Dynastat® 40 mg

Zur Kurzzeitbehandlung von postoperativen Schmerzen bei Erwachsenen

Bei der Entscheidung, einen selek­ti­ven Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hem­mer zu verschreiben, muss das individuelle Gesamtrisiko des Patienten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) berücksichtigt werden.

Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg und wird intravenös (i.v.) oder intramuskulär (i.m.) an­ge­wendet. Anschließend kön­nen je nach Bedarf alle 6 bis 12 Stunden 20 mg oder 40 mg nachdosiert werden, bis zu maximal 80 mg pro Tag.

Da unter selek­ti­ven COX-2-Hem­mern mit Dosis und Anwendungsdauer das kardiovaskuläre Risiko zunehmen kann, sollte über den kürzest möglichen Be­handlungszeitraum die nied­rigste wirksame Tagesdosis verwendet werden. Für eine Be­handlung mit Dynastat über 3 Tage hinaus liegen begrenzte klinische Er­fahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit Opi­o­id­an­alge­ti­ka
Opi­o­id­an­alge­ti­ka kön­nen gemeinsam mit Pa­re­co­xib an­ge­wendet werden. Die Dosierung von Pa­re­co­xib erfolgt dabei wie im vorangegangenen Absatz beschrieben. In allen klinischen Untersuchungen wurde Pa­re­co­xib in festen Zeitin­tervallen appliziert, während die Opi­oi­de bei Bedarf verabreicht wurden.

Ältere Patienten
Im Allgemeinen ist eine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) nicht erforderlich. Bei älteren Patienten, die weni­ger als 50 kg wiegen, sollte die Be­handlung jedoch mit der Hälfte der empfohlenen Dynastat-Dosis begonnen und die maximale Tagesdosis auf 40 mg re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Child-Pugh-Score ≥ 10) liegen keine klinischen Er­fahrungen vor, daher ist die Anwendung bei diesen Patienten kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Bei Patienten mit leichten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Child-Pugh-Score 5 bis 6) ist im Allgemeinen keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit mäßigen Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Child-Pugh-Score 7 bis 9) sollte die Dynastat-Be­handlung mit Vorsicht und mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen und die Tageshöchstdosis auf 40 mg re­du­ziert werden.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei Patienten mit ei­ner Neigung zur Flüs­sig­keitsretention sollte Pa­re­co­xib mit der nied­rigsten empfohlenen Dosis (20 mg) begonnen und die Nierenfunktion der Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pa­re­co­xib bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Deshalb wird Pa­re­co­xib bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Art der Anwendung
Die intravenöse Bo­lus­in­jektion kann schnell und direkt in eine Vene oder in einen vorhandenen Infusionsschlauch injiziert werden. Die intramuskuläre Gabe soll langsam und tief in den Muskel gespritzt werden. Zu Angaben über die Zu­be­reitung des Arzneimit­tels vor der Ver­ab­rei­chung siehe Abschnitt 6.6.

Da es zu ei­ner Ausfällung kommen kann, wenn Dynastat in Lö­sung mit anderen Arzneimit­teln gemischt wird, darf es weder während der Zu­be­reitung noch bei der In­jektion mit anderen Arzneimit­teln vermischt werden. Bei Patienten, bei denen derselbe Infusionsschlauch auch zur In­jektion ei­nes anderen Arzneimit­tels verwendet werden soll, muss dieser vor und nach der Dynastat-In­jektion aus­reichend mit ei­ner kompatiblen Lö­sung gespült werden.

Nach Zu­be­reitung mit ei­nem geeigneten Lö­sungs­mit­tel darf Dynastat nur i.v. oder i.m. oder in demselben Infusionsschlauch verabreicht werden mit:

• Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung 9 mg/ml (0,9 %),

• Glu­co­se-Infusionslösung 50 mg/ml (5 %),

• Na­tri­um­chlo­rid- 4,5 mg/ml (0,45 %) und Glu­co­se-In­jektionslösung 50 mg/ml (5 %)
  oder

• Ringer-Laktat-In­jektionslösung.

Die In­jektion in einen Infusionsschlauch, der Glu­co­se 50 mg/ml (5 %) in Ringer-Laktat-In­jektionslösung führt, oder in andere Flüs­sig­keiten zur intravenösen Anwendung, die nicht oben aufgelistet sind, wird nicht empfohlen, da dies eine Ausfällung aus der Lö­sung verursachen kann.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• schwerwiegende allergische Arzneimit­telreaktionen jeder Art in der Anamnese, besonders Hautreaktionen wie z. B. Stevens-Johnson-Syn­drom, Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom), toxisch-epidermale Nekrolyse, Ery­thema multiforme, oder Patienten mit bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­gen Sul­fon­amide (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

• aktive peptische Ulzera oder gas­tro­in­tes­ti­nale (GI) Blutungen

• Patienten, die nach Einnahme von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR) einschließlich COX-2-Hem­mern mit Bron­cho­spas­mus, aku­ter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen allergischen Er­krankungen re­agiert haben.

• 3. Schwangerschaftstrimenon und Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3)

• schwere Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Se­rum­al­bu­min < 25 g/l oder Child-Pugh-Score ≥ 10)

• entzündliche Darmerkrankungen

• Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV)

• Be­handlung postoperativer Schmerzen nach ei­ner koronaren Bypass-Operation (CABG) (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1)

• klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit, periphere ar­te­ri­elle Verschlusskrankheit und/ oder ze­re­bro­vaskuläre Er­krankungen

Für Dynastat liegen klinische Er­fahrungen nach zahnchirurgischen Operationen, orthopädischen, gynäkologischen Operationen (haupt­säch­lich Hys­ter­ek­to­mie) und nach koronaren Bypass-Operationen vor. Für andere Eingriffe, z. B. gas­tro­in­tes­ti­nale oder urologische Operationen, gibt es begrenzte Er­fahrungen (siehe Abschnitt 5.1).

Andere Anwendungsarten als intravenös oder intramuskulär (z. B. intra­artikulär, in­tra­thekal) wurden nicht geprüft und sollten nicht zur Anwendung kommen.

Aufgrund der Möglichkeit von verstärkten Nebenwirkungen bei hö­he­ren Dosen von Pa­re­co­xib, anderen COX-2-Hem­mern oder NSAR sollte bei Patienten, die mit Pa­re­co­xib behandelt werden, nach ei­ner Dosis­er­höhung eine ent­sprechende Kontrolle erfolgen. Falls sich keine verbesserte Wirk­samkeit feststellen lässt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Für eine Be­handlung mit Dynastat über 3 Tage hinaus liegen begrenzte klinische Er­fahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1).

Falls es während der Be­handlung zu ei­ner Verschlechterung der nachfolgend beschriebenen Organfunktionen kommt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und ein Abbruch der Pa­re­co­xib-Therapie erwogen werden.

Kardiovaskuläre Er­eignisse
Bei Langzeitanwendung wurden COX-2-Hem­mer mit ei­nem erhöhten Risiko kardiovaskulärer und thrombotischer Er­eignisse in Verbindung gebracht. Es konnte bisher weder das genaue Risiko ei­ner Einzeldosis noch die Therapiedauer, die mit ei­nem erhöhten Risiko verbunden ist, bestimmt werden.

Patienten mit erheblichen Risikofak­toren für das Auftreten kardiovaskulärer Er­eignisse (z. B. Blut­hoch­druck, Hyper­lipid­ämie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Pa­re­co­xib behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Im Falle von klinischen Anzeichen für eine Verschlechterung des spezifischen Krankheitszustands bei diesen Patienten sind ent­sprechende Maßnahmen zu ergreifen und ein Absetzen der Be­handlung mit Pa­re­co­xib in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 5.1). Abgesehen von koronaren Bypass-Operationen (CABG) ist Dynastat bei anderen Eingriffen zur kardiovaskulären Revaskularisation nicht untersucht worden. Studien zu anderen Arten von chirurgischen Eingriffen außer CABG schlossen nur Patienten mit dem American Society of Anesthesiology (ASA)-Status I bis III ein.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und andere NSAR
Selektive COX-2-Hem­mer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Blutplättchen kein Ersatz für Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re zur Prophylaxe von kardiovaskulären thromboembolischen Er­krankungen. Daher sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Dynastat mit War­farin und anderen oralen Antikoagulanzien ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Pa­re­co­xib mit anderen NSAR als nied­rigdosierte Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re sollte vermieden werden.

Dynastat kann Fieber und andere Zeichen ei­ner Entzündung maskieren (siehe Abschnitt 5.1). Im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR und in nichtklinischen Studien mit Dynastat wurde in Einzelfällen eine Verschlimmerung von Weichteilinfektionen beschrieben (siehe Abschnitt 5.3). Die Operationswunde bei Patienten, die mit Dynastat behandelt werden, sollte sehr sorgfältig auf Anzeichen ei­ner Infektion be­ob­ach­tet werden.

Gastroin­tes­ti­nale Er­eignisse
Unter Pa­re­co­xib wurden gas­tro­in­tes­ti­nale (GI) Kom­plikationen (Perforationen, Ulzera und Blutungen [PUBs]) be­ob­ach­tet, einige von ihnen verliefen tödlich. Daher ist bei der Be­handlung von Patienten mit besonders hohem Risiko für die Entwicklung gas­tro­in­tes­ti­naler Kom­plikationen unter NSAR Vorsicht geboten; bei älteren Patienten, bei Patienten mit gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen wie Ulzeration und gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die gleichzeitig Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re anwenden. Die NSAR-Klasse wird auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit Glukokortikoiden, selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Hem­mern, anderen Thrombozytenfunktionshemmern, anderen NSAR oder bei Patienten, die Al­ko­hol konsumieren, mit erhöhten GI-Kom­plikationen in Verbindung gebracht. Das Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen (Geschwüre und andere Kom­plikationen) erhöht sich zusätzlich bei gleichzeitiger Anwendung von Pa­re­co­xib und Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (auch bei nied­rigen Dosen).

Hautreaktionen
Nach der Marktzulassung wurden bei Patienten, die Pa­re­co­xib erhielten, schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Ery­thema multiforme, exfoliativer Dermatitis und Stevens-Johnson-Syn­drom (einige davon mit töd­li­chem Ausgang), berichtet. Zusätzlich wurden nach der Marktzulassung bei Patienten, die Valdecoxib (den aktiven Metaboliten von Pa­re­co­xib) erhielten, tödlich verlaufende toxisch-epidermale Nekrolysen be­ob­ach­tet. Dies kann auch für Pa­re­co­xib nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8). Einige NSAR und selektive COX-2-Hem­mer wurden mit ei­nem erhöhten Risiko für ein ge­ne­ra­li­sier­tes bullöses fixes Arzneiexanthem (generalized bullous fixed drug eruption [GBFDE]) in Verbindung gebracht. Basierend auf Berichten über andere schwerwiegende Hautreaktionen bei Exposition ge­genüber Ce­le­co­xib und Valdecoxib kann es bei ei­ner Exposition ge­genüber Pa­re­co­xib zu ei­nem DRESS-Syn­drom kommen. Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu be­stehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im 1. Be­handlungsmonat auftraten.

Vom Arzt sollten zur Kontrolle auf schwerwiegende Hautreaktionen unter der Therapie geeignete Maßnahmen, wie z. B. zusätzliche Praxistermine, getroffen werden. Die Patienten müssen angehalten werden, jede auftretende Haut­ver­änderung umgehend Ihrem Arzt zu berichten.

Beim ersten Anzeichen ei­nes Haut­aus­schlags, ei­ner Schleimhautläsion oder irgendwelcher anderer Über­emp­find­lich­keitssymptome sollte Pa­re­co­xib abgesetzt werden. Schwerwiegende Hautreaktionen treten bekanntermaßen unter NSAR einschließlich selek­ti­ven COX-2-Hem­mern und anderen Arzneimit­teln auf. Jedoch scheint im Vergleich mit anderen selek­ti­ven COX-2-Hem­mern die Melderate für schwerwiegende Hautreaktionen mit Valdecoxib (dem aktiven Metaboliten von Pa­re­co­xib) höher zu liegen. Für Patienten mit bekannter Allergie ge­gen Sul­fon­amide könnte ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen be­stehen (siehe Abschnitt 4.3). Auch bei Patienten ohne bekannte Allergie ge­gen Sul­fon­amide könnte ein Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen be­stehen.

Über­emp­find­lich­keit
Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödem) wurden nach der Marktzulassung für Valdecoxib und Pa­re­co­xib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Reaktionen wurden bei Patienten mit bekannten allergischen Reaktionen auf Sul­fon­amide be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.3). Beim ersten Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion sollte Pa­re­co­xib abgesetzt werden.

Über Fälle von schwerer Hypotonie kurz nach der Pa­re­co­xib-Ap­pli­kation wurde nach Markteinführung von Pa­re­co­xib berichtet. Einige dieser Fälle traten ohne wei­te­re Symptome ei­ner Anaphylaxie auf. Der Arzt sollte auf die Be­handlung ei­ner schweren Hypotonie vorbereitet sein.

Flüs­sig­keitsretention, Ödeme, renale Er­eignisse
Wie bei anderen Arzneimit­teln, die die Pros­ta­glan­din­syn­the­se hemmen, wurden Flüs­sig­keitsretention und Ödeme bei einigen Patienten be­ob­ach­tet, die Pa­re­co­xib erhielten. Daher sollte Pa­re­co­xib bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, vorbe­ste­hendem Ödem oder anderen Zuständen, die für eine Flüs­sig­keitsretention prä­dis­po­nieren oder sie verschlimmern kön­nen, nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Dies schließt Patienten ein, die eine diuretische Me­di­kation erhalten oder ein anderweitiges Risiko für eine Hypo­vo­lä­mie haben. Wenn es klinische Hinweise auf eine Verschlechterung des Zustands dieser Patienten gibt, sollten ent­sprechende Maßnahmen einschließlich des Absetzens von Pa­re­co­xib ergriffen werden.

Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die Pa­re­co­xib erhielten, über das Auftreten aku­ter Niereninsuffizienz berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Da die Pros­ta­glan­din­syn­the­se-Hemmung zu ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion und zu ei­ner ver­mehrten Flüs­sig­keitsretention führen kann, ist bei der Anwendung von Dynastat an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2) oder Hypertonie oder bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Le­berfunktion oder mit ei­ner Neigung zur Flüs­sig­keitsretention Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit De­hy­dra­ta­tion muss die Be­handlung mit Dynastat mit Vorsicht begonnen werden. In diesem Fall ist es ratsam, die Patienten erst zu re­hy­drieren und dann mit der Dynastat-Therapie zu beginnen.

Hypertonie
Wie alle NSAR kann Pa­re­co­xib zum Auftreten ei­ner neuen oder zur Verschlechterung ei­ner be­ste­henden Hypertonie führen. Beides kann zu ei­nem erhöhten Auftreten von kardiovaskulären Er­eignissen beitragen. Pa­re­co­xib sollten daher bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Der Blutdruck sollte während des Therapiebeginns und während der gesamten Therapiedauer engmaschig überwacht werden. Falls der Blutdruck signifikant ansteigt, sollte eine Alterna­tivbehandlung erwogen werden.

Le­berfunktionsstörung
Dynastat darf bei Patienten mit mäßigen Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Child-Pugh-Score 7 bis 9) nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung mit oralen Antikoagulanzien
Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und oralen Antikoagulanzien erhöht das Blu­tungs­ri­si­ko. Dies betrifft orale Antikoagulanzien einschließlich War­farin/ Cumarin-Derivate und neuartige orale Antikoagulanzien (z. B. Api­xa­ban, Da­bi­ga­tran und Ri­va­ro­xa­ban) (siehe Abschnitt 4.5).

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Die Therapie mit Antikoagulanzien muss insbesondere in den ersten Tagen nach Beginn der Dynastat-Therapie bei Patienten überwacht werden, die War­farin oder andere Antikoagulanzien erhalten, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen be­steht. Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollten daher engmaschig auf ihre Thromboplastinzeit (INR) überwacht werden, vor allem in den ersten Tagen nach Beginn der Be­handlung oder nach ei­ner Änderung der Dosis von Pa­re­co­xib (siehe Abschnitt 4.4).

Dynastat hat keine Wirkung auf die durch Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re vermit­telte Hemmung der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion oder die Blu­tungs­zeiten. Klinische Studien deuten darauf hin, dass Dynastat zusammen mit nied­rigdosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (≤ 325 mg) gegeben werden kann. In klinischen Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit nied­rigdosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ein ge­genüber der alleinigen Anwendung von Pa­re­co­xib erhöhtes Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzerationen und andere gas­tro­in­tes­ti­nale Kom­plikationen (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von Pa­re­co­xib mit He­pa­rin hatte keinen Effekt auf die Pharmakodynamik von He­pa­rin (ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit) verglichen mit He­pa­rin alleine.

Die Inhibition von Pros­ta­glan­dinen durch NSAR, einschließlich COX-2-Hem­mer, kann die Wirkung von Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hem­mern, Angiotensin-II-Antagonisten, Be­ta­blo­ckern und Diuretika herabsetzen. Diese Wechselwirkung ist bei Patienten zu beachten, die neben Pa­re­co­xib gleichzeitig ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Antagonisten, Betablocker und Diuretika erhalten.

Bei älteren Patienten, volumenre­du­zierten Patienten (einschließlich solcher unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von NSAR, einschließlich selektiver COX-2-Hem­mer, zusammen mit ACE-Hem­mern oder Angiotensin-II-Antagonisten zu ei­ner wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens, führen. Derartige Auswirkungen sind üblicherweise reversibel.

Aus diesen Gründen sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimit­tel mit Vorsicht erfolgen. Es ist eine ange­mes­sene Flüs­sig­keitszufuhr sicherzustellen, und die Notwendigkeit ei­ner Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleittherapie und im Anschluss in regelmäßigen Abständen beurteilt werden.

Es wird angenommen, dass bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus die nierenschädigende Wirkung von Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus verstärkt wird, und zwar durch die Wirkungen der NSAR auf die Pros­ta­glan­dine der Niere. Die Nierenfunktion muss überwacht werden, wenn Pa­re­co­xib mit ei­nem dieser Arzneimit­tel zusammen an­ge­wendet wird.

Dynastat kann zusammen mit Opi­o­id­an­alge­ti­ka gegeben werden. In klinischen Studien wurde der Tagesbedarf an bei Bedarf an­ge­wendeten Opi­o­iden durch die gleichzeitige Gabe von Pa­re­co­xib signifikant verringert.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Pa­re­co­xib (oder sei­nes aktiven Metaboliten Valdecoxib)
Pa­re­co­xib wird rasch zum aktiven Metaboliten Valdecoxib hy­dro­ly­siert. Beim Men­schen zeigten Studien, dass Valdecoxib haupt­säch­lich über die Isoenzyme CYP3A4 und 2C9 metabolisiert wird.

Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC und C_max) war bei gleichzeitiger Anwendung mit Flu­cona­zol (haupt­säch­lich ein CYP2C9-Hem­mer) erhöht (um 62 % bzw. 19 %). Dies zeigt, dass die Pa­re­co­xib- Dosis bei Patienten, die eine Flu­cona­zol-Therapie erhalten, re­du­ziert werden muss.

Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC und C_max) war bei gleichzeitiger Anwendung mit Ke­to­con­azol (CYP3A4-Hem­mer) erhöht (um 38 % bzw. 24 %), jedoch sollte eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten, die Ke­to­con­azol erhalten, im Allgemeinen nicht notwendig sein.

Die Wirkung auf die En­zym­in­duk­tion wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit En­zym­in­duk­to­ren wie z. B. Rifampicin, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin oder Dexa­me­tha­son kann die Metabolisierung von Valdecoxib erhöht sein.

Wirkung von Pa­re­co­xib (oder sei­nes aktiven Metaboliten Valdecoxib) auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel
Eine Be­handlung mit Valdecoxib (40 mg zweimal täglich über 7 Tage) führte bei Dextro­methor­phan (CYP2D6-Substrat) zu ei­nem 3‑fachen Anstieg der Plasmakon­zentrationen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dynastat und Arzneimit­teln, die haupt­säch­lich über CYP2D6 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Bereich besitzen (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol), Vorsicht geboten.

Die Ome­pra­zol (CYP2C19-Substrat)-Plasmaexposition von 40 mg einmal täglich war nach Anwendung von Valdecoxib 40 mg zweimal täglich für 7 Tage um 46 % erhöht, während die Plasmaexposition von Valdecoxib unverändert war. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Valdecoxib – obwohl es nicht durch CYP2C19 metabolisiert wird – ein Hem­mer dieses Isoenzyms sein kann. Daher ist bei der Anwendung von Dynastat zusammen mit Arzneimit­teln, die bekannterweise CYP2C19-Substrate sind (z. B. Phe­ny­toin, Di­aze­pam oder Imi­pra­min), Vorsicht geboten.

Bei zwei pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien an Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die eine stabile wöchentliche Me­tho­tre­xat-Dosis (5 bis 20 mg/Woche als einzelne orale oder intramuskuläre Dosis) erhielten, hatte oral gegebenes Valdecoxib (10 mg zweimal täglich oder 40 mg zweimal täglich) eine geringe bis gar keine Wirkung auf die Steady-State-Plasmakon­zentrationen von Me­tho­tre­xat. Allerdings wird zu Vorsicht geraten, wenn Me­tho­tre­xat zusammen mit NSAR verabreicht wird, da die Gabe von NSAR zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von Me­tho­tre­xat führen kann. Eine ange­mes­sene Überwachung der Me­tho­tre­xat-bedingten Toxizität sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Pa­re­co­xib und Me­tho­tre­xat in Erwägung gezogen werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib und Li­thi­um führte zu ei­ner signifikanten Abnahme der Serumclearance (25 %) und der renalen Clearance (30 %) von Li­thi­um mit ei­ner um 34 % hö­he­ren Serumexposition im Vergleich zu Li­thi­um alleine. Die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Li­thi­um muss bei Patienten, die Li­thi­um erhalten, zu Beginn oder bei ei­ner Änderung der Pa­re­co­xib-Therapie engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib und Gli­ben­cla­mid (CYP3A4-Substrat) hatte weder einen Einfluss auf die Pharmakokinetik (Exposition) noch auf die Pharmakodynamik (Blutzucker- und In­su­linspiegel) von Gli­ben­cla­mid.

Injizierbare Anästhetika
Die gleichzeitige i.v.-Anwendung von 40 mg Pa­re­co­xib und Pro­po­fol (CYP2C9-Substrat) oder Mi­da­zo­lam (CYP3A4-Substrat) beeinflusste weder die Pharmakokinetik (Metabolismus und Exposition) noch die Pharmakodynamik (Wirkungen auf das EEG, psychomo­to­ri­sche Tests und Aufwachen aus Sedierung) von i.v. appliziertem Pro­po­fol oder i.v. appliziertem Mi­da­zo­lam. Darüber hinaus führte die gleichzeitige Gabe von Valdecoxib zu kei­ner klinisch signifikanten Wirkung auf die hepatische oder in­tes­ti­nale CYP3A4-vermit­telte Metabolisierung von oral eingenommenem Mi­da­zo­lam. Die intravenöse Anwendung von 40 mg Pa­re­co­xib zeigte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von entweder i.v. appliziertem Fen­ta­nyl oder i.v. appliziertem Al­fen­ta­nil (CYP3A4-Substrate).

Inhalierbare Anästhetika
Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Bei Operationsstudien, in denen Pa­re­co­xib prä­ope­ra­tiv an­ge­wendet wurde, ergab sich kein Hinweis auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen verabreichtem Pa­re­co­xib und den inhalierbaren Anästhetika Lach­gas und Iso­flu­ran (siehe Abschnitt 5.1).

Schwangerschaft
Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Pa­re­co­xib bei Schwangeren oder während des Geburtsvor­gangs vor. Die Hemmung der Pros­ta­glan­din­syn­the­se kann sich jedoch nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken. Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten nach Anwendung von Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmern in der Frühphase der Schwangerschaft hin. Bei Tieren konnte nachgewiesen werden, dass die Ver­ab­rei­chung von Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmern einschließlich Pa­re­co­xib zu erhöhten Verlusten vor und nach der Einnistung und erhöhter em­bryofe­taler Letalität (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3) führt. Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von Dynastat ein durch eine fötale Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ausgelöstes Oligohydram­nion verursachen. Dieses kann kurz nach Beginn der Be­handlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Be­handlung reversibel. Darüber hinaus wurde über eine Verengung des Ductus arteriosus nach ei­ner Be­handlung im 2. Trimenon der Schwangerschaft berichtet, die sich in den meisten Fällen nach Absetzen der Be­handlung zurückbildete. Daher sollte Dynastat während des 1. und 2. Trimenons der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Dynastat von Frauen, die schwanger werden möchten, oder während des 1. und 2. Trimenons der Schwangerschaft an­ge­wendet wird, sollte die Dosis so nied­rig wie möglich und die Be­hand­lungs­dauer so kurz wie möglich gehalten werden. Nach ei­ner mehrtägigen Einnahme von Dynastat ab der 20. Schwangerschaftswoche sollte eine pränatale Überwachung hinsichtlich ei­nes Oligohydram­nions und ei­ner Verengung des Ductus arteriosus erwogen werden. Dynastat sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydram­nion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Während des 3. Trimenons der Schwangerschaft kön­nen alle Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer den Fötus den folgenden Risiken aussetzen:

• kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus sowie pulmonale Hypertonie)

• Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe oben)

Zudem kön­nen die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft den folgenden Risiken ausgesetzt sein:

• mögliche Verlängerung der Blu­tungs­zeit und aggregationshemmende Wirkung, die auch bei sehr nied­rigen Dosen auftreten kann

• Hemmung der Uteruskontraktionen, die zu verzögerten oder verlängerten Wehen führen kann

Folglich ist Dynastat im 3. Trimenon der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit
Die Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis Pa­re­co­xib an stillende Frauen nach ei­nem Kaiserschnitt führte zum Übergang ei­ner relativ geringen Men­ge Pa­re­co­xib und sei­nes aktiven Metaboliten Valdecoxib in die Muttermilch, woraus sich eine nied­rige relative Dosis für den Säugling ergab (et­wa 1 % der gewichtsadaptierten mütterlichen Dosis). Dynastat darf nicht bei stillenden Frauen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität
Wie auch bei anderen Arzneimit­teln, von denen bekannt ist, dass sie die Cyclooxygenase-/ Pros­ta­glan­din­syn­the­se hemmen, wird die Anwendung von Dynastat bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 5.1 und 5.3).

Aufgrund des Wirkmechanismus kann die Anwendung von NSAR den Eisprung verzögern oder verhindern, was bei manchen Frauen mit reversibler Infertilität verbunden war. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, oder bei denen die Ursachen ei­ner Infertilität untersucht werden, sollte ein Absetzen von NSAR einschließlich Dynastat erwogen werden.

Patienten, die sich unter Be­handlung mit Dynastat benommen, schwindelig oder schläfrig fühlen, dürfen weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigste Nebenwirkung von Dynastat ist Übelkeit. Die schwersten Reaktionen treten ge­le­gentlich bis selten auf und umfassen kardiovaskuläre Er­eignisse wie Myo­kard­infarkt und ausgeprägte Hypotonie sowie Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie, Angioödeme und schwerwiegende Hautreaktionen. Nach koronaren Bypass-Operationen haben Patienten, denen Dynastat verabreicht wird, ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko für z. B. kardiovaskuläre/ thromboembolische Er­eignisse (einschließlich Myo­kard­infarkt, Schlaganfall/ TIA, Lungenembolie und tiefe Ve­nen­throm­bo­sen, siehe Abschnitte 4.3 und 5.1), tiefe chirurgische Infektionen oder Kom­plikationen bei der ster­na­len Wundheilung.

Nebenwirkungstabelle
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in 28 placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten berichtet, die Pa­re­co­xib erhielten (n = 5402). Berichte aus den Er­fahrungen nach der Markteinführung werden mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ angegeben, da deren Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar ist. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit der MedDRA-Terminologie und nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei der Anwendung nach Markteinführung wurde eine toxisch-epidermale Nekrolyse unter Valdecoxib be­ob­ach­tet, die auch bei Pa­re­co­xib nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.4). Weiterhin wurden die folgenden seltenen schweren Nebenwirkungen im Zusammenhang mit NSAR be­ob­ach­tet, die auch für Pa­re­co­xib nicht ausgeschlossen werden können: Bronchospasmen und He­pa­ti­tis.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Bei ei­ner Überdosierung von Pa­re­co­xib wurden Nebenwirkungen berichtet, die auch bei den empfohlenen Dosierungen von Pa­re­co­xib beschrieben wurden.

Patienten sollen im Falle ei­ner aku­ten Überdosierung symptomatisch und unterstützend behandelt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot. Pa­re­co­xib ist ein Prodrug von Valdecoxib. Valdecoxib wird durch Hämodialyse nicht entfernt. Diurese oder Al­ka­lisierung des Urins sind aufgrund der hohen Pro­te­inbindung von Valdecoxib nicht geeignet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiinflammatorische und antirheumatische Arzneimit­tel, Coxibe
ATC-Code: M01AH04

Pa­re­co­xib ist ein Prodrug von Valdecoxib. Valdecoxib ist ein innerhalb des klinischen Dosisbereichs selektiver COX-2-Hem­mer. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Pros­ta­glan­din­bil­dung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren im Rahmen von Schmerzen, Entzündungen und Fieber verantwortlich ist. Offenbar spielt die COX-2 auch bei der Ovulation, der Implantation, beim Verschluss des Ductus arteriosus, der Regulierung der Nierenfunktion und Funktionen des zen­tra­len Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. COX-2 könnte auch an der Abheilung von Ulzera beteiligt sein. Beim Men­schen wurde die COX-2 in Ge­we­ben um Magenulzera gefunden. Ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera beim Men­schen ist jedoch noch nicht nachgewiesen.

Der Unterschied in der thrombozytenhemmenden Ak­ti­vi­tät zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selek­ti­ven COX-2-Hem­mern könnte bei Patienten mit ei­nem Risiko für thromboembolische Reaktionen von klinischer Signifikanz sein. COX-2-Hem­mer reduzieren die Bildung von systemischem (und damit möglicherweise auch endothelialem) Prostacyclin, ohne das Thromboxan der Plättchen zu beeinflussen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist bisher noch nicht geklärt.

Pa­re­co­xib wurde bisher bei ei­ner Reihe größerer und klei­nerer Operationen an­ge­wendet. Die Wirk­samkeit von Dynastat wurde in Schmerzstudien bei Den­tal-, gynäkologischen (Hys­ter­ek­to­mie), orthopädischen (Knie- und Hüftersatz) und koronaren Bypass-Operationen nachgewiesen. Der erste wahrnehmbare analgetische Effekt trat nach 7 bis 13 Minuten ein, mit ei­ner klinisch bedeutsamen An­alge­sie nach 23 bis 39 Minuten und ei­nem Wirkungsoptimum innerhalb von 2 Stunden nach Gabe von Einzeldosen von 40 mg i.v. oder i.m. Das Ausmaß des analgetischen Effektes ei­ner 40-mg-Dosis war vergleichbar mit der Gabe von 60 mg Ke­to­ro­lac i.m. oder 30 mg Ke­to­ro­lac i.v. Nach Gabe ei­ner Einmaldosis war die Dauer der An­alge­sie abhängig von der Dosis und dem klinischen Schmerzmodell und hielt zwischen 6 und über 12 Stunden an.

Anwendung von Pa­re­co­xib über 3 Tage hinaus
Die meisten Studien waren für eine Gabe von Pa­re­co­xib über einen Zeitraum von bis zu 3 Tagen konzipiert. Die Daten aus 3 ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studien, bei denen laut Prüfplan eine Be­handlung mit Pa­re­co­xib über 3 Tage hinaus zulässig war, wurden zusammengefasst und analysiert. In der zusammengefassten (gepoolten) Analyse von 676 Patienten erhielten 318 Placebo und 358 Pa­re­co­xib. Von den mit Pa­re­co­xib behandelten Patienten erhielten 317 Patienten Pa­re­co­xib bis zu 4 Tage lang, 32 Patienten bis zu 5 Tage lang und nur 8 Patienten wurden bis zu 6 Tage lang und 1 Patient 7 oder mehr Tage behandelt. Von den mit Placebo behandelten Patienten erhielten 270 Patienten Placebo bis zu 4 Tage lang, 43 Patienten bis zu 5 Tage lang und nur 3 Patienten wurden bis zu 6 Tage lang und 2 Patienten 7 oder mehr Tage behandelt. Die demografischen Daten beider Grup­pen waren vergleichbar. Die mittlere (Standardabweichung) Dauer der Be­handlung betrug 4,1 (0,4) Tage bei Pa­re­co­xib und 4,2 (0,5) Tage bei Placebo; der Bereich betrug 4 bis 7 Tage bei Pa­re­co­xib und 4 bis 9 Tage bei Placebo. Die Inzidenz von unerwünschten Er­eignissen bei Patienten, die 4 bis 7 Tage lang (mediane Dauer 4 Tage) Pa­re­co­xib erhielten, war nach Be­handlungstag 3 gering und mit Placebo vergleichbar.

Opi­oi­deinsparende Wirkungen
In ei­ner placebokontrollierten Studie bei orthopädischen und allgemeinchirurgischen Eingriffen (n = 1050) erhielten die Patienten initial Dynastat in ei­ner paren­te­ra­len Dosis von 40 mg i.v. gefolgt von 20 mg zweimal täglich über mindestens 72 Stunden, und zwar zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie, die auch Opi­oi­de zur patientenkontrollierten An­alge­sie umfasste. An den Tagen 2 und 3 verringerte sich der Opioidverbrauch unter der Therapie mit Dynastat um 7,2 mg und 2,8 mg (37 % und 28 %). Dieser verminderte Opioidverbrauch ging mit ei­nem signifikanten Rückgang der von Patienten berichteten opioidbedingten Begleitsymptome einher. Es zeigte sich eine zusätzliche Schmerzlinderung im Vergleich zur Mo­notherapie mit Opi­o­iden. Weitere Studien bei anderen chirurgischen Eingriffen erbrachten ähnliche Ergebnisse. Es gibt keine Hinweise darauf, dass es bei gleichzeitiger Gabe zusammen mit Opi­o­iden zu ei­ner geringeren Gesamtnebenwirkungsrate von Pa­re­co­xib im Vergleich mit Placebo kommt.

Gastroin­tes­ti­nale Studien
In Kurzzeitstudien (7 Tage) war die Inzidenz von endoskopisch feststellbaren gas­tro­duo­de­na­len Ulzera bzw. Erosionen bei jungen und älteren (≥ 65 Jahre) Probanden, die Dynastat (5 bis 21 %) erhalten hatten, – obwohl höher als bei Placebo (5 bis 12 %) – statistisch signifikant nied­ri­ger als die Inzidenz, die unter NSAR (66 bis 90 %) be­ob­ach­tet wurde.

Postoperative CABG-Studien zur Verträglichkeit
Zusätzlich zur routinemäßigen Erfassung von unerwünschten Er­eignissen wurden im Voraus definierte Er­eigniskategorien, die von ei­nem unabhängigen Expertengremium bewertet wurden, in zwei placebokontrollierten Studien zur Verträglichkeit untersucht. Dabei erhielten die Patienten Pa­re­co­xib über mindestens 3 Tage und wurden danach für 10 bis 14 Tage auf orales Valdecoxib umgestellt. Während der Be­handlung erhielten alle Patienten eine analgetische Standardtherapie.
Bei beiden CABG-Studien erhielten die Patienten vor der Ran­do­mi­sie­rung und während der gesamten Studiendauer nied­rigdosierte Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re.

Die erste CABG-Studie war eine 14-tägige placebokontrollierte Doppelblindstudie. Die Patienten wurden mindestens 3 Tage lang mit zweimal täglich 40 mg Pa­re­co­xib i.v. gefolgt von zweimal täglich 40 mg Valdecoxib (Pa­re­co­xib/Valdecoxib-Grup­pe: n = 311) oder mit Placebo/Placebo (n = 151) behandelt. Es wurden 9 im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien untersucht (kardiovaskuläre/ thromboembolische Er­eignisse; Perikarditis; erstmaliges Auftreten oder Exazerbation ei­ner Herzinsuffizienz; Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung/ Nie­ren­ver­sa­gen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt; größere Blutungen außerhalb des GI-Trakts; Infektionen; nichtinfektiöse Lungenbeschwerden und Tod). Im Vergleich zur Placebo-Grup­pe ergab sich in der Pa­re­co­xib/Valdecoxib-Grup­pe sowohl für die Phase der i.v.-Gabe (0,0 % vs. 2,2 %) wie auch über die gesamte Studiendauer (1,3 % vs. 4,8 %) eine signifikant (p < 0,05) hö­he­re Inzidenz an kardiovaskulären/ thromboembolischen Er­eignissen (Myo­kard­infarkt, Is­chä­mie, ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse, tiefe Ve­nen­throm­bo­sen und Lungenembolie). Postoperative Wund­hei­lungs­störungen (zumeist sternale Wundheilung) wurden unter der Pa­re­co­xib/Valdecoxib-Be­handlung häufiger be­ob­ach­tet.

In der zweiten CABG-Studie wurden 4 im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien untersucht (kardiovaskuläre/ thromboembolische Er­eignisse; Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung/ Nie­ren­ver­sa­gen; Ulkuskomplikationen/ Blutungen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt; postoperative Wund­hei­lungs­störungen). Innerhalb von 24 Stunden nach ihrer CABG-Operation wurden die Patienten in die folgenden Be­handlungsgruppen randomisiert: zunächst eine Initialdosis von 40 mg Pa­re­co­xib i.v. gefolgt von 20 mg i.v. alle 12 Stunden über mindestens 3 Tage und anschließend orales Valdecoxib (20 mg alle 12 Stunden) für den Rest der 10-tägigen Be­handlungszeit (n = 544); zunächst i.v. Placebo, dann orales Valdecoxib (n = 544); zunächst i.v. Placebo gefolgt von oralem Placebo (n = 548). Im Vergleich zur Placebo/Placebo-Grup­pe (0,5 %) wurden in der Pa­re­co­xib/Valdecoxib-Grup­pe (2,0 %) signifikant (p = 0,033) mehr Er­eignisse der Kategorie „kardiovaskulär/ thromboembolisch“ be­ob­ach­tet. Die Be­handlung mit Placebo und Valdecoxib war im Vergleich mit der Placebo/Placebo-Be­handlung ebenfalls mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz kardiovaskulärer/ thromboembolischer Er­eignisse verbunden, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Drei der insgesamt sechs kardiovaskulären/ thromboembolischen Er­eignisse in der Placebo/Valdecoxib-Grup­pe traten während der Placebo-Be­handlung auf. Diese Patienten erhielten kein Valdecoxib. Die im Voraus definierten Er­eignisse, die in allen drei Be­handlungsgruppen am häufigsten auftraten, betrafen die Kategorie „postoperative Wund­hei­lungs­störungen“ und schlossen tiefe Infektionen von Operationswunden und Kom­plikationen bei der ster­na­len Wundheilung ein.

Bei kei­ner der im Voraus definierten anderen Er­eigniskategorien (Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung/ Nie­ren­ver­sa­gen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt; postoperative Wund­hei­lungs­störungen) ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen Verum und Placebo.

Allgemeinchirurgische Eingriffe
In ei­ner großen (n = 1050) Studie bei überwiegend orthopädischen/ allgemeinchirurgischen Eingriffen erhielten die Patienten entweder zunächst eine Initialdosis von 40 mg Pa­re­co­xib i.v., dann mindestens 3 Tage lang 20 mg Pa­re­co­xib i.v. alle 12 Stunden, gefolgt von 20 mg Pa­re­co­xib oral alle 12 Stunden für den Rest der insgesamt 10-tägigen Be­handlungszeit (n = 525) oder Placebo i.v. gefolgt von oralem Placebo (n = 525). Bei diesen postoperativen Patienten ergab sich kein signifikanter Unterschied im allgemeinen Verträglichkeitsprofil (einschließlich der 4 oben in der 2. CABG-Studie im Voraus definierten Nebenwirkungskategorien) zwischen der Pa­re­co­xib/Valdecoxib- und der Placebo-Be­handlung.

Thrombozytenstudien
In ei­ner Reihe von kleinen Studien mit mehrmaliger Gabe an junge und ältere Probanden hatte die Gabe von 20 oder 40 mg Dynastat zweimal täglich keine Auswirkungen auf die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion oder Blutung – verglichen zu Placebo. Bei jungen Probanden hatte die Gabe von 40 mg Dynastat zweimal täglich keinen klinisch signifikanten Effekt auf die durch Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re vermit­telte Hemmung der Thrombozytenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Nach i.v.- oder i.m.-In­jektion wird Pa­re­co­xib durch enzymatische Hy­drolyse in der Le­ber schnell zu Valdecoxib, der pharmakologisch aktiven Substanz, umgewandelt.

Resorption
Die durch Messung der Gesamtplasmakon­zentration (AUC) und der maximalen Plasmakon­zentration (C_max) bestimmte Valdecoxib-Exposition ist nach Gabe von Einzeldosen von Dynastat im klinischen Dosisbereich in et­wa linear. Die AUC und C_max sind nach zweimal täglicher Gabe von bis zu 50 mg i.v. und bis zu 20 mg i.m. linear. Die Steady-State-Plasmakon­zentration von Valdecoxib wurde bei zweimal täglicher Gabe innerhalb von 4 Tagen erreicht.

Nach i.v.- oder i.m.-Gabe von Einzeldosen von 20 mg Pa­re­co­xib wird C_max von Valdecoxib nach ungefähr 30 Minuten bzw. ungefähr 1 Stunde erreicht. Die Valdecoxib-Exposition war in Hinblick auf AUC und C_max nach i.v.- und i.m.-Anwendung vergleichbar. Die Pa­re­co­xib-Exposition war in Hinblick auf AUC nach i.v.- oder i.m.-Anwendung vergleichbar. Die durchschnittliche C_max von Pa­re­co­xib war nach i.m.-Gabe nied­ri­ger im Vergleich zur i.v.-Bo­lusgabe, was auf eine langsame extravaskuläre Resorption nach i.m.-Gabe zurückzuführen ist. Diese Abnahme wird als nicht klinisch relevant erachtet, da die C_max von Valdecoxib vergleichbar ist, unabhängig von ei­ner i.v.- oder i.m.-Gabe von Pa­re­co­xib.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Valdecoxib nach i.v.-Gabe beträgt ungefähr 55 Liter. Die Plasma­proteinbindung beträgt in dem mit der empfohlenen Maximaldosis von 80 mg/Tag erreichten Kon­zen­tra­tions­bereich ungefähr 98 %. Valdecoxib, nicht aber Pa­re­co­xib, wird extensiv an Ery­thro­zy­ten ge­bun­den.

Biotransformation
Pa­re­co­xib wird in vivo schnell und nahezu vollständig in Valdecoxib und Propionsäure umgewandelt, mit ei­ner Plasmahalbwertszeit von ungefähr 22 Minuten. Die Elimination von Valdecoxib erfolgt über einen ausgeprägten Le­berstoffwechsel und schließt verschiedene Abbauwege ein, einschließlich über die Isoenzyme Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und CYP2C9 und die CYP-unabhängige Glukuronidierung (et­wa 20 %) der Sulfonamid-Un­ter­ein­heit. Ein hy­dro­ly­sier­ter Metabolit von Valdecoxib (über den CYP-Abbauweg), der im menschlichen Plasma gefunden wurde, ist ein aktiver COX-2-Hem­mer. Er stellt ungefähr 10 % der Valdecoxib‑Kon­zen­tra­tion dar; wegen der nied­rigen Kon­zen­tra­tion dieses Metaboliten ist nicht zu erwarten, dass dieser Metabolit nach Gabe therapeutischer Dosen von Pa­re­co­xib eine klinisch signifikante Wirkung hat.

Elimination
Valdecoxib wird über den Le­berstoffwechsel eliminiert, wobei weni­ger als 5 % des Wirk­stoffs unverändert im Urin gefunden werden. Es wird kein unverändertes Pa­re­co­xib im Urin und nur Spu­ren in den Fäzes gefunden. Ungefähr 70 % der Dosis werden in Form von inaktiven Metaboliten im Urin ausgeschieden. Die Plasmaclearance (CL_p) von Valdecoxib beträgt ca. 6 l/h. Nach i.v.- oder
i.m.-Gabe von Pa­re­co­xib beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von Valdecoxib ungefähr 8 Stunden.

Ältere Patienten
Dynastat wurde in Rahmen von Pharmakokinetik- und Therapiestudien an 335 älteren Patienten (65 bis 96 Jahre) an­ge­wendet. Bei gesunden älteren Freiwilligen war die tatsächliche Clearance von Valdecoxib nach oraler Anwendung verringert, was, verglichen mit gesunden jungen Freiwilligen, zu ei­ner ungefähr 40 % hö­he­ren Plasmaexposition (AUC) von Valdecoxib führte. Bezogen auf das Körpergewicht war die Steady-State-Plasmakon­zentration von Valdecoxib bei älteren Frauen ca. 16 % höher als bei älteren Männern (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei i.v.-Anwendung von 20 mg Dynastat an Patienten mit ver­schie­de­nen Graden von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde Pa­re­co­xib schnell aus dem Plasma entfernt. Da die Exkretion über den Urin kein entscheidender Eliminationsweg für Valdecoxib ist, wurde keine Veränderung der Valdecoxib-Clearance be­ob­ach­tet, nicht einmal bei Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen oder bei Patienten, die sich ei­ner Dialyse unterziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Mäßige Le­ber­funk­tions­stö­run­gen führen nicht zu ei­ner Reduktion oder Erhöhung der Umwandlungsrate von Pa­re­co­xib zu Valdecoxib. Bei Patienten mit mäßigen Le­berfunktions­störungen (Child-Pugh-Score 7 bis 9) soll die Be­handlung mit der Hälfte der empfohlenen Dosis von Dynastat begonnen werden und die maximale Tagesdosis soll auf 40 mg re­du­ziert werden, da die Valdecoxib-Expositionen bei diesen Patienten mehr als doppelt so hoch (130 % höher) waren. Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen wurden nicht untersucht; deshalb wird die Anwendung von Dynastat bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Toxizität bei wiederholter Gabe mit der 2‑fachen maximalen Humanexposition von Pa­re­co­xib lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.
Jedoch ent­sprach bei den Studien zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten die systemische Exposition von Valdecoxib (der aktive Metabolit von Pa­re­co­xib) in et­wa dem 0,8-Fachen der systemischen Exposition bei älteren Men­schen bei der empfohlenen therapeutischen Tagesmaximaldosis von 80 mg. Höhere Dosen waren mit ei­ner Verschlechterung und verzögerten Heilung von Hautinfektionen verknüpft, ei­nem Effekt, der wahrscheinlich mit ei­ner COX-2-Inhibition assoziiert ist.

In Studien zur Reproduktionstoxizität traten Verluste nach Einnistung, Resorptionen und eine verringerte Gewichtszunahme beim Fötus bei Dosen auf, die bei Studien an Ka­nin­chen keine maternale Toxizität zeigten. An Ratten wurde keine Wirkung von Pa­re­co­xib auf die männliche oder weibliche Fertilität be­ob­ach­tet.

Die Wirkungen von Pa­re­co­xib in der Spätphase der Trächtigkeit oder in der prä- und postnatalen Phase wurden nicht untersucht.

Die Einmalgabe von Pa­re­co­xib i.v. an lak­tie­ren­den Ratten ergab in der Milch Kon­zen­tra­tio­nen an Pa­re­co­xib, Valdecoxib und ei­nem aktiven Metaboliten des Valdecoxib vergleichbar mit denjenigen des mütterlichen Plasmas.

Das kanzerogene Potenzial von Pa­re­co­xib wurde nicht untersucht.

Pul­ver
Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat
Phos­phor­säu­re und/ oder Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert-Einstellung)

Zusätzlich bei Dynastat 40 mg Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel:

Lö­sungs­mit­tel
Na­tri­um­chlo­rid
Salz­säu­re oder Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert-Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Dynastat und Opi­oi­de sollten nicht zusammen in derselben Spritze gegeben werden.

Die Verwendung von Ringer-Laktat-In­jektionslösung oder Glu­co­se 50 mg/ml (5 %) in Ringer-Laktat-In­jektionslösung zum Auflösen hat zur Folge, dass Pa­re­co­xib aus der Lö­sung ausfällt, und wird daher nicht empfohlen.

Die Verwendung von ste­rilem Was­ser für In­jektionszwe­cke wird nicht empfohlen, da die da­raus her­ge­stellte Lö­sung nicht isoton ist.

Nach Rekonstitution
Dynastat darf nicht in den Infusionsschlauch ei­nes anderen Arzneimit­tels injiziert werden. Der Infusionsschlauch muss vor und nach der Dynastat-In­jektion genügend lange mit ei­ner kompatiblen Lö­sung (siehe Abschnitt 6.6) gespült werden.

Die In­jektion des rekonstituierten Arzneimit­tels in einen Infusionsschlauch, der Glu­co­se 50 mg/ml (5 %) in Ringer-Laktat-In­jektionslösung führt, oder in andere Flüs­sig­keiten zur intravenösen Anwendung, die nicht unter Abschnitt 6.6 aufgelistet sind, wird nicht empfohlen, da dies eine Ausfällung aus der Lö­sung verursachen kann.

Die Haltbarkeitsdauer des nicht rekonstituierten Arzneimit­tels beträgt 3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung, die nicht im Kühlschrank gelagert oder eingefroren werden sollte, wurde für bis zu 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Daher sind 24 Stunden für das rekonstituierte Arzneimit­tel als maximale Haltbarkeitsdauer anzusehen. Trotzdem sollte die rekonstituierte Lö­sung aufgrund des Risikos ei­ner mikrobiologischen Verunreinigung bei In­jektionszubereitungen sofort verwendet werden, es sei denn, die Herstellung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt. Ist dies nicht der Fall, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich, die nor­mal­erweise nicht länger als 12 Stunden bei 25 °C betragen sollten.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen vor der Zu­be­reitung erforderlich.

La­ge­rungs­be­din­gun­gen des rekonstituierten Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Dynastat 40 mg Pul­ver
Durchstechflaschen (5 ml) aus farblosem Typ-I-Glas mit ei­nem Stopfen aus Butylkautschuk, verschlossen mit ei­nem violetten Polypropylen-Schnappverschluss auf dem Alu­mi­ni­umsiegel.

Dynastat ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen erhältlich.

Dynastat 40 mg Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel
Durchstechflaschen mit Pa­re­co­xib-Na­tri­um
Durchstechflaschen (5 ml) aus farblosem Typ-I-Glas mit ei­nem Stopfen aus Butylkautschuk, verschlossen mit ei­nem violetten Polypropylen-Schnappverschluss auf dem Alu­mi­ni­umsiegel.

Ampullen mit Lö­sungs­mit­tel
2-ml-Ampulle: farbloses Typ-I-Neutralglas

Dynastat wird in ei­ner ste­rilen Einweg-Durchstechflasche geliefert, zusammen mit ei­ner 2 ml Ampulle, deren Füllvolumen 2 ml Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung 9 mg/ml (0,9 %) beträgt (siehe unten für verschiedene Packungsgrößen und Konfigurationen).

Packungsgrößen:
1+1-Packung: enthält 1 Durchstechflasche mit Pul­ver und 1 Ampulle mit Lö­sungs­mit­tel
3+3-Packung: enthält 3 Durchstechflaschen mit Pul­ver und 3 Ampullen mit Lö­sungs­mit­tel
5+5-Packung: enthält 5 Durchstechflaschen mit Pul­ver und 5 Ampullen mit Lö­sungs­mit­tel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dynastat muss vor der Anwendung aufgelöst werden. Es ist frei von Kon­ser­vie­rungs­mit­teln. Die Zu­be­reitung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Lö­sungs­mit­tel zur Zu­be­reitung
Dynastat 40 mg Pul­ver
Die zur Zu­be­reitung zulässigen Lö­sungs­mit­tel für Dynastat sind:

• Na­tri­um­chlo­rid-In­jektions-/Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %)

• Glu­co­seinfusionslösung 50 mg/ml (5 %)

• Na­tri­um­chlo­rid- 4,5 mg/ml (0,45 %) und Glu­co­se-In­jektions-/Infusionslösung 50 mg/ml (5 %)

Dynastat 40 mg Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel
Lösen Sie Dynastat 40 mg mit 2 ml Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung 9 mg/ml (0,9 %) aseptisch auf.

Die einzigen wei­te­ren zur Zu­be­reitung zulässigen Lö­sungs­mit­tel sind:

• Glu­co­se-Infusionslösung 50 mg/ml (5 %),

• Na­tri­um­chlo­rid- 4,5 mg/ml (0,45 %) und Glu­co­se-In­jektions-/Infusionslösung 50 mg/ml (5 %).

Vorgehensweise bei der Zu­be­reitung
Arbeiten Sie aseptisch, um lyo­phi­li­siertes Pa­re­co­xib (als Pa­re­co­xib) aufzulösen. Entfernen Sie den violetten Schnappverschluss, um den zen­tra­len Bereich des Gum­mistopfens der Pa­re­co­xib-40-mg-Durchstechflasche freizulegen. Ziehen Sie mit ei­ner ste­rilen Nadel und Spritze 2 ml ei­nes zulässigen Lö­sungs­mit­tels auf und durchstechen Sie mit der Nadel den zen­tra­len Bereich des Gum­mistopfens, um das Lö­sungs­mit­tel in die Pa­re­co­xib-40-mg-Durchstechflasche zu überführen. Lösen Sie das Pul­ver vollständig unter vorsichtigem Umschüt­teln auf und überprüfen Sie die so her­ge­stellte Zu­be­reitung vor deren Anwendung. Der gesamte Inhalt der Durchstechflasche sollte für eine einmalige Anwendung aufgezogen werden.

Nach der Zu­be­reitung sollte die Flüs­sig­keit eine klare Lö­sung sein. Dynastat muss vor der Anwendung visuell auf Partikel und Farbveränderungen geprüft werden. Die Lö­sung darf nicht verwendet werden, wenn eine Farbveränderung, Trübung oder Partikel festgestellt werden. Dynastat muss innerhalb von 24 Stunden nach der Zu­be­reitung verwendet oder anschließend verworfen werden (siehe Abschnitt 6.3).

Das zubereitete Produkt ist isoton.

Kompatible Lö­sungen bei Infusion in einen Infusionsschlauch
Nach Auflösung mit ei­nem geeigneten Lö­sungs­mit­tel darf Dynastat nur i.v. oder i.m. oder in einen Infusionsschlauch injiziert werden mit:

• Na­tri­um­chlo­rid-In­jektions-/Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %),

• Glu­co­se-Infusionslösung 50 mg/ml (5 %),

• Na­tri­um­chlo­rid- 4,5 mg/ml (0,45 %) und Glu­co­se-In­jektions-/Infusionslösung 50 mg/ml (5 %)

oder

• Ringer-Laktat-In­jektionslösung.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.