Angeliq^® Filmtabletten

Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie (HRT) bei Es­tro­genmangelsymptomen bei postmenopausalen Frauen, deren Menopause mehr als 1 Jahr zurückliegt.

Prävention ei­ner Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kon­tra­in­di­kation ge­genüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimit­teln aufweisen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei der Be­handlung von Frauen über 65 Jahren vor.

Bei Frauen, die bisher keine Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie (HRT) erhalten haben oder Frauen, die von ei­nem anderen kontinuierlichen, kombinierten Arzneimit­tel umgestellt werden, kann die Be­handlung jederzeit begonnen werden. Bei Frauen, die von ei­ner zyklischen, sequentiellen, kombinierten HRT umgestellt werden, soll die Be­handlung am Tag nach Abschluss ihres bisherigen Be­handlungszyklus begonnen werden.

Dosierung
Es wird täglich eine Ta­blet­te eingenommen. Jeder Blister enthält einen Ta­blet­tenvorrat für eine 28‑tägige Be­handlung.

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten werden unzerkaut mit et­was Flüs­sig­keit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen. Die Be­handlung erfolgt kontinuierlich, d. h. die nächste Packung folgt direkt ohne Pause. Die Ta­blet­ten sollten vorzugsweise jeden Tag zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Falls die Einnahme einmal vergessen wird, sollte sie baldmöglichst nachgeholt werden. Sind mehr als 24 Stunden vergangen, muss keine zusätzliche Ta­blet­te eingenommen werden. Wenn mehrere Ta­blet­ten vergessen werden, kön­nen vaginale Blutungen auftreten.

Für die Be­handlung postmenopausaler Symptome ist die nied­rigste wirksame Dosis anzuwenden. Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung ei­ner Be­handlung postmenopausaler Symptome ist die nied­rigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Zusätzliche Informationen zu bestimmten Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Angeliq ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bestimmt.

Ältere Patientinnen
Es liegen keine Daten vor, die eine Dosis­an­pas­sung für ältere Patientinnen empfehlen.

Patientinnen mit eingeschränkter Le­berfunktion
Dros­pi­re­non wird gut toleriert in Frauen mit leicht oder mit­telgradig eingeschränkter Le­berfunktion (siehe Abschnitt 5.2). Angeliq ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen mit schwerer Le­bererkrankung (siehe Abschnitt 4.3). Bei Frauen mit eingeschränkter Le­berfunktion ist eine engmaschige Überwachung erforderlich. Im Falle ei­ner Verschlechterung der Le­ber­funk­tions­wer­te sollte die Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion
Ein leichter Anstieg der Dros­pi­re­nonexposition wurde in Frauen mit leicht oder mit­telgradig eingeschränkter Nierenfunktion be­ob­ach­tet; eine klinische Relevanz dieses Anstiegs ist nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2). Angeliq ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen mit schwerer Nierenerkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• Bekannter be­ste­hen­der oder früherer Brustkrebs oder ein ent­sprechender Verdacht

• Bekannter estrogenabhängiger maligner Tumor oder ein ent­sprechender Verdacht (z. B. Endometri­umkarzinom)

• Unbehandelte Endometri­umhyperplasie

• Frühere oder be­ste­hende venöse thromboembolische Er­krankungen (tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie)

• Bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende ar­te­ri­elle thromboembolische Er­krankungen (z. B. Angina pectoris, Myo­kard­infarkt)

• Akute Le­bererkrankung oder anamnestisch bekannte Le­bererkrankung, solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te noch nicht nor­ma­li­siert haben

• Bekannte thrombophile Er­krankungen (z. B. Pro­te­in-C, Pro­te­in-S, oder Anti­throm­bin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• Porphyrie

• Schwere Niereninsuffizienz oder aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen

Eine HRT sollte nur zur Be­handlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken ei­ner HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen nied­ri­ger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kon­tra­in­di­ka­tio­nen und Warnhinweisen orientieren. Während der Be­handlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Ver­än­de­run­gen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe "Brustkrebs" weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind ent­sprechend der ge­genwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Er­krankungen im Laufe der aktuellen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie mit Angeliq auftritt bzw. sich verschlechtert, insbesondere:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endo­me­tri­ose

• Risikofak­toren für thromboembolische Störungen (siehe unten)

• Risikofak­toren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Gra­des

• Hypertonie

• Le­bererkrankungen (z. B. Le­beradenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Mi­grä­ne oder (schwere) Kopf­schmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometri­umhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Vorliegen ei­ner Kon­tra­in­di­kation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Le­berfunktion

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopf­schmerzen

• Schwangerschaft

Endometri­umhyperplasie und -krebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometri­umhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Es­tro­gen-Mo­notherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung ei­nes Endometri­umkarzinoms bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie schwankt zwischen ei­ner zweifachen bis zu ei­ner zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Es­tro­gendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Be­handlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe ei­nes Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28‑Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Es­tro­gen-Gestagen Be­handlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Es­tro­gen-Mo­notherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen kön­nen während der ersten Monate der Be­handlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermit­telt und u. U. eine Biopsie des Endometri­ums durchgeführt werden, um eine maligne Er­krankung des Endometri­ums auszuschließen.

Brustkrebs
Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine HRT nur mit Es­tro­gen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Therapie mit Es­tro­gen und Gestagen
Im Rahmen der ran­do­mi­sier­ten placebokontrollierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI) und ei­ner Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Es­tro­gen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1-4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

Es­tro­gen-Mo­notherapie
Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie. Beobachtungsstudien haben unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch nied­ri­ger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse ei­ner großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Be­handlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersent­sprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang an­ge­wendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Be­handlung mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen, führt zu ei­ner erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Venöse Thromboembolie
Eine HRT ist mit ei­nem 1,3 bis 3‑fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie ist das Auftreten ei­ner VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofak­toren gehören die Anwendung von Es­tro­genen, ein hö­he­res Alter, größere Operationen, eine VTE in der Eigen- oder Familienanamnese, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung ei­ner VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach ei­ner geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Be­handlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Gra­des, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu ei­ner Thrombophilie führen.). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti­throm­bin-, Pro­te­in-S- und/oder Pro­te­in‑C‑Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kon­tra­in­di­ziert.

Bei Patientinnen unter ei­ner dauerhaften Be­handlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung ei­ner HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimit­tel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome ei­ner Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung ei­nes Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)
Es gibt keine Hinweise aus ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine Es­tro­gen-Mo­notherapie Frauen vor ei­nem Myo­kard­infarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.
Das relative Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit ist unter ei­ner kombinierten HRT mit Es­tro­gen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Es­tro­gen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Schlaganfall
Die kombinierte Be­handlung mit Es­tro­gen und Gestagen und die Es­tro­gen-Mo­notherapie sind mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko ei­nes Schlaganfalls für Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Ovarialkarzinomrisiko
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse ei­ner großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen ei­ner HRT Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­tel oder kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­tel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Be­handlung im Laufe der Zeit abnimmt.
Einige wei­te­re Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das ent­sprechende Risiko unter der Anwendung ei­ner kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

He­pa­ti­tis C
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen das He­pa­ti­tis C-Vi­rus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Zudem wurden bei Be­handlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinyl­es­tra­diol-haltigen Arzneimit­teln be­ob­ach­tet. Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, in Kombination mit Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Siehe Abschnitt 4.5.

Sonstige Er­krankungszustände
Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funk­tions­störungen sorgfältig be­ob­ach­tet werden.

Frauen mit vorbe­ste­hen­der Hypertriglyzeridämie müssen während ei­ner Es­tro­gen- oder Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen­the­ra­pie unter der­ar­ti­gen Umständen von seltenen Fällen ei­nes starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge ei­ner Pan­krea­ti­tis berichtet wurde.

Exogene Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Es­tro­gene erhöhen die Kon­zen­tra­tion des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu ei­nem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteinge­bun­denen Jods (PBI), des T4‑Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3‑Spiegels (Radioimmunassay) ge­mes­sen wird. Die T3‑Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4‑ und T3‑Kon­zen­tra­tio­nen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine kön­nen im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu ei­nem Ansteigen der zirkulierenden Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkon­zentrationen bleiben unverändert. Andere Plas­ma­pro­tei­ne kön­nen erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha‑l‑Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Unter ei­ner HRT verbessern sich die kognitiven Fä­higkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn ei­ner kontinuierlichen kombinierten HRT oder ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie älter als 65 Jahre waren.

Das Gestagen in Angeliq ist ein Aldosteron- Antagonist, welcher schwach kaliumsparend wirkt. In den meisten Fällen ist kein Anstieg des Ka­li­umspiegels im Serum zu erwarten. In ei­ner klinischen Studie zeigte sich jedoch bei einigen Patientinnen mit ei­ner leichten bis mit­tel­schwe­ren Einschränkung der Nierenfunktion und ei­ner gleichzeitigen Einnahme von kaliumsparenden Arzneimit­teln (wie ACE-Hem­mern, Angiotensin II Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en oder NSAIDs) eine geringfügige, nicht signifikante Erhöhung der Serumkaliumspiegel unter der Einnahme von Dros­pi­re­non. Deshalb werden Kontrollen des Ka­li­umspiegels während des ersten Be­handlungszyklus empfohlen bei Patientinnen mit ei­ner renalen Insuffizienz und ei­nem Ka­li­umspiegel im oberen Normbereich und insbesondere während der gleichzeitigen Einnahme von kaliumsparenden Arzneimit­teln (siehe auch Abschnitt 4.5).

Aufgrund der aldosteronantagonistischen Wirkung von Dros­pi­re­non kann es bei Frauen mit erhöhtem Blutdruck zu ei­ner Senkung des Blutdrucks unter der Be­handlung mit Angeliq kommen (siehe Abschnitt 5.1). Angeliq sollte nicht zur Be­handlung ei­ner Hypertonie an­ge­wendet werden. Frauen mit Hypertonie sollten gemäß den Leitlinien zur Hypertonie behandelt werden.

Gelegentlich kann Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit ei­ner Neigung zu Chloasma sollen während der Einnahme ei­ner HRT direkte Sonnen- und UV-Lichtbestrahlung meiden.

Jede Ta­blet­te dieses Arzneimit­tels enthält 46 mg Lac­to­se pro Ta­blet­te. Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Angeliq nicht einnehmen.

Hinweis: Die Fachinformationen der je­weils gleichzeitig verordneten Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

Effekte anderer Arzneimit­tel auf Angeliq

Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen (verminderte Wirk­samkeit durch En­zym­in­duk­tion) erhöhen:
Der Metabolismus der Es­tro­gene (und Gestagene) kann durch die gleichzeitige Anwendung von Sub­stan­zen verstärkt werden, die Arzneimit­tel-metabolisierende En­zy­me, vor allem die Cytochrom P450- En­zy­me, induzieren; zu diesen Sub­stan­zen gehören Antikonvulsiva (z. B. Barbiturate, Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Car­bama­ze­pin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz) und möglicherweise auch Fel­ba­mat, Griseofulvin, Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat und Produkte, die das pflanz­liche Arzneimit­tel Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten.

Klinisch kann ein erhöhter Es­tro­gen- und Gestagenmetabolismus zu ei­ner verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Ver­än­de­run­gen des uterinen Blutungsmusters führen.
Eine En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Tagen der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Der maximale en­zym­in­du­zierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weni­ger Wochen be­ob­ach­tet. Nach Beendigung der Therapie kann die en­zym­in­du­zierende Wirkung noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Sub­stan­zen mit variablen Auswirkungen auf die Clearance von Sexualhormonen
Viele Kombinationen von HIV Pro­te­aseinhibitoren mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern, einschließlich von Kombinationen mit HCV-In­hi­bi­toren kön­nen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Sexualhormonen die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen erhöhen oder senken. Der Nettoeffekt dieser Ver­än­de­run­gen kann in einigen Fällen klinisch relevant sein.
Daher sollten die Fachinformationen gleichzeitig verordneter HIV/HCV-Me­di­kationen konsultiert werden, damit potentielle Interaktionen und relevante Empfehlungen identifiziert werden kön­nen.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen vermindern (Enzymhemmer)
Starke und mäßige CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Azol-Antimykotika (z. B. Flu­cona­zol, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol), Ve­ra­pa­mil, Ma­crolide (z. B. Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin), Dil­tia­zem and Gra­pe­fruitsaft kön­nen die Plasmakon­zentrationen des Gestagens, des Es­tro­gens oder von beidem erhöhen. In ei­ner Multidosis-Studie mit ei­ner Dros­pi­re­non (3 mg/Tag) / Es­tra­diol (1,5 mg/Tag)-Kombination, mit der Co-Administration des starken CYP3A4-In­hi­bi­tors Ke­to­con­azol über 10 Tage stieg die AUC(0 24 h) von Dros­pi­re­non um das 2,30‑fache (90% KI: 2,08‑2,54) an. Keine Änderung ergab sich bei Es­tra­diol, obwohl die AUC(0 24 h) sei­nes weni­ger wirksamen Metaboliten Estron um das 1,39‑fache (90% KI: 1,27‑1,52) anstieg.

Einfluss von Angeliq auf andere Arzneimit­tel
In vitro kann Dros­pi­re­non leicht bis moderat die Cytochrom P450-En­zy­me CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 inhibieren.
In-vivo-Studien zu Wechselwirkungen bei Frauen, die Ome­pra­zol, Sim­va­sta­tin und Mi­da­zo­lam als Markersubstrat erhielten, zeigten, dass klinisch relevante Wechselwirkungen von 3 mg Dros­pi­re­non mit dem durch Cytochrom-P450-En­zy­me vermit­telten Metabolismus anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich sind.
Eine Erhöhung der Serumkaliumspiegel ist unwahrscheinlich, wenn Angeliq und entweder NSAIDs oder ACE-Hem­mer bzw. Angiotensin II Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en gleichzeitig an­ge­wendet werden. Gleichwohl kann die gleichzeitige Anwendung all dieser drei Medikamenten-Typen einen geringen Anstieg der Serumkaliumspiegel verursachen, der bei Diabetikerinnen ausgeprägter ist.

Bei Frauen mit Blut­hoch­druck, die Angeliq und blutdrucksenkende Arzneimit­tel erhalten, kann ein zusätzlicher Blutdruckabfall auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen ei­ner HRT mit Es­tro­genen auf andere Arzneimit­tel
Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von estrogenhaltigen hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va und La­mo­tri­gin die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin aufgrund der Induktion der La­mo­tri­gin-Glucuronidierung erheblich verringert. Dies kann die Kontrolle von Krampfanfällen beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen ei­ner Hormonersatztherapie und La­mo­tri­gin nicht untersucht wurde, ist davon auszugehen, dass eine ähnliche Wechselwirkung be­steht, die bei Frauen, die beide Arzneimit­tel zusammen einnehmen, zu ei­ner Verringerung der Anfallskontrolle führen kann.

Andere Interaktionen

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Darüber hinaus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen be­ob­ach­tet, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel wie KHK einnahmen.

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und Arzneimit­tel, die andere Es­tro­gene als Ethinyl­es­tra­diol enthalten, wie z. B. Es­tra­diol
Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).

Labortests
Die Verwendung von Sexualsteroiden kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, einschließlich biochemische Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Pro­te­inen, z. B. Sexualhormon-bindendes Globulin, Lipid/Lipo­pro­te­in-Fraktionen, Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels und Parameter der Blut­ge­rinnung und der Fibrinolyse. Die Änderungen bleiben in der Regel innerhalb des Normbereichs. Dros­pi­re­non ruft durch seine milde antimineralcorticoide Wirkung eine Erhöhung der Plasmareninaktivität und des Plasmaaldosteronspiegels hervor.

Schwangerschaft
Angeliq ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Be­handlung mit Angeliq zur Schwangerschaft kommt, sollte die Be­handlung sofort abgebrochen werden. Für Dros­pi­re­non liegen keine klinischen Daten über eine Exposition während der Schwangerschaft vor.
Tierstudien zeigten Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Men­schen ist unbekannt. Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich ei­ner unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Es­tro­genen und anderen Ges­ta­ge­nen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit
Angeliq ist in der Stillzeit nicht indiziert.

Angeliq hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

In der nachstehenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem-Klassen laut MedDRA aufgeführt (MedDRA SOCs). Die Angaben zur Häufigkeit basieren auf Daten aus klinischen Studien. Die Nebenwirkungen wurden ermit­telt im Rahmen von 7 klinischen Studien der Phase III (n = 2424 Frauen) und ein Zusammenhang mit Angeliq wurde zumindest als möglich erachtet (E2 1 mg/DRSP Dosis 0,5, 1, 2 oder 3 mg).
Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren Schmerzhaftigkeit der Brust (> 10%) und während der ersten Be­handlungsmonate Durchbruch- und Schmierblutungen (> 10%). Unter fortgesetzter Be­handlung lassen die Blutungsunregelmäßigkeiten gewöhnlich nach (siehe Abschnitt 5.1). Die Häufigkeit von Blutungen nimmt mit zunehmender Be­hand­lungs­dauer ab.

Der geeignetste MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Reaktion und ihre Synonyme und im Zusammenhang stehende Er­krankungen zu beschreiben.

Bestimmte Grup­pen von Anwenderinnen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen, bei denen ein zumindest möglicher Zusammenhang mit der Anwendung von Angeliq als nicht ausgeschlossen gilt, wurden in 2 klinischen Studien bei Frauen mit Bluthockdruck verzeichnet.

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Hyperkaliämie

Herzerkrankungen
Herzinsuffizienz, Vor­hof­flat­tern, QT-Intervall-Verlängerung, Herzvergrößerung

Untersuchungen
Zunahme von Aldosteron im Blut

Im Zusammenhang mit ei­ner HRT-Be­handlung wurde noch über folgende Nebenwirkungen berichtet:
Ery­thema no­dosum, Ery­thema multiforme, Chloasma und hämorrhagische Dermatitis.

Brustkrebsrisiko
Bei Frauen, die eine kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2‑fach erhöht. Bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie ist das erhöhte Risiko geringer als bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationspräparaten. Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).
Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien
Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

* Bezogen auf die Baseline-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m2)
Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs von EU-Land zu EU-Land unterscheidet, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

* Bezogen auf die Baseline-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)
Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

WHI-Studien in USA - zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

a WHI Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigten.
b Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT an­ge­wendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Be­handlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

Endometri­umkarzinom-Risiko

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometri­umkarzinom. Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In Abhängigkeit von der Dauer der Es­tro­gen-Mo­notherapie und der Es­tro­gendosis lag das erhöhte Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe ei­nes Gestagens zu der Es­tro­gen-Mo­notherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5‑jähriger Anwendung ei­ner kombinierten HRT (sequentiell oder kontinuierlich) das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95% KI 0,8‑1,2)).

Ovarialkarzinomrisiko
Die Anwendung von Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­teln oder kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­teln zur HRT ist mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Aus ei­ner Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie an­ge­wendet haben (RR 1.43, 95% CI 1.31‑1.56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5‑Jahres-Zeitraum et­wa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.

Venöse Thromboembolien-Risiko
Das Risiko für das Auftreten ei­ner venösen Thromboembolie (VTE), z. B. ei­ner Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder ei­ner Lungenembolie, ist bei ei­ner HRT um das 1,3 bis 3‑fache erhöht. Das Auftreten ei­nes solches Er­eignisses ist während des ersten Be­handlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien - zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

a Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit-Risiko
Bei Anwenderinnen ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung ei­ner koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall-Risiko
Die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie oder ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter ei­ner HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall^a nach 5-jähriger HRT

a Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

In Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen-/Gestagen-Be­handlung wurden wei­te­re unerwünschte Arzneimit­telwirkungen berichtet:

• Er­krankung der Gallenblase;

• Haut- und Un­ter­haut­er­krankungen: Chloasma, Ery­thema multiforme, Ery­thema no­dosum, vaskuläre Purpura;

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

In klinischen Studien bei männlichen Probanden wurden Dosen von bis zu 100 mg Dros­pi­re­non gut vertragen. Eine Überdosierung kann Übelkeit und Erbrechen verursachen und bei einigen Frauen kön­nen Entzugsblutungen auftreten.
Es gibt kein spezifisches Antidot und es sollte eine symptomatische Therapie erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Gestagene und Es­tro­gene in Kombination; ATC-Code G03 FA17

Es­tra­diol
Der Wirkstoff, syn­the­ti­sches 17ß-Es­tra­diol, ist chemisch und biologisch mit körpereigenem hu­manem Es­tra­diol identisch. Es sub­sti­tu­iert den Verlust der Es­tro­genpro­duktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden. Es­tro­gene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovarektomie vor.

Dros­pi­re­non
Dros­pi­re­non ist ein syn­the­ti­sches Gestagen.
Da Es­tro­gene das Endometri­umwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Es­tro­gengabe das Risiko von Endometri­umhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe ei­nes Gestagens re­du­ziert das estrogenbedingte Risiko ei­ner Endometri­umhyperplasie bei Frauen ohne Hys­ter­ek­to­mie deutlich, verhindert dieses jedoch nicht.
Dros­pi­re­non zeigt eine Aldosteron-antagonisierende Wirkung. Daher kön­nen eine ver­mehrte Na­tri­um- und Was­serausscheidung und eine verringerte Ka­li­umausscheidung be­ob­ach­tet werden.
In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Dros­pi­re­non keine estrogene, glukokortikoide oder antiglukokortikoide Wirkung.

Im Rahmen klinischer Studien erhobene Daten

Linderung der Es­tro­genmangelsymptome und Blutungsmuster
Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde in den ersten Wochen der Be­handlung erreicht.
Amenorrhoe wurde bei 73% der Frauen während des 10. bis 12. Be­handlungsmonates be­ob­ach­tet. Durchbruchblutungen und/oder Schmierblutungen traten bei 59% der Frauen in den ersten drei Monaten der Be­handlung und bei 27% im 10. bis 12. Be­handlungsmonat auf.

Osteoporoseprävention
Es­tro­genmangel in der Menopause geht mit ei­nem erhöhten Knochenumsatz und ei­nem Verlust an Knochenmasse einher. Die Wirkung von Es­tro­genen auf die Knochenmineraldichte ist dosis­ab­hängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Be­handlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.
Aus der WHI-Studie und Metaanalysen wei­te­rer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung ei­ner HRT, allein oder in Kombination mit ei­nem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen re­du­ziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.
Nach 2 Be­handlungsjahren mit Angeliq betrug der Anstieg der Knochenmineraldichte (bone mineral density/BMD) in der Hüfte 3,96 ± 3,15% (Mittel ± SD) bei osteopenischen Patientinnen und 2,78 ± 1,89% (Mittel ± SD) bei nicht-osteopenischen Patientinnen. Der An­teil der Frauen, bei dem die BMD im Hüftbereich im Verlaufe der Be­handlung erhalten oder wiederher­ge­stellt werden konnte, betrug 94,4% bei osteopenischen Patientinnen und 96,4% bei nicht-osteopenischen Patientinnen.
Angeliq wirkte sich auch auf die BMD im Lendenwirbelbereich aus. Der Anstieg nach 2 Jahren betrug 5,61 ± 3,34% (Mittel ± SD) bei osteopenischen Frauen und auf 4,92 ± 3,02% (Mittel ± SD) bei nicht-osteopenischen Frauen. Der An­teil der osteopenischen Frauen, bei dem die BMD im Lendenwirbelbereich im Verlaufe der Be­handlung erhalten oder wiederher­ge­stellt werden konnte, betrug 100%, wohinge­gen dieser Prozentsatz 96,4% bei nicht-osteopenischen Frauen betrug.

Antimineralocorticoide Wirk­samkeit
DRSP besitzt aldosteronantagonistische Eigenschaften, die zu ei­ner Senkung des Blutdrucks bei hypertonen Frauen führen kön­nen. In ei­ner dop­pel­blinden Placebo-kontrollierten Studie mit hypertonen postmenopausalen Frauen, die über 8 Wochen mit Angeliq (n = 123) behandelt wurden, zeigten einen signifikanten Abfall der systolischen/diastolischen Blutdruckwerte (Praxismessung ge­genüber Baseline ‑12/‑9 mm Hg, korrigiert um den Placeboeffekt ‑3/‑4 mm Hg; ambulante 24‑Stunden-Blutdruckmessung ge­genüber Baseline ‑5/‑3 mm Hg, korrigiert um den Placeboeffekt ‑3/‑2 mm Hg).

Angeliq sollte nicht zu Be­handlung ei­ner Hypertonie an­ge­wendet werden. Frauen mit Hypertonie sollten gemäß den Leitlinien zur Hypertonie behandelt werden.

Dros­pi­re­non

Resorption
Nach oraler Anwendung wird Dros­pi­re­non rasch und vollständig resorbiert. Nach einmaliger Anwendung werden maximale Serumspiegel von circa 21,9 ng/ml ungefähr 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. Nach wiederholter Anwendung wird eine maximale Steady-State-Kon­zen­tra­tion von 35,9 ng/ml nach circa 10 Tagen erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 76 und 85%. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.

Verteilung
Nach oraler Anwendung sinken die Dros­pi­re­nonspiegel im Serum in zwei Phasen ab, die gekennzeichnet sind durch eine mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit von circa 35 – 39 h. Dros­pi­re­non wird an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den und bindet nicht an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) oder kortikoidbindendes Globulin (CBG). Nur 3 – 5% der Gesamtwirkstoffkon­zentration im Serum liegen als freie Steroide vor. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Dros­pi­re­non beträgt 3,7 ‑ 4,2 l/kg.

Biotransformation
Dros­pi­re­non wird nach oraler Anwendung weitgehend metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die durch Öffnung des Laktonrings entstehende Säu­reform von Dros­pi­re­non sowie das durch Reduktion und anschließende Sulfatation entstandene 4,5‑Dihydro-Dros­pi­re­non-3‑Sulfat, die beide ohne Beteiligung des P450-Systems gebildet werden. Beide Hauptmetaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Dros­pi­re­non unterliegt zudem dem von CYP3A4 katalysiertem oxidativen Metabolismus.

Ausscheidung
Die metabolische Clearance-Rate von Dros­pi­re­non im Serum beträgt 1,2 ‑ 1,5 ml/min/kg, wobei interindividuelle Abweichungen von circa 25% möglich sind. Dros­pi­re­non wird nur in Spu­ren in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten von Dros­pi­re­non werden mit den Fäzes und dem Urin bei ei­nem Exkretionsverhältnis von ungefähr 1,2 bis 1,4 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Metabolitenausscheidung über Urin und Fäzes liegt bei ungefähr 40 h.

Steady-State-Bedingungen und Linearität
Nach täglicher oraler Anwendung von Angeliq erreichten die Dros­pi­re­nonkon­zentrationen nach ungefähr 10 Tagen einen Steady-State. Die Dros­pi­re­nonspiegel im Serum akkumulierten um einen Faktor von circa 2 bis 3, der sich aus dem Quotienten von ter­mi­na­ler Halbwertszeit und Dosierungsintervall ergibt. Im Steady-State fluktuieren die mittleren Serumspiegel von Dros­pi­re­non im Bereich von 14 – 36 ng/ml nach der Anwendung von Angeliq. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dros­pi­re­non verhalten sich innerhalb des Dosierbereichs von 1 bis 4 mg dosisproportional.

Es­tra­diol

Resorption
Nach oraler Anwendung wird Es­tra­diol rasch und vollständig resorbiert. Während der Resorption und der ersten Le­berpassage unterliegt Es­tra­diol ei­nem ausgedehnten Metabolismus, wobei die absolute Bioverfügbarkeit von Es­tro­gen nach oraler Gabe auf circa 5% der Dosis re­du­ziert wird. Maximale Kon­zen­tra­tio­nen von circa 22 pg/ml wurden 6‑8 h nach oraler Gabe ei­ner Einmaldosis Angeliq erreicht. Die Einnahme von Mahlzeiten hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Es­tra­diol im Vergleich zur Arzneimit­teleinnahme auf leeren Magen.

Verteilung
Nach der oralen Gabe von Angeliq werden nur allmählich sich verändernde Serumspiegel von Es­tra­diol innerhalb ei­nes Ver­ab­rei­chungsintervalls von 24 Stunden be­ob­ach­tet. Wegen des großen zirkulierenden Pools von Es­tro­gensul­faten und Glucuroniden ei­nerseits und dem enterohepatischen Kreislauf andererseits stellt die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Es­tra­diol einen zu­sam­men­ge­setzten Parameter dar, der von all diesen Pro­zes­sen abhängig ist und sich im Bereich von circa 13–20 h nach oraler Gabe bewegt.
Es­tra­diol bindet unspezifisch an Se­rum­al­bu­min und spezifisch an SHBG. Nur circa 1–2% des zirkulierenden Es­tra­diols liegen als freies Steroid vor, 40–45% sind an SHBG ge­bun­den. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Es­tra­diol nach einmaliger intravenöser Gabe liegt bei circa 1 l/kg.

Biotransformation
Es­tra­diol wird rasch metabolisiert und neben Estron und Estronsul­fat fällt eine große Zahl von anderen Metaboliten und Konjugaten an. Estron und Es­tri­ol sind bekanntermaßen pharmakologisch aktive Metaboliten von Es­tra­diol, jedoch tritt lediglich Estron in relevanten Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma auf. Estron erreicht circa 6‑fach hö­he­re Serumspiegel als Es­tra­diol. Die Serumspiegel der Estronkonjugate sind circa 26‑mal höher als die ent­sprechenden Kon­zen­tra­tio­nen des freien Estrons.

Ausscheidung
Es wurde eine metabolische Clearance von circa 30 ml/min/kg ermit­telt. Die Metaboliten von Es­tra­diol werden über den Urin und die Galle mit ei­ner Halbwertszeit von circa 1 Tag ausgeschieden.

Steady-State-Bedingungen und Linearität
Nach täglicher oraler Gabe von Angeliq erreichten die Es­tra­diolkon­zentrationen nach circa 5 Tagen ein Steady-State. Die Es­tra­diolspiegel im Serum akkumulieren um das circa 2‑fache. Oral an­ge­wendetes Es­tra­diol induziert die Bildung von SHBG, was die Verteilung im Hinblick auf die Serumproteine beeinflusst und einen Anstieg der SHBG-ge­bun­denen Fraktion sowie einen Abfall der Al­bu­min-ge­bun­denen und unge­bun­denen Fraktion bewirkt. Dies deutet auf eine Nicht-Linearität der Pharmakokinetik von Es­tra­diol nach der Einnahme von Angeliq hin. Mit ei­nem Dosierungsintervall von 24 Stunden fluktuieren die mittleren Steady-State-Serumestradiolspiegel im Bereich von 20‑43 pg/ml nach der Gabe von Angeliq. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Es­tra­diol verhalten sich in Dosen von 1 und 2 mg dosisproportional.

Bestimmte Patientengruppen

Hepatische Beeinträchtigung
Die Pharmakokinetik ei­ner oralen Einzeldosis von 3 mg DRSP in Kombination mit 1 mg Es­tra­diol (E2) wurde bei 10 Patientinnen mit ei­ner mäßig eingeschränkten Le­berfunktion (Child Pugh B), sowie 10 gesunden Frauen mit gleichem Alter, Gewicht und Rauchgewohnheiten untersucht. Während der Resorptions- und Distributionsphasen waren die mittleren Se­rum­kon­zen­tra­tion-Zeit-Profile von DRSP in beiden Grup­pen vergleichbar mit ähnlichen c_max- und t_max-Werten, die darauf schließen lassen, dass die Resorptionsrate durch die eingeschränkte Le­berfunktion nicht beeinflusst wird. Die durchschnittliche ter­mi­na­le Halbwertszeit war et­wa 1,8mal länger und ein Abfall der oralen Clearance (CL/f) um et­wa 50% im Vergleich zu den Probanden mit normaler Le­berfunktion wurde bei Patienten mit moderater Le­berschädigung be­ob­ach­tet.

Renale Beeinträchtigung
Der Einfluss ei­ner Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dros­pi­re­non (3 mg täglich über 14 Tage) wurde bei Frauen mit normaler Nierenfunktion, ei­ner schwachen sowie ei­ner mäßig eingeschränkten Nierenfunktion ermit­telt. Im Steady-State ei­ner DRSP-Be­handlung waren die DRSP-Serumspiegel in der Grup­pe mit ei­ner leicht eingeschränkten Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance CLcr: 50‑80 ml/min) vergleichbar mit denen der Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min). Die Grup­pe mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr: 30‑50 ml/min) wies einen um durchschnittlich 37% hö­he­ren DRSP-Serumspiegel auf ge­genüber der Grup­pe mit normaler Nierenfunktion. Die Lineare Regressions-Analyse der DRSP–AUC (0‑24h)-Werte in Relation zur Krea­tinin-Clearance ergab einen Anstieg um 3,5% bei ei­ner Reduktion der Krea­tinin-Clearance um 10 ml/min. Es wird erwartet, dass dieser leichte Anstieg klinisch nicht relevant ist.

Tierexperimentelle Untersuchungen mit Es­tra­diol und Dros­pi­re­non zeigten die erwarteten estrogenen und gestagenen Wirkungen. Es gibt keine ergänzenden, relevanten klinischen Daten, die über die bereits enthaltenen Daten in der Fachinformation hinausgehen.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Vor­ver­kleis­ter­te Mais­stär­ke
Po­vi­don K25
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470b)

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ma­cro­gol 6000
Tal­kum (E553b)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen (III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blister mit aufgedruckten Wochentagen aus transparentem Polyvi­nylfilm (250 µm)/Alu­mi­ni­umfolie (20 µm) zu 28 Ta­blet­ten
Die Packungsgrößen sind 1 x 28 Ta­blet­ten und 3 x 28 Ta­blet­ten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.