Erbitux 5 mg/ml Infusionslösung

Erbitux wird an­ge­wendet zur Be­handlung des meta­sta­sie­renden, EGFR (epidermalen Wachstumsfak­tor-Rezeptor) exprimierenden Kolorektalkarzinoms mit RAS-Wildtyp

• in Kombination mit ei­ner Iri­no­te­can-basierten Chemotherapie,

• als Erstlinienbehandlung in Kombination mit FOLFOX,

• als Mo­notherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxa­lipla­tin und Iri­no­te­can versagt hat und die Iri­no­te­can nicht vertragen.

Einzelheiten siehe Abschnitt 5.1.

Erbitux wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom mit BRAF-V600E-Mutation

• in Kombination mit Encorafenib und FOLFOX als Erstlinienbehandlung,

• in Kombination mit Encorafenib bei Patienten, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben.

Einzelheiten siehe Abschnitt 5.1.; für die biomarkerbasierte Patientenwahl siehe Abschnitt 4.2.

Erbitux wird an­ge­wendet zur Be­handlung von Patienten mit Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom im Kopf- und Halsbereich

• in Kombination mit ei­ner Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Er­krankung,

• in Kombination mit ei­ner platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/oder meta­sta­sie­rende Er­krankung.

Die Ver­ab­rei­chung von Erbitux muss stets unter Aufsicht ei­nes in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimit­teln erfahrenen Arztes erfolgen. Während der Infusion und mindestens eine Stunde über deren Ende hinaus ist der Patient engmaschig zu überwachen. Die notwendige Ausrüstung zur Durchführung von Notfallmaßnahmen muss einsatzbereit sein.

Dosierung

Vor der ersten Infusion müssen die Patienten mindestens 1 Stunde vor der Ver­ab­rei­chung von Ce­tu­xi­mab mit ei­nem Antihistaminikum und ei­nem Kor­ti­ko­ste­roid vorbehandelt werden. Diese Prämedikation empfiehlt sich auch vor allen wei­te­ren Infusionen.

Kolorektalkarzinom

Metastasierendes Kolorektalkarzinom mit RAS-Wildtyp

Bei Patienten mit meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom mit RAS‑Wildtyp wird Ce­tu­xi­mab in Kombination mit ei­ner Chemotherapie oder als Mo­notherapie an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1). Der Nachweis des RAS‑Wildtyp‑Status (K‑RAS und N‑RAS) ist vor Beginn der Be­handlung mit Erbitux erforderlich. Der Mutationsstatus sollte durch ein erfahrenes Labor unter Einsatz validierter Prüfmethoden zum Nachweis von K‑RAS (Exons 2, 3 und 4)- und N‑RAS (Exons 2, 3 und 4)‑Mutationen bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Erbitux kann einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen verabreicht werden.

Wöchentliches Dosierungsschema
Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Ce­tu­xi­mab/m² Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m² verabreicht.

Zweiwöchentliches Dosierungsschema
Erbitux wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Jede Do­sis beträgt 500 mg Ce­tu­xi­mab/m² Körperoberfläche.

Metastasierendes Kolorektalkarzinom mit BRAF-V600E-Mutation

Bei Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom wird Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Encorafenib und FOLFOX oder mit Encorafenib an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1). Der Nachweis des BRAF-V600E‑Mutationsstatus ist vor Beginn der Be­handlung mit Erbitux erforderlich. Der Mutationsstatus sollte mit­tels ei­nes CE‑gekennzeichneten In‑vitro‑Diagnostikums (IVD) mit dem ent­sprechenden Verwendungszweck bestimmt werden. Steht kein CE‑gekennzeichnetes IVD zur Verfügung, ist ein alterna­ti­ver validierter Test anzuwenden.

In Kombination mit Encorafenib bei Patienten, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben
Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die erste Do­sis beträgt 400 mg Ce­tu­xi­mab/m² Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m² verabreicht.

In Kombination mit Encorafenib und FOLFOX
Erbitux wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Jede Do­sis beträgt 500 mg Ce­tu­xi­mab/m² Körperoberfläche.

Angaben zur Dosierung sowie zu empfohlenen Dosis­änderungen von gleichzeitig angewandten Chemotherapeutika und Encorafenib sind den Produktinformationen dieser Arzneimit­tel zu entnehmen. Zwischen dem Ende der Ce­tu­xi­mab-Infusion und der Gabe der Chemotherapeutika muss ein Mindestabstand von ei­ner Stunde eingehalten werden. Encorafenib sollte vor Beginn der Ce­tu­xi­mab-Infusion an­ge­wendet werden.

Es wird empfohlen, die Be­handlung mit Ce­tu­xi­mab bis zum Fortschreiten der Grund­erkrankung fortzusetzen.

Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom im Kopf- und Halsbereich

In Kombination mit ei­ner Strahlentherapie

Zur Be­handlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom im Kopf- und Halsbereich wird Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Bestrahlung an­ge­wendet. Es wird empfohlen, die Be­handlung mit Ce­tu­xi­mab eine Woche vor der Bestrahlung zu beginnen und bis zum Ende des Bestrahlungszeitraumes fortzusetzen.

Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Ce­tu­xi­mab/m² Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m² verabreicht.

In Kombination mit ei­ner platin-basierten Chemotherapie

Bei Patienten mit rezidivierendem und/oder meta­sta­sie­rendem Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom im Kopf- und Halsbereich wird Ce­tu­xi­mab in Kombination mit ei­ner platin-basierten Chemotherapie an­ge­wendet, gefolgt von Ce­tu­xi­mab als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Er­krankung (siehe Abschnitt 5.1). Zwischen dem Ende der Ce­tu­xi­mab-Infusion und der Chemotherapie muss ein Mindestabstand von ei­ner Stunde eingehalten werden.

Erbitux kann einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen verabreicht werden.

Wöchentliches Dosierungsschema
Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Ce­tu­xi­mab/m² Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m² verabreicht.

Zweiwöchentliches Dosierungsschema
Erbitux wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Jede Do­sis beträgt 500 mg Ce­tu­xi­mab/m² Körperoberfläche.

Spezielle Patientengruppen

Ce­tu­xi­mab wurde bei Patienten mit vorbe­ste­henden hämatologischen Er­krankungen nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig, allerdings liegen Er­fahrungen mit Patienten im Alter von ≥75 Jahren nur in be­schränktem Umfang vor.

Bisher wurden Patienten mit leichter (CRCL ≥ 60 und < 90 ml/min) und mä­ßi­ger (CRCL ≥ 30 und < 60 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sowie leichter Le­berfunktionsstörung gemäß den Kriterien der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI‑ODWG) untersucht. Der Einfluss ei­ner mäßigen oder schweren Le­berfunktionsstörung (gemäß NCI‑ODWG‑Kriterien) auf die Pharmakokinetik von Ce­tu­xi­mab wurde nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Ce­tu­xi­mab bei Patienten mit schwerer (CRCL ≥ 15 und < 30 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz wurde nicht evaluiert. Siehe Abschnitt 5.2.

Kinder und Jugendliche

Es gibt in den zugelassenen Anwendungsgebieten keinen relevanten Nutzen von Ce­tu­xi­mab bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Erbitux 5 mg/ml wird in­tra­ve­nös entweder mit ei­ner Infusionspumpe oder als Tropfinfusion oder mit ei­nem Perfusor verabreicht (Hinweise für die Handhabung siehe Abschnitt 6.6).

Die Initialdosis sollte langsam gegeben werden, um das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4). Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 120 Minuten. Bei nachfolgenden Gaben von Ce­tu­xi­mab darf die Infusionsgeschwindigkeit 10 mg/min nicht überschreiten. Wenn die Erst­infusion gut vertragen wird, beträgt die empfohlene Infusionsdauer beim wöchentlichen Dosierungsschema mit 250 mg/m² 60 Minuten und beim zweiwöchentlichen Dosierungsschema mit 500 mg/m² 120 Minuten.

Erbitux ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit bekannten schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (Grad 3 oder 4) ge­gen Ce­tu­xi­mab.

Die Kombination von Erbitux mit Oxa­lipla­tin-haltiger Chemotherapie ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom mit RAS-Mutation oder unbe­kann­tem RAS-Mutationsstatus (siehe auch Abschnitt 4.4).

Vor Beginn ei­ner Kombinationsbehandlung sind die Ge­gen­anzeigen für die gleichzeitig angewandten Chemotherapeutika oder für eine Strahlentherapie zu beachten.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Infusionsbedingte Reaktionen einschließlich ana­phy­laktischer Reaktionen

Häufig kön­nen schwere infusionsbedingte Reaktionen einschließlich ana­phy­laktischer Reaktionen auftreten, die in einigen Fällen zum Tode führen. Das Auftreten ei­ner schweren infusionsbedingten Reaktion macht den sofortigen und dauerhaften Abbruch der Be­handlung mit Ce­tu­xi­mab erforderlich. Gegebenenfalls sind Notfallmaßnahmen zu ergreifen. Einige dieser Reaktionen kön­nen ana­phy­laktischer oder ana­phy­laktoider Natur sein oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) darstellen. Die Symptome kön­nen während der ersten Infusion und auch noch mehrere Stunden danach oder bei nachfolgenden Infusionen auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten über die Möglichkeit ei­nes derartig verspäteten Einsetzens aufzuklären und ihnen nahezulegen, bei Symptomen oder Anzeichen von infusionsbedingten Reaktionen ihren Arzt zu kontaktieren. Die Symptome kön­nen Bronchospasmen, Urtikaria, Blutdruckanstieg oder -abfall, Bewusstlosigkeit oder Schock umfassen. In seltenen Fällen wurden Angina pectoris, Myo­kard­infarkt oder Herzstillstand be­ob­ach­tet.

Anaphylaktische Reaktionen kön­nen bereits innerhalb weni­ger Minuten während der ersten Infusion auftreten, z. B. wenn es zu ei­ner Kreuzreaktion zwischen bereits gebildeten IgE-Antikörpern und Ce­tu­xi­mab kommt. Diese Reaktionen gehen häufig mit Bron­cho­spas­mus und Urtikaria einher und kön­nen trotz Gabe ei­ner Prämedikation auftreten.
Das Risiko für ana­phy­laktische Reaktionen ist stark erhöht bei Patienten mit ei­ner bekannten Allergie ge­gen rotes Fleisch oder Zeckenbisse oder positiven Ergebnissen bei Tests auf IgE‑Antikörper ge­gen Ce­tu­xi­mab (α‑1‑3‑Ga­lac­to­se). Bei diesen Patienten sollte Ce­tu­xi­mab nur verabreicht werden nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses einschließlich alterna­ti­ver Be­handlungen und nur unter engmaschiger Überwachung durch gut geschultes Personal mit Zugang zu einsatzbereiter Ausrüstung zur Durchführung von Reanimationen.

Die erste Do­sis sollte langsam gegeben werden. Dabei müssen alle Vitalparameter mindestens zwei Stunden lang engmaschig kontrolliert werden. Wenn bei der ersten Infusion innerhalb der ersten 15 Minuten eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Infusion abgebrochen werden. Vor ei­ner erneuten Infusion sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses unter Berücksichtigung möglicher, beim Patienten bereits gebildeter, IgE‑Antikörper erfolgen.

Kommt es im späteren Verlauf der Infusion oder bei ei­ner nachfolgenden Infusion zu ei­ner infusionsbedingten Reaktion, ist die wei­te­re Be­handlung von der Schwere der Reaktion abhängig:

a) Grad 1 Langsame Infusion unter engmaschiger Überwachung fortsetzen

b) Grad 2 Langsame Infusion fortsetzen und unverzüglich die Symptome behandeln

c) Grad 3 und 4 Infusion sofort abbrechen und Symptome intensiv behandeln. Die wei­te­re Anwendung von Ce­tu­xi­mab ist kon­tra­in­di­ziert.

Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) tritt typischerweise innerhalb ei­ner Stunde nach Infusion auf und geht weni­ger häufig mit Bron­cho­spas­mus und Urtikaria einher. Ein CRS ist nor­mal­erweise im Rahmen der ersten Infusion am stärksten ausgeprägt.

Sehr häufig sind leichte oder mit­tel­schwe­re infusionsbedingte Reaktionen mit Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Schwindel oder Atemnot, die in engem zeitlichem Zusammenhang vor allem zur ersten Infusion von Ce­tu­xi­mab stehen. Wenn beim Patienten leichte oder mit­tel­schwe­re infusionsbedingte Reaktionen auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit re­du­ziert werden. Es wird empfohlen, auch alle nachfolgenden Infusionen mit der langsameren Infusionsgeschwindigkeit durchzuführen.

Eine engmaschige Beobachtung der Patienten ist erforderlich, vor allem während der ersten Anwendung. Bei Patienten mit re­du­ziertem Allgemeinzustand und be­ste­henden Herz-Lungen-Er­krankungen ist besondere Vorsicht angezeigt.

Er­krankungen der Atemwege

Es traten Fälle ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), auch mit töd­li­chem Ausgang, auf, wobei die meisten Patienten japanischer Herkunft waren.
Bei den tödlich verlaufenen Fällen lagen häufig Stör- oder Einflussfak­toren vor, z. B. eine gleichzeitige Chemotherapie, die bekanntlich mit ILD assoziiert ist, oder vorbe­ste­hende Lungenerkrankungen. Solche Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Im Falle von Symptomen (wie z. B. Atemnot, Husten oder Fieber) oder radiologischen Befunden, die auf eine ILD hindeuten, sollte umgehend eine dia­gnos­tische Abklärung erfolgen.
Wenn eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, muss die Be­handlung mit Ce­tu­xi­mab abgebrochen und der Patient ange­mes­sen behandelt werden.

Hautreaktionen

Nebenwirkungen von Ce­tu­xi­mab sind vorwiegend Hautreaktionen, die insbesondere in Kombination mit ei­ner Chemotherapie einen schweren Verlauf nehmen kön­nen. Das Risiko von Sekundärinfektionen (haupt­säch­lich bakteriell) ist erhöht und es wurden Fälle von staphylogenem Lyell-Syn­drom, ne­kro­ti­sie­ren­der Fasziitis und Sepsis, in manchen Fällen mit töd­li­chem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Hautreaktionen sind sehr häufig und kön­nen unter Umständen eine Unterbrechung oder Beendigung der Be­handlung erfordern. Entsprechend den klinischen Praxisleitlinien sollte die pro­phy­laktische Gabe von oralen Tetrazyklinen (6‑8 Wochen) und die topische Anwendung ei­ner feuchtigkeitsspendenden 1%igen Hy­dro­cor­ti­soncreme erwogen werden. Zur Be­handlung von Hautreaktionen wurden mäßig bis stark wirksame topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder orale Tetrazykline eingesetzt.

Beim Auftreten von nicht to­le­rier­ba­ren oder schweren Hautreaktionen (≥Grad 3; Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) muss die Be­handlung mit Ce­tu­xi­mab unterbrochen werden. Die Be­handlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die Hautreaktion auf Grad 2 zurückgebildet hat.

Ist diese schwere Hautreaktion zum ersten Mal aufgetreten, kann die Be­handlung ohne Dosis­an­pas­sung wieder aufgenommen werden.

Treten die schweren Hautreaktionen ein zweites oder drittes Mal auf, muss die Ce­tu­xi­mabtherapie erneut abgebrochen werden.
Wenn sich die Reaktion auf Grad 2 zurückgebildet hat, darf die Be­handlung nach dem zweiten Auftreten nur mit ei­ner um 20 % nied­ri­geren Do­sis (200 mg/m² Körperoberfläche beim wöchentlichen Dosierungsschema, 400 mg/m² Körperoberfläche beim zweiwöchentlichen Dosierungsschema) und nach dem dritten Auftreten nur mit ei­ner um 40 % nied­ri­geren Do­sis (150 mg/m² Körperoberfläche beim wöchentlichen Dosierungsschema, 300 mg/m² Körperoberfläche beim zweiwöchentlichen Dosierungsschema) wieder aufgenommen werden.

Wenn eine schwere Hautreaktion zum vierten Mal auftritt oder sich während der Therapieunterbrechung nicht auf Grad 2 zurückbildet, muss die Be­handlung mit Ce­tu­xi­mab endgültig abgebrochen werden.

Elek­tro­lyt­stö­run­gen

Häufig tritt ein fortschreitender Abfall des Ma­gne­si­um-Serumspiegels auf, der zu schwerer Hypo­mag­ne­si­ämie führen kann. Die Hypo­mag­ne­si­ämie ist nach Absetzen von Ce­tu­xi­mab reversibel. Zusätzlich kann es infolge ei­ner Diarrhö zu ei­ner Hypokaliämie kommen. Eine Hypo­kalz­ämie kann ebenfalls auftreten; vor allem in Kombination mit ei­ner platin-basierten Chemotherapie kann die Häufigkeit ei­ner schweren Hypo­kalz­ämie erhöht sein.

Vor und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung mit Ce­tu­xi­mab wird eine Bestimmung der Elek­tro­lytwerte im Serum empfohlen. Falls erforderlich wird ein Elek­tro­lyt­er­satz empfohlen.

Neu­tro­pe­nie und damit verbundene infektiöse Kom­plikationen

Für Patienten, die Ce­tu­xi­mab in Kombination mit ei­ner platin-basierten Chemotherapie erhalten, be­steht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­ner schweren Neu­tro­pe­nie, die zu nachfolgenden infektiösen Kom­plikationen wie fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie, Pneumonie oder Sepsis führen kann. Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, insbesondere jene, die Hautläsionen, Mukositis oder eine Diarrhö entwickeln (was möglicherweise das Auftreten von Infektionen erleichtert) (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Er­krankungen

Bei der Be­handlung von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen, Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nomen des Kopf- und Halsbereichs und Kolorektalkarzinomen wurde eine erhöhte Häufigkeit schwerer und ge­le­gentlich tödlich verlaufender kardiovaskulärer Er­eignisse und behandlungsbedingter Todesfälle be­ob­ach­tet. In manchen Studien wurde eine Assoziation mit ei­nem Alter ≥ 65 Jahren oder dem Allgemeinzustand be­ob­ach­tet. Bei der Verschreibung von Ce­tu­xi­mab sollte der kardiovaskuläre Status und der Allgemeinzustand der Patienten und eine be­glei­ten­de Ver­ab­rei­chung kardiotoxischer Sub­stan­zen wie z. B. Fluoropyrimidine berücksichtigt werden.

Augenerkrankungen

Patienten, bei denen Anzeichen und Symptome vorliegen, die auf eine Keratitis hindeuten, wie aku­te oder sich verschlechternde Entzündung des Auges, Tränensekretion, Licht­emp­find­lichkeit, verschwommenes Sehen, Schmerzen im Auge und/oder gerötete Augen, sollten umgehend einen Augenarzt aufsuchen.

Bei Bestätigung der Di­a­gno­se ei­ner ulzerativen Keratitis sollte die Be­handlung mit Ce­tu­xi­mab unterbrochen oder abgebrochen werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wurde, sollten der Nutzen und die Risiken ei­ner Weiterbehandlung sorgfältig abgewogen werden.

Ce­tu­xi­mab sollte bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerer Form ei­nes tro­ckenen Auges mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Verwendung von Kontaktlinsen ist auch ein Risikofak­tor für Keratitis und Ulzeration.

Patienten mit RAS-mutiertem Kolorektalkarzinom

Ce­tu­xi­mab sollte bei Patienten mit Kolorektalkarzinom, deren Tumoren RAS-Mutationen aufweisen oder bei denen der RAS-Tumorstatus unbekannt ist, nicht an­ge­wendet werden. Ergebnisse klinischer Studien zeigen für Tumoren mit RAS-Mutationen ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis. Insbesondere zeigte sich bei diesen Patienten bei Verwendung von Ce­tu­xi­mab als Zusatzbehandlung zu FOLFOX4 ein negativer Effekt auf die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die Gesamtüberlebenszeit (OS) (siehe Abschnitt 5.1).

Ähnliche Befunde wurden auch von der Gabe von Ce­tu­xi­mab als Zusatzbehandlung zu XELOX in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab (CAIRO2) berichtet. In dieser Studie gelang es jedoch auch nicht, positive Effekte auf die PFS oder OS bei Patienten mit K-RAS-Wildtyp-Tumoren zu zeigen.

Spezielle Patientengruppen

Es liegen keine Er­fahrungen mit Ce­tu­xi­mab bei Patienten mit ei­nem oder mehreren der folgenden Laborwerte vor:

• Hämoglobin < 9 g/dl

• Leukozyten < 3 000/mm³

• absolute Neutrophilen < 1 500/mm³

• Thrombozyten < 100 000/mm³

Er­fahrungen mit dem Einsatz von Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Bestrahlung zur Be­handlung von Kolorektalkarzinomen liegen nur in be­schränktem Umfang vor.

Bisher wurden Patienten mit leichter (CRCL ≥ 60 und < 90 ml/min) und mä­ßi­ger (CRCL ≥ 30 und < 60 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sowie leichter Le­berfunktionsstörung gemäß den NCI‑ODWG‑Kriterien untersucht. Der Einfluss ei­ner mäßigen oder schweren Le­berfunktionsstörung (gemäß NCI‑ODWG‑Kriterien) auf die Pharmakokinetik von Ce­tu­xi­mab wurde nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Ce­tu­xi­mab bei Patienten mit schwerer (CRCL ≥ 15 und < 30 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz wurde nicht evaluiert. Siehe Abschnitt 5.2.

Kinder und Jugendliche

Die Wirk­samkeit von Ce­tu­xi­mab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Aus ei­ner Phase-I-Studie gingen keine neuen sicherheitsrelevanten Hinweise bei Kindern und Jugendlichen hervor.

In Kombination mit ei­ner platin-basierten Chemotherapie kann die Häufigkeit ei­ner schweren Leukopenie oder ei­ner schweren Neu­tro­pe­nie erhöht sein. Dies führt - im Vergleich zu ei­ner alleinigen platin-basierten Chemotherapie - möglicherweise zu ei­ner hö­he­ren Inzidenz infektiöser Kom­plikationen wie fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie, Pneumonie oder Sepsis (siehe Abschnitt 4.4).

Bei ei­ner Kombinationstherapie mit Fluoropyrimidinen traten häufiger kardiovaskuläre Is­chä­mien (einschließlich Herzinfarkt und kongestive Herzinsuffizienz) sowie häufiger ein Hand-Fuß-Syn­drom (palmar-plantare Ery­thro­dys­ästhe­sie) auf als unter Gabe von Fluoropyrimidinen.

In Kombination mit Ca­pe­cit­a­bin und Oxa­lipla­tin (XELOX) kann die Häufigkeit ei­ner schweren Diarrhö erhöht sein.

In ei­ner formalen Wechselwirkungsstudie blieben die pharmakokinetischen Parameter von Ce­tu­xi­mab nach gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis Iri­no­te­can (350 mg/m² Körperoberfläche) unverändert. Ebenso blieb auch die Pharmakokinetik von Iri­no­te­can bei gleichzeitiger Ap­pli­kation von Ce­tu­xi­mab unbeeinflusst.

Mit Ce­tu­xi­mab wurden beim Men­schen bisher keine wei­te­ren formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft

EGFR ist an der fe­talen Entwicklung beteiligt. Begrenzte Beobachtungen an Tieren deuten darauf hin, dass Ce­tu­xi­mab die Plazenta passiert, und auch von anderen IgG₁-Antikörpern ist bekannt, dass sie plazentagängig sind. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf Teratogenität. Es kam jedoch zu ei­nem dosis­ab­hängigen Anstieg der Abortrate (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten von schwangeren Frauen oder stillenden Müttern vor.

Es wird dringend empfohlen, Erbitux bei Schwangeren sowie bei allen Frauen, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung betreiben, nur dann anzuwenden, wenn der po­ten­zielle Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Ce­tu­xi­mab in die Muttermilch übergeht, wird empfohlen, während der Therapie und mindestens bis zu zwei Monate nach der letzten Gabe nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Ce­tu­xi­mab auf die Fertilität beim Men­schen vor. Die Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht im Rahmen formaler Tierstudien beurteilt worden (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Kommt es bei Patienten behandlungsbedingt zu Symptomen, die das Kon­zen­tra­tions- und Reaktionsvermögen beeinträchtigen, empfiehlt es sich, bis zum Abklingen solcher Wirkungen vom Führen ei­nes Kraftfahrzeugs bzw. vom Bedienen von Maschinen abzusehen.

Die wesentlichen Nebenwirkungen von Ce­tu­xi­mab sind Hautreaktionen (bei über 80 % der Patienten), Hypomagnesiämie (bei über 10 % der Patienten) und infusionsbedingte Reaktionen (mit leichten bis mit­tel­schwe­ren Symptomen bei über 10 % der Patienten, mit schweren Symptomen bei über 1 % der Patienten).

Die Sicherheit von Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) (Dosierung gemäß Fachinformation) wurde im Rahmen der Phase‑III‑Studie ARRAY-818-302 an 216 Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom untersucht. Die in dieser Population am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen (> 25 %) waren: Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Akneiforme Dermatitis, Abdominalschmerz, Ar­thral­gie/Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Appetit vermindert, Ausschlag und Erbrechen.
Die Abbruchrate aller Studienmedikamente aufgrund von Nebenwirkungen betrug 1,9 % bei Patienten, die mit Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Encorafenib behandelt wurden.

Die Sicherheit von Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) und FOLFOX wurde im Rahmen der Studie C4221015 – BREAKWATER an 259 Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom untersucht (im Folgenden als die gepoolte EC+FOLFOX-Population bezeichnet, d. h. alle Patienten, die in den ver­schie­de­nen Studienabschnitten Encorafenib und Ce­tu­xi­mab [EC]+FOLFOX erhielten). Die in dieser Population am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen (> 25 %) waren: periphere Neu­ropathie, Neu­tro­pe­nie, Übelkeit, Fatigue, Anämie, Diarrhö, Erbrechen, Appetit vermindert, Ausschlag, Throm­bo­zyto­pe­nie, Abdominalschmerz, Blutungen, Ar­thral­gie/Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Fieber, Obstipation, Schleim­haut­entzündung und Infektion.
Die Abbruchrate aller Studienmedikamente aufgrund von Nebenwirkungen betrug 3,5 % bei Patienten, die mit Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Encorafenib und FOLFOX behandelt wurden.

Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die nachstehend verwendeten Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle: Nebenwirkungen

*Zusammengesetzte Begriffe, die mehrere bevorzugte Begriffe (Preferred Terms) enthalten
^a umfasst unter anderem Ex­tra­sys­to­len, su­pra­ven­trikuläre Tachykardie, Vorhoftachykardie und Sinustachykardie
^b umfasst unter anderem Angioödem, ana­phy­laktische Reaktion, Arzneimit­telüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Hypersensitivitätsvaskulitis und Urtikaria
^c umfasst unter anderem Harn­wegs­in­fektion, Gas­tro­en­te­ri­tis, Peritonitis, Zellulitis, abdominelle Infektion, gas­tro­in­tes­ti­nale Infektion, Infektion, Infektion der unteren Atemwege, virale und bakterielle Pneumonie, Vi­rus­in­fektion
^d umfasst unter anderem Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Muskelverletzung, Myopathie, Myositis
^e umfasst Keratoakanthom, Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom und Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom der Haut
^f umfasst unter anderem Kälte-Dysästhesie, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, periphere Neu­ropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere sensorische Neu­ropathie und Polyneu­ropathie
^g umfasst Ery­them, ge­ne­ra­li­sier­tes Ery­them und Plan­tarerythem
^h umfasst Dermatitis exfoliativa, Exfoliation der Haut und exfoliativen Haut­aus­schlag
ⁱ umfasst Blutungen an ver­schie­de­nen Stellen, darunter unter anderem Hirnblutung, in­tra­kra­ni­el­le Blutung, vaginale Blutung, starke Mens­tru­a­tionsblutung, Zwischenblutung, Hämatochezie, Epistaxis, Hämoptyse, Hämothorax, gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung und Hämaturie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hautreaktionen
Hautreaktionen können bei über 80 % der Patienten auftreten und äußern sich vor allem in akneartigem Haut­aus­schlag und/oder weni­ger häufig in Pruritus, Hauttro­ckenheit, Hautabschuppung, Hypertrichose oder Nagelstörungen (z. B. Paronychie). Etwa 15 % der Hautreaktionen sind schwer, darunter einzelne Fälle von Hautnekrosen. Die meisten Hautreaktionen entwickeln sich innerhalb der ersten drei Be­handlungswochen. In der Regel bilden sie sich nach Therapieende im Laufe der Zeit ohne Folgeerscheinungen zurück, sofern die empfohlenen Dosierungsanpassungen eingehalten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Super­infektion von Hautläsionen
Patienten mit durch Ce­tu­xi­mab hervorgerufenen Hautläsionen sind möglicherweise für Su­per­in­fek­tio­nen (z. B. mit S. au­reus) prädisponiert, was Kom­plikationen wie Cellulitis, Erysipel oder - eventuell mit tödlichem Ausgang - staphylogenes Lyell-Syn­drom (Staphylococcal scalded skin syndrome), nekrotisierende Fasziitis oder eine Sepsis nach sich ziehen kann.

Kombinationstherapie

Bei Anwendung von Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Chemotherapeutika sind auch deren Produktinformationen zu beachten.

In Kombination mit ei­ner platin-basierten Chemotherapie kann die Häufigkeit ei­ner schweren Leukopenie oder ei­ner schweren Neu­tro­pe­nie erhöht sein. Dies führt - im Vergleich zu ei­ner alleinigen platin-basierten Chemotherapie - möglicherweise zu ei­ner höheren Inzidenz infektiöser Kom­plikationen wie fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie, Pneumonie oder Sepsis (siehe Abschnitt 4.4).

Bei ei­ner Kombinationstherapie mit Fluoropyrimidinen traten häufiger kardiovaskuläre Ischämien (einschließlich Herzinfarkt und kongestive Herzinsuffizienz) sowie häufiger ein Hand-Fuß-Syn­drom (palmar-plantare Erythrodysästhesie) auf als unter Gabe von Fluoropyrimidinen.

In Kombination mit Encorafenib und FOLFOX oder mit Encorafenib wurden keine neuen Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, die nicht bereits unter Ce­tu­xi­mab, Encorafenib oder FOLFOX bekannt sind. Es gab keine relevante Zunahme der Häufigkeit oder des Schwe­re­gra­des bekannter Nebenwirkungen. Bitte die Produktinformationen zu Encorafenib und den einzelnen Be­stand­tei­len von FOLFOX beachten.

In Verbindung mit ei­ner lokalen Bestrahlung des Kopf- und Halsberei­ches traten zusätzlich die für eine Strahlentherapie typischen Nebenwirkungen auf (wie Mukositis, Strahlendermatitis, Dys­pha­gie oder Leukopenie, hauptsächlich in Form ei­ner Lymphozytopenie). In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studie an 424 Patienten traten eine schwere aku­te Strahlendermatitis und Mukositis sowie verzögerte bestrahlungsbedingte Nebenwirkungen et­was häufiger bei Patienten auf, die eine Bestrahlung in Kombination mit Ce­tu­xi­mab erhielten, als bei Patienten, die nur eine Strahlentherapie erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung
dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: http://www.pei.de anzuzeigen.

Zur Anwendung von wöchentlichen Dosen über 250 mg/m² Körperoberfläche oder zweiwöchentlichen Dosen über 500 mg/m² Körperoberfläche liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor. In klinischen Studien mit Dosen von bis zu 700 mg/m² alle zwei Wochen stimmte das Sicherheitsprofil mit dem in Abschnitt 4.8 beschriebenen überein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC‑Code: L01FE01

Wirkmechanismus

Ce­tu­xi­mab ist ein chimärer monoklonaler IgG₁-Antikörper, der spezifisch ge­gen den epidermalen Wachstumsfak­tor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist.

EGFR-Signalwege sind an der Steuerung der Überlebensfähigkeit von Zel­len, des Ablaufs des Zellzyklus, der Angiogenese, Zellmigration sowie der zellulären Invasion bzw. Metastasierung beteiligt.

Ce­tu­xi­mab bindet an den EGFR mit ei­ner ungefähr 5- bis 10fach höheren Affinität als endogene Liganden. Ce­tu­xi­mab blo­ckiert die Bindung endogener EGFR-Liganden und hemmt dadurch die Funktion des Rezeptors. Es induziert die Internalisierung des EGFR und kann somit zu dessen Downregulierung führen. Außerdem kann Ce­tu­xi­mab gezielt zytotoxische Effektorzellen des Immunsystems auf die EGFR-exprimierenden Tumorzellen lenken und auf diese Weise die Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) vermit­teln.

Ce­tu­xi­mab bindet nicht an andere Re­zep­tor­en der HER-Familie.

Das vom Protoonkogen RAS (Rat Sarcoma) codierte Pro­te­in spielt eine zen­tra­le, nachgeschaltete Rolle in der Signaltransduktionskette von EGFR. In Tumoren trägt die Aktivierung von RAS durch EGFR zur EGFR-vermit­telten gesteigerten Proliferation, zum Zellüberleben sowie zur Produktion angiogenesefördernder Faktoren bei.

RAS ist eine der am häufigsten ak­ti­vierten Onkogenfamilien bei Krebserkrankungen des Men­schen. Mutationen der RAS-Gene an bestimmten „Hotspots“ auf den Exons 2, 3 und 4 bewirken die konstitutive Aktivierung der RAS-Pro­te­ine, unabhängig von ei­ner Signalwirkung durch EGFR.

Pharmakodynamische Wirkungen

Sowohl in vitro als auch in vivo hemmt Ce­tu­xi­mab die Proliferation und induziert die Apoptose EGFR-exprimierender hu­maner Tumorzellen. In vitro hemmt Ce­tu­xi­mab die Produktion von Angiogenesefak­toren durch Tumorzellen und blo­ckiert die endotheliale Zellmigration. In vivo hemmt Ce­tu­xi­mab die Exprimierung von Angiogenesefak­toren durch Tumorzellen und re­du­ziert die Neuvaskularisierung und Metastasierung von Tumoren.

Beim BRAF‑mutierten Kolorektalkarzinom wurde die Induktion der EGFR‑vermit­telten MAPK‑Signalwegaktivierung als Resistenzmechanismus ge­gen BRAF‑In­hi­bi­toren identifiziert. Kombinationen ei­nes BRAF‑In­hi­bi­tors mit EGFR‑gerichteten Wirk­stof­fen zeigten in präklinischen Modellen eine verbesserte Antitumorwirkung.

Immunogenität

Die Bildung hu­maner antichimärer Antikörper (HACA) ist eine klassenspezifische Wirkung monoklonaler chimärer Antikörper. Derzeit liegen nur begrenzt Daten zur Entwicklung von HACAs vor. Insgesamt wurden bei 3,4 % der untersuchten Patienten mess­ba­re HACA-Titer festgestellt. Die Inzidenz variierte in den Zielindikationsstudien zwischen 0 % und 9,6 %. Zur neu­tralisierenden Wirkung von HACAs auf Ce­tu­xi­mab liegen bislang keine aussagekräftigen Erkenntnisse vor. Das Auftreten von HACA korrelierte nicht mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder ei­ner anderen Nebenwirkung von Ce­tu­xi­mab.

Kolorektalkarzinom

Metastasierendes Kolorektalkarzinom mit RAS‑Wildtyp

Der immunhistochemische Nachweis der EGFR-Exprimierung in Tumormaterial erfolgte mit ei­nem dia­gnos­tisch­en Test (EGFR PharmDx). Ein Tumor galt als EGFR-exprimierend, wenn eine einzige gefärbte Zelle nachweisbar war. Ca. 75% der im Rahmen der klinischen Prüfungen für eine eventuelle Studienaufnahme untersuchten Patienten mit ei­nem meta­sta­sie­renden kolorektalen Karzinom hatten einen EGFR-exprimierenden Tumor und kamen daher für eine Be­handlung mit Ce­tu­xi­mab in Frage. Für Patienten mit Tumoren, in denen sich EGFR nicht nachweisen ließ, ist die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ce­tu­xi­mab nicht dokumentiert.

Studiendaten belegen, dass es höchst unwahrscheinlich ist, dass Patienten mit ei­nem meta­sta­sie­renden Kolorektalkarzinom und aktivierenden RAS-Mutationen von ei­ner Therapie mit Ce­tu­xi­mab oder ei­ner Kombinationsbehandlung mit Ce­tu­xi­mab und ei­ner Chemotherapie profitieren, und bei Verwendung als Zusatzbehandlung zu FOLFOX4 zeigte sich ein signifikant negativer Effekt auf die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS).

Ce­tu­xi­mab in Mo­notherapie oder in Kombination mit ei­ner Chemotherapie wurde in fünf ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien sowie in mehreren ergänzenden Studien untersucht. An den fünf ran­do­mi­sier­ten Studien nahmen insgesamt 3 734 Patienten mit EGFR-exprimierendem, meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom und ei­nem ECOG-Performance-Status von ≤ 2 teil. Die Mehrzahl der eingeschlossenen Patienten hatte einen ECOG-Performance-Status von ≤ 1. In allen Studien wurde Ce­tu­xi­mab verabreicht, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

In vier der ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien (EMR 62 202‑013, EMR 62 202‑047, CA225006 und CA225025) wurde der K-RAS-Exon-2-Status als prädikativer Faktor für den Ce­tu­xi­mab-Be­handlungserfolg ermit­telt. Von 2 072 Patienten lag der K-RAS-Mutationsstatus vor. In den Studien EMR 62 202‑013 und EMR 62 202‑047 wurden zusätzliche Post‑hoc‑Analysen durchgeführt, bei denen auch andere Mutationen in RAS‑Genen (N‑RAS und K‑RAS) als im K‑RAS‑Exon 2 untersucht wurden. Lediglich in Studie EMR 62 202-007 war eine Post‑hoc‑Analyse nicht möglich.

Ce­tu­xi­mab wurde darüber hinaus in Kombination mit ei­ner Chemotherapie in ei­ner prüferinitiierten ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Phase‑III‑Studie (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy) untersucht. Die EGFR-Expression stellte in dieser Studie kein Einschlusskriterium dar. Tumorproben von et­wa 81 % der Patienten wurden retrospektiv auf K-RAS-Expression untersucht.

In der prüfergesponserten klinischen Phase‑III‑Studie FIRE‑3 wurde die Be­handlung mit FOLFIRI entweder in Kombination mit Ce­tu­xi­mab oder Be­va­ci­zu­mab in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom mit K‑RAS‑Exon‑2‑Wildtyp verglichen. Weitere Post‑hoc‑Analysen von Mutationen in RAS‑Genen außer denen im K‑RAS‑Exon 2 wurden vorgenommen.

Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Chemotherapie

• EMR 62 202-013:

In dieser ran­do­mi­sier­ten Studie bei Patienten mit meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der meta­sta­sie­renden Er­krankung wurde die Kombination von Ce­tu­xi­mab und Iri­no­te­can plus 5-Flu­oro­ura­cil-/Folinsäure-Infusionen (FOLFIRI) (599 Patienten) mit der ent­sprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den K-RAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der An­teil der Patienten mit K-RAS-Wildtyp-Tumoren 63 %. Für die Beurteilung des RAS‑Status wurden für alle auswertbaren Tumorproben der K‑RAS‑Exon‑2‑Wildtyp‑Population (65 %) andere als in Exon 2 des K‑RAS‑Gens liegende Mutationen bestimmt. Die Population mit RAS‑Mutationen be­steht aus Patienten mit bekannten K‑RAS‑Exon‑2‑Mutationen sowie zusätzlich identifizierten RAS‑Mutationen.
Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirk­samkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Iri­no­te­can plus 5-FU/FA-Infusion, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

• EMR 62 202-047:

In dieser ran­do­mi­sier­ten Studie bei Patienten mit meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der meta­sta­sie­renden Er­krankung wurde die Kombination von Ce­tu­xi­mab und Oxa­lipla­tin plus 5-Flu­oro­ura­cil-/Folinsäure-Dauerinfusionen (FOLFOX4) (169 Patienten) mit der ent­sprechenden Chemotherapie allein (168 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den K-RAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der An­teil der Patienten mit K-RAS-Wildtyp-Tumoren 57 %. Für die Beurteilung des RAS‑Status wurden für alle auswertbaren Tumorproben der K‑RAS‑Exon‑2‑Wildtyp‑Population andere als in Exon 2 des K‑RAS‑Gens liegende Mutationen bestimmt. Die Population mit RAS‑Mutationen be­steht aus Patienten mit bekannten K‑RAS‑Mutationen in Exon 2 sowie zusätzlich identifizierten RAS‑Mutationen.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirk­samkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

KI = Konfidenzintervall, FOLFOX4 = Oxa­lipla­tin plus 5-FU/FA-Dauerinfusion, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit, NA = nicht abschätzbar

Im Besonderen wurde in der Population mit RAS-Mutation ein negativer Effekt der zusätzlichen Ce­tu­xi­mab-Therapie be­ob­ach­tet.

• COIN:

In dieser offenen, 3-armigen, ran­do­mi­sier­ten Studie an 2 445 Patienten mit inoperablem meta­sta­sie­rendem oder lokoregionärem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der meta­sta­sie­renden Er­krankung, wurde die Kombination von Ce­tu­xi­mab und Oxa­lipla­tin plus Fluoropyrimidine (5-Flu­oro­ura­cil-/Folinsäure-Infusionen [OxMdG] oder Ca­pe­cit­a­bin [XELOX]) mit der ent­sprechenden Chemotherapie allein verglichen. Im dritten experimentellen Arm wurde ein intermittierendes OxMdG- oder XELOX-Regime ohne Ce­tu­xi­mab an­ge­wendet. Die Daten für das XELOX-Regime und den dritten experimentellen Arm sind nicht aufgeführt.

Tumorproben von et­wa 81 % der Patienten wurden retrospektiv auf K-RAS-Expression untersucht; 55 % davon erwiesen sich als K-RAS-Wildtyp. Davon erhielten 362 Patienten Ce­tu­xi­mab und Oxa­lipla­tin plus Fluoropyrimidine (117 Patienten OxMdG und 245 Patienten XELOX) und 367 Patienten erhielten Oxa­lipla­tin plus Fluoropyrimidine allein (127 Patienten OxMdG und 240 Patienten XELOX). Von der Population mit K-RAS-Mutation erhielten 297 Ce­tu­xi­mab und Oxa­lipla­tin plus Fluoropyrimidine (101 Patienten OxMdG und 196 Patienten XELOX) und 268 Patienten erhielten Oxa­lipla­tin plus Fluoropyrimidine allein (78 Patienten OxMdG und 190 Patienten XELOX).

Die in dieser Studie erhobenen Daten zur Wirk­samkeit des OxMdG-Regimes sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

KI = Konfidenzintervall, OxMdG = Oxa­lipla­tin plus 5‑FU/FA-Infusionen, OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Bei den zeitbezogenen Endpunkten konnten für Patienten, die Ce­tu­xi­mab in Kombination mit dem XELOX-Regime erhielten, keine Trends aufgezeigt werden, die auf einen klinischen Nutzen hindeuten würden.

Hauptsächlich infolge ei­ner größeren Häufigkeit von Diarrhö in den Ce­tu­xi­mab-Armen kam es zu signifikanten Do­sisminderungen und Aufschüben der Ca­pe­cit­a­bin- bzw. Oxa­lipla­tin-Ver­ab­rei­chung. Darüber hinaus erhielten signifikant weni­ger mit Ce­tu­xi­mab behandelte Patienten eine Zweitlinientherapie.

FIRE‑3 (Erstlinienkombination von Ce­tu­xi­mab mit FOLFIRI):
Bei der FIRE‑3‑Studie handelte es sich um eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te Phase‑III‑Studie, in der bei Patienten mit meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom mit K‑RAS‑Exon‑2‑Wildtyp ein Direktvergleich von 5‑FU, Folinsäure und Iri­no­te­can (FOLFIRI) in Kombination mit entweder Ce­tu­xi­mab oder Be­va­ci­zu­mab erfolgte. Der RAS‑Status war in Tumorproben von 407 Patienten mit K‑RAS‑Exon‑2‑Wildtyp auswertbar, was ei­nem An­teil von 69 % der Gesamtpopulation von Patienten mit K‑RAS‑Exon‑2‑Wildtyp ent­spricht (592 Patienten). Von diesen hatten 342 Patienten RAS‑Wildtyp‑Tumoren, während bei 65 Patienten RAS‑Mutationen nachgewiesen wurden. Die Population mit RAS-Mutationen bestand aus diesen 65 Patienten plus 113 Patienten mit Tumoren mit K‑RAS‑Exon 2‑Mutation, die behandelt worden waren, bevor die Aufnahme in die Studie auf Patienten mit meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom mit K‑RAS‑Exon‑2‑Wildtyp begrenzt wurde.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirk­samkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Iri­no­te­can plus 5‑FU/FA-Infusion, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

In der K‑RAS‑Wildtyp-Population der Studie CALGB/SWOG 80405 (n=1.137) wurde die Überlegenheit von Ce­tu­xi­mab plus Chemotherapie ge­genüber Be­va­ci­zu­mab plus Chemotherapie nicht gezeigt.

• CA225006:

In dieser ran­do­mi­sier­ten Studie bei Patienten mit meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom, die initial bereits eine Kombinationstherapie aus Oxa­lipla­tin plus Fluoropyrimidin ge­gen die meta­sta­sie­rende Er­krankung erhalten hatten, wurde die Kombination von Ce­tu­xi­mab und Iri­no­te­can (648 Patienten) mit der Iri­no­te­can-Mo­notherapie (650 Patienten) verglichen. Nach Krankheitsprogression wurde bei 50 % der Patienten aus der Iri­no­te­can-Mo­notherapiegruppe eine spezifisch ge­gen den EGFR gerichtete Therapie eingeleitet.

In der Gesamtpopulation wurden unabhängig vom K-RAS-Status für Ce­tu­xi­mab plus Iri­no­te­can (648 Patienten) im Vergleich zur Iri­no­te­can-Mo­notherapie (650 Patienten) folgende Ergebnisse berichtet: Median der Gesamtüberlebenszeit (OS) 10,71 vs. 9,99 Monate (HR 0,98); Median der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) 4,0 vs. 2,6 Monate (HR 0,69); objektive Ansprechrate (ORR) 16,4 % vs. 4,2 %.

Im Hinblick auf den K-RAS-Status standen lediglich von 23 % der Patienten (300 von 1 298) Tumorproben zur Verfügung. In der auf den K-RAS-Status hin ausgewerteten Population wiesen 64 % der Patienten (192) K-RAS-Wildtyp-Tumoren und 108 Patienten K-RAS-Mutationen auf. Auf der Grundlage dieser Daten, und da keine unabhängige Auswertung der Bildgebungsdaten erfolgt ist, werden die Ergebnisse im Hinblick auf den Mutationsstatus als nicht interpretierbar angesehen.

• EMR 62 202-007:

In dieser ran­do­mi­sier­ten Studie bei Patienten mit meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom, die als letzte Therapie vor Studienbeginn eine Iri­no­te­can-haltige Chemotherapie ge­gen die meta­sta­sie­rende Er­krankung erhalten hatten und darauf nicht mehr ansprachen, wurde die Kombination von Ce­tu­xi­mab und Iri­no­te­can (218 Patienten) mit der Ce­tu­xi­mab-Mo­notherapie (111 Patienten) verglichen.

Die Kombination von Ce­tu­xi­mab und Iri­no­te­can verringerte im Vergleich zu Ce­tu­xi­mab allein das Gesamt-Progressionsrisiko um 46 % und bewirkte eine signifikante Steigerung der objektiven Ansprechrate. Hinsichtlich der Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit wurde in der ran­do­mi­sier­ten Studie keine statistische Signifikanz erreicht; allerdings erhielten im wei­te­ren Be­handlungsverlauf knapp 50 % der Patienten aus dem Ce­tu­xi­mab-Mo­notherapiearm nach ei­ner Krankheitsprogression noch eine Kombinationstherapie aus Ce­tu­xi­mab und Iri­no­te­can, was die Gesamtüberlebenszeit beeinflusst haben könnte.

Ce­tu­xi­mab in Mo­notherapie

• CA225025:

In dieser ran­do­mi­sier­ten Studie wurde bei Patienten mit meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom, die zuvor bereits Oxa­lipla­tin-, Iri­no­te­can- und Fluoropyrimidin-haltige Therapieregime ge­gen die meta­sta­sie­rende Er­krankung erhalten hatten, die Gabe von Ce­tu­xi­mab in Mo­notherapie zusätzlich zu optimalen unterstützenden Maßnahmen (Best Supportive Care, BSC) (287 Patienten) mit den optimalen unterstützenden Maßnahmen allein (285 Patienten) verglichen. Innerhalb der hinsichtlich des K-RAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der An­teil der Patienten mit K-RAS-Wildtyp-Tumoren 58 %.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirk­samkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

BSC = optimale unterstützende Maßnahmen, KI = Konfidenzintervall, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate (Patienten mit Voll- oder Teilremission), OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Metastasierendes Kolorektalkarzinom mit BRAF-V600E-Mutation

Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Encorafenib – Studie ARRAY-818-302 (BEACON)

Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Encorafenib wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten, unverblindeten, multizentrischen Studie (ARRAY-818-302 BEACON CRC) untersucht. Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem meta­sta­sie­rendem Kolorektalkarzinom, deren Er­krankung nach 1 oder 2 Vortherapien fortgeschritten war. Die aufgenommenen Patienten konnten Ce­tu­xi­mab gemäß der lokal zugelassenen Fachinformation in Abhängigkeit vom RAS‑Status des Tumors erhalten. Die vorherige Anwendung von RAF‑In­hi­bi­toren, MEK‑In­hi­bi­toren oder EGFR‑In­hi­bi­toren war ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group), vorheriger Anwendung von Iri­no­te­can und der verwendeten Ce­tu­xi­mab-Formulierung.

Insgesamt wurden 665 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Ce­tu­xi­mab in Kombination mit 300 mg Encorafenib täglich oral (n = 220) oder Ce­tu­xi­mab in Kombination mit 300 mg Encorafenib täglich oral und 45 mg Binimetinib zweimal täglich oral (n = 224) oder eine Kontrolltherapie (Ce­tu­xi­mab mit Iri­no­te­can oder Ce­tu­xi­mab mit Iri­no­te­can/5‑Flu­oro­ura­cil/Folinsäure [FOLFIRI], n = 221). Die Be­handlung wurde bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Die Wirk­samkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und die objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt von ei­nem verblindeten, unabhängigen zen­tra­len Review Committee (blinded independent central review committee, BIRC) bei dem Vergleich von Ce­tu­xi­mab in Kombination mit 300 mg Encorafenib mit der Kontrolltherapie. Weitere Wirk­samkeitsendpunkte sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst.

Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 26‑91 Jahre), 47 % waren männlich und 83 % kaukasischer Herkunft. 51 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG‑Performance-Status von 0, und 51 % hatten zuvor Iri­no­te­can erhalten. Bei 46,8 % der Patienten waren zu Studienbeginn mindestens 3 Organe vom Tumor befallen.

Die mediane Expositionsdauer betrug 3,2 Monate bei Patienten, die mit Ce­tu­xi­mab in Kombination mit 300 mg Encorafenib behandelt wurden, und 1,4 Monate bei Patienten, die mit Ce­tu­xi­mab/Iri­no­te­can oder Ce­tu­xi­mab/FOLFIRI (Kontrollarm) behandelt wurden. Bei Patienten, die mit der Kombination aus Ce­tu­xi­mab und 300 mg Encorafenib behandelt wurden, betrug die mediane relative Do­sisintensität (RDI) 98 % für Encorafenib und 93,5 % für Ce­tu­xi­mab. Im Kontrollarm lag die mediane RDI bei 85,4 % für Ce­tu­xi­mab, 75,7 % für Iri­no­te­can und in der Subgruppe der Patienten, die Folinsäure und 5‑FU erhielten, bei 75,2 % bzw. 75 %.

Die Kombination von Ce­tu­xi­mab mit 300 mg Encorafenib führte im Vergleich zur Kontrolltherapie zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung des OS, der ORR und des PFS. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in der folgenden Tabelle und den Abbildungen zusammengefasst.

Studie ARRAY-818-302 BEACON CRC: Wirk­samkeitsdaten

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; ORR = Objektive Ansprechrate; OS = Gesamtüberlebenszeit
^a Randomisierte Phase 3, Full-Analysis-Set
^b Stratifiziert nach ECOG PS, Quelle anhand Ce­tu­xi­mab und vorheriger Iri­no­te­can-Anwendung zum Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung
^c Wiederholte KI, ab­ge­lei­tet unter Verwendung der Lan DeMets O’Brien-Fleming-Grenzen, die mit dem be­ob­ach­teten Informationsanteil bei der Zwischenanalyse verknüpft sind
^d 1‑seitig
^e Unter den ersten 331 ran­do­mi­sier­ten Patienten
^f Clopper-Pearson-Methode
^g Cochran-Mantel-Haenszel-Test
^h Nominaler p-Wert

Studie ARRAY-818-302 BEACON CRC: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Datenstichtag: 15. August 2019)

Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Encorafenib und FOLFOX – Studie C4221015 (BREAKWATER)

Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Encorafenib und mFOLFOX6 wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten, unverblindeten, multizentrischen Studie (BREAKWATER) untersucht. Geeignet waren Patienten mit meta­sta­sie­rendem, zuvor unbehandeltem Kolorektalkarzinom mit MSS/pMMR (außer Patienten mit bestätigtem dMMR- oder MSI-H-Status, die keine Immuncheckpoint-In­hi­bi­toren erhalten konnten), RAS-Wildtyp und BRAF-V600E-Mutation. Weitere wichtige Eignungskriterien waren: keine vorherige systemische Therapie im metastasierten Stadium, keine Vorbehandlung mit selek­ti­ven BRAF- oder EGFR‑In­hi­bi­toren, kein Tumor mit hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI‑H) oder Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) (es sei denn, der Patient war nicht für Immuncheckpoint-In­hi­bi­toren geeignet), kein RAS‑mutierter Tumor oder unbekannter RAS‑Mutationsstatus sowie ein Performance-Status nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0‑1. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach ECOG‑Performance-Status (0 versus 1) und Region (USA/Kanada versus Europa versus Rest der Welt).
Eingeschlossene Patienten mit bestätigtem RAS‑Wildtyp konnten Ce­tu­xi­mab und mFOLFOX6 erhalten. Die vorherige Anwendung von BRAF- oder EGFR‑In­hi­bi­toren war ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach ECOG‑Performance-Status und Region.

Die Patienten wurden zunächst im Verhältnis 1:1:1 für einen der folgenden Be­handlungsarme randomisiert und anschließend im Verhältnis 1:1 nach Abbruch der Rekrutierung für den Ce­tu­xi­mab+Encorafenib-Arm (158 Patienten):

• Ce­tu­xi­mab 500 mg/m² als intravenöse Infusion alle 2 Wochen in Kombination mit Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Ce­tu­xi­mab+Encorafenib-Arm)

• Ce­tu­xi­mab 500 mg/m² als intravenöse Infusion alle 2 Wochen in Kombination mit Encorafenib 300 mg oral einmal täglich und mFOLFOX6 alle 2 Wochen (Ce­tu­xi­mab+Encorafenib+mFOLFOX6-Arm)

• mFOLFOX6 (alle 2 Wochen) oder FOLFOXIRI (alle 2 Wochen) oder CAPOX (alle 3 Wochen), je­weils mit oder ohne Be­va­ci­zu­mab (Anwendung gemäß ärztlicher Ve­rordnung)

mFOLFOX6 bestand aus Oxa­lipla­tin 85 mg/m², Leucovorin 400 mg/m², 5‑FU 400 mg/m² als intravenöse Bo­lusgabe, gefolgt von ei­ner intravenösen Dauerinfusion von 5‑FU 2 400 mg/m² über 46‑48 Stunden; CAPOX bestand aus Oxa­lipla­tin 130 mg/m² als intravenöse Infusion und Ca­pe­cit­a­bin 1 000 mg/m² als Ta­blet­te zum Einnehmen zweimal täglich an den Tagen 1‑14; FOLFOXIRI bestand aus Iri­no­te­can 165 mg/m², Oxa­lipla­tin 85 mg/m², Leucovorin 400 mg/m², 5‑FU 2 400 oder 3 200 mg/m² (gemäß lokalem Be­handlungsstandard) als intravenöse Dauerinfusion über 46‑48 Stunden.

Die Be­handlung wurde bis zum Fortschreiten der Er­krankung, dem Auftreten inakzeptabler Toxizität, dem Widerruf der Einwilligung, Lost-to-Follow-up oder dem Tod fortgesetzt. Im Folgenden werden ausschließlich die Ergebnisse des zugelassenen Be­handlungsregimes (Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Encorafenib und mFOLFOX6) beschrieben.

Die primären Wirk­samkeitsendpunkte waren das PFS und die ORR, beurteilt durch das BICR. Weitere Wirk­samkeitsendpunkte waren das OS und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR), ebenfalls beurteilt durch das BICR. OS und PFS wurden bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten beurteilt. ORR und DoR wurden in der Subgruppe der ersten 110 Patienten jedes Studienarms beurteilt.

Insgesamt wurden 236 Patienten dem Ce­tu­xi­mab+Encorafenib+mFOLFOX6-Arm und 243 dem Kontrollarm randomisiert zugeteilt. Das mediane Alter dieser Patienten betrug 61 Jahre, 50 % waren weiblich, 60 % kaukasischer Herkunft, 37 % asi­atischer Herkunft, 0,4 % hatten mehrere ethnische Zugehörigkeiten, 0,2 % afrikanischer/afroamerikanischer Herkunft und bei 2,5 % fehlten die Angaben. 12 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft, 81 % waren nicht hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft und bei 7 % fehlten die Angaben. 54 % hatten zu Studienbeginn einen ECOG‑Performance-Status von 0.

Die Kombination von Ce­tu­xi­mab mit Encorafenib und mFOLFOX6 zeigte im Vergleich zum aktiven Vergleichspräparat eine statistisch signifikante Verbesserung von PFS, ORR und OS. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in der folgenden Tabelle und den Abbildungen zusammengefasst.

Studie C4221015: Ergebnisse zur Wirk­samkeit

^a ORR-Subsgruppe Full-Analysis-Set
^b p-Wert, basierend auf Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)-Test
^c Ran­do­mi­sie­rung stratifiziert nach ECOG‑PS und geografischer Region
^d 1-seitig
^e Randomisierte Phase 3, Full-Analysis-Set
^f Hazard Ratio basierend auf dem Cox-Proportional-Hazards-Modell; bei proportionalen Hazardraten deutet eine Hazard Ratio < 1 auf eine Reduktion der Hazardrate zugunsten von EC+mFOLFOX6 im Vergleich zur Kontrolle hin
^g p-Wert aus dem Log-Rank-Test
BIRC = Verblindetes, unabhängiges zen­tra­les Review Committee; KI = Konfidenzintervall; CR = Komplettes Ansprechen; HR = Hazard Ratio; NA = Nicht abschätzbar; ORR = Objektive Ansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PFS = Progressionsfreies Überleben; PR = Partielles Ansprechen; SD = Stabile Er­krankung

Studie C4221015: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Datenstichtag: 06. Januar 2025)

Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom im Kopf- und Halsbereich

Ein immunhistochemischer Nachweis der EGFR-Exprimierung erfolgte nicht, da mehr als 90 % der Patienten mit Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom im Kopf- und Halsbereich EGFR-exprimierende Tumore aufweisen.

Ce­tu­xi­mab in Kombination mit ei­ner Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Er­krankung

• EMR 62 202-006:

In dieser ran­do­mi­sier­ten Studie wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom im Kopf- und Halsbereich die Kombination von Ce­tu­xi­mab und ei­ner Strahlentherapie (211 Patienten) verglichen mit ei­ner alleinigen Strahlentherapie (213 Patienten). Die Be­handlung mit Ce­tu­xi­mab wurde eine Woche vor der Bestrahlung begonnen und bis zum Ende des Bestrahlungszeitraumes in der in Abschnitt 4.2 beschriebenen Dosierung verabreicht.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirk­samkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

KI = Konfidenzintervall, OS = Gesamtüberlebenszeit, ein „+“ bedeutet, dass die Obergrenze bei Beendigung nicht erreicht worden war.

Patienten mit ei­ner guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn Ce­tu­xi­mab zusätzlich zur Bestrahlung an­ge­wendet wurde. Kein klinischer Vorteil konnte für Patienten ≥ 65 Jahre mit ei­nem KPS ≤ 80 gezeigt werden.

Die Anwendung von Ce­tu­xi­mab in Kombination mit ei­ner Chemo-Strahlentherapie wurde bislang nicht aus­reichend untersucht. Daher wurde das Nutzen/Risiko-Verhältnis für diese Kombination bisher nicht ermit­telt.

Ce­tu­xi­mab in Kombination mit ei­ner platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/oder meta­sta­sie­rende Er­krankung

• EMR 62 202-002:

In dieser ran­do­mi­sier­ten Studie wurde, bei chemotherapeutisch nicht-vorbehandelten Patienten mit rezidivierendem und/oder meta­sta­sie­rendem Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom im Kopf- und Halsbereich, die Kombination von Ce­tu­xi­mab und Cis­pla­tin oder Car­bo­pla­tin plus 5-Flu­oro­ura­cil-Infusionen (222 Patienten) verglichen mit der ent­sprechenden Chemotherapie allein (220 Patienten). Die Be­handlung im Ce­tu­xi­mab-Arm bestand aus bis zu 6 Zyklen ei­ner platin-basierten Chemotherapie in Kombination mit Ce­tu­xi­mab, gefolgt von Ce­tu­xi­mab als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Er­krankung.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirk­samkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

KI = Konfidenzintervall, CTX = Platin-basierte Chemotherapie, ORR = objektive Ansprech- bzw. Remissionsrate, OS = Gesamtüberlebenszeit, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit

Patienten mit ei­ner guten Prognose, angezeigt durch Tumor-Klassifizierung, Karnofsky Performance Status (KPS) und Alter, hatten einen stärker ausgeprägten Vorteil, wenn Ce­tu­xi­mab zusätzlich zu ei­ner platin-basierten Chemotherapie an­ge­wendet wurde. Im Gegensatz zur progressionsfreien Überlebenszeit konnte für die Gesamtüberlebenszeit kein Vorteil für Patienten ≥ 65 Jahre mit ei­nem KPS ≤ 80 gezeigt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ce­tu­xi­mab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in folgenden Anwendungsgebieten gewährt: Adenokarzinom des Kolons und Rektums und Epithelkarzinome des Oropharynx, des Larynx oder der Nase (ausgenommen Nasopharynxkarzinom oder Lymphoepitheliom, siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Ce­tu­xi­mab wurde im Rahmen klinischer Prüfungen sowohl bei monotherapeutischer Anwendung als auch bei Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapie untersucht. Dabei zeigte Ce­tu­xi­mab bei einmal wöchentlicher in­tra­ve­nö­ser Infusion in Dosierungen von 5 - 500 mg/m² Körperoberfläche eine dosis­ab­hängige Kinetik.

Bei Ver­ab­rei­chung von Ce­tu­xi­mab in ei­ner Initialdosis von 400 mg/m² Körperoberfläche ent­sprach das mittlere Verteilungsvolumen in et­wa dem Intrava­salraum (2,9 l/m², Streubereich 1,5 - 6,2 l/m²). Die C_max lag im Mittel (± Standardabweichung) bei 185±55 Mi­kro­gramm pro ml. Die mittlere Clearance betrug 0,022 l/h pro m² Körperoberfläche. Ce­tu­xi­mab hat eine lange Eliminationshalbwertszeit von 70 - 100 Stunden.

Bei Ver­ab­rei­chung von Ce­tu­xi­mab in ei­nem wöchentlichen Dosierungsschema (400 mg/m² Aufsättigungsdosis gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich) wurden Steady-State-Se­rum­kon­zen­tra­tionen nach dreiwöchiger Ce­tu­xi­mab-Mo­notherapie erreicht. Die C_max lag in der 3. Woche bei durchschnittlich 155,8 Mi­kro­gramm pro ml und in der 8. Woche bei 151,6 Mi­kro­gramm pro ml, während die ent­sprechenden C_min-Werte 41,3 bzw. 55,4 Mi­kro­gramm pro ml betrugen. In ei­ner Studie, in der Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Iri­no­te­can geprüft wurde, lag der mittlere Talspiegel von Ce­tu­xi­mab in der 12. Woche bei 50,0 Mi­kro­gramm pro ml und in der 36. Woche bei 49,4 Mi­kro­gramm pro ml.

Bei Ver­ab­rei­chung von Ce­tu­xi­mab in ei­nem zweiwöchentlichen Dosierungsschema (500 mg/m² alle zwei Wochen) wurden Steady-State-Se­rum­kon­zen­tra­tionen nach fünfwöchiger Ce­tu­xi­mab-Mo­notherapie erreicht. Die C_max lag in der 5. Woche bei durchschnittlich 297 Mi­kro­gramm pro ml, der ent­sprechende C_min-Wert betrug 31,0 Mi­kro­gramm pro ml.

Es wurden verschiedene Stoffwechselwege beschrieben, die an der Metabolisierung von Antikörpern beteiligt sein kön­nen. Allen gemein ist der Abbau des Antikörpers im Organismus in klei­nere Moleküle, also in kleine Peptide oder Ami­no­säu­ren.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass ethnische Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht, Nieren- oder Le­berfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ce­tu­xi­mab haben. Es wurde zwar ein Zusammenhang zwischen Geschlecht und Arz­nei­mit­tel­ex­po­si­tion be­ob­ach­tet, wobei Frauen eine hö­he­re Exposition aufwiesen, dieser Zusammenhang wurde jedoch als klinisch nicht relevant eingestuft.

Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte (CRCL ≥ 60 und < 90 ml/min) und eine mäßige (CRCL ≥ 30 und < 60 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CRCL ≥ 90 ml/min) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ce­tu­xi­mab. Für Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Die Pharmakokinetik von Ce­tu­xi­mab bei Patienten mit schwerer (CRCL ≥ 15 und < 30 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.
Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte Le­berfunktionsstörung gemäß Definition der NCI‑ODWG im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ce­tu­xi­mab. Für Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Der Einfluss ei­ner mäßigen oder schweren Le­berfunktionsstörung, wie sie nach den NCI‑ODWG‑Kriterien definiert sind, auf die Pharmakokinetik von Ce­tu­xi­mab wurde nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

In ei­ner Phase-I-Studie an Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre) mit refraktären soliden Tumoren wurde Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Iri­no­te­can verabreicht. Die pharmakokinetischen Ergebnisse waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.

Do­sisabhängige Haut­ver­änderungen - ab ei­nem Do­sisspiegel, der dem Gebrauch im Humanbereich ent­spricht - waren die Hauptbefunde der an Cynomolgusaffen durchgeführten Toxizitätsstudien (eine Studie zur chronischen Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung und eine Studie zur em­bryonalen und fötalen Entwicklung).

Eine Toxizitätsstudie zur em­bryonalen und fötalen Entwicklung an Cynomolgus-Affen ergab keine Anzeichen für Teratogenität. Jedoch war ein dosis­ab­hängiger Anstieg der Abortrate zu beobachten.

Präklinische Daten zur Gentoxizität und zur lokalen Verträglichkeit einschließlich des unbeabsichtigten Gebrauchs über nicht vorgesehene Ver­ab­rei­chungswege ließen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Zum kanzerogenen Potenzial von Ce­tu­xi­mab sowie zur Abklärung ei­ner eventuellen Beeinträchtigung der männlichen und weib­li­chen Fertilität durch die Substanz wurden keine formalen Tierstudien durchgeführt.

Es wurden keine Toxizitätsstudien mit der Kombination von Ce­tu­xi­mab und Chemotherapeutika durchgeführt.

Zum Einfluss von Ce­tu­xi­mab auf die Wundheilung liegen keine präklinischen Daten vor. In präklinischen Wundheilungsmodellen verzögerte die Gabe von EGFR-selek­ti­ven Ty­ro­sinkinaseinhibitoren jedoch die Wundheilung.

Na­tri­um­chlo­rid
Gly­cin
Poly­sor­bat 80
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat
Na­tri­um­hy­dro­xid
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

4 Jahre.

Bei 25°C ist die chemische und physikalische Stabilität der an­ge­bro­che­nen Erbitux 5 mg/ml Infusionslösung über 48 Stunden belegt, wenn die Lö­sung, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben, zubereitet wurde.

Erbitux enthält weder ein antimikrobiell wirksames Kon­ser­vie­rungs­mit­tel noch ein Bakteriostatikum. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten soll das Produkt direkt nach Anbruch verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, so obliegen die Lagerzeiten und -bedingungen der an­ge­bro­che­nen Lö­sung der Ve­rantwortung des Anwenders. In der Regel soll ein Zeitraum von 24 Stunden bei 2 ‑ 8°C nicht überschritten werden, sofern das Produkt nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen geöffnet wurde.

Im Kühlschrank lagern (2°C ‑ 8°C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch, siehe Abschnitt 6.3.

20 ml oder 100 ml Lö­sung in Durch­stech­fla­schen aus Glas Typ 1 mit Stopfen aus Halogenbu­tylgummi und Alu­mi­ni­um/Polypropylen-Siegel.
Eine Durchstechflasche pro Pa­ckung.

Es werden möglicherweise nicht alle Größen der Durch­stech­fla­schen in den Verkehr gebracht.

Die Ver­ab­rei­chung von Erbitux kann entweder als Tropfinfusion, mit ei­ner Infusionspumpe oder ei­nem Perfusor erfolgen. Für die Infusion von Erbitux ist ein separates Infusionsset zu verwenden, und der Infusionsschlauch ist am Ende der Infusion mit ste­riler 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) zu spülen.

Erbitux 5 mg/ml ist mit folgenden Materialien kompatibel:

• Infusionsbeutel aus Poly­ethy­len (PE), Ethylvi­nyl­ace­tat (EVA) oder Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC),

• Infusionssets aus Poly­ethy­len (PE), Poly­ur­ethan (PUR), Ethylvi­nyl­ace­tat (EVA), Poly­olefin-Thermoplast (TP) oder Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC),

• Spritzen aus Polypropylen (PP) für einen Perfusor.

Bei der Vorbereitung der Infusion ist auf aseptische Bedingungen zu achten.

Die Erbitux 5 mg/ml Infusionslösung ist wie folgt vorzubereiten:

• Für die Ver­ab­rei­chung mit­tels Infusionspumpe oder Tropfinfusion (ver­dünnt mit ste­riler 0,9%iger Kochsalzlösung [9 mg Na­tri­um­chlo­rid/ml]): Einen Infusionsbeutel mit ste­riler 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg Na­tri­um­chlo­rid/ml) in geeigneter Größe wählen und das benötigte Volumen Erbitux berechnen. Ein adäquates Volumen der Kochsalzlösung mit­tels ei­ner geeigneten ste­rilen Spritze mit passender Kanüle aus dem Infusionsbeutel entnehmen. Auf eine geeignete ste­rile Spritze eine passende Kanüle aufsetzen. Die benötigte Men­ge Erbitux aus der Durchstechflasche aufziehen. Erbitux in den vorbereiteten Infusionsbeutel geben. Diesen Vor­gang wiederholen, bis das errechnete Volumen erreicht ist. Die Infusionsleitung anschließen und vor dem Start der Infusion mit dem ver­dünnten Erbitux spülen. Mittels Tropfinfusion oder Infusionspumpe verabreichen. Die Einstellung bzw. Regulierung der Infusionsgeschwindigkeit erfolgt wie in Abschnitt 4.2 erläutert.

• Für die Ver­ab­rei­chung mit­tels Infusionspumpe oder Tropfinfusion (unver­dünnt): Das benötigte Volumen Erbitux berechnen. Auf eine geeignete ste­rile Spritze (min. 50 ml) eine passende Kanüle aufsetzen. Die benötigte Men­ge Erbitux aus der Durchstechflasche aufziehen. Erbitux in einen ste­rilen, luftleeren Behälter oder Infusionsbeutel geben. Diesen Vor­gang wiederholen, bis das errechnete Volumen erreicht ist. Die Infusionsleitung anschließen und vor dem Start der Infusion mit Erbitux spülen. Die Einstellung bzw. Regulierung der Infusionsgeschwindigkeit erfolgt wie in Abschnitt 4.2 erläutert.

• Für die Ver­ab­rei­chung mit­tels Perfusor: Das benötigte Volumen Erbitux berechnen. Auf eine geeignete ste­rile Spritze eine passende Kanüle aufsetzen. Die benötigte Men­ge Erbitux aus der Durchstechflasche aufziehen. Die Kanüle entfernen und die Spritze in den Perfusorschlitten einsetzen. Anschließend die Infusionsleitung an die Spritze anschließen und die Infusionsgeschwindigkeit wie in Abschnitt 4.2 beschrieben einstellen bzw. regulieren. Infusionsschlauch mit Erbitux oder ste­riler 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg Na­tri­um­chlo­rid/ml) spülen und Infusion starten. Diesen Vor­gang gegebenenfalls so lange wiederholen, bis das berechnete Volumen infundiert ist.