Zostex®

Frühzeitige Be­handlung des aku­ten Herpes zoster bei immunkompetenten Erwachsenen

Dosierung

Erwachsene nehmen eine Ta­blet­te Zostex einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen ein.

Die Be­handlung sollte so früh wie möglich begonnen werden, vorzugsweise innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten der ersten Haut­er­schei­nun­gen (im Allgemeinen Haut­aus­schlag) oder 48 Stunden nach Auftreten der ersten Bläschen. Die Ta­blet­ten sollten jeden Tag et­wa zur glei­chen Zeit eingenommen werden.

Der Patient sollte angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn die Symptome während der 7-tägigen Be­handlung be­stehen bleiben oder sich verschlechtern.

Zostex ist für eine Kurzzeitbehandlung vorgesehen.

Zusätzlich verringert diese Be­handlung mit der üblichen, oben genannten Dosierung (einmal täglich 1 Ta­blet­te Zostex für 7 Tage) bei Patienten über 50 Jahre das Risiko der Entwicklung ei­ner postzosterischen Neuralgie.

Nach ei­nem ersten Be­handlungszyklus von 7 Tagen sollte kein zweiter durchgeführt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten über 65 Jahre ist nicht erforderlich.

Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurden keine signifikanten Ver­än­de­run­gen in der systemischen Brivudinbelastung be­ob­ach­tet; deshalb ist bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe auch Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Zostex darf bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren nicht an­ge­wendet werden, da die Sicherheit und Wirk­samkeit in dieser Altersgruppe nicht erwiesen sind (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Nahrungsaufnahme beeinflusst die Resorption von Brivudin nicht signifikant (siehe Abschnitt 5.2).

Krebs-Chemotherapie mit Fluoropyrimidinen

Brivudin ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten, die kürzlich eine Krebs-Chemotherapie erhalten haben, derzeit erhalten oder innerhalb von 4 Wochen erhalten sollen mit Arzneimitteln, die 5-Flu­oro­ura­cil (5-FU) enthalten, einschließlich sei­ner topischen Zu­be­reitungen, sei­ner Prodrugs (z. B. Ca­pe­cit­a­bin, Te­ga­fur) und Kombinationsarzneimitteln, die einen dieser Wirkstoffe oder andere Fluoropyrimidine enthalten (siehe auch Abschnitte 4.3 „Immunsupprimierte Patienten“, 4.4, 4.5 und 4.8).

Antimykotische Therapie mit Flu­cy­to­sin

Brivudin ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten, die kürzlich eine antimykotische Therapie mit Flu­cy­to­sin erhalten haben oder derzeit erhalten, da es ein Prodrug von 5-Flu­oro­ura­cil (5-FU) ist (siehe auch Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Die Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z. B. Ca­pe­cit­a­bin, 5-FU, usw.) ist potenziell tödlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Immunsupprimierte Patienten

Brivudin ist kon­tra­in­di­ziert bei immunsupprimierten Patienten (z. B. Patienten, die kürzlich eine Krebs-Chemotherapie erhalten haben oder derzeit erhalten, oder Patienten unter immunsuppressiver Therapie).

Kinder

Sicherheit und Wirk­samkeit von Brivudin sind bei Kindern nicht aus­reichend belegt; deshalb ist die Anwendung bei Kindern nicht angezeigt.

Über­emp­find­lich­keit

Brivudin darf bei Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le nicht eingenommen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Brivudin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe auch Abschnitt 4.6).

Eine Brivudin-Be­handlung ist nicht durchzuführen, wenn die Haut­er­schei­nun­gen bereits voll ausgeprägt sind.

Brivudin sollte bei Patienten mit chronischen Le­bererkrankungen, wie z. B. He­pa­ti­tis, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass eine Überschreitung der Be­hand­lungs­dauer über die empfohlenen 7 Tage hinaus das Risiko für die Entstehung ei­ner He­pa­ti­tis erhöht (siehe auch Abschnitt 4.8).

Da als sons­ti­ger Be­stand­teil Lac­to­se enthalten ist, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung (potenziell tödlich) zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z. B. Ca­pe­cit­a­bin, 5-FU, Te­ga­fur, Flu­cy­to­sin, usw.) beschrieben (siehe auch Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8). Diese Wechselwirkung, die zu ei­ner erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich.

Brivudin hemmt durch seinen Hauptmetaboliten Bromvi­nyluracil (BVU) die Dihydropyrimidin-Dehy­dro­genase (DPD) irreversibel. DPD ist ein Enzym, das den Metabolismus sowohl von na­tür­li­chen Nukleosiden (z. B. Thymidin) als auch von Pyrimidin-Derivaten (Fluoropyrimidine), wie Ca­pe­cit­a­bin oder 5-Flu­oro­ura­cil (5-FU), reguliert. Die Hemmung des Enzyms führt zu ei­ner Akkumulation und verstärkten Toxizität von Fluoropyrimidinen.

Es wurde der klinische Nachweis erbracht, dass bei gesunden Erwachsenen nach ei­ner Be­handlung mit Brivudin (125 mg einmal täglich für 7 Tage) die volle Funktionstüchtigkeit von DPD 18 Tage nach Einnahme der letzten Brivudin-Do­sis wieder her­ge­stellt war.

Dennoch darf Brivudin nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, die kürzlich eine Krebs-Chemotherapie erhalten haben, derzeit erhalten oder innerhalb von 4 Wochen erhalten sollen mit Arzneimitteln, die 5-Flu­oro­ura­cil (5-FU) enthalten, einschließlich sei­ner topischen Zu­be­reitungen, sei­ner Prodrugs (z. B. Ca­pe­cit­a­bin, Te­ga­fur) und Kombinationsarzneimitteln, die einen dieser Wirkstoffe oder andere Fluoropyrimidine enthalten (siehe auch Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).

Brivudin darf nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, die kürzlich eine antimykotische Therapie mit Flu­cy­to­sin (ei­nem Prodrug von 5-Flu­oro­ura­cil) erhalten haben oder derzeit erhalten.

Es muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen zwischen dem Ende der Be­handlung mit Brivudin und dem Beginn ei­ner Therapie mit Ca­pe­cit­a­bin oder anderen Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln einschließlich Flu­cy­to­sin eingehalten werden.

Im Falle ei­ner versehentlichen Anwendung von Brivudin bei Patienten, die kürzlich Fluoropyrimidine erhalten haben oder derzeit erhalten, müssen alle Arzneimittel abgesetzt und wirkungsvolle Maßnahmen zur Verringerung der Toxizität der Fluoropyrimidine ergriffen werden: sofortige Einweisung ins Krankenhaus und alle Maßnahmen zur Verhütung systemischer Infektionen und De­hy­dra­ta­tion. Ein Spe­zialzentrum für Vergiftungen (z. B. Giftnotrufzen­tra­le) muss so schnell wie möglich kontaktiert werden, um eine geeignete Vorgehensweise ge­gen die Fluoropyrimidin-Toxizität zu finden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8). Symptome ei­ner Intoxikation mit Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, und in schweren Fällen Stomatitis, Mukositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neu­tro­pe­nie und Knochenmarksdepression.

Do­pa­minerge Arzneimittel und/oder Morbus Parkinson

Er­fahrungen nach Markteinführung deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Gabe von Brivudin und dopaminergen Arzneimitteln (Arzneimittel zur Be­handlung des Morbus Parkinson) möglicherweise Chorea ausgelöst werden kann.

Andere Wechselwirkungen

Es gibt keine Anzeichen für eine Induktion oder Hemmung des Le­ber-Cytochrom-P450-Systems.

Nahrungsaufnahme beeinflusst die Resorption von Brivudin nicht signifikant.

Brivudin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kon­tra­in­di­ziert.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine em­bryotoxischen oder teratogenen Wirkungen. Fetotoxische Wirkungen traten erst bei hohen Dosen auf. Die Sicherheit von Brivudin in der Schwangerschaft beim Men­schen ist jedoch nicht erwiesen.

Tierversuche haben gezeigt, dass Brivudin und der Hauptmetabolit Bromvi­nyluracil (BVU) in die Muttermilch übergehen.

Es liegen keine Untersuchungen über Auswirkungen von Brivudin auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder der Bedienung von Maschinen bzw. bei Arbeiten ohne sicheren Halt beachtet werden, dass in einigen Fällen über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet worden ist (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Brivudin wurde in klinischen Studien an mehr als 3900 Patienten verabreicht. Die schwerwiegendste, aber selten auftretende Nebenwirkung war He­pa­ti­tis. Diese Nebenwirkung wurde auch nach Markteinführung registriert.

Die einzige häufige Nebenwirkung war Übelkeit (2,1 %). Nebenwirkungen in den folgenden Häufigkeitskategorien (ge­le­gentlich und selten) waren solche, die das Nervensystem und psy­chi­atrische Beschwerden betreffen. Eine Wirkung von Brivudin auf das ZNS ist auch aus Daten nach Markteinführung ersichtlich.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes waren bei klinischer Anwendung dieses Präparates von Bedeutung. Dies ist auch aus Daten nach der Markteinführung ersichtlich.

Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen stimmten mit denen überein, die bei anderen antiviralen Nukleosidanaloga der glei­chen Klasse be­ob­ach­tet werden.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle listet Nebenwirkungen von Brivudin nach Organsystemklassen und abnehmender Bedeutung auf:

Erläuterung zu ausgewählten Nebenwirkungen

Brivudin kann mit Chemotherapeutika vom Fluoropyrimidin-Typ interagieren. Diese Wechselwirkung, die zu ei­ner erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich (siehe auch Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Symptome ei­ner Intoxikation mit Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimitteln sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und in schweren Fällen Stomatitis, Mukositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neu­tro­pe­nie und Knochenmarksdepression (siehe auch Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Hepatotoxische Wirkungen traten sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung auf. Zu diesen gehören eine entweder cholestatische oder zytolytische He­pa­ti­tis, cholestatischer Ikterus oder erhöhte Le­ber­enzymwerte. Die meisten Fälle von He­pa­ti­tis begannen zwischen 3 und 28 Tagen nach Ende der 7-tägigen Be­handlung. Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass eine Überschreitung der Be­hand­lungs­dauer über die empfohlenen 7 Tage hinaus das Risiko für die Entstehung ei­ner He­pa­ti­tis erhöht.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Brivudin bei Kindern wurde nicht untersucht und ist nicht angezeigt. Daher ist auch das Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bisher wurde von kei­ner Überdosierung mit Brivudin berichtet. Bei beabsichtigter oder versehentlicher Überdosierung sollte eine ange­mes­sene symptomatische und unterstützende Therapie durchgeführt werden.

Vi­rustatikum

ATC-Code J05AB15

Brivudin, der Wirkstoff von Zostex, ist ei­nes der potentesten Nukleosidanaloga, die die Replikation des Va­ri­cel­la-Zos­ter-Vi­rus (VZV) hemmen. Besonders sensitiv sind klinisch relevante VZV-Stämme.

In virusinfizierten Zel­len wird Brivudin ei­ner Reihe von aufeinander folgenden Phosphorylierungen unterzogen, die zu Brivudin-Triphos­phat führen, welches für die Hemmung der viralen Replikation verantwortlich ist. Die in­tra­zelluläre Umwandlung von Brivudin in seine phos­phorylierten Derivate wird durch viral kodierte En­zy­me, im Wesentlichen Thymidinkinase, katalysiert. Die Phosphorylierung findet nur in bereits infizierten Zel­len statt, was die hohe Selektivität von Brivudin ge­gen virale Ziele erklärt. Ist das Brivudin-Triphos­phat einmal gebildet, persistiert es in­tra­zellulär für mehr als 10 Stunden und interagiert mit der viralen DNA-Poly­merase. Dieses Zusammenspiel resultiert in ei­ner potenten Hemmung der viralen Replikation.

Der Resistenzmechanismus basiert auf ei­nem Defizit an viraler Thymidinkinase (TK). Allerdings sind unter den Bedingungen der klinischen Anwendung eine chronische antivirale Therapie und die Immunschwäche des Patienten Voraussetzungen für eine Re­sis­tenz­ent­wick­lung. Beides ist in der beanspruchten Indikation und Dosierung unwahrscheinlich.

Die In-vitro-Hemm-Kon­zen­tra­tion (IC₅₀) von Brivudin liegt bei 0,001 μg/ml (0,0003 – 0,003 μg/ml). Deshalb hemmt Brivudin die In-vitro-Replikation von VZV ca. 200- bis 1000fach stärker als Aci­clo­vir und Penciclovir. Brivudin-Plasmakon­zentrationen bei Patienten, die die empfohlene Dosierung von 125 mg einmal täglich erhalten, zeigen maximale Plasmaspiegel (Css_max) von 1,7 μg/ml (ent­spricht der 1000fachen In-vitro-IC₅₀) und erreichen minimale Kon­zen­tra­tio­nen (Css_min) von 0,06 μg/ml (ent­spricht nahezu dem 60fachen IC₅₀-Wert). Brivudin zeigt in Bezug auf das floride virale Wachstum einen sehr schnellen Wirkungseintritt. Innerhalb ei­ner Stunde nach Exposition wird eine 50%ige Hemmung der viralen Replikation erreicht.

Brivudin zeigt auch bei Versuchstieren, die entweder mit Affenherpesviren oder Herpes-sim­plex-Vi­rus Typ 1 (Mäuse und Meerschweinchen) infiziert wurden, eine antivirale Wirkung. Brivudin ist ge­gen Herpes-sim­plex-Vi­rus Typ 1 wirksam, hat aber keine signifikante Wirkung ge­gen Herpes-sim­plex-Vi­rus Typ 2.

Die Hemmung der Vi­rusreplikation begründet die Wirk­samkeit von Zostex bei der Beschleunigung der Rückbildung der Hautmanifestationen bei Patienten im Frühstadium des Herpes zoster. Die hohe antivirale Wirk­samkeit von Brivudin in vitro spiegelt sich wider in der überlegenen klinischen Wirk­samkeit, die für die Zeit vom Beginn der Be­handlung bis zum letztmaligen Auftreten neuer Bläschen in Vergleichsstudien mit Aci­clo­vir be­ob­ach­tet wurde: Im Mittel verringerte sich diese Zeit unter Brivudin (13,5 Stunden) ge­genüber Aci­clo­vir (18 Stunden) um 25 %. Darüber hinaus war das relative Risiko für die Entwicklung ei­ner postzosterischen Neuralgie (PZN) bei immunkompetenten Patienten über 50 Jahre, die wegen ei­nes Herpes zoster behandelt worden waren, bei Brivudin um 25 % nied­ri­ger als bei Aci­clo­vir (33 % bzw. 43 % aller Patienten berichteten von ei­ner PZN).

Resorption

Nach Einnahme von Zostex wird Brivudin schnell resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Brivudin liegt wegen ei­nes beträchtlichen First-pass-Effekts bei et­wa 30 % der oralen Do­sis von Zostex. Durchschnittliche maximale Plasmakon­zentrationen von Brivudin nach ei­ner oralen Do­sis von 125 mg liegen im Steady State bei 1,7 μg/ml und werden 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. Mahlzeiten verzögern die Aufnahme von Brivudin leicht; die aufgenommene Gesamtmenge bleibt jedoch unbeeinflusst.

Verteilung

Brivudin hat, wie das große Verteilungsvolumen (75 l) zeigt, einen hohen Verteilungsgrad in den Ge­we­ben. Brivudin wird zu ei­nem wesentlichen An­teil (> 95 %) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation

Brivudin wird durch das Enzym Pyrimidinphos­phorylase, welches die Zu­ckerkomponente abspaltet, umfassend und schnell zu Bromvi­nyluracil (BVU), ei­nem Metaboliten ohne virustatische Ak­ti­vi­tät, abgebaut. BVU ist der einzige im Humanplasma nachweisbare Metabolit; seine maximale Plasmakon­zentration übersteigt die der Ausgangssubstanz um den Faktor 2. BVU wird im Körper weiter abgebaut zu Uracilessigsäure, dem haupt­säch­lichen polaren Metaboliten im menschlichen Urin, der aber im Plasma nicht nachweisbar ist.

Elimination

Brivudin wird wirksam mit ei­ner Gesamtkörperclearance von 240 ml/min ausgeschieden. Die ter­mi­na­le Plasmahalbwertszeit von Brivudin beträgt ungefähr 16 Stunden. Brivudin wird mit dem Urin (65 % der verabreichten Do­sis) eliminiert, haupt­säch­lich als Uracilessigsäure und stärker polare harn­stoffähnliche Verbindungen. Unverändertes Brivudin repräsentiert weni­ger als 1 % der im Urin ausgeschiedenen Zostex-Do­sis. Die kinetischen Parameter von BVU bezüglich ter­mi­na­ler Halbwertszeit und Clearance bewegen sich in derselben Größenordnung wie bei der Ausgangssubstanz.

Linearität/Nicht-Linearität

Innerhalb des Dosierungsberei­ches von 31,25 – 125 mg wurde eine lineare Kinetik be­ob­ach­tet. Der Steady State für Brivudin wird bei täglicher Gabe von Zostex nach 5 Tagen erreicht. Für eine wei­te­re Akkumulation danach gibt es keine Anzeichen.

Ältere Men­schen und Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörung

Die wesentlichen kinetischen Parameter von Brivudin (AUC, C_max und ter­mi­na­le Halbwertszeit), die bei Älteren und Patienten mit mä­ßi­ger bzw. schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance im Bereich von 26 bis 50 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche und < 25 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) und Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh Class B – C) ge­mes­sen wurden, sind vergleichbar mit denen von gesunden Probanden. Daher ist in diesen Fällen keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Präklinische Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Kanzerogenität zeigen keine spezielle Gefährdung durch die Kurz­zeit­anwendung beim Men­schen.

In präklinischen Kurzzeitstudien zur aku­ten und chronischen Toxizität von Brivudin wurden toxische Wirkungen erst bei Dosierungen gefunden, welche die beim Men­schen vorgesehenen Maximaldosierungen deutlich übersteigen. Die in Langzeitstudien an Tieren gesammelten Daten mit täglichen Wirkstoffdosen, die nahe am klinischen Bereich lagen, werden als nicht bedeutsam für die Kurzzeitbehandlung beim Men­schen angesehen. Das Zielor­gan der Toxizität bei allen in präklinischen Studien verwendeten Spezies war die Le­ber.

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Po­vi­don K 24–27
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Nicht zutreffend

3 Jahre

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1. Art des Behältnisses

   Blisterpackung aus opaker Hart-PVC-Fo­lie und Alu­mi­ni­umfolie
   

2. Inhalt des Behältnisses

   Pa­ckung mit 7 Ta­blet­ten
   Klinikpackung mit 35 (5 × 7) Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.