes während der Anwendung von NuvaRing sorgfältig überwacht werden, besonders in den ersten Monaten der Anwendung.

• Unter Anwendung von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va wurden Neuerkrankungen an oder Verschlimmerung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet, ein Zusammenhang mit der Anwendung ist jedoch nicht eindeutig nachgewiesen.

• Insbesondere bei Frauen mit anamnestisch bekanntem Chloasma gravidarum kann es ge­le­gentlich zu ei­nem Chloasma kommen. Bei Frauen mit ei­ner Chloasma-Neigung sind daher unter der Anwendung von NuvaRing Sonnenlicht und UV-Strahlung zu meiden.

• Bei Vorliegen fol­gen­der Umstände kann die Anwenderin möglicherweise NuvaRing nicht richtig einlegen oder den Ring sogar verlieren: Uterus­pro­laps, Cysto- und/oder Rectocele, schwere oder chronische Obstipation.
  Sehr selten wurde darüber berichtet, dass NuvaRing versehentlich in die Harnröhre eingelegt wurde und möglicherweise bis in die Harnblase gelangte. Deshalb soll bei der Differentialdiagnose auch eine inkorrekte Einlage in Betracht gezogen werden, falls Symptome ei­ner Zystitis vorliegen.

• Während der Anwendung von NuvaRing kann die Anwenderin ge­le­gentlich eine Vaginitis entwickeln. Es gibt keine Hinweise, dass die Wirk­samkeit von NuvaRing durch die Be­handlung ei­ner Vaginitis beeinflusst wird, oder dafür, dass die Anwendung von NuvaRing die Be­handlung der Vaginitis beeinflusst (siehe Abschnitt 4.5).

• Sehr selten wurde darüber berichtet, dass der Ring an der Vaginalhaut anhaftete und von ei­ner me­di­zi­ni­schen Fachkraft entfernt werden musste. In einigen Fällen, in denen das Ge­we­be den Ring überwuchert hatte, konnte der Ring entfernt werden, indem man ihn zerschnitt, ohne dabei die überlappende Vaginalhaut zu verletzen.

• De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen kön­nen schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

ÄRZTLICHE UNTERSUCHUNG/BERATUNG

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Be­handlung mit NuvaRing muss eine vollständige Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte ge­mes­sen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Ge­gen­anzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und ar­te­ri­ellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von NuvaRing im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome ei­ner VTE und ATE, die bekannten Risikofak­toren und darauf, was im Falle ei­ner vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Pa­ckungs­bei­lage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsleitlinien ent­sprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

VERMINDERTE WIRKSAMKEIT

Die Wirk­samkeit von NuvaRing kann beeinträchtigt sein bei Abweichungen von der Anwendungsvorschrift (Abschnitt 4.2) oder bei gleichzeitiger Anwendung wei­te­rer Arzneimit­tel, die die Plasmakon­zentration von Ethinyl­es­tra­diol und/oder Eto­no­ge­strel senken (Abschnitt 4.5).

BEEINTRÄCHTIGUNG DER ZYKLUSKONTROLLE

Bei der Anwendung von NuvaRing kann es zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- bzw. Durchbruchblutungen) kommen. Treten Blutungsunregelmäßigkeiten nach zuvor regelmäßigen Zyklen auf und wurde NuvaRing ent­sprechend der Anwendungsvorschrift an­ge­wendet, müssen auch nicht hormonal bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden. Demnach sind ent­sprechende dia­gnos­tische Maßnahmen zum Ausschluss ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner malignen Er­krankung, ggf. auch eine Kürettage, angezeigt.

Bei einigen Anwenderinnen kann die Entzugsblutung während des Ring-freien Intervalls ausbleiben. Falls NuvaRing ent­sprechend den unter Abschnitt 4.2 gegebenen Anweisungen an­ge­wendet wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde NuvaRing allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsmäßig an­ge­wendet oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der wei­te­ren Anwendung von NuvaRing eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

AUSWIRKUNGEN VON ETHINYLESTRADIOL UND ETONOGESTREL AUF MÄNNLICHE SEXUALPARTNER

Das Ausmaß und die mögliche pharmakologische Auswirkung ei­nes Kontaktes von männlichen Sexualpartnern mit Ethinyl­es­tra­diol und Eto­no­ge­strel durch Absorption durch den Penis wurden nicht untersucht.

GEBROCHENE RINGE

In sehr seltenen Fällen wurde darüber berichtet, dass NuvaRing während der Anwendung bricht (siehe Abschnitt 4.5). Im Zusammenhang mit dem Ringbruch wurde über vaginale Verletzungen berichtet. Der gebrochene Ring sollte sobald wie möglich entfernt und ein neuer Ring eingelegt werden. Zusätzlich soll in den nächsten 7 Tagen eine Barrieremethode, wie z. B. ein Kondom für den Mann, an­ge­wendet werden. Die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft soll berücksichtigt und der Arzt konsultiert werden.

AUSSTOSSUNG VON NUVARING

Es wurde darüber berichtet, dass NuvaRing aus der Vagina ausgestoßen wurde - zum Beispiel falls der Ring nicht korrekt eingelegt wurde, bei der Entfernung ei­nes Tampons, während des Geschlechtsverkehrs oder bei schwerer oder chronischer Obstipation. Wenn NuvaRing längere Zeit außerhalb der Vagina war, kann dies zu ei­nem kontrazeptiven Versagen und/oder Durchbruchblutungen führen. Deshalb sollte die Anwenderin angewiesen werden, das Vorhandensein von NuvaRing in der Vagina regelmäßig (zum Beispiel vor und nach dem Geschlechtsverkehr) zu prüfen, um die Wirk­samkeit sicherzustellen.

Wenn NuvaRing versehentlich ausgestoßen wurde und weni­ger als 3 Stunden außerhalb der Vagina war, ist der kontrazeptive Schutz nicht beeinträchtigt. Der Ring sollte mit kaltem bis lauwarmem (nicht heißem) Was­ser abgespült und so bald als möglich wieder eingelegt werden, jedoch spätestens vor Ablauf der 3 Stunden.

Wenn NuvaRing für mehr als 3 Stunden außerhalb der Vagina war oder dies vermutet wird, kann der kontrazeptive Schutz beeinträchtigt sein. In diesem Fall soll gemäß den Anweisungen im Abschnitt 4.2 unter „Was ist zu tun, wenn der Ring zeitweise außerhalb der Vagina war?” verfahren werden.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

Hinweis: Die Fachinformationen von Begleitmedikationen müssen zu Rate gezogen werden, um mögliche Wechselwirkungen zu identifizieren.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf NuvaRing
Wechselwirkungen kön­nen mit Arzneimit­teln oder pflanz­lichen Präparaten auftreten, die mikrosomale En­zy­me induzieren, was zu ei­ner erhöhten Clearance von Sexualhormonen und zu Durchbruchblutungen und/oder zum Versagen der Kon­tra­zep­ti­on führen kann.

Management
Eine En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Be­handlungstagen be­ob­ach­tet werden. Die maximale En­zym­in­duk­tion tritt üblicherweise innerhalb weni­ger Wochen auf. Nach Beendigung der Arzneimit­teltherapie kann die En­zym­in­duk­tion für ca. 4 Wochen anhalten.

Kurzzeitbehandlung
Frauen, die eine Be­handlung mit en­zym­in­du­zierenden Arzneimit­teln oder pflanz­lichen Präparaten erhalten, sollten zusätzlich zu NuvaRing vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode anwenden. Hinweis: NuvaRing darf nicht mit ei­nem Diaphragma, ei­ner Zervixkappe oder ei­nem Kondom für die Frau an­ge­wendet werden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Dauer der gleichzeitigen medikamentösen Therapie und bis zu 28 Tage nach deren Beendigung an­ge­wendet werden.
Dauert die gleichzeitige Be­handlung mit ei­nem solchen Arzneimit­tel länger als der dreiwöchige Ring-Zyklus, ist sofort, ohne das übliche Ring-freie Intervall, der nächste Ring einzusetzen.

Langzeitbehandlung
Bei Frauen, die längerfristig mit Le­ber­enzym-induzierenden Wirk­stof­fen behandelt werden, wird die Anwendung ei­ner anderen zuverlässigen, nicht hor­mo­na­len Verhütungsmethode empfohlen.

Über die folgenden Wechselwirkungen wurde in der Literatur berichtet.

Sub­stan­zen, die die Clearance kombinierter hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va erhöhen
Wechselwirkungen kön­nen mit Arzneimit­teln oder pflanz­lichen Präparaten auftreten, die mikrosomale En­zy­me induzieren, insbesondere Cytochrom-P450-En­zy­me (CYP), was zu ei­ner erhöhten Clearance und damit zu ei­ner Ernied­rigung der Plasmakon­zentrationen der Sexualhormone führen kann. Die Wirk­samkeit kombinierter hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va, einschließlich NuvaRing, kann dadurch beeinträchtigt sein. Zu diesen Produkten zählen Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don, Bo­sen­tan, Car­bama­ze­pin, Rifampicin und möglicherweise auch Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat, Fel­ba­mat, Griseofulvin, einige HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir) und Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-In­hi­bi­toren (z. B. Efa­vi­renz) und pflanz­liche Arzneimit­tel, die Jo­han­nis­kraut enthalten.

Sub­stan­zen mit un­ter­schied­lichen Auswirkungen auf die Clearance kombinierter hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va
Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va kön­nen viele Kombinationen von HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren (z. B. Nelfinavir) und Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-In­hi­bi­toren (z. B. Ne­vi­ra­pin) und/oder Arzneimit­telkombinationen ge­gen HCV (z. B. Bo­ce­pre­vir, Te­la­pre­vir) die Plasmakon­zentrationen von Ges­ta­ge­nen, einschließlich Eto­no­ge­strel oder Es­tro­gen, erhöhen oder ernied­rigen. In einigen Fällen kann der Nettoeffekt dieser Ver­än­de­run­gen klinisch relevant sein.

Sub­stan­zen, die die Clearance von kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va ernied­rigen
Die klinische Relevanz po­ten­zieller Wechselwirkungen mit Enzymhemmern ist bislang nicht bekannt.
Eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von starken (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Clari­thro­mycin) oder mäßig starken (z. B. Flu­cona­zol, Dil­tia­zem, Ery­thro­my­cin) CYP3A4-Hem­mern kann die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Es­tro­genen oder Ges­ta­ge­nen, einschließlich Eto­no­ge­strel, erhöhen.

Es liegen Berichte über Ringbruch vor, wenn gleichzeitig intravaginale Präparate, einschließlich Antimykotika, Antibiotika und Gleitmit­tel, an­ge­wendet wurden (siehe Abschnitt 4.4 „Gebrochene Ringe“). Basierend auf pharmakokinetischen Daten scheinen vaginal angewandte Antimykotika und Spermizide die kontrazeptive Sicherheit und Wirk­samkeit von NuvaRing nicht zu beeinflussen.

Hormonale Kon­tra­zep­ti­va kön­nen in den Metabolismus anderer Arzneimit­tel eingreifen. Deshalb kön­nen Blut- und Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen entweder ansteigen (z. B. Ci­clo­spo­rin) oder abfallen (z. B. La­mo­tri­gin).

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin oder Glecaprevir/Pibrentasvir enthalten, kann das Risiko ei­nes ALT-Anstiegs erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Daher müssen NuvaRing Anwenderinnen vor Beginn mit diesem Kombinationsregime zu ei­ner anderen Verhütungsmethode (z. B. ei­nem verhütenden Gestagenmonopräparat oder ei­ner nicht hor­mo­na­len Methode) wechseln. Mit der erneuten Anwendung von NuvaRing kann 2 Wochen nach Be­handlungsende mit diesem Kombinationsregime begonnen werden.

LABORTESTS

Die Anwendung kon­tra­zep­ti­ver Steroide kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, einschließlich biochemische Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, ferner Plasmaspiegel von Carrier-Pro­te­inen (z. B. Cor­ti­co­ste­roid- und sexualhormonbindendes Globulin), Lipid- bzw. Lipo­pro­te­infraktionen, Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels sowie Parameter der Blut­ge­rinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des ent­sprechenden Normalbereichs.

GLEICHZEITIGE ANWENDUNG VON TAMPONS

Pharmakokinetische Daten zeigen, dass die Anwendung von Tampons keinen Effekt auf die systemische Absorption der von NuvaRing freigesetzten Hormone hat. In seltenen Fällen kann es vorkommen, dass NuvaRing beim Entfernen des Tampons ausgestoßen wird (siehe Hinweis „Was ist zu tun, wenn der Ring zeitweise außerhalb der Vagina war?”).

Fertilität
NuvaRing wird zur Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung an­ge­wendet. Wenn eine Frau die Anwendung von NuvaRing wegen Kinderwunsch beenden möchte, sollte sie eine na­tür­li­che Monatsblutung abwarten, bevor sie versucht, schwanger zu werden. Dies hilft ihr, den Geburtstermin zu errechnen.

Schwangerschaft
NuvaRing darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden. Tritt während der Anwendung von NuvaRing eine Schwangerschaft ein, so muss der Ring entfernt werden.

In umfangreichen epidemiologischen Studien fand sich weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va eingenommen hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme von kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va in der Frühschwangerschaft.

In ei­ner klinischen Studie mit ei­ner geringen Anzahl an Frauen wurde gezeigt, dass trotz intravaginaler Anwendung die intrauterinen Kon­zen­tra­tio­nen der kontrazeptiven Steroide bei der Anwendung von NuvaRing den Spiegeln ähneln, die bei Anwenderinnen von kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va be­ob­ach­tet wurden (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine klinischen Er­fahrungen über die Auswirkungen auf Schwangerschaften vor, wenn während der Schwangerschaft NuvaRing angewandt wurde.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung von NuvaRing nach ei­ner Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit
Die Laktation kann durch Es­tro­gene beeinflusst werden, da sie die Men­ge der Muttermilch reduzieren und deren Zusammensetzung verändern kön­nen. Daher sollte die Anwendung von NuvaRing generell nicht empfohlen werden, bis die stillende Mutter ihr Kind vollständig abgestillt hat. Zwar kön­nen geringe Men­gen der kontrazeptiv wirksamen Steroide und/oder deren Metaboliten mit der Milch ausgeschieden werden, Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf die Gesundheit des Kindes liegen jedoch nicht vor.

Aufgrund des pharmakodynamischen Profils hat NuvaRing keine oder nur vernachlässigbare Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit NuvaRing berichtet wurden, waren Kopf­schmerzen, vaginale Infektionen und vaginaler Ausfluss, je­weils bei 5−6% der Frauen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für ar­te­ri­elle und venöse thrombotische und thromboembolische Er­eignisse einschließlich Myo­kard­infarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie be­ob­ach­tet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Es wurden wei­te­re Nebenwirkungen bei Anwenderinnen von KHK berichtet: Diese werden in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien, während Beobachtungsstudien und nach Markteinführung von NuvaRing beschrieben wurden, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet. Zur Beschreibung ei­ner bestimmten Nebenwirkung ist hier die geeignetste MedDRA-Be­zeichnung aufgeführt.

Alle Nebenwirkungen werden nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und nach Häufigkeit gelistet:
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

1 Nebenwirkungsmeldungen aus Spontanberichten.

Hormonabhängige Tumoren (z. B. Le­bertumoren, Brustkrebs) wurden mit der Anwendung von KHK in Verbindung gebracht. Weitere Informationen hierzu siehe Abschnitt 4.4.

In sehr seltenen Fällen wurde darüber berichtet, dass NuvaRing während der Anwendung bricht (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Wechselwirkungen
Wechselwirkungen zwischen anderen Arzneimit­teln (En­zym­in­duk­to­ren) und hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va kön­nen zu Durchbruchblutungen und/oder Versagen der Kon­tra­zep­ti­on führen (siehe Abschnitt 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen über:

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

Es liegen keine Berichte über schwerwiegende Folgen bei Überdosierung von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va vor. Symptome ei­ner Überdosierung sind: Übelkeit, Erbrechen sowie geringfügige vaginale Blutungen bei jungen Mädchen. Ein Antidot ist nicht bekannt, die Be­handlung hat symptomatisch zu erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Gynäkologika, intravaginale Kon­tra­zep­ti­va, Vaginalring mit Ges­ta­ge­nen und Es­tro­genen, ATC-Code: G02BB01

Wirkmechanismus
NuvaRing enthält Eto­no­ge­strel und Ethinyl­es­tra­diol. Eto­no­ge­strel ist ein strukturell vom 19-Nortestosteron ab­ge­lei­tetes Gestagen und weist eine hohe Bindungsaffinität zu den Gestagenrezeptoren der Zielor­gane auf. Ethinyl­es­tra­diol ist ein Es­tro­gen mit großer Anwendungsbreite in Kon­tra­zep­ti­va. Die empfängnisverhütende Wirkung von NuvaRing beruht auf ver­schie­de­nen Mechanismen, als deren wichtigste die Ovulationshemmung anzusehen ist.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Klinische Studien wurden weltweit (in den USA, der EU und in Brasilien) mit Frauen im Alter zwischen 18 und 40 Jahren durchgeführt. Die kontrazeptive Wirk­samkeit scheint der für kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va bekannten Wirk­samkeit mindestens vergleichbar zu sein. Die nachfolgende Tabelle zeigt die in klinischen Studien mit NuvaRing erhobenen Pearl-Indices (Anzahl an Schwangerschaften pro 100 Frauen-Anwendungsjahre) auf.

Mit der Anwendung von höher dosierten KOK (0,05 mg Ethinyl­es­tra­diol) sinkt das Risiko von Endometri­um- und Ovarialkarzinomen. Ob das auch auf nied­ri­ger dosierte Kon­tra­zep­ti­va wie NuvaRing zutrifft, muss noch festgestellt werden.

BLUTUNGSMUSTER

Eine große Vergleichsstudie mit ei­nem oralen Kon­tra­zeptivum (150 µg Le­vo­nor­ges­trel/ 30 µg Ethinyl­es­tra­diol) (n=512 [NuvaRing] vs. n=518 [OK]) zur Erfassung der Blutungscharakteristika über 13 Zyklen zeigte eine geringe Inzidenz von Durchbruch- oder Schmierblutungen bei der Anwendung von NuvaRing (2,0 - 6,4%). Darüber hinaus traten Va­gi­nal­blu­tun­gen bei den meisten Frauen nur während des Ring-freien Intervalls auf (58,8 - 72,8%).

AUSWIRKUNGEN AUF DIE KNOCHENMINERALDICHTE

Die Auswirkungen von NuvaRing (n = 76) auf die Knochenmineraldichte (BMD) wurden mit ei­nem nicht-hormonhaltigen In­tra­ute­rin­pes­sar IUP (n = 31) bei Frauen über einen Zeitraum von 2 Jahren verglichen. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Knochenmasse be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von NuvaRing bei Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Eto­no­ge­strel

Resorption
Eto­no­ge­strel wird nach Freisetzung aus dem NuvaRing rasch von der Vaginalschleimhaut resorbiert. Maximale Eto­no­ge­strel-Serum-Kon­zen­tra­tio­nen von ca. 1.700 pg/ml werden ca. 1 Woche nach Ap­pli­kation erreicht. Die Serum-Kon­zen­tra­tio­nen schwanken leicht und gehen langsam nach einwöchiger Anwendung auf ca. 1.600 pg/ml, nach zweiwöchiger Anwendung auf ca. 1.500 pg/ml und nach dreiwöchiger Anwendung auf ca. 1.400 pg/ml zurück. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 100 % und ist damit höher als nach oraler Ver­ab­rei­chung. Zervikale und intrauterine Eto­no­ge­strel-Spiegel wurden bei ei­ner geringen Anzahl von Frauen, die entweder NuvaRing an­ge­wendet haben oder ein orales Kon­tra­zeptivum mit 0,150 mg Des­oges­trel und 0,020 mg Ethinyl­es­tra­diol eingenommen haben, ge­mes­sen. Die be­ob­ach­teten Spiegel waren vergleichbar.

Verteilung
Eto­no­ge­strel wird sowohl an Se­rum­al­bu­min als auch an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) ge­bun­den. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Eto­no­ge­strel beträgt 2,3 l/kg.

Biotransformation
Eto­no­ge­strel wird über die bekannten Wege des Steroidabbaus metabolisiert. Die scheinbare Clearance aus dem Serum beträgt ca. 3,5 l/h. Es wurden keine direkten metabolischen Interaktionen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Ethinyl­es­tra­diol gefunden.

Elimination
Die Eto­no­ge­strel-Serumspiegel nehmen zweiphasig ab. Die ter­mi­na­le Eliminationsphase ist charakterisiert durch eine Halbwertszeit von ca. 29 Stunden. Eto­no­ge­strel und seine Metaboliten werden mit dem Harn und der Galle in ei­nem Verhältnis von ca. 1,7 : 1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit für die Ausscheidung der Metaboliten beträgt ca. 6 Tage.

Ethinyl­es­tra­diol

Resorption
Ethinyl­es­tra­diol wird nach Freisetzung aus dem NuvaRing rasch von der Vaginalschleimhaut resorbiert. Maximale Serum-Kon­zen­tra­tio­nen von ca. 35 pg/ml werden 3 Tage nach Ap­pli­kation erreicht und nehmen nach einwöchiger Anwendung auf 19 pg/ml, nach zweiwöchiger Anwendung auf 18 pg/ml und nach dreiwöchiger Anwendung auf 18 pg/ml ab. Die monatliche systemische Ethinyl­es­tra­diol-Exposition (AUC_0-∞) bei NuvaRing beträgt 10,9 ng  h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 56 %, vergleichbar mit der oralen Ver­ab­rei­chung von Ethinyl­es­tra­diol. Zervikale und intrauterine Ethinyl­es­tra­diol-Spiegel wurden bei ei­ner geringen Anzahl von Frauen, die entweder NuvaRing an­ge­wendet haben oder ein orales Kon­tra­zeptivum mit 0,150 mg Des­oges­trel und 0,020 mg Ethinyl­es­tra­diol eingenommen haben, ge­mes­sen. Die be­ob­ach­teten Spiegel waren vergleichbar.

Verteilung
Ethinyl­es­tra­diol ist sehr stark, aber unspezifisch an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den. Ein scheinbares Verteilungsvolumen von ca. 15 l/kg wurde festgestellt.

Biotransformation
Ethinyl­es­tra­diol wird primär durch aromatische Hy­dro­xylierung verstoffwechselt und in eine Vielzahl von hydroxylierten und me­thy­lierten Metaboliten umgewandelt, die sowohl in freier Form als auch als Sulfate und Glucuronide vorliegen. Die scheinbare Clearance beträgt ca. 35 l/h.

Elimination
Die Ethinyl­es­tra­diol-Serumspiegel nehmen zweiphasig ab. Die ter­mi­na­le Eliminationsphase ist charakterisiert durch eine große individuelle Variationsbreite in der Halbwertszeit mit ei­ner mittleren Halbwertszeit von ca. 34 Stunden. Ethinyl­es­tra­diol wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten von Ethinyl­es­tra­diol werden mit dem Harn und der Galle im Verhältnis von 1,3 : 1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit für die Ausscheidung der Metaboliten beträgt ca. 1,5 Tage.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von NuvaRing bei gesunden, postmenarchalen, weib­li­chen Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Auswirkung ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung ei­ner Nierenerkrankung auf die Pharmakokinetik von NuvaRing zu bewerten.

Auswirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung ei­ner Le­bererkrankung auf die Pharmakokinetik von NuvaRing zu bewerten. Bei Frauen mit eingeschränkter Le­berfunktion kön­nen Steroidhormone jedoch unzureichend metabolisiert werden.

Ethnische Grup­pen
Es wurden keine isolierten Studien durchgeführt, um die Pharmakokinetik bei ethnischen Grup­pen zu bewerten.

Basierend auf den üblichen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, karzinogenem Potenzial und Repro­duktionstoxizität von Ethinyl­es­tra­diol und Eto­no­ge­strel gibt es keine Hinweise auf spezielle Risiken für die Anwendung beim Men­schen außer den bereits bekannten.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])
Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass 17α-Ethinyl­es­tra­diol und Eto­no­ge­strel ein Risiko für Organismen in Oberflächengewässern darstellen kön­nen (siehe Abschnitt 6.6).

Poly(ethy­len-co-vi­nyl­ace­tat) (72 : 28),
Poly(ethy­len-co-vi­nyl­ace­tat) (91 : 9),
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.).

Nicht zutreffend.

40 Monate

Vor Abgabe:
3 Jahre. Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).

Bei Abgabe:
Die Apotheke vermerkt das Abgabedatum auf der Packung (Beutel und Faltschachtel).
NuvaRing muss innerhalb von 4 Monaten nach dem Abgabedatum, in jedem Fall aber vor Ablauf des Verfalldatums (je nachdem, welches Datum zuerst erreicht wird) in die Vagina eingelegt werden.

Nach Abgabe:
4 Monate. Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

NuvaRing
Beutel mit ei­nem NuvaRing. Der Beutel be­steht aus Alu­mi­ni­umfolie mit ei­ner Innenbeschichtung aus LDPE und ei­ner Außenbeschichtung aus Poly­ethy­len­te­re­phtha­lat (PET). Er ist wiederverschließbar und wasserdicht. Der Beutel ist verpackt in ei­ner beschrifteten Faltschachtel zusammen mit der Gebrauchsinformation.

NuvaRing Ap­pli­kator
Dieser wird separat vertrieben oder ist in der Packung enthalten. Der NuvaRing Ap­pli­kator ist möglicherweise nicht in allen Ländern erhältlich. Der Ap­pli­kator ist ein nicht ste­ri­les Medizinpro­dukt aus Plastik, her­ge­stellt aus ei­nem Polypropylenpolymer, das einen reibungsmindernden Zusatz enthält (insgesamt weni­ger als 5 %). Er ist zum Einmalgebrauch (d. h. zum Entsorgen) vorgesehen. Jeder Ap­pli­kator ist einzeln verpackt. Der Ap­pli­kator hat eine CE-Kennzeichnung, die auf dem Medizinpro­dukt eingeprägt ist.

Das Arzneimit­tel ist erhältlich als:
- Packung mit 1 Ring
- Packung mit 1 Ring und 1 Ap­pli­kator
- Packung mit 3 Ringen
- Packung mit 3 Ringen und 3 Ap­pli­katoren
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

NuvaRing
Siehe Abschnitt 4.2. Der Apotheker hat das Abgabedatum und das Datum, bis zu dem NuvaRing an­ge­wendet werden darf, auf der Packung (Beutel und Faltschachtel) zu vermerken. NuvaRing muss innerhalb von 4 Monaten nach dem Abgabedatum, in jedem Fall aber vor Ablauf des Verfalldatums (je nachdem, welches Datum zuerst erreicht wird) in die Vagina eingelegt werden. Nach dem Entfernen sollte NuvaRing in den wiederverschließbaren Beutel zurückgegeben werden. NuvaRing kann mit dem normalen Haushaltsabfall entsorgt werden, dabei muss jedoch vermieden werden, dass andere Personen zufällig damit in Berührung kommen. Dieses Arzneimit­tel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). NuvaRing darf nicht die Toilette hinuntergespült werden. Nicht verwendete (verfallene) Ringe sind ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

NuvaRing Ap­pli­kator
Der Ap­pli­kator darf nicht wiederverwendet werden; er ist für den Einmalgebrauch vorgesehen. Wurde der Ap­pli­kator versehentlich fallen gelassen, ist dieser mit kaltem bis lauwarmem (NICHT heißem) Was­ser abzuwaschen. Der Ap­pli­kator ist umgehend nach Gebrauch im normalen Haushaltsabfall zu entsorgen. Er darf nicht die Toilette hinuntergespült werden.