Noxafil^® 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen

Noxafil Suspension zum Einnehmen ist angezeigt zur Be­handlung der folgenden Pilz­er­krankungen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1):

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  Invasive Aspergillose bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B oder Itra­cona­zol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen diese Arzneimit­tel haben;

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  Fusariose bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen Am­pho­te­ri­cin B haben;

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  Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Itra­cona­zol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen Itra­cona­zol haben;

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  Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B, Itra­cona­zol oder Flu­cona­zol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen diese Arzneimit­tel haben;

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  Oropharyngeale Candidose: Als Therapie der ersten Wahl bei Patienten, die eine schwere Er­krankung haben oder immunsupprimiert sind und bei denen ein schwaches Ansprechen auf eine topische Therapie erwartet wird.

Ein Nichtansprechen auf die Therapie ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben ei­ner Besserung nach mindestens 7 Tagen unter ei­ner vorangegangenen wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Noxafil Suspension zum Einnehmen ist bei folgenden Patienten auch zur Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen angezeigt:

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  Patienten, die eine Remissions-induzierende Chemotherapie bei aku­ter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syn­dro­men (MDS) erhalten, die erwartungsgemäß zu ei­ner längerfristigen Neu­tro­pe­nie führt, und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilz­er­krankungen be­steht;

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  Empfänger ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT), die eine Hochdosis-Immunsuppressions-Therapie bei ei­nem Graft-versus-Host-Syn­drom (GVHD) erhalten und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilz­er­krankungen be­steht.

Für die Anwendung zur Primärbehandlung von invasiver Aspergillose ziehen Sie bitte die Fachinformationen des Noxafil Kon­zen­trats zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und der magensaftresistenten Ta­blet­ten heran.

Die Be­handlung ist von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung von Pilz­in­fek­tio­nen oder bei der Anwendung supportiver Be­handlungsmaßnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Po­sa­co­na­zol zur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.

Keine Austauschbarkeit zwischen Noxafil Suspension zum Einnehmen, Noxafil Ta­blet­ten oder Noxafil magensaftresistentem Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen

Noxafil Suspension zum Einnehmen ist nur für Erwachsene (≥ 18 Jahre alt) indiziert. Für pä­di­atrische Patienten von 2 Jahren bis unter 18 Jahren steht eine andere Darreichungsform (Noxafil magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) zur Verfügung.
Die Suspension zum Einnehmen ist weder mit der Ta­blet­te noch mit dem magensaftresistenten Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen austauschbar aufgrund der Unterschiede hinsichtlich Häufigkeit der Anwendung, Einnahme mit Nahrung und erreichter Plasmakon­zentration des Arzneimit­tels. Daher sind die speziellen Dosierungshinweise jeder Darreichungsform zu beachten.

Dosierung

Noxafil ist auch als 100 mg magensaftresistente Ta­blet­te, 300 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und 300 mg magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen verfügbar. Noxafil Ta­blet­ten erreichen im Allgemeinen hö­he­re Plasmaspiegel des Wirk­stoffs als die Noxafil Suspension zum Einnehmen, unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Deshalb sind die Ta­blet­ten die bevorzugte Darreichungsform ge­genüber der Suspension zum Einnehmen, um die Plasmakon­zentrationen zu optimieren.

Die empfohlene Dosierung ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen ent­sprechend dem Anwendungsgebiet

Besondere Bevölkerungsgruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Im Falle ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol zu erwarten und es wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Die begrenzt vorliegenden Daten zur Auswirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung (einschließlich ei­ner chronischen Le­bererkrankung mit Child-Pugh-C-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol zeigen zwar einen Anstieg der Plasmaexposition im Vergleich zu Patienten mit ei­ner normalen Le­berfunktion, sie weisen jedoch nicht auf die Notwendigkeit ei­ner Dosis­an­pas­sung hin (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der möglicherweise hö­he­ren Plasmaexposition ist Vorsicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol Suspension zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Für die pä­di­atrische Population stehen zwei andere orale Darreichungsformen zur Verfügung, das Noxafil magensaftresistente Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen und die Noxafil Ta­blet­ten.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Suspension zum Einnehmen muss vor der Anwendung kräftig geschüttelt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Gleichzeitige Anwendung mit Mut­ter­korn­alk­a­loi­den (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin oder Chinidin, da dies zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimit­tel führen kann, was wiederum zu ei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls und selten zum Auftreten von Torsade de pointes führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern Sim­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin und Ator­va­sta­tin (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax während des Therapiebeginns und der Aufdosierungsphase bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Über­emp­find­lich­keit
Es liegen keine Informationen zu ei­ner Kreuzempfindlichkeit von Po­sa­co­na­zol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Ve­rordnung von Po­sa­co­na­zol an Patienten mit ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­genüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Hepatotoxizität
Hepatische Reaktionen (z. B. ein leichter bis mä­ßi­ger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phos­phatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische He­pa­ti­tis) wurden unter der Therapie mit Po­sa­co­na­zol beschrieben. Erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und nor­ma­li­sierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwerere hepatische Reaktionen mit le­talem Ausgang berichtet.
Po­sa­co­na­zol ist bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung aufgrund begrenzter klinischer Er­fahrung und der Möglichkeit hö­he­rer Po­sa­co­na­zol-Plasmaspiegel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Überwachung der Le­berfunktion
Le­berfunktionstests sind zu Beginn und während der Po­sa­co­na­zol-Therapie durchzuführen. Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Po­sa­co­na­zol zu ei­ner Veränderung der Le­ber­funk­tions­wer­te kommt, müssen routinemäßig hinsichtlich des Auftretens ei­ner schwereren Le­berschädigung überwacht werden. Zur Beurteilung müssen Le­berfunktionstests (insbesondere zur Bestimmung von Le­ber­funk­tions­wer­ten und Bilirubin) durchgeführt werden. Ein Absetzen von Po­sa­co­na­zol ist zu erwägen, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung ei­ner Le­bererkrankung hinweisen.

QTc-Verlängerung
Unter der Be­handlung mit einigen Azol-Antimykotika kam es zu ei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls. Po­sa­co­na­zol darf nicht zusammen mit Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, die CYP3A4-Substrate sind und von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Po­sa­co­na­zol darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den Folgenden nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden:

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  angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung

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  Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen ei­ner Herzinsuffizienz

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  Sinusbradykardie

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  be­ste­hende symptomatische Arrhythmien

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  gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (andere als die in Abschnitt 4.3 Genannten).

Vor und während der Therapie mit Po­sa­co­na­zol sind Elek­tro­lyt­stö­run­gen – insbesondere wenn Ka­li­um-, Ma­gne­si­um- oder Cal­ciumspiegel betroffen sind – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.

Arzneimit­telwechselwirkungen
Po­sa­co­na­zol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Mi­da­zo­lam und andere Benzodiazepine
Aufgrund des Risikos ei­ner länger anhaltenden Sedierung und ei­ner möglichen Atem­de­pression ist eine gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit ei­nem Benzodiazepin, das über CYP3A4 (z. B. Mi­da­zo­lam, Triazolam, Al­pra­zo­lam) metabolisiert wird, nur in Betracht zu ziehen, wenn es unbedingt notwendig ist. Eine Dosis­an­pas­sung für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Vin­cristin-Toxizität
Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, mit Vin­cristin wurde mit Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Krampfanfällen, peripherer Neu­ropathie, Syn­drom der inadäquaten ADH-Se­kre­tion und paralytischem Ileus in Verbindung gebracht. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vin­cristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alterna­ti­ve Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.5).

Venetoclax-Toxizität
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-In­hi­bi­toren, einschließlich Po­sa­co­na­zol, mit dem CYP3A4-Substrat Venetoclax kann die Toxizität von Venetoclax erhöhen, einschließlich des Risikos für Tumorlysesyndrom (TLS) und Neu­tro­pe­nie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Für detaillierte Empfehlungen ziehen Sie bitte die Fachinformation von Venetoclax heran.

Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), Flu­clo­xa­cil­lin, bestimmte Antiepileptika (Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don), Efa­vi­renz und Ci­me­ti­din
Die Po­sa­co­na­zol-Kon­zen­tra­tio­nen kön­nen bei ei­ner Kombination erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Po­sa­co­na­zol zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Gastroin­tes­ti­nale Dysfunktion
Für Patienten mit schwerer gas­tro­in­tes­ti­naler Dysfunktion (wie z. B. schwerem Durchfall) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerem Durchfall oder Erbrechen sollten bezüglich Durchbruch-Pilz­in­fek­tio­nen engmaschig überwacht werden.

Licht­emp­find­lichkeitsreaktion
Po­sa­co­na­zol kann das Risiko ei­ner Licht­emp­find­lichkeitsreaktion erhöhen. Patienten sollten angewiesen werden, während der Be­handlung Sonneneinstrahlung ohne aus­rei­chen­den Schutz durch Schutzkleidung und Sonnenschutzmit­tel mit hohem Lichtschutzfak­tor (LSF) zu vermeiden.

Glu­co­se
Dieses Arzneimit­tel enthält et­wa 1,75 g Glu­co­se pro 5 ml Suspension. Patienten mit der seltenen Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 5 ml Suspension, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Na­tri­um­ben­zo­at
Dieses Arzneimit­tel enthält 10 mg Na­tri­um­ben­zo­at (E 211) pro 5 ml Suspension.

Ben­zyl­al­ko­hol
Dieses Arzneimit­tel enthält bis zu 1,25 mg Ben­zyl­al­ko­hol pro 5 ml Suspension. Ben­zyl­al­ko­hol kann ana­phy­laktoide Reaktionen hervorrufen.

Pro­py­len­gly­col
Dieses Arzneimit­tel enthält bis zu 24,75 mg Pro­py­len­gly­col (E 1520) pro 5 ml Suspension.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Po­sa­co­na­zol
Po­sa­co­na­zol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase‑2-En­zy­me) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Gly­co­pro­tein (Pgp). Daher kön­nen In­hi­bi­toren (z. B. Ve­ra­pa­mil, Ci­clo­spo­rin, Chinidin, Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin etc.) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakon­zentrationen von Po­sa­co­na­zol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin
Rifabutin (300 mg einmal täglich) re­du­zierte die C_max (maximale Plasmakon­zentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve) von Po­sa­co­na­zol auf 57 % bzw. 51 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko. Zum Einfluss von Po­sa­co­na­zol auf die Rifabutin-Plasmaspiegel siehe auch Informationen weiter unten.

Flu­clo­xa­cil­lin
Flu­clo­xa­cil­lin (ein CYP450-Induktor) kann die Kon­zen­tra­tio­nen von Po­sa­co­na­zol im Plasma verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Flu­clo­xa­cil­lin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

Efa­vi­renz
Efa­vi­renz (400 mg einmal täglich) re­du­zierte die C_max und die AUC von Po­sa­co­na­zol um 45 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Efa­vi­renz ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Fosam­pre­na­vir
Die Kombination von Fosam­pre­na­vir mit Po­sa­co­na­zol kann zu ei­ner verminderten Po­sa­co­na­zol-Plasmakon­zentration führen. Sofern eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Durchbruch-Pilz­in­fek­tio­nen empfohlen. Eine wiederholte Dosisgabe von Fosam­pre­na­vir (700 mg zweimal täglich über 10  Tage) re­du­zierte die C_max und die AUC von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag und danach 400 mg zweimal täglich über 8 Tage) um 21 % bzw. 23 %. Der Effekt von Po­sa­co­na­zol auf die Fosam­pre­na­vir-Spiegel ist bei der Gabe von Fosam­pre­na­vir mit Ri­to­na­vir nicht bekannt.

Phe­ny­toin
Phe­ny­toin (200 mg einmal täglich) re­du­zierte die C_max und die AUC von Po­sa­co­na­zol um 41 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Phe­ny­toin sowie ähnlichen Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

H₂-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und Protonenpumpenhemmer
Bei gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit Ci­me­ti­din (400 mg zweimal täglich) wurden die Plasmakon­zentrationen von Po­sa­co­na­zol (C_max und AUC) aufgrund der geringeren Resorption, möglicherweise infolge ei­ner verminderten Magen­säu­repro­duktion, um 39 % verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und H₂-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en ist, wenn möglich, zu vermeiden.
Gleichermaßen re­du­zierten sich die mittlere C_max und AUC bei der Anwendung von 400 mg Po­sa­co­na­zol mit Esome­pra­zol (40 mg täglich) um 46 % bzw. 32 % im Vergleich zur alleinigen Ver­ab­rei­chung von 400 mg Po­sa­co­na­zol. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit Protonenpumpenhemmern ist, wenn möglich, zu vermeiden.

Nahrung
Die Resorption von Po­sa­co­na­zol wird durch Nahrung signifikant erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wirkungen von Po­sa­co­na­zol auf andere Arzneimit­tel
Po­sa­co­na­zol ist ein potenter CYP3A4-In­hi­bi­tor. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit CYP3A4-Substraten kann zu stark erhöhten Expositionen ge­genüber CYP3A4-Substraten führen, wie durch die Wirkungen auf Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus, Ata­za­na­vir und Mi­da­zo­lam nachfolgend beispielhaft beschrieben. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit CYP3A4-Substraten, die intravenös an­ge­wendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter Umständen zu reduzieren. Wird Po­sa­co­na­zol gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten an­ge­wendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakon­zentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden sein kann, so sind die Plasmakon­zentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder die Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis ist nach Bedarf anzupassen. Mehrere der Interaktionsstudien wurden mit gesunden Probanden durchgeführt, bei denen eine hö­he­re Exposition ge­genüber Po­sa­co­na­zol auftritt, verglichen mit Patienten, die dieselbe Dosis erhielten. Die Auswirkung von Po­sa­co­na­zol auf CYP3A4-Substrate könnte bei Patienten et­was geringer sein als bei gesunden Probanden be­ob­ach­tet, und es sind Unterschiede zwischen den Patienten aufgrund der un­ter­schied­lichen Po­sa­co­na­zolexposition bei Patienten zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol kann die Wirkung auf die Plasmaspiegel der CYP3A4-Substrate auch bei ei­nem einzigen Patienten in Anbetracht der großen Auswirkung von Nahrung auf die Po­sa­co­na­zolexposition variieren, es sei denn, Po­sa­co­na­zol wird auf eine streng stan­dar­di­sier­te Weise mit der Nahrung verabreicht (siehe Abschnitt 5.2).

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin und Chinidin (CYP3A4-Substrate)
Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin oder Chinidin ist kon­tra­in­di­ziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu ei­nem Anstieg der Plasmakon­zentrationen dieser Arzneimit­tel und dadurch zu ei­ner QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de pointes führen (siehe Abschnitt 4.3).

Mut­ter­korn­alk­a­lo­ide
Po­sa­co­na­zol kann die Plasmakon­zentration von Mut­ter­korn­alk­a­loi­den (Er­got­a­min und Di­hy­dro­er­gotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Mut­ter­korn­alk­a­loi­den ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sim­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin und Ator­va­sta­tin)
Po­sa­co­na­zol kann die Plasmaspiegel von HMG‑CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Be­handlung mit diesen HMG‑CoA-Reduktasehemmern sollte während der Be­handlung mit Po­sa­co­na­zol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit ei­ner Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Vinca-Alkaloide
Die meisten Vinca-Alkaloide (z. B. Vin­cristin und Vin­blastin) sind CYP3A4-Substrate. Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, mit Vin­cristin wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Po­sa­co­na­zol kann die Plasmakon­zentrationen von Vinca-Alkaloiden erhöhen, was zu Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vin­cristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alterna­ti­ve Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht.

Rifabutin
Po­sa­co­na­zol erhöhte die C_max und die AUC von Rifabutin um 31 % bzw. 72 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Rifabutin ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe auch weiter oben die Informationen zum Einfluss von Rifabutin auf die Po­sa­co­na­zol-Plasmaspiegel). Im Falle ei­ner gleichzeitigen Anwen­dung dieser Arzneimit­tel wird eine sorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und der Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinwerten (z. B. Uveitis) empfohlen.

Si­ro­li­mus
Die wiederholte Einnahme von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich für 16 Tage) erhöhte die C_max und die AUC von Si­ro­li­mus (2‑mg-Einzeldosis) bei gesunden Probanden durchschnittlich um das 6,7-Fache bzw. 8,9-Fache (Bereich 3,1- bis 17,5‑fach). Die Wirkung von Po­sa­co­na­zol auf Si­ro­li­mus bei Patienten ist unbekannt, aber es wird erwartet, dass sie aufgrund der variablen Po­sa­co­na­zolexposition bei Patienten unterschiedlich ist. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit Si­ro­li­mus wird nicht empfohlen und sollte, wann immer möglich, vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung als unumgänglich angesehen wird, ist die Dosis von Si­ro­li­mus bei Beginn der Therapie mit Po­sa­co­na­zol stark zu reduzieren und eine sehr häufige Kontrolle der Talspiegel von Si­ro­li­mus im Vollblut durchzuführen. Die Si­ro­li­muskon­zentrationen sollten bei Beginn, während der gleichzeitigen Anwendung und bei Beendigung der Po­sa­co­na­zolbehandlung ge­mes­sen werden, mit ent­sprechender Anpassung der Si­ro­li­mus-Dosierung. Es ist zu beachten, dass sich das Verhältnis zwischen Talspiegel und AUC von Si­ro­li­mus während der gleichzeitigen Anwendung mit Po­sa­co­na­zol verändert. Demzufolge kön­nen Si­ro­li­mus-Talspiegel, die innerhalb des üblichen therapeutischen Bereichs liegen, zu subtherapeutischer Exposition führen. Daher sollten Talspiegel angestrebt werden, die in den oberen Teil des üblichen therapeutischen Bereichs fallen, und klinischen Anzeichen und Symptomen, Laborparametern und Ge­we­bebiopsien sollte besondere Beachtung geschenkt werden.

Ci­clo­spo­rin
Bei herztransplantierten Patienten, die Ci­clo­spo­rin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte die einmal tägliche Gabe von 200 mg Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen die Ci­clo­spo­rin-Kon­zen­tra­tio­nen und machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirk­samkeit wurde über Fälle erhöhter Ci­clo­spo­rin-Spiegel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Nephrotoxizität, führten sowie über einen tödlich verlaufenen Fall ei­ner Leukoenzephalopathie berichtet. Bei der Einleitung der Therapie mit Po­sa­co­na­zol bei Patienten, die bereits Ci­clo­spo­rin erhalten, ist die Dosis von Ci­clo­spo­rin zu reduzieren (z. B. auf et­wa drei Viertel der aktuellen Dosis). Danach sollten die Ci­clo­spo­rin-Spiegel im Blut bei gleichzeitiger Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Po­sa­co­na­zol sorgfältig kontrolliert und die Ci­clo­spo­rin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Ta­cro­li­mus
Po­sa­co­na­zol erhöhte die C_max und die AUC von Ta­cro­li­mus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121 % bzw. 358 %. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirk­samkeit wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen, die zu ei­ner Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Po­sa­co­na­zol führten, be­ob­ach­tet. Im Falle der Einleitung ei­ner Therapie mit Po­sa­co­na­zol bei bereits be­ste­hen­der Ta­cro­li­mus-Therapie ist die Dosis von Ta­cro­li­mus zu reduzieren (z. B. auf et­wa ein Drittel der aktuellen Dosis). Danach sollte der Ta­cro­li­mus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Po­sa­co­na­zol sorgfältig kontrolliert und die Ta­cro­li­mus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

HIV-Pro­te­aseinhibitoren
Da HIV-Pro­te­aseinhibitoren CYP3A4-Substrate sind, ist zu erwarten, dass Po­sa­co­na­zol die Plasmakon­zentrationen dieser anti­retro­vira­len Wirkstoffe erhöhen wird. Nach gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Ata­za­na­vir (300 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die C_max und die AUC von Ata­za­na­vir durchschnittlich um das 2,6-Fache bzw. 3,7-Fache (Bereich 1,2- bis 26‑fach). Nach gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Ata­za­na­vir und Ri­to­na­vir (300/100 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die C_max und die AUC von Ata­za­na­vir durchschnittlich um das 1,5-Fache bzw. 2,5-Fache (Bereich 0,9- bis 4,1‑fach). Die zusätzliche Gabe von Po­sa­co­na­zol zu ei­ner Therapie mit Ata­za­na­vir oder mit Ata­za­na­vir und Ri­to­na­vir ging mit ei­nem Anstieg der Bilirubinwerte im Plasma einher. Eine häufige Kontrolle auf Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen, welche Substrate von CYP3A4 sind, wird während der gleichzeitigen Anwendung von Po­sa­co­na­zol empfohlen.

Mi­da­zo­lam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine
In ei­ner Studie mit gesunden Probanden erhöhte Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich für 10 Tage) die Exposition (AUC) ge­genüber intravenösem Mi­da­zo­lam (0,05 mg/kg) um 83 %. In ei­ner wei­te­ren Studie bei gesunden Probanden erhöhte die wiederholte Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) die C_max und die AUC von intravenösem Mi­da­zo­lam (0,4‑mg-Einzeldosis) um durchschnittlich das 1,3- bzw. 4,6-Fache (Bereich 1,7- bis 6,4‑fach); Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich über 7 Tage erhöhte die C_max und die AUC von intravenösem Mi­da­zo­lam um das 1,6- bzw. 6,2-Fache (Bereich 1,6- bis 7,6‑fach). Beide Po­sa­co­na­zol-Dosierungen steigerten die C_max und die AUC von oralem Mi­da­zo­lam (2 mg orale Einzeldosis) um das 2,2- bzw. 4,5-Fache. Zusätzlich verlängerte Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg oder 400 mg) die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit von Mi­da­zo­lam von et­wa 3 – 4 Stunden auf 8 – 10 Stunden während der gleichzeitigen Anwendung.
Wegen des Risikos ei­ner länger anhaltenden Sedierung wird empfohlen, Dosis­an­pas­sun­gen in Betracht zu ziehen, wenn Po­sa­co­na­zol begleitend mit ei­nem Benzodiazepin verabreicht wird, das durch CYP3A4 metabolisiert wird (z. B. Mi­da­zo­lam, Triazolam, Al­pra­zo­lam) (siehe Abschnitt 4.4).

Cal­cium­an­ta­go­nist­en, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Dil­tia­zem, Ve­ra­pa­mil, Ni­fe­di­pin, Ni­sol­di­pin)
Während der gleichzeitigen Anwendung von Po­sa­co­na­zol wird eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen und Toxizität in Zusammenhang mit Cal­cium­an­ta­go­nist­en empfohlen. Eine Dosis­an­pas­sung von Cal­cium­an­ta­go­nist­en kann erforderlich sein.

Di­go­xin
Die Anwendung anderer Azol-Antimykotika ging mit ei­nem Anstieg der Di­go­xin-Spiegel einher. Daher kann Po­sa­co­na­zol die Plasmakon­zentration von Di­go­xin erhöhen und die Di­go­xin-Spiegel müssen bei der Einleitung oder dem Absetzen ei­ner Therapie mit Po­sa­co­na­zol überwacht werden.

Sul­fo­nyl­harn­stoffe
Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Po­sa­co­na­zol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Bei Diabetikern wird eine Überwachung der Blutzuckerspiegel empfohlen.

Tre­ti­noin (Synonyme: all-trans-Retinsäure oder ATRA)
Da ATRA über hepatische CYP450-En­zy­me, insbesondere CYP3A4, metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung mit Po­sa­co­na­zol, das ein starker In­hi­bi­tor von CYP3A4 ist, zu ei­ner erhöhten Exposition ge­genüber Tre­ti­noin führen, was in ei­ner erhöhten Toxizität (insbesondere Hyper­kalz­ämie) resultiert. Der Serum-Kalziumspiegel sollte überwacht werden und, sofern notwendig, sollten ent­sprechende Dosis­an­pas­sun­gen von Tre­ti­noin während der Be­handlung mit Po­sa­co­na­zol und für die darauffolgenden Tage nach der Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Venetoclax
Im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Venetoclax 400 mg erhöhte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Po­sa­co­na­zol (ein starker CYP3A-In­hi­bi­tor) mit Venetoclax 50 mg bzw. 100 mg über 7 Tage bei 12 Patienten die C_max von Venetoclax um den Faktor 1,6 bzw. 1,9 sowie die AUC um den Faktor 1,9 bzw. 2,4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Beachten Sie die Fachinformation von Venetoclax.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Informationen über die Anwendung von Po­sa­co­na­zol in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Po­sa­co­na­zol darf in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, außer der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das po­ten­zielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit
Po­sa­co­na­zol wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Der Übertritt von Po­sa­co­na­zol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Po­sa­co­na­zol muss abgestillt werden.

Fertilität
Po­sa­co­na­zol hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen Ratten bei Dosen bis zu 180 mg/kg (1,7-Faches des 2-mal täglichen Dosierungsregimes von je 400 mg basierend auf Steady-State-Plasmakon­zentrationen bei gesunden Probanden) oder weib­li­chen Ratten bei ei­ner Dosis bis zu 45 mg/kg (2,2-Faches des 2-mal täglichen Dosierungsregimes von je 400 mg). Es liegen keine klinischen Er­fahrungen in Bezug auf den Einfluss von Po­sa­co­na­zol auf die Fertilität beim Men­schen vor.

Da unter Po­sa­co­na­zol-Anwendung über bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Schläfrigkeit etc.) berichtet wurde, die möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, ist Vorsicht angebracht.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen wurde im Rahmen von klinischen Studien an > 2.400 Patienten und gesunden Probanden sowie anhand der Er­fahrungen nach Markteinführung bewertet. Die am häufigsten berichteten schweren, mit der Be­handlung in Verbindung stehenden Nebenwirkungen beinhalteten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber und erhöhte Bilirubinwerte.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Innerhalb der Sys­tem­or­gan­klas­sen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2. Nebenwirkungen, nach Organsystem und Häufigkeit, die in klinischen Studien und/oder bei Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden*

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Le­ber- und Gallenerkrankungen
In Beobachtungen nach Markteinführung der Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen wurde über schwere Le­berschädigung mit le­talem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in Dosierungen von bis zu 1.600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimit­telwirkungen be­ob­ach­tet als bei Patienten, die nied­ri­gere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei ei­nem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1.200 mg Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Arzneimit­telwirkungen be­ob­ach­tet.

Po­sa­co­na­zol wird durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es existiert keine spezielle Therapie im Falle ei­ner Überdosierung mit Po­sa­co­na­zol. Supportive Maßnahmen sind in Betracht zu ziehen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate, ATC-Code: J02AC04.

Wirkmechanismus
Po­sa­co­na­zol hemmt das Enzym Lanosterol-14α‑Deme­thylase (CYP51), das eine wichtige Reaktion bei der Ergosterolbiosynthese katalysiert.

Mikrobiologie
Po­sa­co­na­zol ist in vitro wirksam ge­gen die folgenden Mikroor­ganismen: As­per­gil­lus-Spezies (As­per­gil­lus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. ni­ger, A. ustus), Can­di­da-Spezies (Can­di­da al­bi­cans, C. glabrata, C. krusei, C. pa­rap­si­lo­sis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coc­cidioides immi­tis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mu­cor und Rhi­zo­pus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Po­sa­co­na­zol ge­gen Rhizomucor, Mu­cor und Rhi­zo­pus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol ge­gen diese Erreger bewerten zu kön­nen.

Die nachfolgenden In-vitro-Daten liegen vor, ihre klinische Signifikanz ist jedoch unbekannt. In ei­ner Überwachungsstudie an > 3.000 klinischen Schimmelpilz-Isolaten von 2010 – 2018 zeigten 90 % der nicht-As­per­gil­lus-Pilze folgende minimale Hemmkon­zentration (MIC) in vitro: Mu­corales spp. (n = 81) MIC von 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) MIC von 2 mg/l; Exophiala dermatitidis (n = 15) MIC von 0,5 mg/l und Purpureocillium lilacinum (n = 21) MIC von 1 mg/l.

Resistenz
Klinische Isolate mit re­du­zierter Emp­find­lichkeit ge­genüber Po­sa­co­na­zol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz be­steht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein CYP51.

Grenzwerte der Emp­find­lichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Emp­find­lichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkon­zentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Po­sa­co­na­zol festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Kombination mit anderen Antimykotika
Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol oder der anderen Therapien nicht vermindern; es liegt jedoch derzeit kein klinischer Nachweis vor, der einen zusätzlichen Nutzen ei­ner Kombinationstherapie belegt.

Zusammenhang zwischen den pharmakokinetischen und den pharmakodynamischen Eigenschaften
Es wurde ein Zusammenhang zwischen der Gesamtwirkstoffexposition, dividiert durch die MHK (AUC/MHK), und dem klinischen Ergebnis festgestellt. Der kritische Quotient im Hinblick auf Patienten mit As­per­gil­lus-Infektionen betrug ~ 200. Bei Patienten mit As­per­gil­lus-Infektionen ist es besonders wichtig, sicherzustellen, dass maximale Plasmaspiegel erzielt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2 zu empfohlenen Dosierungsschemata und der Wirkung von Nahrung auf die Resorption).

Klinische Er­fahrungswerte

Zusammenfassung der Studiendaten von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen

Invasive Aspergillose
Im Rahmen ei­ner nichtverglei­chenden Salvage-Therapiestudie (Studie 0041) wurde Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen mit 800 mg/Tag in geteilten Dosen zur Be­handlung bei Patienten mit ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B (einschließlich liposomalen Formulierungen) oder Itra­cona­zol the­ra­pie­re­fraktärer invasiver Aspergillose oder bei Patienten mit Unverträglichkeit ge­genüber diesen Arzneimit­teln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen ei­ner ex­ternen Kontrollgruppe verglichen, die aus ei­ner retrospektiven Auswertung von Krankenakten stammten. Die ex­terne Kontrollgruppe bestand aus 86 Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Po­sa­co­na­zol-Be­handlungsgruppe eine der zur Verfügung stehenden Therapien (siehe oben) erhielten. In den meisten Fällen handelte es sich sowohl in der Po­sa­co­na­zol-Be­handlungsgruppe (88 %) als auch in der ex­ternen Kontrollgruppe (79 %) um eine zur vorherigen Therapie refraktär eingestufte Aspergillose.

Wie in Tabelle 3 dargestellt, ermit­telte man bei 42 % der Patienten unter Po­sa­co­na­zol im Vergleich zu 26 % in der ex­ternen Be­handlungsgruppe am Therapieende ein erfolgrei­ches Ansprechen (komplette oder par­tielle Remission). Es handelte sich hier allerdings um keine prospektive, ran­do­mi­sier­te kontrollierte Studie; alle Vergleiche mit der ex­ternen Kontrollgruppe sollten daher mit Vorbehalt betrachtet werden.

Tabelle 3. Gesamtwirksamkeit von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen am Ende der Be­handlung ei­ner invasiven Aspergillose im Vergleich zu ei­ner ex­ternen Kontrollgruppe

Fusarium spp.
11 von 24 Patienten, die sicher oder wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage behandelt. Unter 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen Am­pho­te­ri­cin B oder Itra­cona­zol oder eine ge­gen Am­pho­te­ri­cin B oder Itra­cona­zol the­ra­pie­re­fraktäre Infektion hatten, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom
9 von 11 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose
11 von 16 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage behandelt (am Ende der Be­handlung komplette oder par­tielle Rückbildung der bei Therapiebeginn vorliegenden Zeichen und Symptome).

Therapie ei­ner Azol-empfindlichen oropharyngealen Candidose (OPC)
Es wurde eine ran­do­mi­sier­te, Gutachter-verblindete, kontrollierte Studie bei HIV-infizierten Patienten mit Azol-empfindlicher oropharyngealer Candidose (die meisten in der Studie untersuchten Patienten hatten C. al­bi­cans, der bei Baseline isoliert wurde) abgeschlossen. Die primäre Wirk­samkeitsvariable war die klinische Erfolgsrate (definiert als Heilung oder Verbesserung) nach 14 Tagen Therapie. Die Patienten wurden mit Po­sa­co­na­zol- oder Flu­cona­zol-Suspension zum Einnehmen behandelt (Po­sa­co­na­zol und Flu­cona­zol wurden beide wie folgt verabreicht: 100 mg zweimal täglich für 1 Tag, gefolgt von 100 mg einmal täglich für 13 Tage).

Die klinischen Ansprechraten aus der oben genannten Studie sind unten in Tabelle 4 aufgeführt. Es wurde gezeigt, dass Po­sa­co­na­zol in Bezug auf die klinischen Erfolgsraten an Tag 14 sowie 4 Wochen nach Therapieende Flu­cona­zol nicht unterlegen ist.

Tabelle 4. Klinische Erfolgsraten bei oropharyngealer Candidose

Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen (IFIs) (Studien 316 und 1899)
Zwei ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Studien zur Prophylaxe wurden bei Patienten mit ei­nem hohen Risiko für die Entwicklung invasiver Pilz­er­krankungen durchgeführt.

Bei Studie 316 handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie mit Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Flu­cona­zol-Kapseln (400 mg einmal täglich) bei allogenen hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tat-Empfängern mit Graft-versus-Host-Syn­drom (GVHD). Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs in Woche 16 nach Ran­do­mi­sie­rung, die durch ein unabhängiges, verblindetes ex­ternes Expertengremium bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs während des Therapie-Zeitraums (erste bis letzte Dosis der Studienmedikation + 7 Tage). Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (377/600, [63 %]) hatte bei Studienbeginn eine aku­te GVHD vom Schweregrad 2 oder 3 oder eine chronische extensive (195/600, [32,5 %]) GVHD. Die mittlere Therapiedauer betrug 80 Tage für Po­sa­co­na­zol und 77 Tage für Flu­cona­zol.

Bei Studie 1899 handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, Gutachter-verblindete Studie mit Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Flu­cona­zol-Suspension (400 mg einmal täglich) oder Itra­cona­zol-Lö­sung zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich) bei neu­tro­penischen Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie bei aku­ter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syn­dro­men erhielten. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs, die durch ein unabhängiges, verblindetes ex­ternes Experten­gremium während der Therapie bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs 100 Tage nach Ran­do­mi­sie­rung. Eine neu diagnostizierte aku­te myeloische Leukämie war die häufigste Grund­erkrankung (435/602, [72 %]). Die mittlere Therapiedauer betrug 29 Tage für Po­sa­co­na­zol und 25 Tage für Flu­cona­zol/Itra­cona­zol.

In beiden Studien zur Prophylaxe war Aspergillose die häufigste Durchbruchsinfektion. Zu Ergebnissen beider Studien siehe Tabellen 5 und 6. Es gab weni­ger As­per­gil­lus-Durchbruchs­infektionen bei Patienten, die pro­phy­laktisch Po­sa­co­na­zol erhielten im Vergleich zu Patienten der Kontrollgruppen.

Tabelle 5. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen

Tabelle 6. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen

In der Studie 1899 wurde ein signifikanter Abfall der Sterblichkeit jeglicher Ursache zugunsten von Po­sa­co­na­zol be­ob­ach­tet (POS 49/304 [16 %] vs. FLU/ITZ 67/298 [22 %], P = 0,048). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu Tag 100 nach Ran­do­mi­sie­rung signifikant höher für Patienten, die Po­sa­co­na­zol erhielten; dieser Überlebensvorteil zeigte sich bei der Auswertung aller Todesursachen (P = 0,0354) sowie IFI bedingter Todesfälle (P = 0,0209).

In Studie 316 war die Gesamtsterblichkeit ähnlich (POS, 25 %; FLU, 28 %); der An­teil an IFI-bedingten Todesfällen war jedoch in der POS-Grup­pe (4/301) signifikant geringer als in der FLU-Grup­pe (12/299; P = 0,0413).

Kinder und Jugendliche
Für Po­sa­co­na­zol Suspension zum Einnehmen kann keine Dosierung für pä­di­atrische Patienten empfohlen werden. Allerdings konnten Sicherheit und Wirk­samkeit anderer Darreichungsformen von Po­sa­co­na­zol (Noxafil magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen; Noxafil Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung) bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren nachgewiesen werden. Bitte ziehen Sie für wei­te­re Informationen die jeweilige Fachinformation heran.

Auswertung des Elek­tro­kar­dio­gramms
Von 173 gesunden männlichen und weib­li­chen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden über einen Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere EKGs ab­ge­lei­tet. Es wurden keine klinisch signifikanten Ver­än­de­run­gen des mittleren QTc-Intervalls (Fridericia) ge­genüber Baseline festgestellt.

Resorption
Die mediane Resorptionszeit T_max von Po­sa­co­na­zol beträgt 3 Stunden (bei Patienten, die Nahrung zu sich genommen haben). Die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol nach Einzeldosis- und nach Mehrfachdosisapplikation von bis zu 800 mg zusammen mit stark fetthaltigen Mahlzeiten ist linear. Unter der Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde bei Patienten und bei gesunden Probanden keine erhöhte Exposition be­ob­ach­tet. Im nüchternen Zustand stieg die AUC bei Dosen über 200 mg weni­ger als proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich 200 mg verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei nüchternen gesunden Probanden einen Anstieg der Exposition ge­genüber Po­sa­co­na­zol um das 2,6-Fache.

Wirkung von Nahrung auf die Resorption bei gesunden Probanden nach oraler Ap­pli­kation
Die Resorption von Po­sa­co­na­zol war signifikant erhöht, wenn 400 mg Po­sa­co­na­zol einmal täglich während oder unmit­telbar nach ei­ner fettreichen Mahlzeit (~ 50 g Fett) eingenommen wurden, im Vergleich zur Einnahme vor ei­ner Mahlzeit, wobei die C_max und AUC um ca. 330 % bzw. 360 % anstiegen. Im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen ist die AUC von Po­sa­co­na­zol bei gleichzeitiger Einnahme mit ei­ner fettreichen Mahlzeit (~ 50 g Fett) 4‑fach, mit ei­ner fettarmen Mahlzeit oder ei­nem Nahrungsergänzungsmit­tel (14 g Fett) et­wa 2,6‑fach erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Verteilung
Po­sa­co­na­zol wird langsam resorbiert, bei ei­nem hohen apparenten Verteilungsvolumen (1.774 Liter) langsam eliminiert und ist in hohem Maß an Pro­te­ine ge­bun­den (> 98 %), vorwiegend an Se­rum­al­bu­min.

Biotransformation
Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Po­sa­co­na­zol und seine Kon­zen­tra­tio­nen werden wahrscheinlich nicht durch In­hi­bi­toren von CYP450-En­zy­men verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten be­stehen aus Glucuronidkonjugaten von Po­sa­co­na­zol, es wurden nur geringe Men­gen an oxidativen (CYP450-vermit­telten) Metaboliten be­ob­ach­tet. Die im Urin und mit den Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17 % der verabreichten radiomarkierten Dosis aus.

Elimination
Po­sa­co­na­zol wird mit ei­ner mittleren Halbwertszeit (t_½) von 35 Stunden (zwischen 20 und 66 Stunden) langsam eliminiert. Nach der Gabe von ¹⁴C-markiertem Po­sa­co­na­zol wurde die Radioaktivität haupt­säch­lich im Stuhl nachgewiesen (77 % der radiomarkierten Dosis), wovon der Haupt­bestandteil die Muttersubstanz war (66 % der radiomarkierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der Elimination nur eine untergeordnete Rolle, 14 % der radiomarkierten Dosis werden im Urin ausgeschieden (< 0,2 % der radiomarkierten Dosis ist die Muttersubstanz). Nach 7 – 10-tägiger Mehrfachdosisgabe wird ein Fließgleichgewicht (Steady State) erreicht.

Pharmakokinetische Eigenschaften bei bestimmten Bevölkerungsgruppen
Kinder (< 18 Jahre)
Nach der Ap­pli­kation von 800 mg/Tag Po­sa­co­na­zol in geteilten Dosen zur Be­handlung invasiver Pilz­er­krankungen ent­sprachen die mittleren Plasma-Talspiegel von 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren (776 ng/ml) in et­wa denen von 194 Patienten zwischen 18 und 64 Jahren (817 ng/ml). Ähnlich war in den Studien zur Prophylaxe der mittlere Steady State der durchschnittlichen Po­sa­co­na­zol-Kon­zen­tra­tion (C_av) unter zehn Jugendlichen (im Alter von 13 – 17 Jahren) vergleichbar zur C_av, die bei Erwachsenen (im Alter von ≥ 18 Jahren) erreicht wurde. In ei­ner Studie mit 136 neu­tro­penischen pä­di­atrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in Dosen bis zu 18 mg/kg/Tag aufgeteilt auf 3 Gaben täglich therapiert wurden, erreichten et­wa 50 % den zuvor festgelegten Zielwertbereich (Tag 7 C_av zwischen 500 ng/ml – 2.500 ng/ml). Im Allgemeinen waren die Wirkspiegel tendenziell bei älteren Patienten (7 bis < 18 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (2 bis < 7 Jahre).

Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol ist bei Männern und Frauen vergleichbar.

Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Probanden (24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren) wurde bei älteren Probanden (24 Probanden ≥ 65 Jahre) ein Anstieg der C_max (26 %) und der AUC (29 %) be­ob­ach­tet. Jedoch war das Sicherheitsprofil von Po­sa­co­na­zol in klinischen Wirk­samkeitsstudien bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.

Ethnie
Im Vergleich zu Patienten mit wei­ßer Hautfarbe lagen die AUC und C_max von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe et­was nied­ri­ger (16 %). Das Sicherheitsprofil von Po­sa­co­na­zol war bei Patienten mit schwarzer und wei­ßer Hautfarbe jedoch ähnlich.

Gewicht
Das populationspharmakokinetische Modell für Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und Ta­blet­ten zeigt, dass die Clearance von Po­sa­co­na­zol mit dem Gewicht zusammenhängt. Bei Patienten > 120 kg ist die C_av um 25 % verringert und bei Patienten < 50 kg ist die C_av um 19 % erhöht.
Daher wird empfohlen, Patienten mit ei­nem Gewicht von über 120 kg hinsichtlich Durchbruch-Pilz­in­fek­tio­nen engmaschig zu überwachen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Nach Einmalgabe von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (n = 18, Cl_Cr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Po­sa­co­na­zol festgestellt; deshalb ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (n = 6, Cl_Cr < 20 ml/min/1,73 m²) variierte die AUC von Po­sa­co­na­zol stark (> 96 % VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit anderen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (< 40 % VK). Da die renale Elimination von Po­sa­co­na­zol jedoch nicht signifikant ist, wird keine Auswirkung ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol erwartet und es wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Po­sa­co­na­zol kann durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert werden.

Le­berfunktionsstörung
Nach ei­ner oralen Einmalgabe von 400 mg Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Class A), mäßig schwerer (Child-Pugh Class B) oder schwerer (Child-Pugh Class C) Le­berfunktionsstörung (6 pro Grup­pe) war die mittlere AUC 1,3- bis 1,6‑fach höher im Vergleich zu ent­sprechenden Kontrollpersonen mit normaler Le­berfunktion. Unge­bun­dene Kon­zen­tra­tio­nen wurden nicht bestimmt und es ist nicht auszuschließen, dass es einen größeren Anstieg an unge­bun­denem Po­sa­co­na­zol gibt als den be­ob­ach­teten 60%igen Anstieg der Gesamt-AUC. Die Eliminationshalbwertszeit (t_½) war in den ent­sprechenden Grup­pen von ca. 27 Stunden auf bis zu ~ 43 Stunden verlängert. Für Patienten mit leichter bis schwerer Le­berfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen, jedoch wird aufgrund möglicher hö­he­rer Plasmaspiegel zur Vorsicht geraten.

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Appli­kation von Po­sa­co­na­zol Wirkungen in Zusammenhang mit ei­ner Hemmung der Steroidhormon­synthese be­ob­ach­tet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Men­schen ent­sprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere be­ob­ach­tet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition nied­ri­ger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Men­schen, kam es zu ei­ner neuronalen Phospholipidose. Dieser Befund wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei ei­ner systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zen­tra­len oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu ei­ner pulmonalen Phospholipidose, die zu ei­ner Dilatation und Obstruktion der Alveolen führte. Diese Ergebnisse sind nicht unbedingt ein Hinweis auf mögliche funktionelle Ver­än­de­run­gen beim Men­schen.

In ei­ner pharmakologischen Sicherheitsstudie an Affen, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, sah man keine Auswirkungen auf das Elek­tro­kar­dio­gramm, einschließlich QT- und QTc-Intervall, bei systemischen Plasmakon­zentrationen, die 4,6‑fach höher lagen als die Kon­zen­tra­tio­nen, die man bei therapeutischen Dosen beim Men­schen erhält. In ei­ner pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, ergaben Echokardiogramme keinen Hinweis auf eine kardiale Dekompensation, bei ei­ner systemischen Exposition, die 1,4‑fach höher lag als jene, die therapeutisch erreicht wird. Erhöhte systolische und ar­te­ri­elle Blutdruckwerte (bis zu 29 mmHg) wurden bei Ratten und Affen bei systemischer Exposition, die 1,4‑fach bzw. 4,6‑fach höher lag als jene, die man mit therapeutischen Dosen beim Men­schen erreicht, be­ob­ach­tet.

Bei Ratten wurden Studien zur Repro­duktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei ei­ner Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Men­schen erzielte Exposition, führte die Be­handlung mit Po­sa­co­na­zol zu Skelettveränderungen und Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, ei­ner verminderten mittleren Größe der Nachkommen und re­du­zierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Ka­nin­chen zeigte Po­sa­co­na­zol bei ei­ner Exposition, die größer war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine em­bryotoxische Wirkung. Wie auch bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden diese Wirkungen auf die Repro­duktionsfähigkeit der therapiebedingten Wirkung auf die Steroidgenese zugeschrieben.

In In-vitro- und In-vivo-Studien zeigte Po­sa­co­na­zol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität ließen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Poly­sor­bat 80
Si­me­ti­con
Na­tri­um­ben­zo­at (E 211)
Na­tri­um­ci­trat-Di­hy­drat
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat
Gly­ce­rol
Xan­than­gum­mi
Flüssige Glu­co­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Künstliches Kirsch­aro­ma mit Ben­zyl­al­ko­hol und Pro­py­len­gly­col (E 1520)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

Unge­öff­netes Behältnis: 2 Jahre

Nach dem Öffnen des Behältnisses: 4 Wochen

Nicht einfrieren.

105 ml Suspension zum Einnehmen in ei­ner Flasche (Braunglasflasche, Typ IV) mit ei­nem kindersicheren Verschluss aus Kunststoff (Polypropylen) und ei­nem Messlöffel (Polysty­rol) mit 2 Messstufen: 2,5 ml und 5 ml.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.