PROGLICEM^® 25/100

PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 werden zur Be­handlung von abnorm ernied­rigtem Zu­ckergehalt des Blutes (Hypo­gly­kä­mie) verschiedener Herkunft empfohlen:
Leu­cin-empfindliche Hypo­gly­kä­mie; persistierende durch ver­mehrte In­su­lin-Se­kre­tion bedingte Hypo­gly­kä­mien im Kindesalter (PHHI); funktionelle gut- und bösartige Inselzelltumoren; extrapankreatische Tumoren, die Hypo­gly­kä­mien erzeugen; Hypo­gly­kä­mien unbekannter Herkunft, bei denen jedoch ein erhöhter In­su­linspiegel vorliegt.

PROGLICEM Die Nennung von PROGLICEM bezieht sich im Allgemeinen auf PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100, sofern nichts anderes aus dem Text hervorgeht. ist nur bei Patienten anzuwenden, deren Hypo­gly­kä­mie auf eine der oben genannten Ursachen zurückzuführen ist. Eine Dauertherapie mit PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 ist nur bei le­bens­be­droh­li­ch­en Zuständen und bei Versagen oder Nichtanwendbarkeit anderer therapeutischer Maßnahmen bzw. Me­di­kation angezeigt.

Die Patienten sollten streng überwacht werden, wenn eine Therapie mit PROGLICEM begonnen wird. Das klinische Ansprechen und die Blutglukose-Spiegel sind sorgfältig zu überwachen, bis sich der Zustand des Patienten aus­reichend stabilisiert hat. In den meisten Fällen wird dies innerhalb weni­ger Tage der Fall sein.
Spricht die Therapie mit PROGLICEM innerhalb von 2 – 3 Wochen nicht an, ist die Be­handlung abzubrechen.
Die Dosierung von PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 muss den klinischen Erfordernissen (Schweregrad des hypogly­kä­mischen Zustandes, Blutglukose-Spiegel und klinisches Ansprechen) des Patienten angepasst werden. Die Dosierung kann anfangs mit ei­ner täglichen Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht begonnen werden. Diese Dosis kann jedoch gesteigert werden, um den Blutzuckerspiegel auf normale Werte anzuheben und den Blutzuckermangelzustand zu beseitigen.

Die Gesamtdosis sollte in 2 bis 3 Einzelgaben in 8- bis 12‑stündigen Abständen verabreicht werden.
PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 sollten möglichst nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei Kindern mit Leu­cin-sensitiver Hypo­gly­kä­mie sind u. U. 15 bis 20 mg Di­azo­xid pro kg/Körpergewicht erforderlich. Auch diese Gesamtdosis soll in 2 bis 3 Einzelgaben über den Tag verteilt werden. Zur exakten Dosierung bei Kindern sind besonders die Kapseln zu 25 mg geeignet. Aber auch bei Erwachsenen kön­nen Kapseln zu 25 mg und 100 mg Di­azo­xid kombiniert werden, um eine möglichst genaue therapeutische Einstellung zu erreichen.

In ver­schie­de­nen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass im Rahmen der Be­handlung von PHHI bei den auf die Be­handlung ansprechenden Patienten die wirksame Dosis stets geringer als 15 mg/kg KG war.

Eine Dosisreduzierung ist bei Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion erforderlich.

PROGLICEM darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Patienten mit Herzinfarkt.

• Patienten mit eingeschränkter Reservekraft des Herzens (eine Stauungs-Herzinsuffizienz könnte hervorgerufen werden).

• Patienten mit idiopathischer, postprandialer Hypo­gly­kä­mie (kein Vorliegen ei­nes erhöhten In­su­linspiegels).

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).

Während der Be­handlung mit PROGLICEM sollten die Patienten streng überwacht werden.
Die antidiuretischen Eigenschaften kön­nen zu signifikanter Na­tri­um- und Was­ser-Retention führen, was bei Patienten mit eingeschränkter Reservekraft des Herzens zu ei­ner Stauungs-Herzinsuffizienz führen könnte. PROGLICEM sollte nur mit äußerster Vorsicht bei Patienten mit Aor­ten­isth­mus­ste­no­se, arteriovenösen Shunts und anderen kardialen Er­krankungen an­ge­wendet werden, bei denen eine Erhöhung des kardialen Outputs schädlich wäre.

Der Blutzuckerspiegel muss regelmäßig kontrolliert werden und bei länger dauernder Be­handlung zusätzlich das Auftreten von Zu­cker und Keton im Urin.

Über das Auftreten von Ke­to­azi­do­se und nicht-ketotischem, hyperosmolarem Koma wurde berichtet, üblicherweise bei Patienten mit interkurrenten Er­krankungen. Eine rasche Di­a­gno­se und Be­handlung sind in diesem Falle essentiell.

Vorübergehende Katarakte traten in Verbindung mit hyperosmolarem Koma bei Kindern auf, bildeten sich jedoch nach Be­handlung der Hyperosmolarität zurück.

Wie bei jeder Therapie mit Benzothiadiazin-Abkömmlingen muss in periodischen Abständen ein Blutbildstatus gemacht werden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).
Weiterhin sollte – vor allem bei länger dauernder Anwendung – regelmäßig der Blutdruck sowie die Urin- und Elek­tro­lytausscheidung und der Serum-Harnsäure-Spiegel kontrolliert werden.
Patienten mit Hyperurikämie oder gichtbedingter Gelenkentzündung in der Anamnese sollten PROGLICEM nur mit Vorbehalt erhalten.

Eine besondere Überwachung ist auch bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sowie Hypotonie notwendig.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist ggf. eine Dosisreduktion notwendig.

Die Einnahme von PROGLICEM bei vorhandenem Ka­li­ummangel im Blut verstärkt seine blutzuckererhöhende Wirkung.

Vorsicht ist bei der Anwendung von PROGLICEM bei Neugeborenen mit erhöhtem Bilirubinspiegel geboten, da Di­azo­xid das Bilirubin aus sei­ner Ei­weißbindung verdrängen kann.

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten PROGLICEM nicht einnehmen.

Da PROGLICEM stark an Serumproteine ge­bun­den ist, kön­nen andere Serumprotein-ge­bun­dene Sub­stan­zen (wie z. B. Bilirubin oder Cumarin und seine Derivate) aus ihrer Bindung verdrängt werden, was zu erhöhten Blutserum-Kon­zen­tra­tio­nen dieser Sub­stan­zen führen kann.

Die gleichzeitige Gabe von PROGLICEM und Chlorpromazin kann zu ei­ner Verstärkung der Wirkung von PROGLICEM führen. Die Blutglukosespiegel sollten daher engmaschig kontrolliert werden und Chlorpromazin nötigenfalls durch eine andere Me­di­kation ersetzt werden. Auch die gleichzeitige Gabe von Benzothiadiazinen kann zu ei­ner verstärkten Wirkung von PROGLICEM führen (mit möglicher Blutzucker- und Harnsäureerhöhung).

Gleichzeitig kön­nen Elek­tro­lytretention und Ödeme durch Kombination mit ei­nem diuretisch wirkenden Thiazid vermieden oder gemindert werden, während die hypergly­kä­mischen und hyperurikämischen Wirkungen verstärkt werden kön­nen.

Die blutzuckererhöhende Wirkung von PROGLICEM kann durch Tolbutamid oder die Gabe von In­su­lin ge­gensinnig beeinflusst werden.

Eine Kombination von PROGLICEM mit Phe­ny­toin kann die Wirkung von Phe­ny­toin vermindern. Die Phe­ny­toinspiegel sollten deswegen kontrolliert und eventuell angepasst werden.

PROGLICEM kann die Wirkung von vasodilatatorischen und Blutdruck senkenden Arzneimit­teln verstärken und zu ei­nem wei­te­ren Blutdruckabfall führen.

Wechselwirkungen sind bekannt bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien, Arzneimit­teln mit Wirkstoff Diphenylhydantoin (unter Umständen verminderte Kontrolle der Anfälle) und Alphablockern (Aufhebung der durch Di­azo­xid hervorgerufenen Hemmung der In­su­linfreisetzung).

PROGLICEM darf, außer in le­bens­be­droh­li­ch­en Situationen, bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und Schwangeren nicht an­ge­wendet werden. Aufgrund der Ergebnisse aus Tierversuchen (erhöhte Resorptionsraten, Geburtsverzögerungen, skelettale Anomalien, Herzmissbildungen, Degeneration der Beta-Zel­len der Langerhansschen Insel) kann ein Risiko für das ungeborene Kind nicht ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).
Für den Men­schen liegen nur unzureichende Er­fahrungen mit ei­ner Anwendung von Di­azo­xid während der Schwangerschaft vor. Di­azo­xid passiert die Plazenta und kann bei Feten/Neugeborenen zu Hyper­bili­rubin­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie sowie ei­nem veränderten Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sel führen. Die In­su­linfreisetzung aus dem fe­talen/neonatalen Pan­kre­as kann gehemmt werden. Hyper­gly­kä­mien sind bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Di­azo­xid behandelt wurden, beschrieben worden. Aufgrund der antihypertensiven Wirkung kann es zu ei­ner Minderperfusion der Plazenta mit anschließenden fe­talen Bradykardien kommen. Ferner wurden bei behandelten Müttern Wehenhemmungen sowie bei Neugeborenen Alopezie, ver­mehrte Lanugobehaarung und eine verzögerte Knochenentwicklung be­ob­ach­tet.

Es liegen keine Er­fahrungen mit ei­ner Anwendung von PROGLICEM bei Stillenden vor. Da mit dem Übertritt des Wirk­stof­fes in die Muttermilch zu rechnen ist, ist die Anwendung von PROGLICEM in der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3 Ge­gen­anzeigen). Ist eine Be­handlung zwingend notwendig, muss vor Be­handlungsbeginn abgestillt werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es kann jedoch aufgrund der aufgeführten Nebenwirkungen je nach deren Ausmaß zu zum Teil erheblichen Beeinträchtigungen der Verkehrstüchtigkeit sowie beim Bedienen von Maschinen kommen.

An Nebenwirkungen kön­nen unter PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 auftreten:

Beim Auftreten von Nebenwirkungen ist Folgendes zu beachten:

Hyper­gly­kä­mie oder Glukosurie kön­nen eine Reduktion der Dosis erfordern, um das Auftreten von Ke­to­azi­do­se oder hyperosmolarem Koma zu vermeiden.

Die pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern besserte sich in den meisten berichteten Fällen nach dem Absetzen von Di­azo­xid.

Throm­bo­zyto­pe­nie, mit oder ohne Purpura, kann ein Absetzen der Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Die Neu­tro­pe­nie ist vorübergehend, ist nicht mit ei­ner erhöhten Infektionsanfälligkeit verbunden und erfordert in der Regel kein Absetzen der Be­handlung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome:
Eine Überdosierung mit PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 verursacht eine Hyper­gly­kä­mie, die mit ei­ner Ke­to­azi­do­se einhergehen kann.

Be­handlung:
Eine prompte Ver­ab­rei­chung von In­su­lin unter stationären Bedingungen nor­ma­li­siert den Blutzuckerspiegel und stellt in der Regel das Flüs­sig­keits-Elek­tro­lyt-Gleichgewicht wieder her. Eventuell ist die Gabe von Ka­li­um notwendig.
Wegen der langen Halbwertszeit von Di­azo­xid muss ein Patient mit Symptomen ei­ner Überdosierung für eine längere Zeit (bis zu 7 Tagen) be­ob­ach­tet werden, bis sich der Blutzucker wieder im normalen Bereich befindet. Der Di­azo­xid-Blutspiegel kann durch Hämodialyse und Peritonealdialyse re­du­ziert werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihypoglykämika, ATC-Code: V03A H

Di­azo­xid ist ein nicht-diuretisch wirksames Benzothiadiazid-Derivat.
Oral verabreichtes Di­azo­xid greift an den Beta-Zel­len des Pan­kre­as an und verursacht eine reversible Hemmung der In­su­lin­aus­schüt­tung.
Die hyperglykämische Wirkung beginnt innerhalb ei­ner Stunde nach Ver­ab­rei­chung und persistiert nor­mal­erweise nicht länger als 8 Stunden bei Patienten mit ei­ner normalen Nierenfunktion. Weiterhin kommt es nach oraler Di­azo­xid-Gabe zu ei­ner ver­mehrten Freisetzung biogener Ka­te­chol­amine, was zu ei­ner Aktivierung von Adenylatzyklase führt und somit zu ei­ner Anreicherung von zyklischem AMP im Ge­we­be.
Zyklisches 3,5‑AMP kann nun wiederum die Gly­ko­gensyn­thetase inaktivieren und die Gly­ko­genphos­phorylase aktivieren. Diese ver­schie­de­nen Mechanismen kön­nen synergistisch die Glu­ko­seassimilation beeinflussen und führen zur oben beschriebenen Hyper­gly­kä­mie.
Di­azo­xid vermindert die Na­tri­um- und Was­serausscheidung, was zu ei­ner Flüs­sig­keitsretention führt, die klinisch signifikant sein kann. Die Wirkung des oral verabreichten Di­azo­xids auf den Blutdruck ist jedoch im Allgemeinen, wenn überhaupt, nur gering ausgeprägt.

Weiterhin wirkt Di­azo­xid, insbesondere in hohen Dosen, vasodilatatorisch. Di­azo­xid erhöht den Serumspiegel von Harnsäure durch verminderte Exkretion und von freien Fett­säu­ren und vermindert die Chlorid-Ausscheidung.

Di­azo­xid ist zu mehr als 90 % an Serumproteine ge­bun­den und wird über die Niere ausgeschieden. Die Serum-Halbwertszeit nach oraler Ap­pli­kation von Di­azo­xid liegt bei Erwachsenen zwischen 24 und 36 Stunden und bei Kindern zwischen 9,5 und 24 Stunden.
Die Halbwertszeit kann durch eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöht werden.
Nach ei­ner einmaligen oralen Ver­ab­rei­chung von 600 mg Di­azo­xid wurden beim Men­schen nach 2 Stunden Plasmakon­zentrationen von 10 bis 22 mcg/ml erreicht.

a) Akute Toxizität

Die LD₅₀ von Di­azo­xid beträgt, i.v. appliziert, bei männlichen Mäusen 201 mg/kg, bei weib­li­chen 160 mg/kg. Oral als Suspension appliziert beträgt die LD₅₀ 2.572 mg/kg bei Mäusen bzw. 5.000 mg/kg bei Ratten.

b) Chronische Toxizität

Hunde, die zwei Wochen lang 10 mg/kg Di­azo­xid i.v. erhielten, zeigten keine Nebenwirkungen.
Bei ei­ner Dosis von 20 mg/kg täglich starb ein Hund aus ei­ner Grup­pe von vier Tieren, möglicherweise an Hypotonie.
Über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten Hunde jeden zweiten Tag entweder 10, 30 oder 60 mg/kg Di­azo­xid i.v.
Ein Hund aus ei­ner Grup­pe von vier Tieren starb nach der ersten In­jektion von 60 mg/kg infolge Hypotonie. Bei den überle­ben­den Hunden wurden keine anderen als die erwarteten pharmakologischen Wirkungen wie Tachykardie und dosis­ab­hängige Hyper­gly­kä­mie bemerkt.
Chronische Toxizitätsstudien mit Di­azo­xid, das über einen Zeitraum von ei­nem Jahr und länger an fünf Tagen der Woche oral verabreicht wurde, erbrachten folgende Ergebnisse:
Ratten zeigten bei 50 mg/kg/Tag keine Nebenwirkungen. Bei ei­ner Dosis von 100 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag waren nur Ge­wichts­ver­änderungen bzw. relative Ver­än­de­run­gen eini­ger Organgewichte zu beobachten. Hunde, die 50, 100 bzw. 200 mg/kg/Tag erhielten, wiesen nur eine Dehydrierung der Haut und einen Anstieg des Pan­kre­asgewichts auf.

c) Mutagenes und kanzerogenes Potential

Es wurden keine Langzeit-Tierversuche zur Evaluierung des kanzerogenen Potentials von Di­azo­xid durchgeführt. Zum mutagenen Potential von Di­azo­xid liegen keine speziellen Daten vor.

d) Repro­duktionstoxizität

Die orale Ver­ab­rei­chung von Di­azo­xid führte bei Ratten zu Geburtsverzögerungen sowie ei­ner erhöhten Rate an fe­talen Resorptionen und skelettalen Anomalien. Bei Ka­nin­chenfeten, deren Mütter Di­azo­xid intravenös erhielten, ergaben sich Hinweise auf skelettale Anomalien sowie Herzmissbildungen. Die intravenöse Ap­pli­kation von Di­azo­xid an trächtige Ziegen und Schafe führte zu ausgeprägten Degenerationen der Beta-Zel­len der Langerhansschen Inseln. Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen an Ratten- und Mäuseem­bryonen deuten auf Di­azo­xid-induzierte Störungen der Embryogenese hin.

Tierversuche zum Effekt auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt.

PROGLICEM 25:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) und Ge­la­ti­ne.

PROGLICEM 100:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.), Ge­la­ti­ne und Ti­tan­di­oxid.

Nicht zutreffend.

2 Jahre
Dieses Arzneimit­tel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr an­ge­wendet werden.

PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 nicht über 25 °C lagern.

Bei PROGLICEM 25 handelt es sich um wei­ße Hartkapseln.

Bei PROGLICEM 100 handelt es sich um wei­ße Hartkapseln.

PROGLICEM 25 und PROGLICEM 100 wird in Blisterpackungen in folgenden Packungsgrößen angeboten:
Packung mit 100 Hartkapseln

Keine besonderen Anforderungen.