ESTRING®

Lokale Be­handlung von durch Es­tro­genmangel verursachten postmenopausalen Beschwerden des Ge­ni­tal­trakts, wie z. B. tro­ckene Scheide, verursacht durch atrophische Vaginitis mit oder ohne Pruritus vulvae.

Estring ist nur zur Be­handlung örtlicher Beschwerden vorgesehen. Bei sonstigen körperlichen Beschwerden der Wechseljahre (Hit­ze­wal­lun­gen) oder zur Verhütung der Verminderung von Knochengewebe (Osteoporoseprophylaxe) ist Estring nicht geeignet.

Dosierung

Estring dient zur lokalen Be­handlung.
Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung ei­ner Be­handlung postmenopausaler Symptome ist die nied­rigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Erwachsene, einschließlich ältere Patientinnen
1 Vaginalinsert wird in das hintere Scheidengewölbe eingeführt und für 3 Monate dort belassen. Während dieser Zeit gibt das Insert konstant 7,5 µg Es­tra­diol/24 Std. ab. Nach 3 Monaten wird es entfernt und kann gegebenenfalls durch ein neues ersetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Die Be­hand­lungs­dauer wird vom Arzt individuell festgelegt. Die empfohlene maximale ununterbrochene Be­hand­lungs­dauer beträgt 2 Jahre.

Für Es­tro­gen-Präparate zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Es­tro­gen-Exposition innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs bleibt, wird der Zusatz ei­nes Gestagens nicht empfohlen (siehe aber Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Einführen des Inserts
Das Insert wird in eine ovale Form gedrückt und so tief wie möglich in die Scheide eingeführt. Es platziert sich dann von selbst im oberen Scheidendrittel.

Wenn das Insert richtig platziert ist, ist es beim Tragen nicht zu spüren und verursacht keine Probleme beim Geschlechtsverkehr. Starkes Pressen beim Stuhlgang kann das Insert in das untere Scheidendrittel verschieben. In diesem Fall kann es mit dem Finger wieder in die ursprüngliche Position zurückgeschoben werden. Wenn das Insert versehentlich aus der Scheide fällt, sollte es mit lauwarmem (nicht mit heißem!) Was­ser abgespült und von der Patientin oder vom Arzt wieder in die Scheide eingeführt werden.

Entfernen des Inserts
Zeigefinger tief in die Scheide einführen und in das Insert einhaken. Das Insert herausziehen. Wenn die Patientin dabei Probleme hat, sollte das Insert vom Arzt entfernt werden.

Bei Patientinnen mit folgenden Symptomen und Er­krankungen darf Estring nicht an­ge­wendet werden:

• be­ste­hen­der oder früherer Brustkrebs bzw. ein ent­sprechender Verdacht

• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein ent­sprechender Verdacht (vor allem Endometri­umkarzinom)

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• unbehandelte Endometri­umhyperplasie

• frühere oder be­ste­hende venöse thromboembolische Er­krankungen (vor allem tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie)

• bekannte thrombophile Er­krankungen (z. B. Pro­te­in‑C‑, Pro­te­in‑S‑ oder Anti­throm­bin‑Mangel) (siehe Abschnitt 4.4)

• be­ste­hende oder erst kurze Zeit zurückliegende ar­te­ri­elle thromboembolische Er­krankungen (vor allem Angina pectoris, Myo­kard­infarkt)

• aku­te Le­bererkrankung oder zurückliegende Le­bererkrankungen, solange sich die relevanten Le­ber­enzymwerte nicht nor­ma­li­siert haben

• Porphyrie

• be­ste­hende oder vermutete Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nur zur Be­handlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens einmal jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken ei­ner HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen nied­ri­ger ist, könnte das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis bei jüngeren günstiger sein als bei älteren Frauen.

Das Insert sollte bei radiologischen Untersuchungen, die die anatomische Region des kleinen Beckens mit einschließen, vorübergehend entfernt werden.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchungen/ Nachuntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme ei­ner HRT ist eine vollständige Eigen‑ und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Becken und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kon­tra­in­di­ka­tio­nen und Warnhinweisen für die Anwendung orientieren. Während der Be­handlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Ver­än­de­run­gen der Brüste sie dem Arzt oder dem me­di­zi­ni­schen Fachpersonal mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind ent­sprechend der ge­genwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Vaginale Irritationen

Für einige Frauen ist die Be­handlung mit Estring möglicherweise nicht geeignet, insbesondere für solche mit kurzer, enger Vagina aufgrund ei­ner vor­her­ge­hen­den Operation oder infolge ei­ner Atrophie oder für solche mit uterovaginalem Prolaps in ei­nem Zustand, der schwerwiegend genug ist, das Halten des Rings zu verhinden.

Eine enge Vagina, vaginale Stenose, Prolaps und Va­gi­nal­in­fektionen sind Faktoren, die die Prä­dis­po­sition für eine durch Es­tra­diol verursachte Irritation oder Ulzeration der Vagina erhöhen. Frauen, die Zeichen oder Symptome ei­ner vaginalen Reizung bemerken, sollten ihren Arzt aufsuchen.

Außerdem sollten alle Frauen mit Symptomen/ Zeichen von abnormem Ausfluss, vaginalen Beschwerden oder irgendei­ner Form von vaginaler Blutung genau untersucht werden, um Ulzerationen, Infektionen oder das Nichtansprechen ei­ner atrophischen Vaginitis auf die Be­handlung auszuschließen. Leichte Anzeichen ei­ner Irritation sind oft vorübergehend.

Bei allen Frauen, die aufgrund der Verwendung des Inserts oder ei­ner übermäßigen Ver­schiebung länger anhaltende oder starke Beschwerden haben, sollte die Be­handlung abgebrochen werden; ebenso bei Patientinnen mit Anzeichen ei­ner Ulzeration oder schweren Entzündung infolge des Nichtansprechens ei­ner atrophischen Vaginitis.

Es sind Fälle aufgetreten, bei denen es zu ei­ner verstärkten Adhäsion des Ringes und der Vaginalwand gekommen ist, die eine Ringentfernung erschwert haben. In einigen Fällen war ein operativer Eingriff notwendig, um den Ring zu entfernen.

Vaginale Infektionen

Bei Patientinnen, deren vaginale Infektion systemisch therapiert wird, kann Estring ohne Unterbrechung weiter an­ge­wendet werden. Eine Entfernung sollte jedoch in Betracht gezogen werden bei ei­ner lokalen vaginalen Be­handlung mit anderen Medikamenten.

Es sind Fälle vorgekommen, in denen der Ring herausfiel oder sich verschob, besonders bei Defäkation. Wenn die Frau an Obstipation leidet, sollte sie den Ring daher vor der Defäkation herausnehmen. Es kann auch noch andere Situationen geben, in denen manche Frauen den Ring herausnehmen möchten, z. B. vor dem Geschlechtsverkehr.

Für Patientinnen unter Kor­ti­ko­ste­roid‑Langzeitbehandlung oder solche mit Krankheiten, die die Hautin­tegrität beeinträchtigen, z. B. Morbus Cushing, ist die Be­handlung unter Umständen nicht geeignet, weil die Patientinnen möglicherweise an vaginaler Atrophie leiden, die nicht auf eine Es­tro­genbehandlung anspricht.

Das pharmakokinetische Profil von Estring zeigt bei ununterbrochener Anwendung über 3 Monate eine sehr geringe systemische Resorption (siehe Abschnitt 5.2). Da es sich jedoch um ein HRT‑Produkt handelt, muss das Folgende beachtet werden, besonders bei Langzeitanwendung oder wiederholter Anwendung des Produkts.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass diese Situationen oder Er­krankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstituitionstherapie mit Estring erneut auftreten bzw. sich verschlechtern kön­nen, und zwar insbesondere:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endo­me­tri­ose

• Risikofak­toren für Thromboembolien (siehe unten)

• Risikofak­toren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Gra­des

• Hypertonie

• Le­bererkrankungen (z. B. Le­beradenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Mi­grä­ne oder (schwere) Kopf­schmerzen

• systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometri­umhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

Das pharmakokinetische Profil von Estring zeigt während der Be­handlung eine sehr geringe Resorption von Es­tra­diol (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist ein erneutes Auftreten oder eine Verschlechterung der oben genannten Erkankungen weni­ger wahrscheinlich als unter systemischer Es­tro­gen­the­ra­pie.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Vorliegen ei­ner Kon­tra­in­di­kation sowie in folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Le­berfunktion

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• erstmaliges Auftreten migräneartiger Kopf­schmerzen

• Schwangerschaft

Endometri­umhyperplasie und ‑karzinom

Frauen mit intaktem Uterus, die ungewöhnliche Blutungen unklarer Ursache haben oder früher mit Es­tro­gen in Mo­notherapie behandelt wurden, müssen vor Beginn der Be­handlung mit Estring besonders sorgfältig untersucht werden, um eine Überstimulation/ maligne Endometri­umerkrankung auszuschließen.

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometri­umhyperplasie und ‑karzinom bei längerfristiger Es­tro­gen‑Mo­notherapie erhöht.

Für Es­tro­gen‑Präparate zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Es­tro­gen‑Exposition innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs bleibt, wird der Zusatz ei­nes Gestagens nicht empfohlen.

Generell gilt, dass eine Es­tro­gensubstitutionstherapie ohne eine wei­te­re körperliche (einschließlich gynäkologische) Untersuchung nicht für länger als 1 Jahr verschrieben werden sollte.

Die endometriale Sicherheit ei­ner Langzeit- (länger als 1 Jahr) oder wiederholten Anwendung von lokal vaginal verabreichtem Es­tro­gen ist unbekannt. Daher muss die Be­handlung bei wiederholter Anwendung mindestens einmal jährlich überprüft werden, wobei besonderes Augenmerk auf Symptome ei­ner Endometri­umhyperplasie oder ei­nes ‑karzinoms gerichtet werden muss.

Ungehinderte Es­tro­genstimulation kann zu ei­ner prämalignen oder malignen Transformation residualer Endo­me­tri­oseherde führen. Daher ist bei der Anwendung dieses Produkts bei Frauen, bei denen aufgrund ei­ner Endo­me­tri­ose eine Hys­ter­ek­to­mie vorgenommen wurde, Vorsicht geboten, besonders, wenn bei ihnen eine residuale Endo­me­tri­ose vorliegt.

Der Patientin sollte geraten werden, ihren Arzt aufzusuchen, wenn Blutungen oder Schmierblutungen während der Be­handlung mit Estring auftreten. Wenn im Verlauf der Therapie Blutungen oder Schmierblutungen auftreten, muss die Ursache ermit­telt und u. U. eine Biopsie des Endometri­ums durchgeführt werden, um eine maligne Er­krankung des Endometri­ums auszuschließen.

Die folgenden Risiken werden mit ei­ner systemischen HRT in Verbindung gebracht. Für Es­tro­gen-Präparate zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Es­tro­gen‑Exposition innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs bleibt, gelten diese in geringerem Maße, sollten jedoch im Falle ei­ner längerfristigen oder wiederholten Anwendung des Präparats berücksichtigt werden.

Brustkrebs

Die epidemiologische Evidenz aus ei­ner großen Metaanalyse weist auf kein zusätzliches Brustkrebsrisiko bei Frauen ohne Brustkrebs in der Anamnese hin, die nied­rig dosierte Östrogene vaginal anwenden. Es ist nicht bekannt, ob die vaginale Anwendung nied­rig dosierter Östrogene das Wiederauftreten von Brustkrebserkrankungen fördert.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.
Aus der epidemiologischen Evidenz ei­ner großen Metaanalyse geht hervor, dass systemische Es­tro­gen‑Mo­noarzneimit­tel für die HRT mit ei­nem leicht erhöhten Ovarialkarzinom‑Risiko verbunden sind, das sich innerhalb von fünf Anwendungsjahren zeigt und sich nach Be­handlungsende im Zeitverlauf verringert.

Venöse Thromboembolie

Eine systemische HRT ist mit ei­nem 1,3‑ bis 3‑fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, d. h. für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen oder Lungenembolien. Im 1. Jahr ei­ner HRT ist das Auftreten ei­ner VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE‑Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE‑Risikofak­toren gehören die Anwendung von Es­tro­genen, hö­he­res Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/ Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung ei­ner VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach ei­ner geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Be­handlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten 1. Gra­des, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie‑Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu ei­ner Thrombophilie führen).

Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti­throm­bin‑, Pro­te­in‑S‑ oder Pro­te­in‑C‑Mangel oder eine Kombination von Defekten), ist eine HRT kon­tra­in­di­ziert.

Bei Patientinnen unter ei­ner dauerhaften Be­handlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung ei­ner HRT das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimit­tel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome ei­ner Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung ei­nes Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Es­tro­gen-Mo­notherapie

In ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner systemischen Es­tro­gen-Mo­notherapie gefunden.

Ischämischer Schlaganfall

Eine systemische Es­tro­gen-Mo­notherapie ist mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Risiko für ischämischen Schlaganfall verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko ei­nes Schlaganfalls für Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Er­krankungszustände

Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funk­tions­störungen sorgfältig be­ob­ach­tet werden.

Die Gabe von Es­tro­genen kann Symptome ei­nes erblichen und erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern

Frauen mit vorbe­ste­hen­der Hypertriglyzeridämie müssen während ei­ner Es­tro­gen‑ oder Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen­the­ra­pie unter der­ar­ti­gen Umständen von seltenen Fällen ei­nes starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge ei­ner Pan­krea­ti­tis berichtet wurde.

Es ist nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen vorbe­ste­hen­der Hypertriglyzeridämie und nied­rig dosierter, lokaler vaginaler Es­tro­genbehandlung be­steht.

Es­tro­gene erhöhen die Kon­zen­tra­tion des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu ei­nem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteinge­bun­denen Jods (PBI), des T4‑Spiegels (Säulen‑ oder Radioimmunassay) oder T3‑Spiegels (Radioimmunassay) ge­mes­sen wird. Die T3‑Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG‑Anstieg widerspiegelt. Die Kon­zen­tra­tio­nen an freiem T4 und T3 verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine kön­nen im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das sexualhormonbindende Globulin (sex hormone binding globulin/ SHBG), was zu ei­nem Anstieg der zirkulierenden Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bzw. Sexualsteroide führt. Kon­zen­tra­tio­nen freier oder biologisch aktiver Hormone bleiben unverändert. Andere Plas­ma­pro­tei­ne kön­nen erhöht sein (Angiotensinogen/ Reninsubstrat, Alpha‑1‑Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Die geringe systemische Resorption von Es­tra­diol bei vaginaler Anwendung (siehe Abschnitt 5.2) kann dazu führen, dass es eine schwächere Wirkung auf die plasmabindenden Pro­te­ine hat als oral an­ge­wendete Hormone.

Unter ei­ner HRT verbessern sich die kognitiven Fä­higkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn ei­ner kontinuierlichen kombinierten HRT oder ei­ner Es­tro­gen‑Mo­notherapie älter als 65 Jahre waren.

Nach der Anwendung von hormonellen Wirk­stof­fen wie denen in Estring wurden in seltenen Fällen benigne und in noch selteneren Fällen maligne Le­bertumoren be­ob­ach­tet, die in Einzelfällen zu le­bens­be­droh­li­ch­en intraabdominalen Blutungen führten. Bei starken Oberbauchbeschwerden, ei­ner vergrößerten Le­ber oder Anzeichen für intraabdominale Blutungen sollte differenzialdia­gnos­tisch ein Le­bertumor in Erwägung gezogen werden.

Aufgrund der vaginalen Anwendung und minimalen systemischen Resorption sind klinisch relevante Arzneimit­telwechselwirkungen mit Estring unwahrscheinlich. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln zur lokalen Anwendung in der Vagina sollten jedoch berücksichtigt werden.
Es­tra­diol stimuliert, vor allem bei oraler Gabe, die Bildung von sexualhormonbindendem Globulin (SHBG). Bei der lokalen Anwendung von Es­tra­diol, wie bei Estring, wurde ein Anstieg des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) nicht be­ob­ach­tet.

Der Metabolismus der Es­tro­gene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Sub­stan­zen verstärkt werden, die arzneimit­telmetabolisierende En­zy­me, vor allem die Cytochrom‑P450‑En­zy­me, induzieren; zu diesen Sub­stan­zen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz).

Ri­to­na­vir und Nelfinavir haben, wenn sie gleichzeitig mit Steroidhormonen angewandt werden, induzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke In­hi­bi­toren bekannt sind. Pflanzliche Arzneimit­tel, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, kön­nen den Metabolismus der Es­tro­gene induzieren.

Schwangerschaft
Estring ist in der Schwangerschaft nicht indiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls während der Be­handlung mit Estring eine Schwangerschaft eintritt, sollte die Be­handlung sofort abgebrochen werden.

Die Ergebnisse der meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich ei­ner unbeabsichtigten Es­tro­gen­ex­po­si­tion des Fötus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit
Estring ist in der Stillzeit nicht indiziert.

Estring hat keine bekannte Wirkung auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

In den beiden pivotalen, kontrollierten Studien wurde ein Abbruch der Be­handlung aufgrund von unerwünschten Er­eignissen bei 5,4 % der Patientinnen notwendig, die Estring anwendeten. Die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch infolge ei­nes unerwünschten Er­eignisses waren vaginale Beschwerden und gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome.

Folgende Nebenwirkungen wurden in allen Studien mit Patientinnen, die Estring anwendeten, mit ei­ner Häufigkeit von 1 % oder mehr be­ob­ach­tet:

Nebenwirkungen der lokalen Be­handlung mit Estring aus der Spontanerfassung nach Markteinführung:

Folgende Nebenwirkungen wurden bei oraler bzw. transdermaler Es­tro­gen­the­ra­pie be­ob­ach­tet:

Klasseneffekte systemischer HRT‑Präparate

Die folgenden Risiken werden mit ei­ner systemischen HRT in Verbindung gebracht und gelten in geringerem Maße für Es­tro­gen-Präparate zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Es­tro­gen‑Exposition innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs bleibt.

Risiko für Ovarialkarzinom

Die Anwendung von Arzneimit­teln für die systemische HRT wird mit ei­nem leicht erhöhten Risiko für die Di­a­gno­se ei­nes Ovarialkarzinoms in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).
In ei­ner Metaanalyse von 52 epidemiologischen Studien wurde ein erhöhtes Ovarialkarzinom‑Risiko bei aktuellen HRT‑Anwenderinnen im Vergleich zu Frauen berichtet, die noch nie eine HRT an­ge­wendet hatten (RR 1,43, 95 % KI 1,31‑1,56). Bei Frauen zwischen 50 und 54 Jahren, die 5 Jahre lang eine HRT anwenden, führt dies zu et­wa ei­nem zusätzlichen Fall pro 2.000 Anwenderinnen. Bei Frauen im Alter von 50 bis 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden et­wa 2 Fälle mit Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen innerhalb ei­nes Zeitraums von 5 Jahren diagnostiziert.

Risiko für venöse Thromboembolien

Das relative Risiko für das Auftreten ei­ner venösen Thromboembolie (VTE), z. B. ei­ner tiefen Ve­nen­throm­bo­se oder ei­ner Lungenembolie, ist bei ei­ner systemischen HRT um das 1,3 bis 3‑fache erhöht. Das Auftreten ei­nes solches Er­eignisses ist während des 1. Be­handlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI‑Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI‑Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger Anwendung:

Risiko für Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung ei­ner koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Risiko für ischämischen Schlaganfall

Die Anwendung ei­ner systemischen HRT ist mit ei­nem bis zu 1,5_‑fach erhöhten relativen Risiko für einen ischämischen Schlaganfall verbunden. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter ei­ner HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI‑Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5‑jähriger Anwendung:

In Zusammenhang mit ei­ner systemischen Es­tro­gen‑/ Gestagenbehandlung wurden wei­te­re unerwünschte Arzneimit­telwirkungen berichtet:

• Er­krankung der Gallenblase

• Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Chloasma, Ery­thema multiforme, Ery­thema no­dosum, vaskuläre Purpura

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen über 65 Jahre (siehe Abschnitt 4.4)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Aufgrund der Natur und Gestaltung von Estring ist eine Überdosierung unwahrscheinlich. Falls jedoch eine Überdosierung auftritt, kann sie Übelkeit und Erbrechen auslösen. Abbruchblutungen kön­nen auftreten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Es­tro­gene, vaginale Zu­be­reitungen
ATC-Code: G03CD03

Be­handlung von vaginalen Es­tro­genmangelsymptomen: Vaginal angewandte Es­tro­gene lindern die Symptome ei­ner vaginalen Atrophie aufgrund ei­nes Es­tro­genmangels nach der Menopause.

Estring gibt über 3 Monate konstant sehr geringe Men­gen des na­tür­li­chen Es­tro­gens Es­tra­diol in die Scheide ab und beseitigt oder vermindert somit durch postmenopausalen Es­tro­genmangel bedingte Beschwerden des Ge­ni­tal­trakts. Die lokale Therapie mit Estring senkt den postmenopausal erhöhten pH‑Wert der Vagina.

Die konstante Abgabe von sehr geringen Men­gen an Es­tra­diol aus dem Vaginalinsert ermöglicht, dass dieses ohne zusätzliche Gabe ei­nes Gestagens kontinuierlich an­ge­wendet werden kann, wodurch Abbruchblutungen vermieden werden kön­nen.

Das Vaginalinsert enthält in sei­nem Inneren ein De­pot von 2 mg Es­tra­diol, das von ei­ner Schicht aus Si­li­con‑Elas­to­mer umgeben ist. Das Es­tra­diol wird durch Diffusion durch die Si­li­con‑Elas­to­merschicht in die Scheide abgegeben. So kommt es nach Einführen des Vaginalinserts initial zu ei­nem Peak mit ei­ner maximalen Plasmakon­zentration von 200 pmol Es­tra­diol/l, die jedoch rasch absinkt und nach 2 Tagen einen konstanten Wert von 20 bis 30 pmol/l erreicht, der über die gesamte Anwendungsdauer von 90 Tagen aufrechterhalten bleibt. Dabei werden kontinuierlich 7,5 µg Es­tra­diol/24 Std. in die Scheide abgegeben. Die hierbei auftretenden Plasmakon­zentrationen von 20 bis 30 pmol/l sind wesentlich nied­ri­ger als die prämenopausalen.

Es­tra­diol wird haupt­säch­lich in der Le­ber metabolisiert. Seine Hauptmetaboliten sind Es­tri­ol, Estron und deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate). Es­tro­genmetaboliten durchlaufen einen enterohepatischen Kreislauf. Die Eliminationshalbwertszeit von Es­tra­diol aus dem Plasma beträgt 1 bis 2 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt größtenteils im Urin in Form von Konjugaten.

Messungen zur absoluten Bioverfügbarkeit wurden nicht durchgeführt.

Es­tra­diol ist ein physiologisches Hormon, das während des Ovarialzyklus in Men­gen von maximal 100 µg/Tag produziert wird. In der Schwangerschaft wird Es­tra­diol vornehmlich in der Plazenta gebildet und kann vor der Geburt auf Werte von bis zu 30 mg/Tag ansteigen. In der Postmenopause sinkt die Es­tro­genbildung auf 5 bis 10 µg/Tag. Frauen sind also in bestimmten Lebensphasen hohen Es­tra­diolkon­zentrationen ausgesetzt, ohne dass sie an toxischen Erscheinungen leiden.

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Men­schen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen nur eine be­schränkte Aussagekraft für die Anwendung beim Men­schen.

Akute und chronische Toxizität
Die aku­te Toxizität von Es­tro­genen ist gering. Aus tierexperimentellen Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Es­tra­diol und sei­ner Es­ter ist eine Reihe von Befunden bekannt – u. a. erhöhte Mortalität, hämatologische Störungen, Gewichtsabnahme der Gonaden, Hypophysentumoren –, die nach bisherigen Er­fahrungen nicht prädikativ für die klinische Therapie sind.

Bei vaginaler Anwendung von Estring ist nicht mit systemischen Erscheinungen zu rechnen.

In Untersuchungen an Cynomolgusaffen ergaben sich keine Hinweise auf vaginale Unverträglichkeitsreaktionen bei der Anwendung des Kunststoffringes (ohne Es­tra­diol).

Reproduktionstoxizität
Bei subkutaner oder intramuskulärer Ver­ab­rei­chung hatte Es­tra­diol bereits in relativ geringer Dosierung einen em­bryole­talen Effekt. Bei Ratten sind em­bryotoxische Wirkungen (Wachs­tums­re­tar­die­rung) be­ob­ach­tet worden. Über Missbildungen des Uro­ge­ni­tal­trak­tes nach hoch dosierter Gabe von Es­tra­diol an fe­tale Ratten an Tag 19 p. c. wurde ebenfalls berichtet. Nach subkutaner Gabe von Es­tra­diol post partum entwickelten sich bei Mäusen später vaginale bzw. uterine Tumoren.
Geringe Er­fahrungen mit der Anwendung von Es­tra­diol beim Men­schen während Schwangerschaft und Stillzeit ergaben bislang keine Hinweise auf Fehlbildungen.

Estring ist bei Frauen im reproduktionsfä­hi­gen Alter nicht indiziert.

Mutagenes und karzinogenes Potenzial
Die Mehrzahl der Untersuchungen zur Mutagenität von Es­tra­diol verlief negativ. Aus einigen Tests gibt es bei Verwendung hoher Kon­zen­tra­tio­nen Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmutationen (Aneuploidie und strukturelle Ver­än­de­run­gen).

Ex­trak­te des in Estring verwendeten Kunststoffs riefen in vitro bei Bak­te­rien keine Genmutationen hervor.

Allgemein ver­mehrten Es­tra­diol und seine Es­ter die Häufigkeit von Hypophysen- und Mammatumoren bei Ratten und Mäusen, von Nierentumoren bei Hamstern sowie urogenitalen, testikulären und lymphoiden Tumoren bei Mäusen. Mit Es­tra­diolestern wurde tierexperimentell ebenfalls eine Promotorwirkung auf chemisch induzierte Le­bertumoren gefunden.
Die Möglichkeit, dass die länger dauernde Einnahme von Es­tro­genen auch beim Men­schen mit ei­nem erhöhten karzinogenen Risiko einhergeht, ist in Betracht zu ziehen. Eine Vermehrung der Häufigkeit von Endometri­umkarzinomen durch Es­tro­gengabe ohne Gestagenzusatz ist heute unumstritten. Daneben kann die länger dauernde Einnahme von Es­tro­genen mit ei­nem erhöhten Risiko bezüglich der Entwicklung ei­nes malignen Tumors der Brustdrüse verbunden sein.

Bei intravaginaler Anwendung von Estring ist nicht mit systemischen Erscheinungen, also auch nicht mit ei­nem erhöhten karzinogenen Risiko zu rechnen.

Si­li­con-Elas­to­me­re
Si­li­con-Flüs­sig­keit
Ba­ri­um­sul­fat

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Originalpackung mit 1 Vaginalinsert (N3)

Keine besonderen Anforderungen