Procoralan 5 mg Filmtabletten, Procoralan 7,5 mg Filmtabletten

Symptomatische Be­handlung der chronischen stabilen Angina pectoris

Iva­bra­din ist indiziert zur symptomatischen Be­handlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit bei nor­ma­lem Sinus­rhyth­mus und ei­ner Herzfrequenz von ≥ 70 Schlägen pro Minute (bpm). Iva­bra­din ist indiziert:

• bei Erwachsenen mit ei­ner Unverträglichkeit für Betablocker, oder bei denen Betablocker kon­tra­in­di­ziert sind, oder

• in Kombination mit Be­ta­blo­ckern bei Patienten, die mit ei­ner optimalen Betablockerdosis unzureichend eingestellt sind.

Be­handlung der chronischen Herzinsuffizienz

Iva­bra­din ist indiziert bei chronischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV mit systolischer Dysfunktion, bei erwachsenen Patienten im Sinus­rhyth­mus mit ei­ner Herzfrequenz ≥ 75 Schläge pro Minute (bpm), in Kombination mit Standardtherapie einschließlich Betablocker oder wenn Betablocker kon­tra­in­di­ziert sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung
Symptomatische Be­handlung der chronischen stabilen Angina pectoris
Es wird empfohlen, dass die Entscheidung über den Be­handlungsbeginn oder eine Dosistitration mit wiederholten Messungen der Herzfrequenz, EKG oder ei­ner ambulanten 24-Stunden-Überwachung einhergeht.
Die Anfangsdosis von Iva­bra­din von 5 mg zweimal täglich sollte bei Patienten unter 75 Jahren nicht überschritten werden. Nach drei bis vier Wochen Be­handlung, wenn der Patient noch immer symptomatisch ist, wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird und wenn die Herzfrequenz in Ruhe über 60 bpm bleibt, kann die Dosis bei Patienten, die zweimal täglich 2,5 mg oder 5 mg zweimal täglich erhalten, auf die nächsthö­he­re Dosis erhöht werden. Die Erhaltungsdosis von 7,5 mg zweimal täglich soll nicht überschritten werden.
Zeigt sich innerhalb von 3 Monaten nach Be­handlungsbeginn keine Verbesserung der Angina pectoris-Symptome, sollte die Be­handlung abgesetzt werden.
Darüber hinaus sollte ein Absetzen der Be­handlung in Betracht gezogen werden bei nur eingeschränkter symptomatischer Verbesserung, und wenn innerhalb von 3 Monaten keine klinisch relevante Reduktion der Herzfrequenz in Ruhe auftritt.
Falls die Herzfrequenz während der Be­handlung unter 50 bpm in Ruhe sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die Dosis gegebenenfalls schrittweise re­du­ziert werden, unter Berücksichtigung der nied­rigsten Dosis von 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Ta­blet­te zweimal täglich). Nach der Dosisreduktion sollte die Herzfrequenz kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Be­handlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz trotz Dosisreduktion weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die Symptome ei­ner Bradykardie weiterhin anhalten.

Be­handlung der chronischen Herzinsuffizienz
Eine Be­handlung darf nur bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz begonnen werden. Der behandelnde Arzt sollte Er­fahrung im Umgang mit chronischer Herzinsuffizienz haben.
Die für gewöhnlich empfohlene Anfangsdosis von Iva­bra­din beträgt 5 mg zweimal täglich. Falls die Ruheherzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft höher als 60 bpm bleibt, kann die Dosis auf 7,5 mg zweimal täglich erhöht werden. Falls die Herzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinkt, oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, kann die Dosis auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Ta­blet­te zweimal täglich) re­du­ziert werden.
Liegt die Herzfrequenz zwischen 50 und 60 bpm, sollte die Dosis von 5 mg zweimal täglich beibehalten werden.
Sollte während der Be­handlung die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinken oder der Patient bradykarde Symptome zeigen, muss die Dosis bei Patienten, welche 7,5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, schrittweise auf die nächst nied­ri­gere Dosis re­du­ziert werden. Falls die Ruheherzfrequenz über 60 bpm steigt und dauerhaft über diesem Wert bleibt, kann die Dosis bei Patienten, welche 2,5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, zur nächst hö­he­ren gesteigert werden.
Die Be­handlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm bleibt oder die Symptome ei­ner Bradykardie be­stehen bleiben (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter sollte eine geringere Anfangsdosis vor ei­ner schrittweisen Erhöhung in Betracht gezogen werden (zweimal täglich 2,5 mg, d.h. zweimal täglich eine halbe 5 mg Ta­blet­te).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und ei­ner Krea­tinin-Clearance über 15 ml/min ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Es liegen keine Daten bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance unter 15 ml/min vor. Iva­bra­din sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Le­berfunktionsstörung
Eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Vorsicht ist geboten, wenn Iva­bra­din von Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung eingenommen wird.
Iva­bra­din ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung, da keine Daten für diese Patientengruppe vorliegen und mit ei­nem starken Anstieg des Wirk­stoff­spie­gels zu rechnen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Iva­bra­din bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Derzeit vorliegende Daten für die Be­handlung der chronischen Herzinsuffizienz werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Es sind keine Daten für die symptomatische Be­handlung der chronischen stabilen Angina pectoris verfügbar.

Art der Anwendung

Die Ta­blet­ten müssen zweimal täglich eingenommen werden, d.h. einmal morgens und einmal abends während der Mahlzeiten (siehe Abschnitt 5.2).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Herzfrequenz im Ruhezustand unter 70 Schläge pro Minute (bpm) vor der Be­handlung

• Kardiogener Schock

• Akuter Myo­kard­infarkt

• Schwere Hypotonie (< 90/50 mmHg)

• Schwere Le­berinsuffizienz

• Sick-Sinus-Syn­drom

• SA-Block

• Instabile oder aku­te Herzinsuffizienz

• Herzschrittmacher-Abhängigkeit (Herzfrequenz wird ausschließlich durch den Schrittmacher erzeugt)

• Instabile Angina pectoris

• AV-Block 3. Gra­des

• Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hem­mern wie Antimykotika vom Azoltyp (Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol), Makro­lid­an­ti­bi­o­ti­ka (Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin per os, Josamycin, Teli­thro­my­cin), HIV-Pro­te­aseinhibitoren (Nelfinavir, Ri­to­na­vir) und Nefazodon (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2)

• Kombination mit Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem (moderate CYP3A4-In­hi­bi­toren mit herzfrequenzsenkenden Eigenschaften (siehe Abschnitt 4.5))

• Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine ange­mes­senen Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6)

Mangelnder Nutzen hinsichtlich der Reduktion von klinischen Er­eignissen bei Patienten mit symptomatischer chronischer stabiler Angina pectoris

Iva­bra­din ist nur zur symptomatischen Be­handlung der chronischen stabilen Angina pectoris indiziert, da Iva­bra­din keinen Nutzen im Hinblick auf eine Reduktion von kardiovaskulären Er­eignissen aufweist z. B. Herzinfarkt oder kardiovaskulärer Tod (siehe Abschnitt 5.1).

Messung der Herzfrequenz

Da die Herzfrequenz im Laufe der Zeit erheblich schwanken kann, sollten wiederholte Messungen der Herzfrequenz, EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Überwachung für die Ermittlung der Herzfrequenz in Ruhe sowohl vor der Be­handlung mit Iva­bra­din, als auch bei bereits behandelten Patienten, bei denen eine Dosistitration beabsichtigt ist, in Betracht gezogen werden. Dies trifft auch auf Patienten mit ei­ner nied­rigen Herzfrequenz zu, insbesondere wenn die Herzfrequenz unter 50 bpm sinkt oder nach ei­ner Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Herz­rhyth­mus­stö­run­gen

Iva­bra­din ist nicht wirksam bei der Be­handlung oder Vorbeugung von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und verliert wahrscheinlich seine Wirk­samkeit bei Auftreten ei­ner Tachyarrhythmie (z. B. ven­trikuläre oder su­pra­ven­tri­ku­läre Tachykardie). Iva­bra­din wird daher nicht empfohlen bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern oder anderen Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, die die Funktion des Sinusknotens störend beeinflussen.
Bei Patienten, die mit Iva­bra­din behandelt werden, ist das Risiko, Vor­hof­flim­mern zu entwickeln, erhöht (siehe Abschnitt 4.8). Vor­hof­flim­mern trat bei Patienten, die gleichzeitig Amio­da­ron oder potente Klasse I–Anti­ar­rhyth­mika einnahmen, häufiger auf.
Es wird empfohlen, die mit Iva­bra­din behandelten Patienten regelmäßig hinsichtlich des Auftretens von Vor­hof­flim­mern (anhaltend oder paroxysmal) klinisch zu überprüfen, einschließlich ei­ner EKG-Kontrolle, sofern klinisch angezeigt (z.B. bei zunehmender Angina, Palpitationen, unregelmäßigem Puls).
Patienten sollen über Anzeichen und Symptome von Vor­hof­flim­mern aufgeklärt und darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn diese auftreten.
Falls während der Be­handlung Vor­hof­flim­mern auftritt, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­ner fortgesetzten Be­handlung mit Iva­bra­din sorgfältig überdacht werden.
Herzinsuffizienzpatienten mit intraven­trikulärer Er­re­gungs­lei­tungs­störung (Linksschenkelblock, Rechtsschenkelblock) und ven­trikulärer Dyssynchronie sollten engmaschig überwacht werden.

Anwendung bei Patienten mit AV-Block zweiten Gra­des

Iva­bra­din wird nicht empfohlen bei Patienten mit AV-Block zweiten Gra­des.

Anwendung bei Patienten mit nied­ri­ger Herzfrequenz

Iva­bra­din darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, die vor der Be­handlung eine Herzfrequenz von unter 70 Schlägen pro Minute (bpm) in Ruhe haben (siehe Abschnitt 4.3).
Falls die Herzfrequenz während der Be­handlung dauerhaft unter 50 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhe sinkt oder der Patient unter bradykarden Symptomen leidet wie z.B. Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie, muss die Dosis schrittweise re­du­ziert werden. Die Be­handlung muss abgebrochen werden, falls weiterhin die Herzfrequenz unter 50 Schläge pro Minute (bpm) beträgt oder die bradykarden Symptome anhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Kombination mit Cal­cium-Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Iva­bra­din mit herzfrequenzsenkenden Cal­cium-Antagonisten wie Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5). Es sind keine Sicherheitsbedenken zur Kombination von Iva­bra­din mit Ni­tra­ten und Cal­cium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Am­lo­di­pin bekannt. Eine additive Wirk­samkeit von Iva­bra­din in Kombination mit Cal­cium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wurde nicht belegt (siehe Abschnitt 5.1).

Chronische Herzinsuffizienz

Eine Herzinsuffizienz muss stabil sein, bevor eine Be­handlung mit Iva­bra­din in Betracht gezogen werden kann. Iva­bra­din sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da nur begrenzt Daten bei dieser Patientengruppe zur Verfügung stehen.

Schlaganfall

Die Anwendung von Iva­bra­din unmit­telbar nach ei­nem Schlaganfall wird nicht empfohlen, da für diese Situationen keine Daten zur Verfügung stehen.

Visuelle Funktion

Iva­bra­din beeinflusst die retinale Funktion. Es gibt keinen Nachweis ei­nes toxischen Effektes auf die Retina bei ei­ner Langzeit-Be­handlung mit Iva­bra­din (siehe Abschnitt 5.1). Ein Therapieabbruch sollte erwogen werden, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion auftritt. Bei Patienten mit Retinitis pigmentosa ist Vorsicht angebracht.

Patienten mit Hypotonie

Da für Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Hypotonie nur begrenzt Studiendaten zur Verfügung stehen, sollte Iva­bra­din bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Iva­bra­din ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit schwerer Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg) (siehe Abschnitt 4.3).

Vor­hof­flim­mern – Herz­rhyth­mus­stö­run­gen

Wenn bei Patienten, die mit Iva­bra­din behandelt werden, eine medikamentöse Kardioversion durchgeführt wird, gibt es bei Rückkehr zum Sinus­rhyth­mus keine Anzeichen des Risikos ei­ner (ausgeprägten) Bradykardie. Da jedoch keine ausführlichen Studiendaten verfügbar sind, sollte eine nicht dringende elektrische Kardioversion erst 24 Std. nach der letzten Iva­bra­din Gabe in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit angeborenem QT-Syn­drom oder in Be­handlung mit QT-verlängernden Arzneimit­teln

Die Anwendung von Iva­bra­din bei Patienten mit angeborenem QT-Syn­drom oder solchen, die mit QT-verlängernden Arzneimit­teln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich.
Eine Reduktion der Herzfrequenz durch Iva­bra­din kann eine QT-Verlängerung verstärken, was schwere Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, zur Folge haben kann.

Hypertensive Patienten, die eine Änderung der Blutdruckbehandlung benötigen

Wird bei mit Iva­bra­din behandelten Herzinsuffizienzpatienten eine Änderung der Therapie vorgenommen, sollte der Blutdruck in ange­mes­senen Abständen kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten

QT-verlängernde Arzneimit­tel

• Kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimit­tel (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, So­ta­lol, Ibutilid, Amio­da­ron)

• Nicht kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimit­tel (z.B. Pimozid, Zi­pra­si­don, Ser­tin­dol, Me­flo­quin, Ha­lo­fan­trin, Pentamidin, Cisaprid, intravenös applizierbares Ery­thro­my­cin)

Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimit­teln mit Iva­bra­din sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen

Ka­li­umspiegel-senkende Diuretika (Thiazid- und Schleifendiuretika)
Eine Hypokaliämie kann das Risiko für Arrhythmien erhöhen. Da Iva­bra­din eine Bradykardie verursachen kann, ist die da­raus resultierende Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein prä­dis­po­nierender Faktor für das Auftreten von schweren Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mit langem QT-Syn­drom, unabhängig davon, ob dieses erblich bedingt oder Arzneimit­tel-induziert ist.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Iva­bra­din wird ausschließlich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Hemmstoff dieses Cytochroms. Es konnte gezeigt werden, dass Iva­bra­din keinen Einfluss auf den Metabolismus und die Plasmakon­zentrationen anderer CYP3A4-Substrate hat (schwache, mäßige und starke In­hi­bi­toren). CYP3A4-Hem­mer und -Induktoren kön­nen mit Iva­bra­din interagieren und kön­nen dessen Stoffwechsel und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmaß beeinflussen. Interaktionsstudien haben gezeigt, dass CYP3A4-Hem­mer die Iva­bra­din-Plasmakon­zentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Iva­bra­din-Plasmakon­zentrationen kön­nen möglicherweise von dem Risiko ei­ner übermäßigen Bradykardie begleitet sein (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen sind kon­tra­in­di­ziert

Starke CYP3A4 In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Azol-Antimykotika (Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol), Makrolid-Antibiotika (Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin per os, Josamycin, Teli­thro­my­cin), HIV-Pro­te­ase-Hem­mer (Nelfinavir, Ri­to­na­vir) und Nefazodon ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die starken CYP3A4-In­hi­bi­toren Ke­to­con­azol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirkten eine 7-8fach erhöhte durchschnittliche Iva­bra­din-Plasmaexposition.

Mäßig starke CYP3A4-Hem­mer
Spezifische Interaktions-Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Iva­bra­din mit den herzfrequenzsenkenden Wirk­stof­fen Dil­tia­zem oder Ve­ra­pa­mil zu ei­ner Erhöhung der Iva­bra­din-Exposition (2-3fache Erhöhung der AUC) und ei­ner zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute (bpm) führte. Die gleichzeitige Einnahme von Iva­bra­din mit diesen Arzneimit­teln ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten

Bei gleichzeitiger Einnahme mit Gra­pe­fruitsaft wurde die Iva­bra­din-Exposition um das 2fache erhöht. Daher sollte der Genuss von Gra­pe­fruitsaft vermieden werden.

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen

Mäßig starke CYP3A4-Hem­mer
Die gleichzeitige Einnahme von Iva­bra­din mit anderen mäßig starken CYP3A4-Hem­mern (z.B. Flu­cona­zol) kann bei ei­ner Anfangsdosierung von 2,5 mg zweimal täglich und ei­ner Ruheherzfrequenz von über 70 Schlägen pro Minute, unter Überwachung der Herzfrequenz, in Betracht gezogen werden.

CYP3A4-Induktoren
CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Barbiturate, Phe­ny­toin, Hy­pe­ri­cum per­fora­tum [Jo­han­nis­kraut]) kön­nen die Iva­bra­din-Exposition und Wirk­samkeit herabsetzen. Die gleichzeitige Einnahme von CYP3A4-induzierenden Arzneimit­teln kann möglicherweise eine Anpassung der Iva­bra­din-Dosis erforderlich machen. Die Kombination von Iva­bra­din 10 mg zweimal täglich mit Jo­han­nis­kraut bewirkte eine Reduktion der Iva­bra­din AUC um die Hälfte. Die Einnahme von Jo­han­nis­kraut sollte während der Be­handlung mit Iva­bra­din eingeschränkt werden.

Sonstige Kombinationen
Spezifische Interaktionsstudien haben keine klinisch relevante Auswirkung der folgenden Arzneimit­tel auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Iva­bra­din gezeigt: Protonenpumpenhemmer (Ome­pra­zol, Lan­so­pra­zol), Sil­de­na­fil, HMG CoA Reduktase-Hem­mer (Sim­va­sta­tin), Dihydropyridin-Cal­cium­an­ta­go­nist­en (Am­lo­di­pin, Lacidipin), Di­go­xin und War­farin. Weiterhin zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte von Iva­bra­din auf die Pharmakokinetik von Sim­va­sta­tin, Am­lo­di­pin, Lacidipin, auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Di­go­xin, War­farin und auf die Pharmakodynamik von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re.
In pivotalen klinischen Studien der Phase III wurden folgende Arzneimit­tel durchgehend mit Iva­bra­din ohne Sicherheitsbedenken kombiniert: ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Betablocker, Diuretika, Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten, kurz- und langwirksame Nitrate, HMG CoA Reduktase-Hem­mer, Fibrate, Protonenpumpenhemmer, orale Antidiabetika, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und sonstige Thrombozyten-Aggregationshemmer.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung ange­mes­sene Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Iva­bra­din bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt. Diese Studien haben em­bryotoxische und teratogene Wirkungen aufgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko beim Men­schen ist unbekannt. Daher ist Iva­bra­din während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Tierstudien zeigen, dass Iva­bra­din in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher ist Iva­bra­din während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen, bei denen eine Be­handlung mit Iva­bra­din erforderlich ist, sollten abstillen und eine alterna­ti­ve Ernährungsmethode für ihr Kind wählen.

Fertilität

Studien an Ratten haben keine Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Iva­bra­din hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Eine spezifische Studie zur Untersuchung ei­nes möglichen Einflusses von Iva­bra­din auf die Fahrtüchtigkeit bei gesunden Freiwilligen zeigte keine Veränderung der Fahrtüchtigkeit. Nach Markteinführung von Iva­bra­din wurde jedoch von Fällen beeinträchtigter Verkehrstüchtigkeit aufgrund visueller Symptome berichtet. Iva­bra­din kann vorübergehende lichtbedingte visuelle Symptome, größtenteils Phosphene, verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Das mögliche Auftreten dieser lichtbedingten Symptome sollte beim Fahren oder Bedienen von Maschinen in Situationen, in denen plötzliche Lichtstärkenveränderungen auftreten kön­nen, speziell bei Nachtfahrten, berücksichtigt werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Iva­bra­din sind lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene) (14,5 %) und Bradykardie (3,3 %). Diese sind dosis­ab­hängig und sind auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimit­tels zurückzuführen.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien berichtet und sind nach folgenden Häufigkeiten geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

^*Die Häufigkeit wurde anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Er­eignisse aus Spontanberichten berechnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene) wurden von 14,5 % der Patienten berichtet und als vorübergehende verstärkte Helligkeit in ei­nem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben. Sie werden für gewöhnlich durch plötzliche Lichtstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene kön­nen auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Der Beginn des Auftretens der Phosphene ist üblicherweise innerhalb der ersten zwei Monate der Be­handlung, danach kön­nen sie wiederholt auftreten. Die Intensität der Phosphene wurde in der Regel als leicht bis mäßig beschrieben. Alle Phosphene verschwanden während oder nach der Be­handlung, der überwiegende Teil (77,5 %) verschwand während der Be­handlung. Bei weni­ger als 1 % der Patienten führten die Phosphene zu ei­ner Veränderung im Alltag oder zu ei­nem Be­handlungsabbruch.

Bradykardie wurde von 3,3 % der Patienten insbesondere innerhalb der ersten 2-3 Monate nach Be­handlungsbeginn berichtet. Bei 0,5 % der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit weni­ger oder gleich 40 Herzschlägen pro Minute auf.

In der SIGNIFY Studie wurde Vor­hof­flim­mern bei 5,3 % der Patienten, die Iva­bra­din einnahmen, be­ob­ach­tet im Vergleich zu 3,8 % in der Placebo-Grup­pe. In ei­ner gepoolten Analyse aller dop­pel­blinden, kontrollierten klinischen Studien der Phasen II/III mit ei­ner Mindestdauer von 3 Monaten, die insgesamt mehr als 40.000 Patienten einschließt, betrug die Inzidenz von Vor­hof­flim­mern 4,86 % bei Patienten, die mit Iva­bra­din behandelt wurden, im Vergleich zu 4,08 % in den Kontrollgruppen, ent­sprechend ei­ner Hazard-Ratio von 1,26, 95 % CI [1,15-1,39].

In der SHIFT Studie traten bei Patienten während der Be­handlung mit Iva­bra­din häufiger Episoden von erhöhtem Blutdruck (7,1 %) auf, als bei Patienten unter Placebo (6,1 %). Diese Episoden traten am häufigsten kurz nach ei­ner Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend und beeinflussten den Be­handlungseffekt von Iva­bra­din nicht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Eine Überdosierung kann zu ei­ner schweren und pro­tra­hier­ten Bradykardie führen (siehe Abschnitt 4.8).

Be­handlung

Eine schwere Bradykardie sollte symptomatisch in ei­ner spezialisierten Einheit behandelt werden. Im Falle ei­ner Bradykardie mit unzureichender hämodynamischer Toleranz sollte eine symptomatische Be­handlung einschließlich intravenöser betastimulierender Arzneimit­tel wie Iso­prenalin in Betracht gezogen werden. Vorübergehend kann ein kardialer elektrischer Schrittmacher bei Bedarf verwendet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Herztherapie, Andere Herzmit­tel, ATC-Code: C01EB17

Wirkmechanismus

Iva­bra­din ist ein rein herzfrequenzsenkender Wirkstoff, der eine selektive und spezifische Hemmung des I_f-Stromes bewirkt, welcher als Schrittmacher im Herzen die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten kontrolliert und die Herzfrequenz reguliert. Die kardialen Wirkungen sind spezifisch für den Sinusknoten und haben weder Einfluss auf intra-atriale, atrioven­trikuläre oder intraven­trikuläre Überleitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität oder ven­trikuläre Repolarisation.

Iva­bra­din kann auch Effekte auf den Netzhautstrom I_h haben, welcher stark dem I_f-Strom des Herzens ähnelt. Er ist beteiligt an der temporären Auflösung des visuellen Systems, indem er die Antwort der Netzhaut auf helle Lichtreize verkürzt. Unter Trigger-Bedingungen (z.B. schnelle Lichtstärkenänderungen) ist die par­tielle Hemmung des I_h-Kanals durch Iva­bra­din Ursache der lichtbedingten Symptome, die ge­le­gentlich bei Patienten be­ob­ach­tet werden. Lichtbedingte Symptome (Phosphene) werden als vorübergehende verstärkte Helligkeit in ei­nem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).

Pharmakodynamische Wirkungen

Die haupt­säch­liche pharmakodynamische Eigenschaft von Iva­bra­din beim Men­schen ist eine spezifische dosis­ab­hängige Herzfrequenzsenkung. Die Analyse der Herzfrequenzsenkung mit Dosierungen bis zu 20 mg zweimal täglich zeigt eine Tendenz zum Plateaueffekt, der zu ei­nem re­du­zierten Risiko ei­ner schweren Bradykardie unter 40 Schlägen pro Minute (bpm) führt (siehe Abschnitt 4.8).
Bei den üblichen empfohlenen Dosen wird die Herzfrequenz um ungefähr 10 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhe und unter Belastung gesenkt. Dies führt zu ei­ner Verringerung der Herzarbeit und des myokardialen Sauer­stoffverbrauchs. Iva­bra­din hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, die Kontraktilität (keine negativ ino­tro­pe Wirkung) oder ven­trikuläre Repolarisation:

• In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Iva­bra­din keine Effekte auf atrioven­trikuläre oder intraven­trikuläre Erregungsleitungszeiten oder korrigierte QT-Intervalle;

• Bei Patienten mit links­ven­trikulärer Dysfunktion (links­ven­trikuläre Ejektions-Fraktion (LVEF) zwischen 30 und 45 %) hatte Iva­bra­din keinen schädlichen Einfluss auf die LVEF.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die antianginöse und antiischämische Wirk­samkeit von Iva­bra­din wurde in fünf dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten Studien (drei Studien im Vergleich zu Placebo und eine je­weils im Vergleich zu Ate­no­lol und Am­lo­di­pin) untersucht. An diesen Studien nahmen insgesamt 4 111 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris teil, davon erhielten 2 617 Iva­bra­din.

Die Wirk­samkeit von Iva­bra­din 5 mg zweimal täglich wurde bei allen Belastungstest-Parametern innerhalb von 3 – 4 Wochen Be­handlungszeit gezeigt. Diese Wirk­samkeit wurde mit 7,5 mg zweimal täglich bestätigt. Insbesondere wurde der zusätzliche Effekt von mehr als 5 mg zweimal täglich in ei­ner Referenz-kontrollierten Studie im Vergleich zu Ate­no­lol festgestellt: Die Gesamt-Belastungsdauer ge­mes­sen vor der nächsten Ta­blet­teneinnahme wurde nach ei­nem Monat Be­handlung mit 5 mg zweimal täglich um ungefähr 1 Minute erhöht und weiterhin um nahezu 25 Sekunden verbessert nach ei­nem zusätzlichen 3-Monats-Zeitraum mit Dosis­er­höhung auf 7,5 mg zweimal täglich. In dieser Studie wurde der antianginöse und antiischämische Nutzen von Iva­bra­din bei Patienten mit 65 Jahren und älter bestätigt. Die Wirk­samkeit von 5 und 7,5 mg zweimal täglich war konsistent in allen Studien bei allen Belastungstest-Parametern (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis zu limitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur 1 mm ST-Streckensenkung) und wurde von ei­ner Verminderung der Angina-pectoris-Anfälle um ungefähr 70 % begleitet. Die zweimal tägliche Gabe von Iva­bra­din ergab eine durchgängige Wirk­samkeit über 24 Stunden.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie an 889 Patienten zeigte Iva­bra­din bei zusätzlicher Gabe zu einmal täglich Ate­no­lol 50 mg zusätzliche Wirk­samkeit bei allen Belastungstestparametern zum Zeitpunkt der Talspiegelkon­zentration (12 Stunden nach der Einnahme).

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie mit 725 Patienten zeigte Iva­bra­din keine zusätzliche Wirk­samkeit in Kombination mit Am­lo­di­pin 10 mg einmal täglich zum Zeitpunkt des Wirkminimums (trough, 12 Stunden nach oraler Einnahme), jedoch wurde zum Zeitpunkt des Wirkmaximums (peak, 3-4 Stunden nach oraler Einnahme) eine zusätzliche Wirk­samkeit belegt.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie mit 1 277 Patienten zeigte Iva­bra­din in Kombination mit Am­lo­di­pin 5 mg einmal täglich oder Ni­fe­di­pin GITS 30 mg einmal täglich eine statistisch signifikante zusätzliche Wirk­samkeit bezüglich des Ansprechens auf die Be­handlung zum Zeitpunkt des Wirkminimums (trough, 12 Stunden nach oraler Iva­bra­din-Einnahme) über einen 6-wöchigen Be­handlungszeitraum (Odds ratio = 1,3, 95% CI [1,0-1,7]; p=0,012). Ein Ansprechen auf die Be­handlung war definiert als eine Reduktion um mindestens 3 Angina pectoris-Anfälle pro Woche und/oder eine Verlängerung der Zeit bis zur 1 mm ST-Streckensenkung um mindestens 60 Sekunden während ei­nes Laufband-Belastungstests. Iva­bra­din zeigte keine zusätzliche Wirk­samkeit auf sekundäre Endpunkte von Belastungstestparametern zum Zeitpunkt des Wirkminimums. Jedoch wurde zum Zeitpunkt des Wirkmaximums (peak, 3-4 Stunden nach oraler Iva­bra­din-Einnahme) eine zusätzliche Wirk­samkeit gezeigt.

Die Wirk­samkeit von Iva­bra­din hielt durchwegs während der 3- oder 4-monatigen Be­handlungsperioden in den Wirk­samkeitsstudien an. Es gab keinen Hinweis auf eine pharmakologische Toleranzentwicklung (Wirkverlust) während der Be­handlung oder auf ein sog. Rebound-Phänomen bei abruptem Absetzen der Therapie. Die antianginösen und antiischämischen Wirkungen von Iva­bra­din standen in Zusammenhang mit den dosis­ab­hängigen Herzfrequenzsenkungen und ei­ner signifikanten Senkung des „rate pressure product“ (Herzfrequenz x systolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung. Die Auswirkungen auf den Blutdruck und den peripheren Gefäßwiderstand waren gering und klinisch nicht signifikant.

Eine dauerhafte Reduktion der Herzfrequenz wurde bei Iva­bra­din-Patienten bestätigt, die mindestens ein Jahr lang behandelt wurden (n = 713). Es wurde keine Auswirkung auf den Glu­co­se- oder Lipid-Metabolismus be­ob­ach­tet.

Die antianginöse und antiischämische Wirk­samkeit von Iva­bra­din wurde bei Diabetikern (n = 457) mit ei­nem ähnlichen Sicherheitsprofil beibehalten wie im Vergleich zur Gesamtpopulation.

Eine große Morbiditäts-Mortalitäts-Studie, BEAUTIFUL, wurde an 10 917 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und links­ven­trikulärer Dysfunktion (LVEF < 40 %) zusätzlich zu optimaler Ba­sistherapie durchgeführt, wobei 86,9 % der Patienten Betablocker erhielten. Primäres Studienziel war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen aku­ten Myo­kard­infarktes oder Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz.
Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Iva­bra­dingruppe ge­genüber Placebo im primären kombinierten Endpunkt (Relatives Risiko Iva­bra­din: Placebo 1,00, p= 0,945).
In ei­ner post hoc definierten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum Zeitpunk der Ran­do­mi­sie­rung (n = 1 507) wurde kein Sicherheitssignal hinsichtlich kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen aku­ten Myo­kard­infarktes oder Herzinsuffizienz identifiziert (Iva­bra­din 12,0 % versus Placebo 15,5 %, p=0,05).

Eine große Morbiditäts-Mortalitäts-Studie, SIGNIFY, wurde bei 19 102 Patienten mit koronarer Herzerkrankung und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF > 40 %) zusätzlich zu ei­ner optimalen Ba­sistherapie durchgeführt. Es wurde ein Therapieschema, das höher als die zugelassene Dosierung war, gewählt: Start­do­sis 7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei ei­nem Alter ≥ 75 Jahre) und Auftitration auf 10 mg zweimal täglich. Das Hauptwirksamkeitskriterium war die Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder nicht-töd­li­chem Herzinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des primären zu­sam­men­ge­setzten Endpunktes (PCE) in der Iva­bra­din-Grup­pe im Vergleich zur Placebo-Grup­pe (relatives Risiko Iva­bra­din/Placebo 1,08, p=0,197). Bradykardie wurde bei 17,9 % der Patienten in der Iva­bra­din-Grup­pe (2,1 % in der Placebo-Grup­pe) berichtet. 7,1 % der Patienten erhielten während der Studie Ve­ra­pa­mil, Dil­tia­zem oder starke CYP3A4-In­hi­bi­toren.
Es wurde ein klei­ner, statistisch signifikanter Anstieg des PCE in ei­ner vorab festgelegten Subgruppe von Patienten mit Angina pectoris be­ob­ach­tet, die zu Be­handlungsbeginn in CCS-Grad II oder höher waren (n = 12 049) (jährliche Inzidenzrate 3,4 % versus 2,9 %, relatives Risiko Iva­bra­din/Placebo 1,18, p=0,018), jedoch nicht in der Subgruppe der Gesamtpopulation von Angina-Patienten mit CCS-Grad ≥ I (n = 14 286) (relatives Risiko Iva­bra­din/Placebo 1,11, p=0,110).
Diese Ergebnisse sind nicht vollständig auf die in der Studie verwendete hö­he­re Dosierung zurückzuführen, die über der zugelassenen Dosierung liegt.

Die SHIFT Studie war eine große multi-zentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie an 6 505 Erwachsenen mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz (≥ 4 Wochen), NYHA-Klasse II bis IV, mit re­du­zierter links­ven­trikulärer Auswurfleistung (LVEF ≤ 35 %) und ei­ner Ruhe-Herzfrequenz von ≥ 70 bpm.
Die Patienten erhielten Standardtherapie, inklusive Betablocker (89 %), ACE-Hem­mer und/ oder Angiotensin-II-Antagonisten (91 %), Diuretika (83 %), und Aldosteron-Antagonisten (60 %). In der Iva­bra­din-Grup­pe wurden 67 % der Patienten mit 7,5 mg zweimal täglich behandelt. Die mediane Follow-up Zeit betrug 22,9 Monate. Die durchschnittliche Herzfrequenzreduktion unter Iva­bra­din betrug 15 bpm bei ei­nem Ausgangswert von 80 bpm. Der Unterschied der Herzfrequenz zwischen der Iva­bra­din- und Placebogruppe betrug 10,8 bpm nach 28 Tagen, 9,1 bpm nach 12 Monaten und 8,3 bpm nach 24 Monaten.

Die Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante relative Risikoreduktion von 18 % im primären kombinierten Endpunkt be­ste­hend aus kardiovaskulärer Mortalität und Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hazard ratio: 0,82, 95 % CI [0,75; 0,90] – p< 0,0001), bereits ersichtlich innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Be­handlung. Die absolute Risikoreduktion betrug 4,2 %. Die Ergebnisse des primären Endpunkts sind haupt­säch­lich auf die Endpunkte bezüglich Herzinsuffizienz, Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (absolute Risikoreduktion von 4,7 %) und Tod aufgrund ei­ner Herzinsuffizienz (absolute Risikoreduktion von 1,1 %) zurückzuführen.

Be­handlungseffekt auf den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponenten und die sekundären Endpunkte

Die Reduktion des primären Endpunktes wurde unabhängig vom Geschlecht, der NYHA-Klasse, ischämischer oder nicht-ischämischer Herzinsuffizienz, der Ätiologie und unabhängig von ei­ner Vorgeschichte von Diabetes oder Blut­hoch­druck be­ob­ach­tet.

In der Subgruppe der Patienten mit ei­ner Herzfrequenz ≥ 75 bpm (n = 4150) wurde eine hö­he­re Risikoreduktion für den primären kombinierten Endpunkt von 24 % (Hazard ratio: 0,76, 95 % CI [0,68; 0,85] – p< 0,0001) und für andere sekundäre Endpunkte, inklusive Gesamtmortalität (Hazard ratio: 0,83, 95 % CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) und kardiovaskulärer Tod (Hazard ratio: 0,83, 95 % CI [0,71; 0,97] – p=0,0166), be­ob­ach­tet. In dieser Subgruppe von Patienten war das Sicherheitsprofil von Iva­bra­din mit dem der Gesamtpopulation vergleichbar.

Ein signifikanter Effekt auf den primären kombinierten Endpunkt wurde in der Gesamtgruppe der Patienten mit Betablocker-Therapie be­ob­ach­tet (Hazard ratio: 0,85, 95 % CI [0,76; 0,94]).
Bei der Subgruppe der Patienten mit ei­ner Herzfrequenz ≥ 75 bpm und der empfohlenen Betablocker-Zieldosis wurde kein statistisch signifikanter Nutzen bezüglich des primären kombinierten Endpunkts (Hazard ratio: 0,97, 95 % CI [0,74;1,28]) und der anderen sekundären Endpunkte, einschließlich Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hazard ratio: 0,79, 95 % CI [0,56; 1,10]) oder Tod aufgrund ei­ner Herzinsuffizienz (Hazard ratio: 0,69, 95 % CI [0,31; 1,53]), be­ob­ach­tet.

Bei Studienende war die NYHA-Klasse bei 887 (28 %) der Iva­bra­din-Patienten versus 776 (24 %) der Placebo-Patienten (p=0,001) signifikant verbessert.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie mit 97 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, die 3 Jahre mit Iva­bra­din behandelt wurden, zeigten spezifische ophthalmologische Untersuchungen, mit dem Ziel die Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und des aufsteigenden visuellen Signalwegs zu dokumentieren (u.a. Elektroretinogramm, statische und kinetische Perimetrie, Farbsehvermögen, Sehschärfe), keine retinale Toxizität.

Kinder und Jugendliche

Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie wurde bei 116 Kindern und Jugendlichen (17 von ihnen waren 6 ‑ < 12 Monate alt, 36 waren 1 ‑ < 3 Jahre alt und 63 waren 3 ‑ < 18 Jahre alt) mit chronischer Herzinsuffizienz und dilatativer Kardiomyopathie (DCM) zusätzlich zu ei­ner optimalen Ba­sistherapie durchgeführt. 74 Patienten erhielten Iva­bra­din (Verhältnis 2:1).
Die Start­do­sis war 0,02 mg/kg zweimal täglich in der Alterssubgruppe der Patienten von 6 ‑ < 12 Monaten, 0,05 mg/kg zweimal täglich bei den 1 ‑ < 3-Jährigen und 3 ‑ < 18-Jährigen < 40 kg, sowie 2,5 mg/kg zweimal täglich bei den 3 ‑ < 18-Jährigen ≥ 40 kg. Die Dosis wurde in Abhängigkeit vom therapeutischen Ansprechen unter Berücksichtigung der Maximaldosen von 0,2 mg/kg zweimal täglich, 0,3 mg/kg zweimal täglich bzw. 15 mg zweimal täglich angepasst. In dieser Studie wurde Iva­bra­din als flüs­sige orale Formulierung oder als Ta­blet­te zweimal täglich gegeben. Es be­steht kein Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen den beiden Formulierungen, was in ei­ner offenen ran­do­mi­sier­ten, 2-periodischen Cross-over-Studie an 24 erwachsenen und gesunden Freiwilligen gezeigt wurde.

Bei 69,9 % der Patienten in der Iva­bra­din-Grup­pe wurde während der Ti­trationsperiode von 2 bis 8 Wochen eine Herzfrequenzreduktion von 20 %, ohne Auftreten ei­ner Bradykardie, erreicht im Vergleich zu 12,2 % in der Placebo-Grup­pe (odds ratio: E=17,24, 95 % Cl [5,91; 50,30]).
Die mittleren Iva­bra­din-Dosen, die zu ei­ner 20 %igen Herzfrequenzreduktion führten, waren 0,13 ± 0,04 mg/kg zweimal täglich, 0,10 ± 0,04 mg/kg zweimal täglich und 4,1 ± 2,2 mg zweimal täglich in der Alterssubgruppe der 1 ‑ < 3-Jährigen, 3 ‑ < 18-Jährigen < 40 kg bzw. der 3 ‑ < 18-Jährigen ≥ 40 kg.
Die mittlere LVEF stieg von 31,8 % auf 45,3 % im 12. Monat in der Iva­bra­din-Grup­pe versus 35,4 % auf 42,3 % in der Placebo-Grup­pe an. Die NYHA-Klasse wurde bei 37,7 % der Iva­bra­din-Patienten versus 25,0 % der Patienten in der Placebo-Grup­pe verbessert. Diese Verbesserungen waren statistisch nicht signifikant.
Das Sicherheitsprofil über ein Jahr war ähnlich dem, welches bei erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz beschrieben wurde.

Die Langzeiteffekte von Iva­bra­din auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung sowie die Langzeit-Wirk­samkeit der Therapie mit Iva­bra­din in der Kindheit zur Reduzierung kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Procoralan eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen für die Be­handlung der Angina pectoris gewährt.
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Procoralan eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen bei Kindern im Alter von 0 bis < 6 Monaten für die Be­handlung der chronischen Herzinsuffizienz gewährt.

Unter physiologischen Bedingungen wird Iva­bra­din schnell aus den Ta­blet­ten freigesetzt und ist hoch was­ser­lös­lich (> 10 mg/ml). Iva­bra­din ist das S-Enantiomer ohne Biokonversion, wie in vivo gezeigt wurde. Das N-deme­thy­lierte Derivat von Iva­bra­din wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Men­schen identifiziert.

Resorption und Bioverfügbarkeit

Iva­bra­din wird schnell und fast vollständig nach oraler Einnahme resorbiert. Der maximale Plasmaspiegel ist nach ca. 1 Stunde bei nüchternem Zustand erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Film­ta­blet­ten liegt aufgrund des First-Pass-Effekts im Darm und in der Le­ber bei ca. 40 %. Durch Nahrung wurde die Resorption um ca. 1 Std. verzögert und die Plasmaexposition um 20 – 30 % erhöht. Es wird empfohlen, die Ta­blet­ten während des Essens einzunehmen, um intra-individuelle Unterschiede in der Exposition zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Iva­bra­din wird zu ca. 70 % an Plas­ma­pro­tein ge­bun­den und hat ein Verteilungsvolumen bei Patienten im „Steady-State“ von ca. 100 l. Die maximale Plasmakon­zentration nach ei­ner chronischen Einnahme der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich ist 22 ng/ml (CV = 29 %). Die durchschnittliche Plasmakon­zentration beträgt im „Steady-State“ 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformation

Iva­bra­din wird weitgehend in der Le­ber und im Darm durch ausschließliche Oxidation über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-deme­thy­lierte Derivat (S18982) mit ei­ner Exposition von ca. 40 % bezogen auf die Ausgangssubstanz. Der Metabolismus dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenso über CYP3A4. Iva­bra­din hat eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine klinisch relevante CYP3A4-Induktion oder -Hemmung. Daher ist eine Veränderung des CYP3A4-Substrat-Metabolismus oder der Plasmakon­zentrationen unwahrscheinlich. Umgekehrt kön­nen starke Hem­mer und Induktoren die Iva­bra­din Plasmakon­zentrationen erheblich beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Iva­bra­din wird mit ei­ner Haupt-Halbwertszeit von 2 Stunden (70-75 % der AUC) im Plasma und ei­ner effektiven Halbwertszeit von 11 Stunden eliminiert. Die gesamte Clearance beträgt ca. 400 ml/min und die renale Clearance ca. 70 ml/min. Die Ausscheidung von Metaboliten erfolgt in gleichem Maße über Faeces und Urin. Ca. 4 % ei­ner oralen Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Linearität / Nicht-Linearität

Die Kinetik von Iva­bra­din ist innerhalb ei­nes oralen Dosisberei­ches von 0,5 – 24 mg linear.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Es sind zwischen älteren (≥ 65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥ 75 Jahre) und der Gesamtpopulation (siehe Abschnitt 4.2) keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und C_max) be­ob­ach­tet worden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Auswirkung ei­ner Nierenschädigung (Krea­tinin-Clearance zwischen 15 und 60 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Iva­bra­din ist minimal, in Bezug auf den geringen Beitrag der renalen Clearance (ca. 20 %) zur kompletten Elimination sowohl von Iva­bra­din als auch dessen Hauptmetaboliten S18982 (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit ei­ner leichten Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation bis zu 7), war die unge­bun­dene AUC von Iva­bra­din und des aktiven Hauptmetaboliten um et­wa 20 % höher als bei Patienten mit normaler Le­berfunktion. Es stehen nicht aus­reichend Daten zur Verfügung, um Rückschlüsse bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung zu ziehen. Es stehen keine Daten zur Verfügung bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil von Iva­bra­din bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Herzinsuffizienz im Alter zwischen 6 Monaten und < 18 Jahren ähnelt der Pharmakokinetik, welche bei Erwachsenen beschrieben wird, wenn ein Ti­trationsschema ausgehend von Alter und Gewicht an­ge­wendet wird.

Pharmakokinetische / pharmakodynamische (PK/PD) Zusammenhänge

Analysen des Zusammenhanges zwischen PK/PD haben gezeigt, dass die Herzfrequenzsenkung nahezu linear zur steigenden Iva­bra­din- und S18982-Plasmakon­zentration bei Dosen von bis zu 15‑20 mg zweimal täglich ist. Bei hö­he­ren Dosen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zu den Iva­bra­din-Plasmakon­zentrationen und scheint ein Plateau zu erreichen. Hohe Expositionen von Iva­bra­din, die im Zusammenhang mit ei­ner Iva­bra­din-Gabe in Kombination mit starken CYP3A4-Hem­mern auftreten kön­nen, kön­nen zu ei­ner übermäßigen Herzfrequenzsenkung führen, wohinge­gen dieses Risiko mit mäßigen CYP3A4-Hem­mern geringer ist (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5). Die PK/PD-Be­ziehung von Iva­bra­din bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Herzinsuffizienz im Alter zwischen 6 Monaten und < 18 Jahren ist ähnlich zu der PK/PD-Be­ziehung, die bei Erwachsenen beschrieben wird.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Repro­duktionstoxizitätsstudien zeigten keine Effekte von Iva­bra­din auf die Fertilität von männlichen und weib­li­chen Ratten. Bei der Be­handlung von trächtigen Tieren während der Organogenese mit Expositionswerten, die der therapeutischen Dosis weitgehend ent­sprachen, gab es ein erhöhtes Auftreten von Föten mit Herzfehlern bei der Ratte und eine geringe Anzahl von Föten mit Ectrodactylie beim Ka­nin­chen.
Bei Hunden, die ein Jahr lang Iva­bra­din erhielten (Dosierungen von 2, 7 oder 24 mg/kg/Tag), wurden reversible Ver­än­de­run­gen der Netzhautfunktion be­ob­ach­tet, die aber nicht zu ei­ner Schädigung der okulären Strukturen führten. Diese Daten ent­sprechen der pharmakologischen Wirkung von Iva­bra­din, welches mit Hyperpolarisations-ak­ti­vierten I_h-Strömen in der Netzhaut interagiert, die weitgehende Homologie zum Herzschrittmacherstrom I_f zeigen.

Sonstige Langzeitstudien mit wiederholter Gabe und zur Karzinogenität zeigten keine klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])

Die Beurteilung der Risiken für die Umwelt von Iva­bra­din wurde in Über­ein­stimmung mit der eu­ropäischen ERA-Richtlinie durchgeführt.
Das Ergebnis dieser Untersuchungen ist die Abwesenheit ei­nes Risikos für die Umwelt durch Iva­bra­din und Iva­bra­din stellt keine Gefahr für die Umwelt dar.

Ta­blet­tenkern

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470 B)
Mais­stär­ke
Mal­to­dex­trin
hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid (E 551)

Ta­blet­tenfilm

Hypro­mel­lo­se (E 464)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol (6000)
Gly­ce­rol (E 422)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470 B)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu­mi­ni­um/PVC Blisterpackungen in Faltschachteln aus Karton verpackt.

Packungsgrößen

Kalenderpackungen mit 14, 28, 56, 84, 98, 100 oder 112 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.