Climen^® überzogene Tabletten

Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie (HRT) bei peri- und postmenopausalen Es­tro­genmangelsymptomen.

Prävention ei­ner Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kon­tra­in­di­kation ge­genüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimit­teln aufweisen.

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei der Be­handlung von Frauen über 65 Jahren vor.

Beginn der Einnahme von Climen

Keine vorangegangene Be­handlung mit Arzneimit­teln zur Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie
Vom 5. - 25. Zyklustag (1. Tag der Mens­tru­a­tion = 1. Zyklustag) täglich eine Ta­blet­te unzerkaut mit aus­reichend Flüs­sig­keit einnehmen.

Amenorrhoische Patientinnen oder Patientinnen mit sehr unregelmäßigen Blutungen (vorher Schwangerschaft ausschließen, siehe Abschnitt 4.6) und Patientinnen in der Postmenopause kön­nen mit der Einnahme an jedem beliebigen Tag beginnen.

Wechsel von ei­nem anderen Arzneimit­tel zur Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie
Bei Frauen, die von ei­ner kontinuierlich einzunehmenden, kombinierten Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie umgestellt werden, soll die Be­handlung am Tag nach Abschluss des Be­handlungszyklus der vorherigen Therapie begonnen werden. Frauen, die von ei­ner zyklischen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie umgestellt werden, beginnen mit der Einnahme von Climen am Tag nach der Einnahmepause.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung ei­ner Be­handlung postmenopausaler Symptome ist die nied­rigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dosierung

1 Ta­blet­te täglich über 21 Tage unzerkaut mit aus­reichend Flüs­sig­keit einnehmen. Während der ersten 11 Tage wird täglich je eine wei­ße Ta­blet­te, danach 10 Tage lang jeden Tag eine rosafarbene Ta­blet­te eingenommen.

Art der Anwendung

Die Ta­blet­teneinnahme sollte möglichst je­weils zur glei­chen Tageszeit erfolgen.

Nachdem die erste Packung aufgebraucht ist, wird eine Einnahmepause von 7 Tagen eingelegt, in der es zu ei­ner menstruationsähnlichen Entzugsblutung kommt. Vier Wochen nach Einnahmebeginn, d. h. am glei­chen Wochentag, wird mit der nächsten Packung Climen begonnen usw.

Vergessene Ta­blet­teneinnahme
Wurde die Einnahme ei­ner Ta­blet­te zur gewohnten Zeit vergessen, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden. Sind seit der letzten vergessenen Einnahme mehr als 24 Stunden vergangen, braucht keine zusätzliche Ta­blet­te eingenommen zu werden. Ist die Einnahme mehre­rer Ta­blet­ten vergessen worden, kann es zu Zwischenblutungen kommen.

Verhalten bei Ausbleiben der Blutung
Mit zunehmender Dauer der Be­handlung kommt es ver­mehrt zum Ausbleiben der Blutungen im einnahmefreien Intervall. Ist die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht zu ziehen, muss die Einnahme bis zu deren Ausschluss unterbrochen werden.

Zusätzliche Informationen für spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Climen ist nicht für die Verwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.

Ältere Patienten
Es liegen keine Daten vor, die auf eine Notwendigkeit der Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten hindeuten.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Climen wurde nicht speziell bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion untersucht. Climen ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen mit schweren Le­bererkrankungen (siehe Abschnitt 4.3). Bei Frauen mit ei­ner eingeschränkten Le­berfunktion ist eine engmaschige Überwachung erforderlich, und im Falle ei­ner Verschlechterung der Le­ber­funk­tions­wer­te sollte die Anwendung der HRT beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Climen wurde nicht speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le;

• be­ste­hen­der oder früherer Brustkrebs bzw. ein ent­sprechender Verdacht;

• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein ent­sprechender Verdacht (vor allem Endometri­umkarzinom);

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich;

• unbehandelte Endometri­umhyperplasie;

• frühere oder be­ste­hende venöse thromboembolische Er­krankungen (vor allem tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie);

• bekannte thrombophile Er­krankungen (z. B. Pro­te­in-C-, Pro­te­in-S- oder Anti­throm­bin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4);

• be­ste­hende oder erst kurze Zeit zurückliegende ar­te­ri­elle thromboembolische Er­krankungen (vor allem Angina pectoris, Myo­kard­infarkt, Schlaganfall);

• aku­te Le­bererkrankung oder zurückliegende Le­bererkrankungen, solange sich die relevanten Le­ber­enzym-Werte nicht nor­ma­li­siert haben;

• Porphyrie;

• Schwangerschaft, Stillzeit;

• Meningeom oder Meningeom in der Anamnese;

• vorausgegangene oder be­ste­hende Le­bertumoren (gut- oder bösartig);

• schwere Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie;

• Otosklerose mit Verschlechterung in vo­raus­ge­gan­ge­nen Schwangerschaften.

Eine HRT sollte nur zur Be­handlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken ei­ner HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen nied­ri­ger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kon­tra­in­di­ka­tio­nen und Warnhinweisen orientieren. Während der Be­handlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Ver­än­de­run­gen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind ent­sprechend der ge­genwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Engmaschige me­di­zinische Überwachung (inklusive regelmäßige Messungen der Prolaktin-Spiegel) ist notwendig, wenn die Patientin an ei­nem Prolaktinom leidet.

Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Er­krankungen im Laufe der aktuellen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie mit Climen auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endo­me­tri­ose;

• Risikofak­toren für Thromboembolien (siehe unten);

• Risikofak­toren für estrogenabhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Gra­des;

• Hypertonie;

• Le­bererkrankungen;

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße;

• Cholelithiasis;

• Mi­grä­ne oder (starke) Kopf­schmerzen;

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE);

• Endometri­umhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten);

• Epilepsie;

• Asthma;

• Otosklerose;

• Mastopathie und andere gutartige Brusterkrankungen;

• Multiple Sklerose;

• Dubin-Johnson- oder Rotor-Syn­drom (siehe unten);

• Sichel­zel­len­anä­mie;

• idiopathischer Schwangerschaftsikterus, schwerer Schwangerschaftspruritus oder Herpes gestationis in der Anamnese;

• Chorea mi­nor.

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Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Vorliegen ei­ner Kon­tra­in­di­kation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Le­berfunktion;

• signifikante Erhöhung des Blutdrucks;

• Einsetzen migräneartiger Kopf­schmerzen;

• Schwangerschaft;

• Symptome ei­nes thrombotischen Er­eignisses oder ein Verdacht darauf;

• Zunahme epileptischer Anfälle;

• plötzliche Wahr­neh­mungs­stö­run­gen (z. B. Seh­stö­run­gen, Hör­stö­rung­en).

Das Potential für eine synergistische Erhöhung des Thromboserisikos sollte bei Frauen in Betracht gezogen werden, die eine Kombination von Risikofak­toren oder einen Risikofak­tor, der besonders stark ausgeprägt ist, aufweisen. Dieses erhöhte Risiko kann größer sein als das kumulative Risiko der Einzel-Faktoren. Im Falle ei­ner negativen Nutzen-Risiko-Bewertung sollte eine Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie nicht verschrieben werden.

Endometri­umhyperplasie und –krebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometri­umhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Es­tro­gen-Mo­notherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung ei­nes Endometri­umkarzinoms bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie schwankt zwischen ei­ner zweifachen bis zu ei­ner zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Es­tro­gendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Be­handlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe ei­nes Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28‑Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Be­handlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Es­tro­gen-Mo­notherapie ausgeht.

Für sequenziell anzuwendende Arzneimit­tel zur Hormonersatztherapie mit ei­nem Gestagenzusatz, der nur für 10 Tage vorgesehen ist, ist nicht aus­reichend belegt worden, dass die endometriale Sicherheit durch Zugabe des Gestagens vergleichbar gut gewährleistet ist wie bei ei­nem für 12 Tage vorgesehenen Gestagenzusatz.

Durchbruch- und Schmierblutungen kön­nen während der ersten Monate der Be­handlung auftreten. Bei häufigen, anhaltenden oder wiederkehrenden unregelmäßigen Blutungen oder wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermit­telt und u. U. eine Biopsie des Endometri­ums durchgeführt werden, um eine maligne Er­krankung des Endometri­ums auszuschließen.

Brustkrebs
Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine HRT nur mit Es­tro­gen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Therapie mit Es­tro­gen und Gestagen
Im Rahmen der ran­do­mi­sier­ten placebokontrollierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI) und ei­ner Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Es­tro­gen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1-4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

Es­tro­gen-Mo­notherapie
Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie. Beobachtungsstudien haben unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch nied­ri­ger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse ei­ner großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Be­handlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersent­sprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang an­ge­wendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Be­handlung mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen, führt zu ei­ner erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinomrisiko
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse ei­ner großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen ei­ner HRT Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­tel oder kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­tel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Be­handlung im Laufe der Zeit abnimmt.
Einige wei­te­re Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das ent­sprechende Risiko unter der Anwendung ei­ner kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie
Eine HRT ist mit ei­nem 1,3 – 3fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr ei­ner HRT ist das Auftreten ei­ner VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofak­toren gehören die Anwendung von Es­tro­genen, ein hö­he­res Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht
(BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung ei­ner VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach ei­ner geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Be­handlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Gra­des, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu ei­ner Thrombophilie führen.). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti­throm­bin-, Pro­te­in-S- und/oder Pro­te­in-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kon­tra­in­di­ziert.

Bei Patientinnen unter ei­ner dauerhaften Be­handlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung ei­ner HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimit­tel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome ei­ner Thromboembolie bemerken (insbeson­dere schmerzhafte Schwellung ei­nes Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit
Es gibt keine Hinweise aus ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine Es­tro­gen-Mo­notherapie Frauen vor ei­nem Myo­kard­infarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie
Das relative Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit ist unter ei­ner kombinierten HRT mit Es­tro­gen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Es­tro­gen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Es­tro­gen-Mo­notherapie
In ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie gefunden.

Schlaganfall
Die kombinierte Be­handlung mit Es­tro­gen und Gestagen und die Es­tro­gen-Mo­notherapie sind mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko ei­nes Schlaganfalls für Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Le­bertumor
In seltenen Fällen sind nach der Anwendung hor­mo­na­ler Wirkstoffe, wie sie in Präparaten zur Hormonersatztherapie enthalten sind, gutartige, noch seltener bösartige Le­bertumoren be­ob­ach­tet worden. Vereinzelt haben diese Tumoren zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Le­bervergrößerung oder Anzeichen ei­ner intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Le­bertumor in die dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Mögliche Auswirkungen auf männliche Neugeborene
Auch wenn sich Ergebnisse von repro­duktionstoxikologischen Tierversuchen nicht ohne wei­te­res auf den Men­schen übertragen lassen, muss doch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass die Einnahme von Climen während der hormonsensiblen Differenzierungsphase der Genitalor­gane (et­wa ab dem 45. Tag ei­ner Gravidität bzw. et­wa 59 Tage nach Beginn der letzten Entzugsblutung) bei männlichen Feten Feminisierungserscheinungen verursachen könnte. Die Beobachtung von Neugeborenen, die intrauterin ge­genüber Cy­pro­te­ron­ace­tat exponiert waren, hat keine Feminisierungserscheinungen ergeben. Dennoch ist die Gravidität eine Kon­tra­in­di­kation für die Anwendung von Climen.

Zur Problematik möglicher teratogener Wirkungen
Es wird ein möglicher Zusammenhang zwischen der Ap­pli­kation weiblicher Sexualhormone in der Frühschwangerschaft und dem Auftreten von Missbildungen diskutiert.

Bei den dieser Diskussion zugrundeliegenden epidemiologischen Erhebungen handelt es sich um retrospektive und prospektive Studien, die viele Fragen unbeantwortet lassen. Prinzipiell kön­nen aus der­ar­ti­gen Untersuchungen keine Rückschlüsse auf einen kausalen Zusammenhang gezogen, sondern nur Grup­penunterschiede aufgezeigt werden, die auch anderweitig erklärbar sind.

Obwohl die Vermutung, es könne ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Ap­pli­kation weiblicher Sexualhormone in der Frühschwangerschaft und dem Auftreten von Missbildungen be­stehen, als nicht begründet angesehen werden kann, muss man sich darüber im Klaren sein, dass bei kei­nem Arzneimit­tel - also auch nicht bei Sexualhormonen - mit letzter Sicherheit eine teratogene Wirkung auszuschließen ist. Diese restliche Ungewissheit ist der Grund dafür, bei bestimmten Indikationen vor Beginn ei­ner Sexualhormontherapie den Ausschluss ei­ner Schwangerschaft zu fordern.

Meningeom
Das Auftreten von Meningeomen (einzeln und multipel) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Cy­pro­te­ron­ace­tat berichtet, insbesondere bei hohen Dosen von 25 mg pro Tag und darüber sowie bei längerer Anwendung (siehe Abschnitt 5.1). Wenn bei ei­nem Patienten die Di­a­gno­se Meningeom gestellt wird, muss jedes cyproteronace­tathaltige Arzneimit­tel, einschließlich Climen, vorsichtshalber abgesetzt werden.

He­pa­ti­tis C
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen das He­pa­ti­tis C-Vi­rus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Zudem wurden bei Be­handlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinyl­es­tra­diol-haltigen Arzneimit­teln be­ob­ach­tet. Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, in Kombination mit Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Siehe Abschnitt 4.5.

Sonstige Er­krankungszustände

• Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funk­tions­störungen sorgfältig be­ob­ach­tet werden. Patientinnen mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspiegel der zirkulierenden Wirkstoffe von Climen erhöht sind.

• Frauen mit vorbe­ste­hen­der Hypertriglyzeridämie müssen während ei­ner Es­tro­gen- oder Es­tro­gen-Gestagen-Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen­the­ra­pie unter der­ar­ti­gen Umständen von seltenen Fällen ei­nes starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge ei­ner Pan­krea­ti­tis berichtet wurde.

• Es­tro­gene erhöhen die Kon­zen­tra­tion des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu ei­nem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteinge­bun­denen Jods (PBI), des T4-Spiegels (über Säulentrennung oder durch Radioimmunassay) oder T3‑Spiegels (Radioimmunassay) ge­mes­sen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3‑Kon­zen­tra­tio­nen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine kön­nen im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das sexualhormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu ei­nem Ansteigen der zirkulierenden Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkon­zentrationen bleiben unverändert. Andere Plas­ma­pro­tei­ne kön­nen erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

• Unter ei­ner HRT verbessern sich die kognitiven Fä­higkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn ei­ner kontinuierlichen kombinierten HRT oder ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie älter als 65 Jahre waren.

• Uterusleiomyome (Myome) kön­nen unter dem Einfluss von Es­tro­genen an Größe zunehmen. Wenn dies be­ob­ach­tet wird, sollte die Be­handlung abgebrochen werden.

• Sollte eine Endo­me­tri­ose unter der Be­handlung erneut auftreten, wird eine Unterbrechung der Therapie empfohlen.

• Es ist bekannt, dass Es­tro­gene die Bildung von Gallensteinen fördern. Manche Frauen besitzen eine Ve­ranlagung für die Entwicklung von Gallenblasenerkrankungen während der Es­tro­gen-Therapie.

• Chloasmen kön­nen ge­le­gentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Ve­ranlagung sollten sich daher während der Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.

• Climen ist nicht zur Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung bestimmt. Zur Kon­tra­zep­ti­on sind gegebenenfalls nichthor­mo­na­le Methoden (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) anzuwenden.

• Exogene Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern

Climen schützt nicht vor HIV.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion, Lactase-Mangel oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten Climen nicht einnehmen.

Hinweis: Die Fachinformationen der je­weils gleichzeitig verordneten Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

Effekte anderer Arzneimit­tel auf Climen

Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen erhöhen (verminderte Wirk­samkeit durch En­zym­in­duk­tion), z. B.: Der Metabolismus der Es­tro­gene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Sub­stan­zen verstärkt werden, die Arzneimit­tel-metabolisierende En­zy­me, vor allem die Cytochrom-P450-En­zy­me, induzieren; zu diesen Sub­stan­zen gehören Antikonvulsiva (z. B. Barbiturate, Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Car­bama­ze­pin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz) und möglicherweise auch Fel­ba­mat, Griseofulvin, Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat und pflanz­liche Arzneimit­tel, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten.

Klinisch kann ein erhöhter Es­tro­gen- und Gestagenmetabolismus zu ei­ner verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Ver­än­de­run­gen des uterinen Blutungsmusters führen.

Eine En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Tagen der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Der maximale en­zym­in­du­zierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weni­ger Wochen be­ob­ach­tet. Nach Beendigung der Therapie kann die en­zym­in­du­zierende Wirkung noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Sub­stan­zen mit variablen Auswirkungen auf die Clearance von Sexualhormonen:
Viele Kombinationen von HIV-Pro­te­aseinhibitoren mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern, einschließlich von Kombinationen mit HCV-In­hi­bi­toren, kön­nen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Sexualhormonen die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­genen oder Ges­ta­ge­nen oder von beiden erhöhen oder senken. Der Nettoeffekt dieser Ver­än­de­run­gen kann in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollten die Fachinformationen gleichzeitig verordneter HIV/HCV-Me­di­kationen konsultiert werden, damit potentielle Interaktionen und relevante Empfehlungen identifiziert werden kön­nen.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen vermindern (Enzymhemmer):
Starke und mäßige CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Azol-Antimykotika (z. B. Flu­cona­zol, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol), Ve­ra­pa­mil, Ma­crolide (z. B. Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin), Dil­tia­zem und Gra­pe­fruitsaft kön­nen die Plasmakon­zentrationen des Es­tro­gens oder des Gestagens oder von beiden erhöhen.

In seltenen Fällen wurden bei gleichzeitigem Einsatz bestimmter Antibiotika (z. B. Penizilline und Tetrazykline) ernied­rigte Es­tra­diolspiegel be­ob­ach­tet.

Andere Sub­stan­zen wie z. B. Pa­ra­ceta­mol, die in starkem Maße während der Darmpassage konjugiert werden, kön­nen in Konkurrenz zur Konjugation der Es­tro­gene treten und damit eine erhöhte Verfügbarkeit von Es­tra­diol bewirken.

Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder In­su­lin kann sich durch Beeinflussung der Glu­ko­setoleranz ändern.

Auswirkungen ei­ner HRT mit Es­tro­genen auf andere Arzneimit­tel
Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von estrogenhaltigen hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va und La­mo­tri­gin die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin aufgrund der Induktion der La­mo­tri­gin-Glucuronidierung erheblich verringert. Dies kann die Kontrolle von Krampfanfällen beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen ei­ner Hormonersatztherapie und La­mo­tri­gin nicht untersucht wurde, ist davon auszugehen, dass eine ähnliche Wechselwirkung be­steht, so dass es bei Frauen, die beide Arzneimit­tel zusammen einnehmen, zu ei­ner Verringerung der Anfallskontrolle kommen kann.

Sonstige Wechselwirkungen

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Darüber hinaus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen be­ob­ach­tet, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel wie KHK einnahmen.

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und Arzneimit­tel, die andere Es­tro­gene als Ethinyl­es­tra­diol enthalten, wie z. B. Es­tra­diol
Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Formen der Interaktion
Labortests
Die Anwendung von Sexualhormonen kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, einschließlich der biochemischen Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Träger-)Pro­te­inen, z. B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipo­pro­te­in-Fraktionen, der Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels und die Parameter der Blut­ge­rinnung und der Fibrinolyse. Die Änderungen bleiben in der Regel im Referenzbereich (für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 4.4. “Sonstige Er­krankungszustände“).

Schwangerschaft
Climen ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Vor Beginn der Anwendung von Climen ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Wenn es während der Be­handlung mit Climen zur Schwangerschaft kommt, sollte die Be­handlung sofort abgebrochen werden.

Für die Verwendung von Cy­pro­te­ron­ace­tat bei schwangeren Patienten liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor, die bisher nicht auf unerwünschte Wirkungen hinweisen. Die Gabe von Cy­pro­te­ron­ace­tat während der hormonsensiblen Differenzierungsphase der Genitalor­gane (et­wa ab Tag 45 der Schwangerschaft) könnte nach hohen Dosierungen bei männlichen Feten eine Feminisierung verursachen. Tierexperimentelle Studien haben Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich ei­ner unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit
Climen ist in der Stillzeit nicht indiziert. Geringe Men­gen von Sexualhormonen kön­nen in die Muttermilch übergehen.

Es wurden keine Studien über den Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Anwenderinnen von Climen wurden keine Effekte auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen be­ob­ach­tet.

Die folgenden Nebenwirkungen, für die eine Verbindung mit Climen weder bestätigt noch widerlegt ist, wurden bei Anwenderinnen ei­ner Hormonersatztherapie berichtet (Daten nach Marktzulassung).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Der MedDRA-Begriff (Version 8.0), der sich am besten eignet, um eine bestimmte Nebenwirkung zu beschreiben, ist aufgeführt. Synonyme und in Zusammenhang stehende Er­krankungen sind nicht aufgeführt, sollten jedoch auch berücksichtigt werden.

Brustkrebs
Bei Frauen, die eine kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.
Bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie ist das erhöhte Risiko geringer als bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationspräparaten.
Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien–
Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Endometri­umkarzinom:

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometri­umkarzinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhängigkeit von der Dauer der Es­tro­gen-Mo­notherapie und der Es­tro­gendosis lag das erhöhte Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe ei­nes Gestagens zu der Es­tro­gen-Mo­notherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5‑jähriger Anwendung ei­ner kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95 % KI 0,8 ‑ 1,2)).

Ovarialkarzinomrisiko
Die Anwendung von Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­teln oder kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­teln zur HRT ist mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Aus ei­ner Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie an­ge­wendet haben (RR 1,43, 95 % KI 1,31 ‑ 1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5‑Jahres-Zeitraum et­wa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.

Venöse Thromboembolien
Das Risiko für das Auftreten ei­ner venösen Thromboembolie (VTE), z. B. ei­ner Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder ei­ner Lungenembolie, ist bei ei­ner HRT um das 1,3 – 3-Fache erhöht. Das Auftreten ei­nes solchen Er­eignisses ist während des ersten Be­handlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien - zusätzliches Risiko für VTE nach 5‑jähriger HRT

^* Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit
Bei Anwenderinnen ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung ei­ner koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall
Die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie oder ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter ei­ner HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT

* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

Verhalten bei Zwischenblutungen
Bei Frauen unter der Substitutionsbehandlung sind wiederholt auftretende Zwischenblutungen dia­gnos­tisch abzuklären (s. Endometri­umhyperplasie Abschnitt 4.4). Bei Zwischenblutungen ist die Einnahme fortzusetzen, um stärkere Entzugsblutungen zu vermeiden. Durch zusätzliche Gabe ei­nes Es­tro­gens über 4 bis 5 Tage kann versucht werden, die Zwischenblutungen zu beenden. Eine eingehende gynäkologische Untersuchung, eventuell mit Abrasio, ist jedoch angezeigt, wenn Zwischenblutungen trotz dieser Zusatztherapie nicht zum Stehen kommen oder mehrere Zyklen nach­ei­nan­der in unregelmäßigen Abständen oder erstmalig nach längerer Anwendung von Climen auftreten. In diesen Fällen ist es wenig wahrscheinlich, dass die Blutungen auf das Präparat zurückzuführen sind. Meist werden sie durch orga­nische Ursachen hervorgerufen (z. B. submuköse Myome, Polypen) (siehe auch Abschnitt 4.4).

Le­bertumor
In seltenen Fällen sind nach der Anwendung hor­mo­na­ler Wirkstoffe, wie sie auch Climen enthält, gutartige, noch seltener bösartige Le­bertumoren be­ob­ach­tet worden, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauch­beschwerden, eine Le­bervergrößerung oder Anzeichen ei­ner intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Le­bertumor in die dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostischen Überlegungen einbezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sel
Dieses Es­tro­gen‑Gestagen‑Kombinationspräparat kann abhängig von Art und Men­ge sei­ner Wirkstoffe vor allem bei oraler Glu­ko­sebelastung zu ei­ner überhöhten Glu­ko­se- und Plasmainsulinreaktion führen (verminderte Glu­ko­setoleranz). Da der Einfluss auf den Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sel nicht voraussehbar ist, sollten Frauen mit Diabetes mellitus sorgfältig überwacht werden. Der Bedarf an In­su­lin oder oralen Antidiabetika kann sich sowohl erhöhen als auch verringern (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Einfluss auf klinisch-chemische Normalwerte
Die Blutsenkungsgeschwindigkeit kann sich erhöhen, ohne dass eine Krankheit vorliegt. Dies beruht auf Ver­schiebungen der einzelnen Plas­ma­pro­teinfraktionen. Auch ein Ansteigen der Serumkupfer- und Serumeisenwerte sowie der alkalischen Leukozytenphos­phatase wurde beschrieben.

In Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen-/Gestagen-Be­handlung wurden wei­te­re unerwünschte Arzneimit­telwirkungen berichtet:

• Er­krankung der Gallenblase;

• Haut- und Un­ter­haut­er­krankungen: Chloasma, Ery­thema multiforme, vaskuläre Purpura, Ek­zeme, Haarverlust;

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4);

• Appetitzunahme.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem kön­nen exogen zugeführte Es­tro­gene Symptome ei­nes Angio­ödems auslösen oder verschlimmern (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann bei einigen Frauen zu Übelkeit und Erbrechen und zu Entzugsblutungen führen Es gibt keine spezifischen Gegenmit­tel und die Be­handlung sollte symptomatisch sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiandrogene und Es­tro­gene, ATC-Code: G03HB01

Climen enthält das Es­tro­gen Es­tra­diol­va­le­rat, ein Prodrug von 17β-Es­tra­diol. Der Wirkstoff, syn­the­ti­sches 17β-Es­tra­diol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen hu­manen Es­tra­diol identisch. Er sub­sti­tu­iert den Verlust der Es­tro­genpro­duktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Es­tro­gene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovarektomie vor.

Das in der 2. Be­handlungsphase zugesetzte Cy­pro­te­ron­ace­tat ist ein syn­the­ti­sches Hy­dro­xyprogesteron-Derivat mit gestagenen, antigonadotropen und antiandrogenen Eigenschaften.

Da Es­tro­gene das Endometri­umwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Es­tro­gengabe das Risiko von Endometri­umhyperplasie und –karzinom. Die Zugabe ei­nes Gestagens re­du­ziert das estrogenbedingte Risiko ei­ner Endometri­umhyperplasie bei Frauen ohne Hys­ter­ek­to­mie deutlich.

Meningeom
Basierend auf ei­ner französischen epidemiologischen Kohortenstudie wurde eine kumulative, dosis­ab­hängige Be­ziehung zwischen Cy­pro­te­ron­ace­tat und Meningeomen be­ob­ach­tet. Diese Studie basierte auf Daten der französischen Krankenkasse (CNAM) und umfasste eine Population von 253.777 Frauen, die 50-100 mg Cyproteron-Ta­blet­ten einnahmen. Die Inzidenz ei­nes mit­tels Operation oder Strahlentherapie behandelten Meningeoms wurde zwischen Frauen, die hochdosiertem Cy­pro­te­ron­ace­tat (kumulative Dosis ≥ 3 g), und Frauen, die lediglich ei­ner geringen Exposition ge­genüber Cy­pro­te­ron­ace­tat (kumulative Dosis < 3 g) ausgesetzt waren, verglichen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis und dem Auftreten gezeigt.

^a Adjustiert nach Alter als zeitabhängige Variable und Es­tro­gen bei Anwendungsbeginn
Eine kumulative Dosis von beispielsweise 12 g kann ei­nem Be­handlungsjahr mit 50 mg/Tag für 20 Tage pro Monat ent­sprechen.

Osteoporoseprävention

• Es­tro­genmangel in der Menopause geht mit ei­nem erhöhten Knochenumsatz und ei­nem Verlust an Knochenmasse einher.

• Die Wirkung von Es­tro­genen auf die Knochendichte ist dosis­ab­hängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Be­handlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.

• Aus der WHI-Studie und Metaanalysen wei­te­rer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung ei­ner HRT, allein oder in Kombination mit ei­nem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen re­du­ziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.

Cy­pro­te­ron­ace­tat und Es­tra­diol­va­le­rat werden nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Bei der Resorption und während der ersten Le­berpassage bildet sich aus Es­tra­diol­va­le­rat das na­tür­li­che Es­tra­diol. Beide Wirkstoffe erreichen nach 1 ‑ 3 Stunden ihre maximalen Plasmaspiegel. Die Es­tro­genwerte sind für et­wa 24 Stunden deutlich erhöht. Die Kon­zen­tra­tion von Cy­pro­te­ron­ace­tat nimmt biphasisch mit Halbwertszeiten von 3 ‑ 4 Stunden und 2 ‑ 4 Tagen ab. Bei täglich wiederholter Gabe ist für Es­tra­diol mit kei­nem Anstieg und für Cy­pro­te­ron­ace­tat mit ei­nem 2- bis 4fachen Anstieg der minimalen Plasmaspiegel zu rechnen.

Die beiden Wirkstoffe werden im Wesentlichen metabolisiert ausgeschieden: Cy­pro­te­ron­ace­tat zu 30 % über die Nieren und zu 70 % über die Le­ber mit ei­ner Halbwertszeit von 2 Tagen, Es­tra­diol zu 90 % mit dem Urin und zu 10 % mit dem Stuhl, wobei die Halbwertszeit 1 Tag beträgt.

Bioverfügbarkeit
Nach oraler Gabe ist Cy­pro­te­ron­ace­tat vollständig bioverfügbar. Es­tra­diol ist nach vollständiger Spaltung von Es­tra­diol­va­le­rat zu et­wa 3 % bioverfügbar.

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Men­schen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen nur einen be­schränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Men­schen.
Frauen sind vor allem in der Schwangerschaft hohen Es­tro­gen- und Gestagenkon­zentrationen ausgesetzt, ohne dass sie unter toxischen Erscheinungen leiden.

Akute und chronische Toxizität
Die aku­te Toxizität von Es­tra­diol­va­le­rat und Cy­pro­te­ron­ace­tat nach oraler Aufnahme ist gering.

Das Toxizitätsprofil von Es­tra­diol­va­le­rat ist gut bekannt. Es gibt keine präklinischen Daten von Relevanz für den Arzt, die über die bereits in anderen Abschnitten enthaltenen Sicherheitsinformationen hinausgehen.

Aus Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Es­tra­diol­va­le­rat und anderen Es­tro­genen ist eine Reihe von Befunden bekannt - u. a. erhöhte Mortalität, hämatologische Störungen, Gewichtsabnahme der Gonaden, Hypophysentumoren -, die nach bisherigen Er­fahrungen nicht prädiktiv für die klinische Therapie sind.

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe hoher Cy­pro­te­ron­ace­tat-Dosen an Ratten, Hunden und Affen wurden ähnliche Effekte wie nach anderen Ges­ta­ge­nen beschrieben, vor allem atrophische Ver­än­de­run­gen der Gonaden und Ver­än­de­run­gen der hormonellen Regulation. Bei Ratten und Hunden wurden hämatologische Ver­än­de­run­gen sowie Erhöhungen der Le­ber­enzyme be­ob­ach­tet. Bei Affen wurden Le­berzellhypertrophien und Prolaktinerhöhungen festgestellt.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten für Cy­pro­te­ron­ace­tat keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Mit der Kombination von Ethinyl­es­tra­diol und Cy­pro­te­ron­ace­tat ergaben sich keine qualitativ neuen Effekte, mit der Kombination von Es­tra­diol­va­le­rat und Cy­pro­te­ron­ace­tat wurden keine Studien zur Toxizität nach wiederholter Ver­ab­rei­chung durchgeführt.

Tierexperimentelle Untersuchungen zum Nachweis ei­ner sensibilisierenden Wirkung von Es­tra­diol­va­le­rat und Cy­pro­te­ron­ace­tat wurden nicht durchgeführt. Die langjährige klinische Er­fahrung zeigte nur ganz vereinzelt Verdachtsfälle allergischer Reaktionen, eine sensibilisierende Wirkung ließ sich nicht eindeutig nachweisen.

Repro­duktionstoxizität
Bei subkutaner oder intramuskulärer Ver­ab­rei­chung hat Es­tra­diol­va­le­rat bereits in relativ geringer Dosierung einen em­bryole­talen Effekt. Bei Ratten sind em­bryotoxische Wirkungen (Wachs­tums­re­tar­die­rung) be­ob­ach­tet worden. Über Missbildungen des Uro­ge­ni­tal­trak­tes nach Gabe von Es­tra­diol an Ratten am Tag 19 p.c. wurde ebenfalls berichtet. Nach subkutaner Gabe von Es­tra­diol post partum entwickelten sich bei Mäusen später vaginale bzw. uterine Tumoren.

Cy­pro­te­ron­ace­tat bewirkte bei Ratten, Ka­nin­chen, Hunden und Meerschweinchen Anomalien der männlichen Gonaden nach pränataler Exposition (Feminisierung). Bei Mäusen tra­ten nach einmaligen Cy­pro­te­ron­ace­tat-Dosen vor und während der Organogenesephase em­bryotoxische, em­bryole­tale bzw. teratogene Wirkungen auf. Es wurden Fehlbildungen an Nieren, Lungen und Gaumendach berichtet.

Die Gabe von Cy­pro­te­ron­ace­tat während der hormonsensiblen Differenzierungsphase der Genitalor­gane führte in hohen Dosierungen zu Anzeichen ei­ner Feminisierung bei männlichen Feten. Repro­duktionstoxikologische Untersuchungen mit der Kombi­nation beider Wirkstoffe liegen nicht vor.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Die Mehrzahl der Untersuchungen zur Mutagenität von Es­tra­diol verlief negativ. Aus einigen Tests gibt es bei Verwendung hoher Kon­zen­tra­tio­nen Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmutationen (Aneuploide und strukturelle Ver­än­de­run­gen). In In-vitro-Tests zum Nachweis krebserregender Wirkungen induzierte Es­tra­diol Zelltransformationen. Es ist unklar, inwieweit diese Wirkungen zu der im Tierversuch be­ob­ach­teten Tumorigenität beitragen.
Die Prüfung von Cy­pro­te­ron­ace­tat in ei­ner anerkannten Standard-Testbatterie ergab keinen Hinweis auf eine mutagene Wirkung. In wei­te­ren Untersuchungen führte Cy­pro­te­ron­ace­tat jedoch zu DNA-Adduktbildung (und Anstieg der Reparatursynthese) in Le­berzellen von Ratten, Affen und Men­schen. Diese DNA-Adduktbildung wurde unter Expositionsbedingungen be­ob­ach­tet, die bei empfohlener therapeutischer Dosierung auftreten könnten. Eine Folge der In-vivo-Be­handlung war eine erhöhte Inzidenz fokaler, möglicherweise präneoplastischer Le­berzellherde mit veränderter En­zy­mexpression in weib­li­chen Ratten und eine erhöhte Mutationshäufigkeit bei transgenen Ratten, die ein Bak­te­riengen als Zielbereich für Mutationen trugen.

Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist derzeit ungewiss. Die bisherige klinische Er­fahrung und sorgfältig durchgeführte epidemiologische Studien weisen nicht auf eine erhöhte Inzidenz von Le­bertumoren beim Men­schen hin.

Untersuchungen zur Tumorigenität an Nagern ergaben für Cy­pro­te­ron­ace­tat keine im Vergleich zu anderen Steroidhormonen prinzipiell abweichenden Befunde. Dennoch muss daran gedacht werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Ge­we­be und Tumoren fördern kön­nen.

In 2‑Jahres-Studien mit oraler Gabe von Es­tra­diol­va­le­rat wurden bei Ratten ver­mehrt Hypo­phy­sen­ade­nome sowie benigne und maligne Mammatumoren be­ob­ach­tet.

Allgemein ver­mehren Es­tra­diol und seine Es­ter die Häufigkeit von Hypophysen- und Mammatumoren bei Ratten und Mäusen, von Nierentumoren bei Hamstern sowie urogenitalen, testikulären und lymphoiden Tumoren bei Mäusen. Mit Es­tra­diolestern wurde tierexperimentell ebenfalls eine pro­movierende Wirkung auf chemisch induzierte Le­bertumoren gefunden.

Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen haben beim Men­schen offenbar einen un­ter­schied­lichen Einfluss auf die Tumorentwicklung, wobei die meisten Er­fahrungen orale Kon­tra­zep­ti­va betreffen. Während nach heutiger Kenntnis die Inzidenz von Ovarialkarzinomen, Endometri­umkarzinomen und benignen Mammatumoren bei Benutzerinnen oraler Kon­tra­zep­ti­va abnimmt, be­steht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von insgesamt seltenen benignen und malignen Le­bertumoren sowie ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Zervixkarzinome und -dysplasien. Daneben kann, insbesondere bei Frauen, die bereits früh und langdauernd orale Kon­tra­zep­ti­va einnehmen, die Wahrscheinlichkeit erhöht sein, noch vor der Menopause an Brustkrebs zu erkranken. Die klinische Rele­vanz der präklinischen Befunde ist ge­genwärtig unklar. Aus klinischen Er­fahrungen ist für Kombinationen aus Ethinyl­es­tra­diol und Cy­pro­te­ron­ace­tat kein erhöhtes Auftreten von Le­bertumoren im Vergleich zu oralen Kon­tra­zep­ti­va ableitbar.

Mit der Kombination von Es­tra­diol­va­le­rat und Cy­pro­te­ron­ace­tat sind keine Untersuchungen zum tumorigenen Potential bekannt. Die Kombination von Es­tra­diol­va­le­rat und Cy­pro­te­ron­ace­tat ist im Wesentlichen darin begründet, das bei alleini­ger Es­tro­gensubstitution ver­mehrte Vorkommen von Endometri­umkarzinomen zu verhindern. Die längerdauernde Einnahme von Es­tro­genen kann mit ei­nem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden sein.

Insgesamt spricht aus den vorliegenden Daten nichts ge­gen den Einsatz von Climen beim Men­schen, wenn die Anwendung gemäß den Richtlinien für die angegebenen Indikationen und in der empfohlenen Dosierung erfolgt.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Mais­stär­ke, Po­vi­don K 25, Po­vi­don K 90, Tal­kum, Ma­gne­si­um­stea­rat, Sucro­se, Ma­cro­gol 6000, Cal­cium­car­bo­nat (E 170), Ti­tan­di­oxid (E 171), Ei­sen­oxid gelb (E 172), Ei­sen­oxid rot (E 172), Gly­ce­rol 85 % (E 422) und Gly­kolmon­tanat.

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackung (Poly­vi­nyl­chlo­rid/Alu­mi­ni­um) mit 11 wei­ßen und 10 rosafarbenen überzogenen Ta­blet­ten.
Kalenderpackung mit
21 überzogenen Ta­blet­ten
3 x 21 überzogenen Ta­blet­ten

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.