Sutent® 12,5/25/37,5/50 mg Hartkapseln

Gastroin­tes­ti­nale Stromatumoren (GIST)
Sutent wird bei Erwachsenen zur Be­handlung nicht resezierbarer und/ oder metastasierter maligner gas­tro­in­tes­ti­naler Stromatumoren (GIST) eingesetzt, wenn eine Be­handlung mit Ima­ti­nib wegen Resistenz oder Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist.

Metastasierte Nierenzellkarzinome (mRCC)
Sutent wird bei Erwachsenen zur Be­handlung fortgeschrittener/ metastasierter Nierenzellkarzinome (mRCC) eingesetzt.

Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET)
Sutent wird bei Erwachsenen zur Be­handlung nicht resezierbarer oder metastasierter, gut differenzierter pankreatischer neuroendokriner Tumoren (pNET) mit Krankheitsprogression eingesetzt.

Die Be­handlung mit Sutent muss von ei­nem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Dosierung
Bei GIST und mRCC beträgt die empfohlene Dosierung von Sutent 50 mg einmal täglich als orale Gabe für 4 aufeinander folgende Wochen, gefolgt von ei­ner 2‑wöchigen Therapiepause (4/2-Schema) und umfasst damit einen kompletten Be­handlungszyklus von 6 Wochen.

Bei pNET beträgt die empfohlene Dosierung von Sutent 37,5 mg einmal täglich als orale Gabe ohne geplante Therapiepause.

Dosis­an­pas­sung

Sicherheit und Verträglichkeit
Bei GIST und mRCC kann abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit die Dosierung in 12,5-mg-Schritten angepasst werden. Die Tagesdosis darf dabei weder 75 mg überschreiten noch 25 mg unterschreiten.

Bei pNET kann abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit die Dosierung in 12,5‑mg-Schritten angepasst werden. Die in der Phase-III-pNET-Studie verabreichte Höchstdosis betrug 50 mg täglich.

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kön­nen Dosierungsunterbrechungen notwendig sein.

CYP3A4-Hem­mer/-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin, muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5‑mg-Schritten zu erhöhen (bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST und mRCC oder 62,5 mg pro Tag bei pNET).

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hem­mern, wie beispielsweise Ke­to­con­azol, muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu ei­nem Mi­ni­mum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC oder 25 mg pro Tag bei pNET zu verringern.

Der Einsatz ei­ner alterna­ti­ven Begleitmedikation mit kei­ner oder nur ei­ner minimalen CYP3A4-induzierenden bzw. -hemmenden Wirkung muss erwogen werden.

Besondere Populationen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Sutent bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Personen
Etwa ein Drittel der Patienten, die in klinischen Studien Sunitinib erhielten, waren 65 Jahre oder älter. Zwischen jüngeren und älteren Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirk­samkeit be­ob­ach­tet.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Wenn Sunitinib bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) eingesetzt wird, wird keine Anpassung der Initialdosis empfohlen. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurde Sunitinib nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit schwer eingeschränkter Le­berfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leicht bis schwer) oder bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, die Dialyse erhalten, ist eine Anpassung der Initialdosis nicht notwendig. Die nachfolgenden Dosis­an­pas­sun­gen sollten auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit basieren (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung
Sutent wird oral an­ge­wendet. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wenn eine Einnahme ausgelassen wurde, darf der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Er muss die übliche verordnete Dosis am nächsten Tag einnehmen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da sich die Plasmakon­zentration von Sunitinib verringern kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hem­mern sollte vermieden werden, da sich die Plasmakon­zentration von Sunitinib erhöhen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass unter der Be­handlung mit Sunitinib eine Depigmentierung der Haare und der Haut auftreten kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die Haut kön­nen Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder Ausschlag an der Handfläche oder den Fußsohlen umfassen.

Die oben genannten Nebenwirkungen traten nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch. Es wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen von Sunitinib, berichtet. Es wurden schwere Hautreaktionen berichtet, einschließlich Fälle von Ery­thema multiforme (EM) sowie Fälle, die auf Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Einige dieser Fälle verliefen tödlich. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z. B. progredienter Haut­aus­schlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Be­handlung mit Sunitinib beendet werden. Wenn eine Di­a­gno­se von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Be­handlung nicht wieder aufgenommen werden. In einigen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach Abklingen der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit ei­ner geringeren Dosis. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine be­glei­ten­de Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder Antihistaminika (siehe Abschnitt 4.8).

Hämorrhagie und Blutungen von Tumoren
Hämorrhagische Er­eignisse, mit zum Teil tödlichen Verläufen, wurden in klinischen Studien zu Sunitinib und im Zuge der Marktüberwachung berichtet. Diese schlossen Blutungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts, der Atemwege, der Harnwege und des Gehirns ein (siehe Abschnitt 4.8).

Die routinemäßige Abklärung von Blu­tungs­er­eig­nis­sen sollte auch ein Differenzialblutbild sowie eine körperliche Untersuchung umfassen.

Nasenbluten war die häufigste hämorrhagische Nebenwirkung und betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Er­eignisse bei Patienten mit so­liden Tumoren. Einige dieser Er­eignisse von Nasenbluten wurden als schwer eingestuft, sie nahmen jedoch nur sehr selten einen tödlichen Verlauf.

Er­eignisse von Tumorhämorrhagie, einige Male verbunden mit Tumornekrose, wurden berichtet; einige dieser hämorrhagischen Er­eignisse waren tödlich.

Eine Tumorhämorrhagie kann plötzlich auftreten und sich im Falle von Lungentumoren als schwere, lebensbedrohliche Hämoptyse oder pulmonale Hämorrhagie manifestieren. In klinischen Studien und aus Er­fahrungen nach Markteinführung wurden Fälle von pulmonaler Hämorrhagie, einige mit töd­li­chem Ausgang, bei Patienten berichtet, die mit Sunitinib bei mRCC, GIST und Lungenkrebs behandelt wurden. Für die Anwendung bei Patienten mit Lungenkrebs ist Sutent nicht zugelassen.

Bei Patienten, die eine gleichzeitige Be­handlung mit Antikoagulanzien erhalten (z. B. War­farin, Acenocoumarol), sollten regelmäßig Differenzialblutbild (Thrombozyten) und Ge­rin­nungs­fak­toren (PT/ INR) bestimmt werden sowie eine körperliche Untersuchung erfolgen.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Die am häufigsten berichteten gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit/ Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie und Stomatitis/ Schmerzen im Mundbereich; Fälle von Ösophagitis wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Unterstützende Maßnahmen bei behandlungsbedürftigen gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen kön­nen auch die Gabe ei­nes Antiemetikums, ei­nes Antidiarrhoikums oder ei­nes Antazidums einschließen.

Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, wurden schwerwiegende gas­tro­in­tes­ti­nale Kom­plikationen, einschließlich gas­tro­in­tes­ti­naler Perforationen, berichtet, manchmal auch mit töd­li­chem Verlauf.

Hypertonie
Hypertonie, einschließlich schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch), wurde in Verbindung mit Sunitinib berichtet. Die Patienten müssen bezüglich des Auftretens ei­ner Hypertonie überwacht und adäquat geführt werden. Bei Patienten mit schwerer Hypertonie, die nicht medikamentös eingestellt sind, wird ein vorübergehendes Aussetzen der Be­handlung empfohlen. Sobald die Hypertonie ange­mes­sen unter Kontrolle ist, kann die Be­handlung wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hämatologische Er­krankungen
Eine Verminderung der Neutrophilenzahl und Verminderung der Thrombozytenzahl wurde in Verbindung mit Sunitinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die oben genannten Erscheinungen traten nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch. Kei­nes dieser Er­eignisse in den Phase-III-Studien nahm einen tödlichen Verlauf. Im Zuge der Marktüberwachung wurde jedoch in seltenen Fällen von hämatologischen Er­eignissen mit töd­li­chem Ausgang berichtet, einschließlich mit Throm­bo­zyto­pe­nie und neu­tro­penischen Infektionen assoziierten Blutungen.
Es wurde sowohl früh als auch spät während der Be­handlung mit Sunitinib das Auftreten ei­ner An­ämie be­ob­ach­tet.
Bei Patienten, die mit Sunitinib behandelt werden, muss zu Beginn jedes Be­handlungszyklus ein Differenzialblutbild erhoben werden (siehe Abschnitt 4.8).

Herzerkrankungen
Kardiovaskuläre Er­eignisse einschließlich Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Verringerung der links­ven­trikulären Ejektionsfraktion unter den unteren Normalwert, Myokarditis, myokardiale Is­chä­mie und Myo­kard­infarkt, mit zum Teil tödlichen Verläufen, wurden bei mit Sunitinib behandelten Patienten berichtet. Diese Daten deuten an, dass Sunitinib das Risiko von Kardiomyopathie erhöht. Bei den behandelten Patienten wurden außer den arzneimit­telspezifischen Effekten keine wei­te­ren Risikofak­toren für eine Sunitinib-induzierte Kardiomyopathie identifiziert. Sunitinib sollte bei Patienten, bei denen ein Risiko für diese Er­eignisse be­steht oder bei denen diese Er­eignisse in der Anamnese vorliegen, mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Von allen klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen waren Patienten, bei denen es während der letzten 12 Monate zu kardialen Er­eignissen gekommen war. Diese umfassten Myo­kard­infarkt (einschließlich schwerer/ instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Ko­ro­nar­ar­te­rien oder peripheren Arterien, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke sowie Lungenembolie. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit diesen be­glei­ten­den Beschwerden ei­nem hö­he­ren Risiko ausgesetzt sind, eine Sunitinib-bezogene links­ven­trikuläre Dysfunktion zu entwickeln.

Die Ärzte sind aufgefordert, dieses Risiko ge­gen den möglichen Nutzen von Sunitinib abzuwägen. Wenn Patienten Sunitinib erhalten, müssen sie engmaschig bezüglich klinischer Anzeichen und Symptome ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit kardialen Risikofak­toren und/ oder ei­ner Er­krankung der Ko­ro­nar­ar­te­rien. Während der Patient Sunitinib erhält, muss darüber hinaus zu Be­handlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen eine Messung der LVEF in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten ohne kardiale Risikofak­toren muss zu Be­handlungsbeginn eine Bestimmung der Ejektionsfraktion erwogen werden.

Beim Auftreten klinischer Zeichen ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz wird empfohlen, Sunitinib abzusetzen. Bei Patienten ohne klinische Zeichen ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz, aber mit ei­ner Ejektionsfraktion < 50 % und ei­ner Abnahme > 20 % unter den Ausgangswert muss die Gabe von Sunitinib unterbrochen und/ oder die Dosis re­du­ziert werden.

Verlängerung des QT-Intervalls
Bei Sunitinib behandelten Patienten wurden Verlängerungen des QT-Intervalls und Torsade de pointes be­ob­ach­tet. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann zu ei­nem erhöhten Risiko für ven­trikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes führen.

Bei Patienten mit ei­ner Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, bei Patienten, die Anti­ar­rhyth­mika oder andere Arzneimit­tel, die das QT-Intervall verlängern kön­nen, einnehmen, oder bei Patienten mit gravierenden vorbe­ste­henden Herzkrankheiten, Bradykardie oder Elek­tro­lyt­stö­run­gen, darf Sunitinib nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die gleichzeitige Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Hem­mern sollte wegen ei­ner möglichen Erhöhung der Plasmakon­zentration von Sunitinib nur in Ausnahmefällen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 4.8).

Venöse thromboembolische Er­eignisse
In Patienten, die Sunitinib erhielten, wurden behandlungsbedingte venöse thromboembolische Er­eignisse berichtet, einschließlich tiefer Ve­nen­throm­bo­sen und Lungenembolien (siehe Abschnitt 4.8). Im Zuge der Marktüberwachung wurden Fälle von Lungenembolien mit töd­li­chem Ausgang be­ob­ach­tet.

Arterielle thromboembolische Er­eignisse
Es wurden Fälle ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse (ATE), ge­le­gentlich tödlich, bei mit Sunitinib behandelten Patienten berichtet. Die häufigsten Er­eignisse schlossen Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und ze­re­bralen Infarkt ein. Zusätzlich zur zugrundeliegenden Krankheit und ei­nem Alter ≥ 65 Jahre schlossen die mit ATE assoziierten Risikofak­toren Hypertonie, Diabetes mellitus und vorherige thromboembolische Er­krankung ein.

Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF (vascular endothelial growth factor)-Signalweg-Hem­mern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Be­handlung mit Sunitinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofak­toren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
Eine Di­a­gno­se von TMA, einschießlich thrombotisch- thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syn­drom (HUS), die mitunter zu Nie­ren­ver­sa­gen oder töd­li­chem Ausgang führen, sollte erwogen werden, falls hämolytische An­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Erschöpfung, fluktuierende neurologische Symptome, eingeschränkte Nierenfunktion und Fieber auftreten. Bei Patienten, die eine TMA entwickeln, sollte die Sunitinib-Therapie abgebrochen und eine Be­handlung der TMA unmit­telbar eingeleitet werden. Nach Therapieabbruch wurde eine Aufhebung der Effekte der TMA be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Ver­än­de­run­gen der Schilddrüsenfunktion
Es wird eine Eingangsuntersuchung der Schilddrüsenfunktion bei allen Patienten empfohlen. Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Hypothyreose oder Hyperthyreose muss vor Be­handlungsbeginn mit Sunitinib eine Therapie nach den gängigen me­di­zi­ni­schen Standards durchgeführt werden. Während der Be­handlung mit Sunitinib ist eine regelmäßige Überwachung der Schilddrüsenfunktion alle 3 Monate notwendig. Zusätzlich müssen die Patienten während der Be­handlung mit Sunitinib engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Schilddrüsendysfunktion hin kontrolliert werden. Falls klinisch angezeigt, müssen bei Patienten, die während der Be­handlung Anzeichen und/oder Symptome entwickeln, die auf eine Schilddrüsendysfunktion hinweisen, die Laborwerte zur Schilddrüsenfunktion überprüft werden. Patienten, die eine Schilddrüsendysfunktion entwickeln, sollten nach den gängigen me­di­zi­ni­schen Standards behandelt werden.

Das Auftreten von Hypothyreose wurde sowohl früh als auch spät während der Be­handlung mit Sunitinib be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Pan­krea­ti­tis
Bei mit Sunitinib behandelten Patienten mit un­ter­schied­lichen so­liden Tumoren wurde ein Anstieg der Ak­ti­vi­tät von Serumlipase und -amylase be­ob­ach­tet. Bei den Patienten mit un­ter­schied­lichen so­liden Tumoren waren die Erhöhungen der Li­pa­seaktivität vorübergehend und verliefen im Allgemeinen ohne Begleitsymptome ei­ner Pan­krea­ti­tis (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden Fälle von schwerwiegenden Pan­kre­as-Er­eignissen mit zum Teil töd­li­chem Verlauf berichtet. Wenn Symptome ei­ner Pan­krea­ti­tis auftreten, müssen die Patienten Sunitinib absetzen und ei­ner ange­mes­senen me­di­zi­ni­schen Be­handlung zugeführt werden.

Hepatotoxizität
Hepatotoxizität wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Sunitinib behandelt wurden. Fälle von Le­berversagen, einige mit töd­li­chem Ausgang, wurden bei < 1 % der Patienten mit so­liden Tumoren be­ob­ach­tet, die mit Sunitinib behandelt wurden. Überwachen Sie die Le­berfunktionstests (Ala­nin‑Amino­trans­ferase [ALT], Aspartat‑Amino­trans­ferase [AST], Bilirubinspiegel) vor Be­handlungsbeginn, während jedes Therapiezyklus und wenn klinisch indiziert. Wenn Zeichen oder Symptome ei­nes Le­berversagens auftreten, muss Sunitinib abgesetzt und eine ange­mes­sene me­di­zinische Be­handlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nierenfunktion
Fälle von eingeschränkter Nierenfunktion, Nie­ren­ver­sa­gen und/ oder aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen, in einigen Fällen mit töd­li­chem Ausgang, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Zusätzlich zum zugrundeliegenden RCC schlossen die mit eingeschränkter Nierenfunktion/ Nie­ren­ver­sa­gen assoziierten Risikofak­toren bei Patienten, die Sunitinib erhielten, hö­he­res Alter, Diabetes mellitus, zugrunde liegende eingeschränkte Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Hypertonie, Sepsis, De­hy­dra­ta­tion/ Hypo­vo­lä­mie und Rhabdomyolyse ein.

Bei Patienten mit moderater bis ausgeprägter Pro­te­in­urie wurde die Sicherheit ei­ner Langzeittherapie mit Sunitinib nicht systematisch untersucht.

Es wurden Fälle von Pro­te­in­urie und seltene Fälle von nephrotischem Syn­drom berichtet. Es wird empfohlen, vor Be­handlungsbeginn eine Urinanalyse vorzunehmen, und die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens oder der Verschlechterung ei­ner Pro­te­in­urie überwacht werden. Bei Patienten mit nephrotischem Syn­drom ist Sunitinib abzusetzen.

Fisteln
Beim Auftreten von Fisteln sollte die Therapie mit Sunitinib unterbrochen werden. Die Er­fahrungen über die fortgeführte Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit Fisteln sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Wundheilung
Während der Sunitinib-Therapie wurden Fälle von eingeschränkter Wundheilung berichtet.

Es wurden keine formalen klinischen Studien zum Effekt von Sunitinib auf die Wundheilung durchgeführt. Wenn Patienten ei­nem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen werden, wird eine zeitweise Unterbrechung der Sunitinib-Therapie als Vorsichtsmaßnahme empfohlen. Es be­steht begrenzte klinische Er­fahrung hinsichtlich der zeitlichen Abstimmung der Wiederaufnahme der Therapie nach ei­nem größeren chirurgischen Eingriff. Daher sollte die Entscheidung, die Sunitinib-Therapie nach ei­nem größeren chirurgischen Eingriff wieder aufzunehmen, auf der klinischen Bewertung der Erholung vom chirurgischen Eingriff abhängen.

Osteonekrose des Kie­fers
Es wurden Fälle von Osteonekrose des Kie­fers bei Patienten berichtet, die mit Sutent behandelt wurden. In der Mehrzahl der Fälle wurde von Patienten berichtet, die zuvor oder begleitend eine Be­handlung mit intravenösen Bis­phos­pho­na­ten erhielten, für die die Kie­ferosteonekrose als Risiko identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sutent und intravenöse Bis­phos­pho­na­te entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.

Invasive dentale Eingriffe sind ebenfalls als Risikofak­tor identifiziert. Vor der Be­handlung mit Sutent sollte der Zahnstatus untersucht und ent­sprechende präventive Zahnheilkunde erwogen werden. Bei Patienten, die zuvor oder aktuell intravenöse Bis­phos­pho­na­te erhalten, sollten invasive dentale Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).

Über­emp­find­lich­keit/ Angio­ödeme
Bei Auftreten von Angio­ödemen durch Über­emp­find­lich­keit sollte die Sunitinib-Therapie unterbrochen und eine Be­handlung nach den gängigen me­di­zi­ni­schen Standards durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Epileptische Anfälle
In klinischen Studien und aus Er­fahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib wurden epileptische Anfälle berichtet. Patienten mit epileptischen Anfällen und Zeichen oder Symptomen, die auf ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (PRES) hinweisen (z. B. Hypertonie, Kopf­schmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des Sehvermögens einschließlich kortikaler Blindheit), müssen me­di­zinisch überwacht werden, einschließlich ei­ner Kontrolle des Blut­hoch­drucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib wird empfohlen. Nach ei­ner Rückbildung kann die Be­handlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorlyse-Syn­drom (TLS)
In klinischen Studien und aus Er­fahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib wurden bei Patienten, die mit Sunitinib behandelt wurden, Fälle von TLS berichtet, einige davon tödlich. Die Risikofak­toren für TLS schließen eine hohe Tumorlast, vorbe­ste­hende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, De­hy­dra­ta­tion, Hypotonie und Azidurie ein. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und wie klinisch indiziert behandelt werden; pro­phy­laktische Hy­dratation sollte erwogen werden.

Infektionen
Schwere Infektionen, mit oder ohne Neu­tro­pe­nie, einschließlich eini­ger mit töd­li­chem Ausgang wurden berichtet.In seltenen Fällen wurde über nekrotisierende Fasziitis, mit Beteiligung des Perineums mit manchmal töd­li­chem Verlauf berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, sollte die Sunitinib-Therapie abgebrochen und sofort eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Hypo­gly­kä­mie
Während der Be­handlung mit Sunitinib wurden Verringerungen des Blutzuckers berichtet, die in einigen Fällen klinisch symptomatisch waren und einen Krankenhausaufenthalt aufgrund von Be­wusst­seinsverlust erforderlich machten. Im Falle ei­ner symptomatischen Hypo­gly­kä­mie sollte die Sunitinib-Be­handlung vorübergehend unterbrochen werden. Bei Diabetes-Patienten sollten die Blutzuckerspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um abschätzen zu kön­nen, ob zur Minimierung des Risikos von Hypo­gly­kä­mien die Antidiabetika-Dosierung angepasst werden muss (siehe Abschnitt 4.8).

Hyperammonämische Enzephalopathie
Hyperammonämische Enzephalopathie wurde unter Sunitinib be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die unerklärliche Lethargie oder Ver­än­de­run­gen des mentalen Zustands entwickeln, sollte der Am­mo­ni­akspiegel ge­mes­sen und eine geeignete klinische Be­handlung eingeleitet werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enhält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimit­tel, die die Plasmakon­zentration von Sunitinib erhöhen kön­nen
Auswirkungen von CYP3A4-Hem­mern
Die gleichzeitige Gabe ei­ner Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem stark wirksamen CYP3A4‑Hem­mer Ke­to­con­azol erhöhte bei gesunden Probanden die gemeinsame Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion (C_max) von Sunitinib und sei­nem primären Metaboliten um 49 % und die Fläche unter der Kurve (AUC_0-∞) um 51 %.

Die Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Hem­mern (z. B. Ri­to­na­vir, Itra­cona­zol, Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Gra­pe­fruitsaft) kann die Kon­zen­tra­tio­nen von Sunitinib erhöhen.

Die Kombination mit CYP3A4-Hem­mern muss daher vermieden oder eine alterna­ti­ve Komedikation mit kei­nem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Hemmung erwogen werden.

Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sutent unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu ei­nem Mi­ni­mum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC oder 25 mg täglich bei pNET zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen von BCRP (Breast Cancer Resistance Pro­te­in)‑Hem­mern
Zu den Wechselwirkungen zwischen Sunitinib und BCRP‑Hem­mern stehen begrenzte klinische Daten zur Verfügung und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Sunitinib und anderen BCRP‑Hem­mern kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Arzneimit­tel, die die Plasmakon­zentration von Sunitinib verringern kön­nen
Auswirkungen von CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe ei­ner Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem CYP3A4‑Induktor Rifampicin verringerte bei gesunden Probanden die gemeinsame C_max von Sunitinib und sei­nem primären Metaboliten um 23 % und die AUC_0-∞ um 46 %.

Die Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexa­me­tha­son, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Rifampicin, Phe­no­bar­bi­tal oder pflanz­liche Produkten, die Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum] enthalten) kann die Kon­zen­tra­tio­nen von Sunitinib verringern. Die Kombination mit CYP3A4-Induktoren muss daher vermieden oder eine alterna­ti­ve Komedikation mit kei­nem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Induktion erwogen werden. Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Sutent unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-Schritten bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST und mRCC oder 62,5 mg pro Tag bei pNET zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen angehalten werden, während der Be­handlung mit Sutent eine aus­reichende Kon­tra­zep­ti­on anzuwenden und nicht schwanger zu werden.

Schwangerschaft
Es liegen keine Studien mit Sunitinib bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich fe­taler Missbildungen, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Sutent darf während der Schwangerschaft oder bei Frauen ohne aus­reichende Kon­tra­zep­ti­on nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt ein eventuelles Risiko für den Fetus. Wenn Sutent während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn die Patientin schwanger wird, während sie mit Sutent behandelt wird, muss die Patientin über das mögliche Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit
Sunitinib und/ oder seine Metaboliten werden bei Ratten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sunitinib oder sein primärer aktiver Metabolit beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Da Wirkstoffe häufig in der Muttermilch ausgeschieden werden und wegen des Potenzials schwerer Nebenwirkungen beim gestillten Säugling, dürfen Frauen nicht stillen, solange sie Sutent einnehmen.

Fertilität
Aufgrund präklinischer Ergebnisse be­steht die Möglichkeit, dass die männliche und weibliche Fruchtbarkeit durch eine Be­handlung mit Sunitinib beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 5.3).

Sutent hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten müssen über ein mögliches Auftreten von Schwindel unter der Be­handlung mit Sunitinib informiert werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die schwersten Nebenwirkungen, einige davon tödlich, in Verbindung mit Sunitinib sind Nie­ren­ver­sa­gen, Herzinsuffizienz, Lungenembolie, gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation und Hämorrhagie (z. B. Atemwegs-, Gastroin­tes­ti­naltrakt-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen). Die häufigsten Nebenwirkungen jeden Gra­des (bei Patienten in mRCC-, GIST und pNET-Zulassungsstudien) schlossen verminderten Appetit, Beeinträchtigung des Geschmackssinns, Hypertonie, Erschöpfung, gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen (z. B. Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Verfärbung der Haut und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syn­drom ein. Diese Symptome können bei fortgesetzter Be­handlung abnehmen. Während der Be­handlung kann sich eine Hypothyreose entwickeln. Hämatologische Störungen (z. B. Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie und Anämie) gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen.

Er­eignisse mit tödlichem Ausgang, die über die in Abschnitt 4.4 oder in Abschnitt 4.8 genannten hinausgehen und möglicherweise auf Sunitinib zurückzuführen waren, umfassten u. a. Multior­ganversagen, disseminierte in­tra­va­sa­le Koagulopathie, peritoneale Blutungen, Nebenniereninsuffizienz, Pneumothorax, Schock und plötzlichen Tod.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die bei Patienten mit GIST, mRCC und mit pNET, in ei­nem Datenset von 7.115 Patienten zusammengefasst, berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Organklasse, Häufigkeit und Schweregrad (NCI-CTCAE) aufgeführt. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien nach Markteinführung identifiziert wurden, sind ebenfalls eingeschlossen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die genannten Häufigkeiten ent­sprechen folgenden Inzidenzen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen in klinischen Studien

^* Er­eignis kann le­tal verlaufen.
Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst:
^a Naso­pha­ryn­gi­tis und oraler Herpes
^b Bronchitis, Infektion der unteren Atemwege, Pneumonie und Atem­wegs­in­fektion
^c Abszess, Abszess an Gliedmaßen, Analabszess, Zahnfleischabszess, Le­berabszess, Pan­kre­asabszess, perinealer Abszess, perirektaler Abszess, rektaler Abszess, subkutaner Abszess und Zahnabszess
^d Candidose des Ösophagus und orale Candidose
^e Cellulitis und Hautinfektion
^f Sepsis und septischer Schock
^g Abdominalabszess, Abdominalsepsis, Divertikulitis und Osteomyelitis
^h Thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syn­drom
ⁱ Verminderter Appetit und Appetitlosigkeit
^j Dys­geusie, Ageusie und Geschmacksstörung
^k Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Ko­ro­nar­ar­te­rienverschluss, myokardiale Ischämie
^l Ejektionsfraktion verringert/ abnormal
^m Akuter Myo­kard­infarkt, Myo­kard­infarkt, stummer Myo­kard­infarkt
ⁿ Schmerzen im Oropharynx und Pharyngolaryngealschmerz
^o Stomatitis und aphthöse Stomatitis
^p Bauchschmerzen, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Oberbauch
^q Gastroin­tes­ti­nale Perforation und Darmperforation
^r Colitis und ischämische Colitis
^s Cholezystitis und Cholezystitis ohne Gallensteine
^t Gelbe Hautfarbe, Hautverfärbung und Pig­mentierungsstörung
^u Psoriasiforme Dermatitis, exfoliativer Haut­aus­schlag, Ausschlag, erythematöser Haut­aus­schlag, follikulärer Ausschlag, ge­ne­ra­li­sier­ter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz
v Hautreaktionen und Haut­er­kran­kung
^w Veränderung der Nägel und Verfärbung der Nägel
^x Erschöpfung und Kraftlosigkeit
^y Gesichtsödeme, Ödeme und peripheres Ödem
^z Amy­la­se und erhöhte Amy­la­se

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Er­krankungen
Es wurden Fälle von schweren Infektionen (mit oder ohne Neu­tro­pe­nie) einschließlich Fälle mit le­talem Verlauf berichtet. Es wurden Fälle von ne­kro­ti­sie­ren­der Fasziitis berichtet, die auch das Perineum einschloss und manchmal einen le­talen Verlauf nahm (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Eine Verminderung der absoluten Neutrophilenzahl vom Schweregrad 3 bzw. 4 wurde bei 10 % bzw. 1,7 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei GIST, bei 16 % bzw. 1,6 % der Patienten in der Phase‑III‑Studie bei mRCC und bei 13 % bzw. 2,4 % der Patienten in der Phase‑III‑Studie bei pNET berichtet. Eine Verminderung der Thrombozytenzahl vom Schweregrad 3 bzw. 4 wurde bei 3,7 % bzw. 0,4 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei GIST, bei 8,2 % bzw. 1,1 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei mRCC und bei 3,7 % bzw. 1,2 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei pNET berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner Phase-III-Studie bei GIST kam es bei 18 % der Sunitinib-Patienten und bei 17 % der Patienten unter Placebo zu Blutungen. Von den Patienten, die Sunitinib wegen nicht vorbehandeltem mRCC erhielten, wiesen 39 % Blutungen auf im Vergleich zu 11 % bei den Patienten unter In­ter­fe­ron al­fa (IFN‑α). Im Vergleich zu 5 (1,7 %) der Patienten unter IFN‑α kam es unter Sunitinib bei 17 Patienten (4,5 %) zu Blutungen des Grads 3 oder stärker. Bei den Patienten, die Sunitinib wegen zytokinrefraktärer mRCC erhielten, kam es bei 26 % zu Blutungen. Blutungen (Nasenbluten nicht eingeschlossen) wurden bei 21,7 % der Patienten berichtet, die Sunitinib in der Phase‑III‑Studie bei pNET erhielten, im Vergleich zu 9,85 % der Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Tumorhämorrhagie trat in klinischen Studien bei ca. 2 % der Patienten mit GIST auf.

Er­krankungen des Immunsystems
Es wurden Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödemen, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Endokrine Er­krankungen
Bei 7 Sunitinib-Patienten (4 %) in den zwei mRCC-Studien bei zytokinrefraktären Patienten wurde Hypothyreose als Nebenwirkung berichtet; in der mRCC-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten bei 61 Sunitinib-Patienten (16 %) und bei 3 Patienten (< 1 %) im IFN‑α‑Arm.

Bei wei­te­ren 4 Patienten (2 %) mit zytokinrefraktärem mRCC wurde eine Erhöhung des thyroidstimulierenden Hormons (TSH) berichtet. Insgesamt hatten 7 % der mRCC-Patienten entweder klinische oder blutchemische Hinweise auf eine therapiebedingte Hypothyreose. Eine erworbene Hypothyreose wurde bei 6,2 % der GIST-Patienten unter Sunitinib ge­genüber 1 % der Patienten unter Placebo be­ob­ach­tet. In der Phase-III-Studie bei pNET wurde Hypothyreose bei 6 Patienten (7,2 %) berichtet, die Sunitinib erhielten, und bei 1 Patienten (1,2 %) unter Placebo.

Die Schilddrüsenfunktion wurde prospektiv in 2 Studien mit Brust­krebs­patienten überwacht; Sutent ist für die Therapie bei Brustkrebs nicht zugelassen. In ei­ner Studie wurde bei 15 Patienten (13,6 %), die Sunitinib erhielten, und bei 3 Patienten (2,9 %), die mit ei­ner Standardtherapie behandelt wurden, Hypothyreose berichtet. Eine Blut-TSH-Erhöhung wurde bei 1 Patienten (0,9 %), der Sunitinib erhielt, und kei­nem Patienten, der mit ei­ner Standardtherapie behandelt wurde, berichtet. Hyperthyreose wurde bei kei­nem Patienten, der Sunitinib erhielt, und bei 1 Patienten (1,0 %), der mit ei­ner Standardtherapie behandelt wurde, berichtet. In der anderen Studie wurde bei insgesamt 31 Patienten (13 %), die Sunitinib erhielten, und bei 2 Patienten (0,8 %), die Ca­pe­cit­a­bin erhielten, Hypothyreose berichtet. Eine Blut-TSH-Erhöhung wurde bei 12 Patienten (5,0 %), die Sunitinib erhielten, und kei­nem Patienten, der Ca­pe­cit­a­bin erhielt, berichtet. Hyperthyreose wurde bei 4 Patienten (1,7 %), die Sunitinib erhielten, und kei­nem Patienten, der Ca­pe­cit­a­bin erhielt, berichtet. Eine Blut-TSH-Ernied­rigung wurde bei 3 Patienten (1,3 %), die Sunitinib erhielten, und kei­nem Patienten, der Ca­pe­cit­a­bin erhielt, berichtet. Eine T4-Erhöhung wurde bei 2 Patienten (0,8 %), die Sunitinib erhielten, und 1 Patienten (0,4 %), der Ca­pe­cit­a­bin erhielt, berichtet. Eine T3-Erhöhung wurde bei 1 Patienten (0,8 %), der Sunitinib erhielt, und kei­nem Patienten, der Ca­pe­cit­a­bin erhielt, berichtet. Sämtliche Er­eignisse, die in Zusammenhang mit der Schilddrüse berichtet wurden, waren Grad 1 bis 2 (siehe Abschnitt 4.4).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Eine höhere Inzidenzrate von hypoglykämischen Er­eignissen wurde bei Patienten mit pNET im Vergleich zu mRCC- und GIST-Patienten berichtet. Gleichwohl, viele dieser in klinischen Studien be­ob­ach­teten Nebenwirkungen wurden nicht auf die Studienbehandlung zurückgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen des Nervensystems
In klinischen Studien und aus Er­fahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib gab es wenige Berichte (< 1 %), in einigen Fällen mit le­talem Verlauf, über Patienten mit epileptischen Anfällen und radiologisch nachgewiesenem PRES. Epileptische Anfälle wurden bei Patienten mit oder ohne radiologisch nachgewiesenen Gehirnmetastasen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen
Eine Verringerung der links­ven­trikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um ≥ 20 % und unter den unteren Normalwert wurde in klinischen Studien bei ca. 2 % der mit Sunitinib behandelten GIST-Patienten, bei 4 % der zytokinrefraktären mRCC-Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten GIST‑Patienten berichtet. Diese LVEF-Verringerungen scheinen nicht progredient verlaufen zu sein und verbesserten sich oft unter fortgesetzter Therapie. In der Studie zum nicht vorbehandelten mRCC hatten 27 % der Sunitinib-Patienten und 15 % der Patienten unter IFN‑α einen LVEF-Wert unterhalb des unteren Normalwerts. Bei 2 (< 1 %) der Patienten, die Sunitinib erhielten, wurde eine dekompensierte Herzinsuffizienz diagnostiziert.
Bei den GIST-Patienten wurden eine „Herzinsuffizienz“, „dekompensierte Herzinsuffizienz“ oder „Links­herz­in­suffizienz“ bei 1,2 % der mit Sunitinib behandelten Patienten und 1 % der Placebo‑Patienten berichtet. In der pivotalen Phase-III-Studie bei GIST (n = 312) wurden behandlungsbedingte kardiale Reaktionen mit tödlichem Ausgang in jedem Be­handlungsarm (sowohl bei Sunitinib als auch unter Placebo) bei 1 % der Patienten berichtet. In ei­ner Phase-II-Studie bei Patienten mit zytokinrefraktärem mRCC kam es bei 0,9 % der Patienten zu ei­nem therapiebedingten tödlichen Herzinfarkt. In der Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit mRCC kam es bei 0,6 % der Patienten im IFN‑α‑Arm und bei kei­nem Patienten unter Sunitinib zu kardialen Er­eignissen mit tödlichem Ausgang. In der Phase-III-Studie bei pNET kam es bei ei­nem (1 %) Patienten, der Sunitinib erhielt, zu ei­nem therapiebedingten tödlichen Herzinfarkt.

Gefäßerkrankungen
Hypertonie
In klinischen Studien war Hypertonie eine sehr häufig be­ob­ach­tete Nebenwirkung. Bei et­wa 2,7 % der Patienten mit Hypertonie wurde die Sunitinib-Dosis verringert oder die Gabe vorübergehend ausgesetzt. Bei kei­nem dieser Patienten kam es zu ei­nem dauerhaften Abbruch der Be­handlung mit Sunitinib. Eine schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch) wurde bei 4,7 % der Patienten mit so­liden Tumoren berichtet. Im Vergleich zu 3,6 % der Patienten unter IFN‑α kam es unter Sunitinib bei ca. 33,9 % der Patienten, die Sunitinib bei nicht vorbehandeltem mRCC erhielten, zu ei­ner Hypertonie. Unter Sunitinib kam es bei 12 % der nicht vorbehandelten Patienten zu ei­ner schweren Hypertonie, unter IFN‑α betrug dieser An­teil < 1 %. Hypertonie wurde bei 26,5 % der Patienten berichtet, die in ei­ner Phase-III-Studie bei pNET Sunitinib erhielten, verglichen mit 4,9 % der Patienten, die Placebo erhielten. Schwere Hypertonie trat bei 10 % der Patienten mit pNET auf, die Sunitinib erhielten, und bei 3 % der Patienten unter Placebo.

Venöse thromboembolische Er­eignisse
Bei rund 1,0 % der Patienten mit so­liden Tumoren, die Sunitinib u. a. bei GIST und RCC in klinischen Studien erhielten, wurde über behandlungsbedingte venöse thromboembolische Er­eignisse berichtet.

In ei­ner Phase-III-Studie bei GIST kam es bei 7 Sunitinib-Patienten (3 %) und bei kei­nem der Patienten unter Placebo zu venösen thromboembolischen Er­eignissen. Bei 5 dieser 7 handelte es sich um tiefe Ve­nen­throm­bo­sen Grad 3 und bei 2 um Grad 1 oder 2. 4 der 7 GIST-Patienten brachen die Be­handlung nach dem ersten Auftreten der tiefen Ve­nen­throm­bo­sen ab.

Bei 13 Patienten (3 %), die Sunitinib in der Phase-III-Studie bei nicht vorbehandeltem mRCC erhielten, und bei 4 Patienten (2 %) in den 2 mRCC-Studien bei zytokinrefraktären Patienten wurden venöse thromboembolische Er­eignisse berichtet. 9 dieser Patienten hatten dabei eine Lungenembolie, 1 Patient Grad 2 und 8 Patienten Grad 4. 8 dieser Patienten hatten eine tiefe Ve­nen­throm­bo­se, 1 Patient Grad 1, 2 Patienten Grad 2, 4 Patienten Grad 3 und 1 Patient Grad 4. Bei 1 dieser Patienten mit Lungenembolie aus der mRCC‑Studie erfolgte eine Dosierungsunterbrechung.

Bei Patienten mit nicht vorbehandeltem mRCC, die IFN‑α erhielten, traten 6 venöse thromboembolische Er­eignisse (2 %) auf. Bei 1 Patienten (< 1 %) kam es zu ei­ner tiefen Ve­nen­throm­bo­se Grad 3, und 5 Patienten (1 %) erlitten eine Lungenembolie, alle mit Grad 4.

Venöse thromboembolische Er­eignisse wurden bei 1 (1,2 %) Patienten im Sunitinib-Arm und bei 5 (6,1 %) der Patienten im Placebo-Arm der Phase-III-Studie bei pNET berichtet. 2 dieser Patienten unter Placebo hatten eine tiefe Ve­nen­throm­bo­se, 1 mit Grad 2 und 1 mit Grad 3.

In den GIST-, mRCC- und pNET-Studien zur Marktzulassung wurde über keinen Fall mit tödlichem Ausgang berichtet. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden im Zuge der Marktüberwachung be­ob­ach­tet.

In den Phase-III-Studien mit Sunitinib wurde eine Lungenembolie bei et­wa 3,1 % der Patienten mit GIST und bei et­wa 1,2 % der Patienten mit mRCC be­ob­ach­tet. In der Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit pNET, die Sunitinib erhielten, keine Lungenembolie berichtet. Im Zuge der Marktüberwachung wurden seltene Fälle mit tödlichem Ausgang be­ob­ach­tet.

Patienten mit Lungenembolie in den letzten 12 Monaten wurden von klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen.

Bei et­wa 17,8 % der mit Sunitinib in klinischen Studien behandelten Patienten mit GIST, bei et­wa 26,7 % der Patienten mit mRCC und bei 12 % der Patienten mit pNET kam es in den Phase‑III‑Studien zur Marktzulassung zu pulmonalen Er­eignissen (z. B. Dyspnoe, Pleuraerguss, Lungenembolie oder Lungenödem).

Bei et­wa 22,2 % der mit Sunitinib in klinischen Studien behandelten Patienten mit so­liden Tumoren, einschließlich der GIST- und mRCC-Patienten, wurde über das Auftreten von pulmonalen Er­eignissen berichtet.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Eine Pan­krea­ti­tis wurde ge­le­gentlich (< 1 %) bei Patienten, die Sunitinib wegen GIST oder mRCC erhielten, be­ob­ach­tet. In der Phase-III-Studie bei pNET wurde keine therapiebedingte Pan­krea­ti­tis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der Phase-III-Studie bei GIST traten unter Placebo gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen mit tödlichem Verlauf bei 0,98 % der Patienten auf.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Hepatische Dysfunktion wurde berichtet und kann Anomalien der Le­berfunktionstests, He­pa­ti­tis oder Le­berversagen einschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen von Sunitinib, wurden berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
Es wurden Fälle von Myopathie und/ oder Rhabdomyolyse berichtet, in einigen Fällen mit aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen. Patienten mit Symptomen ei­ner Muskeltoxizität müssen nach den üblichen me­di­zi­ni­schen Standards behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Fistelbildung – manchmal mit Tumornekrose und -regression assoziiert – berichtet, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Osteonekrose des Kie­fers bei Patienten berichtet, die mit Sutent behandelt wurden. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten auf, die identifizierte Risikofak­toren für Osteonekrose des Kie­fers hatten, insbesondere die Exposition mit intravenösen Bis­phos­pho­na­ten und/ oder Den­talerkrankungen in der Vorgeschichte, die einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Untersuchungen
Daten aus präklinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der empfohlenen Humandosis weisen darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, den kardialen Repolarisierungsprozess des Aktionspotenzials zu verlangsamen (z. B. Verlängerung des QT-Intervalls).

Bei 450 Patienten mit so­liden Tumoren kam es bei 0,5 % zu ei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls auf über 500 msec und bei 1,1 % zu Veränderungen von mehr als 60 msec ge­genüber dem Ausgangswert. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise signifikante Veränderungen angesehen. Es hat sich gezeigt, dass Sunitinib bei et­wa dem Doppelten der therapeutischen Kon­zen­tra­tion das QTcF-Intervall verlängert (Fridericia-Korrektur des QT-Intervalls).

In ei­ner Studie mit 24 Patienten im Alter von 20–87 Jahren im fortgeschrittenen Krankheitsstadium wurde die Verlängerung des QTc-Intervalls untersucht. Unter Zuhilfenahme der tagesbezogenen Korrekturmethode für den Ausgangswert ergaben die Studien, dass Sunitinib in therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen (Tag 3) das QTc beeinflusst (definiert als mittlere placeboadjustierte Veränderung > 10 msec mit ei­ner 90%-Konfidenzintervall [KI]-Obergrenze > 15 msec) und unter Zuhilfenahme beider Korrekturmethoden für den Ausgangswert bei höheren als den therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen (Tag 9). Kein Patient hatte einen QTc-Wert > 500 msec. Obwohl 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 3 (d. h. bei der therapeutischen Plasmakon­zentration, die man bei der empfohlenen Initialdosis von 50 mg erwarten kann) mit der tagesbezogenen Korrekturmethode für den Ausgangswert eine Wirkung auf das QTcF-Intervall festgestellt wurde, ist die klinische Signifikanz dieses Befunds unklar.

Ausgehend von Serienanalysen von EKG-Aufzeichnungen entwickelte sich weder bei therapeutischer noch bei ei­ner höheren als der therapeutischen Exposition bei den Patienten in der auswertbaren oder intent-to-treat (ITT)-Population eine „schwere“ (d. h. ≥ Grad 3 ent­sprechend Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 3.0) Verlängerung des QTc-Intervalls.

Bei therapeutischen Plasmakon­zentrationen betrug die maximale mittlere Änderung des QTcF‑Intervalls (Fridericia Korrektur) vom Ausgangswert 9,6 msec (90%-KI: 15,1 msec). Bei et­wa den doppelten therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen betrug die maximale Änderung des QTcF‑Intervalls vom Ausgangswert 15,4 msec (90%-KI: 22,4 msec). Bei 400 mg Mo­xi­flo­xa­cin, das als Positivkontrolle eingesetzt wurde, zeigte sich eine maximale mittlere Änderung des QTcF‑Intervalls vom Ausgangswert von 5,6 msec. Eine Auswirkung auf das QTc‑Intervall größer als Grad 2 (CTCAE Version 3.0) trat bei kei­nem Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Langzeitsicherheit bei Patienten mit mRCC
Die Langzeitsicherheit von Sunitinib bei Patienten mit mRCC wurde in 9 abgeschlossenen klinischen Studien analysiert, in denen es als Erstlinientherapie bei Be­va­ci­zu­mab‑refraktärem und zytokinrefraktärem mRCC in 5.739 Patienten eingesetzt wurde, von denen 807 (14 %) ≥ 2 bis zu 6 Jahre lang behandelt wurden. Bei den 807 Patienten mit Langzeitbehandlung mit Sunitinib traten die meisten behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu Beginn der Be­handlung in den ersten 6 Monaten bis zu 1 Jahr auf und stabilisierten sich dann bzw. nahmen in ihrer Häufigkeit im Laufe der Zeit ab, mit der Ausnahme der Hypothyreose, deren Häufigkeit im Zeitverlauf allmählich zunahm, mit neuen Fällen im Zeitraum von 6 Jahren. Eine Langzeitbehandlung mit Sunitinib wurde nicht mit neuartigen behandlungsbedingten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil von Sunitinib wurde wie folgt aus ei­ner Do­sis­es­ka­la­tionsstudie der Phase I, ei­ner offenen Phase-II-Studie, ei­ner einarmigen Phase-I/II-Studie und aus Publikationen ab­ge­lei­tet.

Eine Do­sis­es­ka­la­tionsstudie der Phase I zu oralem Sunitinib wurde bei 35 Patienten, be­ste­hend aus 30 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3–17 Jahren) und 5 jungen Erwachsenen (im Alter von 18–21 Jahren) mit refraktären so­liden Tumoren durchgeführt, wobei die Mehrheit die Primärdiagnose ei­nes Hirntumors aufwiesen. Bei allen Studienteilnehmern traten Nebenwirkungen auf, von denen die meisten einen schweren Intensitätsgrad (Toxizitätsgrad ≥ 3) aufwiesen und kardiale toxische Reaktionen miteinschlossen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren gas­tro­in­tes­ti­nale (GI-)Toxizität, Neu­tro­pe­nie, Fatigue und ALT-Anstieg. Das Risiko für kardiale Nebenwirkungen schien bei pädiatrischen Patienten mit vorheriger Be­handlung mit kardialer Strahlentherapie oder An­thra­zy­klinen höher zu sein, als bei Patienten ohne vorherige Be­handlung. Bei diesen pädiatrischen Patienten ohne vorherige Be­handlung mit An­thra­zy­klinen oder kardialer Strahlentherapie wurde die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) ermit­telt (siehe Abschnitt 5.1).

Eine offene Phase-II-Studie wurde bei 29 Patienten, be­ste­hend aus 27 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3–16 Jahren) und 2 jungen Erwachsenen (im Alter von 18–19 Jahren) mit rezidivierendem/progressivem/refraktärem hochmalignem Gliom (high grade glioma, HGG) oder Ependymom durchgeführt. Nebenwirkungen des Grads 5 traten in kei­ner Grup­pe auf. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren eine verringerte Neutrophilenzahl (6 [20,7 %] Patienten) und in­tra­kra­ni­el­le Blutungen (3 [10,3 %] Patienten).

Eine einarmige Phase-I/II-Studie wurde bei 6 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 13–16 Jahren) mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem GIST durchgeführt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit, verringerte Leukozytenzahl, Neu­tro­pe­nie und Kopf­schmerzen bei je 3 Patienten (50 %). Der Schweregrad betrug überwiegend 1 oder 2. Vier von 6 Patienten (66,7 %) hatten behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Gra­des 3–4 (Hypophos­phatämie, Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie 3. Gra­des bei je 1 Patienten und Neu­tro­pe­nie 4. Gra­des bei 1 Patienten). In der Studie wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen des Gra­des 5 gemeldet. Sowohl in der klinischen Studie, als auch in Veröffentlichungen stimmte das Sicherheitsprofil mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/

Für eine Überdosierung mit Sutent gibt es kein spezifisches Antidot, und die Be­handlung der Überdosierung muss durch allgemeine, unterstützende Maßnahmen erfolgen. Falls angezeigt kann eine Entfernung des noch nicht resorbierten Wirk­stoffs durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet; einige Fälle waren mit Nebenwirkungen assoziiert, die mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sunitinib übereinstimmen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EX01

Wirkmechanismus
Sunitinib hemmt verschiedene Rezeptortyrosinkinasen (RTKs), die mit dem Tumorwachstum, der Angioneogenese und der Entwicklung von Metastasen bei Krebserkrankungen in Verbindung gebracht werden. Sunitinib ist ein Hem­mer der PDGF (platelet-derived growth factor)‑Re­zep­tor­en α und β, der VEGF‑Re­zep­tor­en 1–3, des KIT (Stammzellfak­tor)‑Rezeptors, des FLT3 (Fms-like tyrosine kinase)‑Rezeptors, des CSF‑1 (koloniestimulierenden Faktors)‑Rezeptors und des RET (rearranged during transfection)‑Rezeptors. Der primäre Metabolit entwickelte in biochemischen und zellulären Untersuchungssystemen eine mit Sunitinib vergleichbare Wirkstärke.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Sunitinib wurden bei der Be­handlung von Patienten mit GIST untersucht, die ge­gen Ima­ti­nib resistent waren (bei denen es z. B. unter oder nach der Be­handlung mit Ima­ti­nib zu ei­nem Krankheitsprogress kam) oder die Ima­ti­nib nicht vertrugen (bei denen es unter der Be­handlung mit Ima­ti­nib beispielsweise zu schwerwiegenden Toxizitäten gekommen war, die eine wei­te­re Be­handlung ausschlossen), bei der Be­handlung von Patienten mit mRCC und bei der Be­handlung von Patienten mit nicht resezierbarem pNET.

Bei GIST wurde die Wirk­samkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression (Time to Tumour Progression, TTP) und ei­ner Verlängerung des Überlebens festgestellt, bei nicht vorbehandeltem und zytokinrefraktärem mRCC anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression-Free Survival, PFS) bzw. der objektiven Ansprechraten (Objective Response Rate, ORR) und bei pNET anhand des PFS.

Gastroin­tes­ti­nale Stromatumoren
In ei­ner initialen, offenen Dosisfindungsstudie wurden Patienten mit GIST, nach ei­nem Versagen von Ima­ti­nib (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) aufgrund Resistenz oder Unverträglichkeit, untersucht. Mit ver­schie­de­nen Dosierungen und Be­handlungsschemata wurden 97 Patienten in die Studie aufgenommen; 55 Patienten erhielten 50 mg Sunitinib ent­sprechend dem empfohlenen Be­handlungsschema 4 Wochen mit und 2 Wochen ohne Me­di­kation (4/2-Schema).

In dieser Studie betrug die mediane TTP 34,0 Wochen (95%-KI: 22,0; 46,0).

Bei Patienten mit GIST wurde eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit Sunitinib durchgeführt, die Ima­ti­nib entweder nicht vertrugen oder bei denen es während oder nach der Be­handlung (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) zu ei­ner Progression gekommen war. In dieser Studie erhielten 312 Patienten randomisiert (2:1) entweder 50 mg Sunitinib oder Placebo (207 Patienten erhielten Sunitinib und 105 Patienten Placebo) als orale Gabe einmal täglich nach dem 4/2-Schema bis zur Progression der Krankheit oder ei­nem Studienabbruch aus anderen Gründen. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der Studie war die Zeit bis zur Progression, definiert als die Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum ersten Auftreten ei­nes objektiven Tumorwachstums. Zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Zwischenauswertung betrug die mediane Zeit bis zur Tumorprogression nach Auswertung der Prüfärzte 28,9 Wochen (95%-KI: 21,3; 34,1) und 27,3 Wochen (95%-KI: 16,0; 32,1) in der unabhängigen Auswertung. Sie war damit signifikant länger als die unter Placebo mit 5,1 Wochen (95%-KI: 4,4; 10,1) nach Auswertung der Prüfärzte und 6,4 Wochen (95%-KI: 4,4; 10,0) in der unabhängigen Auswertung. Der Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) war statistisch signifikant zu Gunsten von Sunitinib (Hazard Ratio [HR]: 0,491 [95%-KI: 0,290; 0,831]); im Vergleich zum Sunitinib-Arm war für die Patienten im Placebo-Arm das Risiko zu sterben doppelt so hoch.

Nach der Zwischenauswertung von Wirk­samkeit und Sicherheit wurde die Studie auf Empfehlung des Ausschusses zur Überwachung der Daten und Sicherheit (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) entblindet und den Patienten im Placebo-Arm wurde eine nicht verblindete Be­handlung mit Sunitinib angeboten.

In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sunitinib, von denen 99 zuvor mit Placebo behandelt worden waren.

Wie Tabelle 2 zu entnehmen ist, bestätigt die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der offenen Phase der Studie die Ergebnisse zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung:

Tabelle 2. Zusammenfassung der Wirk­samkeits-Endpunkte (ITT-Population) bei GIST

^a Die Ergebnisse der dop­pel­blinden Be­handlungsphase stammen aus der ITT-Population mit zen­tra­ler radiologischer Auswertung, wenn verfügbar.
^b Wirk­samkeit bei den 99 Personen, die nach dem Entblinden von Placebo zu Sutent wechselten. Bewertungsgrundlage war die aktuelle Situation beim Wechsel, die wei­te­re Wirk­samkeitsbewertung erfolgte durch den Prüfarzt.
^c Die PFS-Angaben der Zwischenauswertung wurden nach ei­ner Neuberechnung der Originaldaten aktualisiert.
^d Die Ergebnisse für ORR stellen Prozent der Personen mit bestätigter Wirk­samkeit bei 95%-KI dar.
^e Da die vorgesehene Beobachtungszeit noch nicht erreicht ist, liegt noch kein Medianwert vor.

Im Sunitinib- bzw. Placebo-Arm lag das mediane Gesamtüberleben bei der ITT-Population bei 72,7 Wochen bzw. bei 64,9 Wochen (HR: 0,876; 95%-KI: 0,679; 1,129; p = 0,306). In dieser Analyse waren dem Placebo-Arm auch die Patienten zugeordnet, die nach Placebo in der offenen Be­handlungsphase Sunitinib erhielten.

Nicht vorbehandeltes metastasiertes Nierenzellkarzinom
Bei Patienten mit nicht vorbehandeltem mRCC wurde eine internationale, ran­do­mi­sier­te, multizentrische Phase-III-Studie durchgeführt, die die Wirk­samkeit und Sicherheit von Sunitinib mit IFN‑α verglich. 750 Patienten wurden hierbei randomisiert 1:1 auf die Be­handlungsarme verteilt. Behandelt wurden sie entweder mit Sunitinib in wiederkehrenden 6-Wochen-Zyklen, be­ste­hend aus 4 Wochen mit 50 mg oral einmal täglich, gefolgt von ei­ner 2-wöchigen Therapiepause (4/2-Schema) oder mit IFN‑α in Form von subkutanen In­jektionen zu 3 Millionen Ein­hei­ten in der 1. Woche, 6 Millionen Ein­hei­ten in der 2. Woche, 9 Millionen Ein­hei­ten in der 3. Woche sowie danach an 3 nicht aufeinander folgenden Tagen pro Woche.

Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 11,1 Monate (Bereich: 0,4–46,1) für die Sunitinib-Be­handlung und 4,1 Monate (Bereich: 0,1­–45,6) für die IFN‑α‑Be­handlung. Be­handlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen (treatment-related serious adverse events [TRSAEs]) wurden bei 23,7 % der Patienten berichtet, die Sunitinib erhielten, und bei 6,9 % der Patienten, die IFN‑α erhielten. Jedoch lagen die Abbruchraten aufgrund der Nebenwirkungen bei 20 % für Sunitinib und 23 % für IFN‑α. Dosisunterbrechungen traten bei 202 Patienten (54 %) unter Sunitinib und bei 141 Patienten (39 %) unter IFN‑α auf. Dosisreduktionen traten bei 194 Patienten (52 %) unter Sunitinib und bei 98 Patienten (27 %) unter IFN‑α auf. Die Patienten wurden bis zur Progression der Krankheit oder bis zu ihrem Ausscheiden aus der Studie behandelt. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das PFS. Eine geplante Interimsanalyse zeigte einen statistisch signifikanten Vorteil für Sunitinib ge­genüber IFN‑α; in dieser Studie lag die mediane Zeit des progressionsfreien Überlebens bei der mit Sunitinib behandelten Grup­pe bei 47,3 Wochen im Vergleich zu 22,0 Wochen bei der mit IFN‑α behandelten Grup­pe. Die HR betrug 0,415 (95%-KI: 0,320; 0,539; p < 0,001). Weitere Endpunkte schlossen die ORR, das OS und die Sicherheit ein. Die zen­tra­le radiologische Auswertung wurde abgebrochen, nachdem der primäre Endpunkt erreicht war. Bei der finalen Analyse betrugen die durch die Bewertung der Prüfärzte bestimmten ORR 46 % (95%-KI: 41 %; 51 %) für den Sunitinib-Arm und 12,0 % (95%-KI: 9 %; 16 %) für den IFN‑α‑Arm (p < 0,001).

Die Sunitinib-Be­handlung war mit längerem Überleben assoziiert verglichen mit IFN‑α. Das mediane Gesamtüberleben betrug 114,6 Wochen für den Sunitinib-Arm (95%-KI: 100,1; 142,9) und 94,9 Wochen für den IFN‑α‑Arm (95%-KI: 77,7; 117,0) mit ei­ner Hazard Ratio von 0,821 (95%-KI: 0,673; 1,001; p = 0,0510 mit unstratifiziertem Log-rank-Test).

Das PFS und das OS, die in der ITT-Population be­ob­ach­tet und durch die zen­tra­le radiologische Auswertung bestimmt wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3. Zusammenfassung der Wirk­samkeitsendpunkte (ITT-Population) bei mRCC ohne Vorbehandlung

^a Aus ei­nem zweiseitigen Log-rank-Test

Zytokinrefraktäres metastasiertes Nierenzellkarzinom
Bei Patienten, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie mit Interleukin-2 oder IFN‑α refraktär gewesen sind, wurde eine Phase-II-Studie mit Sunitinib durchgeführt. Für einen kompletten Be­handlungszyklus von 6 Wochen erhielten 63 Patienten über 4 aufeinander folgende Wochen eine orale Initialdosis von 50 mg Sunitinib täglich gefolgt von ei­ner 2-wöchigen Phase ohne Me­di­kation (4/2‑Schema). Der primäre Endpunkt der Wirk­samkeit war die ORR auf Ba­sis der RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)‑Kriterien.

In dieser Studie betrug die objektive Ansprechrate 36,5 % (95%-KI: 24,7 %; 49,6 %) und die mediane TTP war 37,7 Wochen (95%-KI: 24,0; 46,4).

Bei Patienten mit mRCC, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie refraktär gewesen sind, wurde zur Bestätigung eine offene, einarmige multizentrische Studie zur Prüfung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Sunitinib durchgeführt. 106 Patienten erhielten dabei nach dem 4/2-Schema mindestens eine 50-mg-Dosis von Sunitinib.

Primärer Endpunkt der Wirk­samkeit war die ORR. Die sekundären Endpunkte schlossen TTP, Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DR) und das OS ein.

In dieser Studie betrug die ORR 35,8 % (95%-KI: 26,8 %; 47,5 %). Der Median von DR und OS wurde noch nicht erreicht.

Pankreatische neuroendokrine Tumoren
Eine unterstützende, offene, multizentrische Phase-II-Studie untersuchte die Wirk­samkeit und Sicherheit der alleinigen Gabe von täglich 50 mg Sunitinib mit ei­nem 4/2-Zeitplan bei Patienten mit nicht resezierbarem pNET. Bei ei­ner Kohorte mit 66 Patienten mit pankreatischem Inselzelltumor betrug die Ansprechrate als primärer Endpunkt 17 %.

Bei Patienten mit nicht resezierbarem pNET wurde eine multizentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde placebokontrollierte pivotale Phase-III-Studie mit alleini­ger Gabe von Sunitinib durchgeführt.

Die Patienten mussten eine dokumentierte Progression (RECIST-basiert) innerhalb der letzten 12 Monate haben. Sie wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 37,5 mg Sunitinib ohne eine geplante Therapiepause (n = 86) oder Placebo (n = 85).

Das Primärziel war der Vergleich des PFS bei den Patienten, die Sunitinib erhielten, ge­genüber den Patienten unter Placebo. Die wei­te­ren Endpunkte schlossen das OS, die ORR, patientenrelevante Endpunkte (Patient-reported Outcomes, PRO) und die Sicherheit ein.

Die Demographie war zwischen der Sunitinib- und der Placebo-Grup­pe vergleichbar. Außerdem hatten 49 % der Sunitinib-Patienten nichtfunktionelle Tumoren ge­genüber 52 % der Placebo-Patienten und 92 % der Patienten in beiden Armen hatten Le­bermetastasen.

Die Anwendung von Somatos­tatinanaloga war während der Studie erlaubt.

Insgesamt erhielten 66 % der Sunitinib-Patienten zuvor eine systemische Therapie ge­genüber 72 % der Placebo-Patienten. Zusätzlich erhielten 24 % der Sunitinib-Patienten Somatos­tatinanaloga ge­genüber 22 % der Placebo-Patienten.

Es wurde ein klinisch relevanter Vorteil beim durch die Prüfärzte bewerteten PFS für Sunitinib ge­genüber Placebo gesehen. Das mittlere PFS betrug 11,4 Monate für den Sunitinib-Arm ge­genüber 5,5 Monaten für den Placebo-Arm (Hazard Ratio: 0,418; 95%-KI: 0,263; 0,662; p‑Wert = 0,0001). Vergleichbare Ergebnisse wurden be­ob­ach­tet, wenn die Bewertungen der ab­ge­lei­teten Tumorantwort, die auf der Anwendung von RECIST auf die prüfärztlichen Tumormessungen beruhten, verwendet wurden, um die Krankheitsprogression zu bewerten, wie in Tabelle 4 gezeigt. Eine Hazard Ratio zugunsten von Sunitinib wurde in allen Subgruppen von Grundcharakteristika be­ob­ach­tet, einschließlich ei­ner Analyse ei­ner Reihe vorheriger systemischer Therapien. Insgesamt erhielten 29 Patienten im Sunitinib-Arm und 24 Patienten im Placebo-Arm keine vorherige systemische Be­handlung; unter diesen Patienten betrug die Hazard Ratio für PFS 0,365 (95%-KI: 0,156; 0,857; p = 0,0156). Vergleichbar betrug nach vorheriger systemischer Therapie bei 57 Patienten im Sunitinib-Arm (einschließlich 28 Patienten mit ei­ner vorherigen systemischen Therapie und 29 Patienten mit zwei oder mehr vorherigen systemischen Therapien) und 61 Patienten im Placebo-Arm (einschließlich 25 Patienten mit ei­ner vorherigen systemischen Therapie und 36 Patienten mit zwei oder mehr vorherigen systemischen Therapien) die Hazard Ratio für PFS 0,456 (95%-KI: 0,264; 0,787; p = 0,0036).

Eine Sensitivitätsanalyse des PFS wurde dort durchgeführt, wo die Progression auf prüfärztlich berichteter Tumormessung beruhte und wo alle Patienten, die aus anderen Gründen als dem Studienabschluss ausgeschlossen wurden, als PFS-Fälle behandelt wurden. Diese Analyse bot eine vorsichtige Schätzung der Be­handlungseffekte von Sunitinib und unterstützte mit ei­ner Hazard Ratio von 0,507 (95%-KI: 0,350; 0,733), p-Wert = 0,000193, die primäre Analyse. Die pivotale Studie bei pNET wurde auf Empfehlung ei­nes unabhängigen Arzneimit­telüberwachungsausschusses vorzeitig beendet, und der primäre Endpunkt basierte auf prüfärztlicher Bewertung. Beides kann die Einschätzung des Be­handlungseffekts beeinflusst haben.

Um die Zweifel der prüfärztlich basierten Bewertung des PFS auszuräumen, wurde eine verblindete, unabhängige, zen­tra­le Überprüfung (blinded independent central review, BICR) der Scans durchgeführt. Diese Begutachtung unterstützte die prüfärztliche Bewertung, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4. Ergebnisse der Wirk­samkeit der Phase-III-Studie bei pNET

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten, NA = nicht zutreffend (not applicable), pNET = pankreatische neuroendokrine Tumoren, RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours.
^a zweiseitig unstratifizierter Log-rank-Test
^b Exakter Fischer-Test

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des PFS in der Phase-III-Studie bei pNET

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten, PFS = progressionsfreies Überleben (progression‑free survival), pNET = pankreatische neuroendokrine Tumoren.

Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Beendigung der Studie noch nicht reif [20,6 Monate (95%-KI: 20,6; NR) im Sunitinib-Arm und NR (95%-KI: 15,5; NR) im Placebo‑Arm, Hazard Ratio 0,409 (95%-KI: 0,187; 0,894), p-Wert = 0,0204]. Es gab 9 Todesfälle im Sunitinib‑Arm und 21 Todesfälle im Placebo‑Arm.

Nach Krankheitsprogression wurden die Patienten entblindet und den Patienten unter Placebo wurde Zugang zu ei­ner separaten Erweiterungsstudie, in der Sunitinib offen verabreicht wurde, angeboten. Als Ergebnis der frühen Beendigung der Studie wurden die verbliebenen Patienten entblindet und ihnen Zugang zu offen verabreichtem Sunitinib in ei­ner Erweiterungsstudie angeboten. Insgesamt wurden 59 der 85 Patienten (69,4 %) aus dem Placebo-Arm nach Krankheitsprogression oder Entblindung bei Beendigung der Studie auf offen verabreichtes Sunitinib umgestellt. Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren Beobachtungszeit in der Erweiterungsstudie zeigte eine Hazard Ratio von 0,730 (95%-KI: 0,504; 1,057).

Die Ergebnisse der Befragung mit dem European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-Fragebogen (EORTC QLQ-C30) zeigten, dass die zusammengefasste allgemeine, gesundheitsbezogene Lebensqualität und die 5 Funktionsbereiche (physisch, funktionell, kognitiv, emotional und sozial) bei den Patienten erhalten blieben, die mit Sunitinib behandelt wurden, ge­genüber Patienten, die Placebo mit begrenzten symptomatischen Nebenwirkungen erhielten.

Es wurde eine multinationale, multizentrische, einarmige, offene Phase‑IV‑Studie zur Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit progressivem, fortgeschrittenem/ metastasiertem, gut differenziertem, nicht resezierbarem pNET durchgeführt.

106 Patienten (61 Patienten in der nicht vorbehandelten Kohorte und 45 Patienten in der Kohorte an späterer Therapielinie) erhielten im Rahmen ei­nes Dosierungsschemas mit kontinuierlicher täglicher Gabe (Continuous Daily Dosing, CDD) eine Be­handlung mit Sunitinib zum Einnehmen in ei­ner Dosis von 37,5 mg einmal täglich.

Das durch die Prüfärzte bewertete mediane progressionsfreie Überleben betrug 13,2 Monate, sowohl in der Gesamtpopulation (95%-KI: 10,9; 16,7) als auch in der nicht vorbehandelten Kohorte (95%-KI: 7,4; 16,8).

Kinder und Jugendliche
Die Er­fahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Do­sis­es­ka­la­tionsstudie der Phase I zu oralem Sunitinib wurde bei 35 Patienten, be­ste­hend aus 30 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3–17 Jahren) und 5 jungen Erwachsenen (im Alter von 18–21 Jahren) mit refraktären so­liden Tumoren durchgeführt, wobei die Mehrheit der aufgenommenen Patienten die Primärdiagnose ei­nes Hirntumors aufwiesen. Im ersten Teil der Studie wurden dosislimitierende kardiotoxische Reaktionen be­ob­ach­tet; daher wurde sie so geändert, dass Patienten mit vorhergehender Be­handlung mit potentiell kardiotoxischen Therapien (z. B. An­thra­zy­klinen) oder kardialer Strahlentherapie ausgeschlossen wurden. Im zweiten Teil der Studie – bei Einschluss von Patienten mit vorhergehender Krebstherapie, aber ohne Risikofak­toren für kardiale Toxizität – war Sunitinib in ei­ner Dosis von 15 mg/m²/Tag (MTD, 4/2-Schema) im Allgemeinen verträglich und klinisch zu bewältigen. Bei kei­nem der Patienten wurde ein vollständiges oder teil­weises Ansprechen erzielt. Stabile Er­krankung wurde bei 6 Patienten be­ob­ach­tet (17 %). Ein Patient mit GIST wurde mit ei­ner Dosis-Kon­zen­tra­tion von 15 mg/m² aufgenommen, ohne Nachweis ei­nes Nutzens. Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren insgesamt vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen auftraten (siehe Abschnitt 4.8).

Eine offene Phase-II-Studie wurde bei 29 Patienten, be­ste­hend aus 27 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3–16 Jahren) und 2 jungen Erwachsenen (im Alter von 18–19 Jahren) mit HGG oder Ependymom durchgeführt. Die Studie wurde zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse aufgrund ei­ner mangelnden Krankheitskontrolle geschlossen. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der HGG-Grup­pe 2,3 und in der Ependymom-Grup­pe 2,7 Monate. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der HGG-Grup­pe 5,1 und in der Ependymom-Grup­pe 12,3 Monate. Die häufigsten gemeldeten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10 %) in beiden Grup­pen zusammen waren eine verringerte Neutrophilenzahl (6 Patienten [20,7 %]) und in­tra­kra­ni­el­le Blutungen (3 Patienten [10,3 %]) (siehe Abschnitt 4.8).

Evidenz aus ei­ner Phase-I/II-Studie zu oralem Sunitinib an 6 Kindern und Jugendlichen mit GIST im Alter von 13–16 Jahren, die Sunitinib nach dem 4/2-Schema in Dosen zwischen 15 mg/m² pro Tag und 30 mg/m² pro Tag erhielten, sowie aus verfügbaren veröffentlichten Daten (20 Kinder und Jugendliche oder junge Erwachsene mit GIST) wiesen auf eine Krankheitsstabilisierung unter der Be­handlung mit Sunitinib bei 18 von 26 Patienten (69,2 %) hin, entweder nach Versagen von Ima­ti­nib oder Unverträglichkeit ge­genüber Ima­ti­nib (16 von 21 Patienten mit stabiler Er­krankung) oder bei De-novo-Er­krankung/nach Operation (2 Patienten von 5 mit stabiler Er­krankung). In der Phase-I/II-Studie wurden bei je 3 von 6 Patienten eine Krankheitsstabilisierung bzw. eine Krankheitsprogression be­ob­ach­tet (1 Patient erhielt Ima­ti­nib als neoadjuvante und 1 Patient als adjuvante Therapie). In derselben Studie hatten 4 von 6 Patienten (66,7 %) behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Gra­des 3–4 (Hypophos­phatämie, Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie 3. Gra­des bei je 1 Patienten und Neu­tro­pe­nie 4. Gra­des bei 1 Patienten). In Veröffentlichungen wurden zudem folgende, bei 5 Patienten aufgetretene Nebenwirkungen des Gra­des 3 genannt: Fatigue (2), gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen (einschließlich Diarrhö) (2), hämatologische Nebenwirkungen (einschließlich Anämie) (2), Cholezystitis (1), Hyperthyreose (1) und Mukositis (1).

Eine populationspharmakokinetische (PK) und –pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Analyse wurde in dem Rahmen durchgeführt, dass die PK- und wichtigsten Sicherheits- und Wirk­samkeitsendpunkte von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten mit GIST (im Alter von 6–17 Jahren) extrapoliert werden konnten. Diese Analyse beruhte auf Daten, die bei Erwachsenen mit GIST bzw. so­liden Tumoren und bei pädiatrischen Patienten mit so­liden Tumoren erhoben wurden. Auf Grundlage der Modellanalysen schienen ein jüngeres Alter und geringere Körpergröße die Auswirkungen auf die Sicherheit und das Therapieansprechen auf die Sunitinib‑Exposition im Plasma nicht negativ zu beeinflussen. Das Nutzen-Risiko-Profil von Sunitinib schien durch jüngeres Alter oder geringere Körpergröße nicht negativ beeinflusst und hauptsächlich von der Exposition im Plasma abhängig zu sein.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Sutent eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung von Nieren- oder Nierenbeckenkarzinomen (nicht eingeschlossen Nephroblastome, Nephroblastomatose, klarzellige Sarkome, mesoblastische Nephrome, Nierenmarkkarzinome und Rhabdoidtumoren der Niere) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Sutent eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung gastroenteropankreatischer neuroendokriner Tumoren (nicht eingeschlossen Neuroblastome, Neuroanglioblastome und Phäochromozytome) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik (PK) von Sunitinib wurde an 135 gesunden Probanden und 266 Patienten mit so­liden Tumoren untersucht. Dabei war die PK bei allen untersuchten Patienten mit so­liden Tumoren und bei den gesunden Probanden vergleichbar.

In ei­nem Dosisbereich von 25 bis 100 mg erhöhen sich AUC und C_max dosisproportional. Bei wiederholter täglicher Gabe kumuliert Sunitinib auf das 3- bis 4-Fache und sein primärer aktiver Metabolit auf das 7- bis 10-Fache. Die Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Sunitinib und sei­nem primären aktiven Metaboliten werden innerhalb von 10 bis 14 Tagen erreicht. An Tag 14 bewegen sich die kombinierten Plasmakon­zentrationen von Sunitinib und sei­nem aktiven Metaboliten im Bereich von 62,9–101 ng/ml. Hierbei handelt es sich um die in präklinischen Untersuchungen gefundenen Zielkon­zentrationen zur In-vitro-Hemmung der Rezeptorphos­phorylierung, was in vivo zu Verzögerung oder Stillstand des Tumorwachstums führt. Der primäre aktive Metabolit macht 23 % bis 37 % der Gesamtexposition aus. Bei den untersuchten Dosen wurden weder nach wiederholter täglicher Gabe noch nach wiederkehrenden Be­handlungszyklen signifikante Ver­än­de­run­gen in der PK von Sunitinib oder sei­nem primären aktiven Metaboliten gefunden.

Resorption
Nach oraler Gabe erreicht Sunitinib im Allgemeinen 6 bis 12 Stunden nach der Einnahme (Zeitpunkt der maximalen Plasmakon­zentration, t_max) die C_max.

Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib.

Verteilung
Bei In-vitro-Untersuchungen war die Bindung von Sunitinib und sei­nem primären aktiven Metaboliten an hu­manes Plas­ma­pro­tein ohne eine offensichtliche Kon­zen­tra­tionsabhängigkeit 95 % bzw. 90 %. Sunitinib hat mit 2.230 l ein großes Verteilungsvolumen, was auf eine Verteilung in das Ge­we­be hinweist.

Interaktionen bei der Metabolisierung
Die berechneten In-vitro-KI-Werte für alle untersuchten Cytochrom P450 (CYP)-Isoformen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 und CYP4A9/ 11) weisen darauf hin, dass Sunitinib und sein primärer aktiver Metabolit den Metabolismus von anderen Wirk­stof­fen, die über diese En­zy­me metabolisiert werden kön­nen, nicht in klinisch signifikantem Ausmaß induziert.

Biotransformation
Sunitinib wird haupt­säch­lich durch CYP3A4, der CYP-Isoform, metabolisiert, wobei Desethyl-Sunitinib, ein erster aktiver Metabolit, entsteht, der dann durch das gleiche Isoenzym weiter abgebaut wird.

Die gleichzeitige Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren oder
In­hi­bi­toren sollte vermieden werden, da hierdurch die Plasmaspiegel von Sunitinib verändert werden kön­nen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Elimination
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Faeces (61 %), während die renale Elimination von unverändertem Wirkstoff und Metaboliten 16 % ei­ner verabreichten Dosis ausmacht. Sunitinib und sein primärer aktiver Metabolit waren dabei die häufigsten Sub­stan­zen, die in Plasma, Urin und Faeces gefunden wurden. In gepoolten Proben waren diese für 91,5 %, 86,4 % und 73,8 % der Radioaktivität verantwortlich. Im Urin und den Faeces wurden noch klei­nere Metaboliten gefunden, im Plasma jedoch nicht. Die orale Gesamtclearance betrug 34 bis 62 l/Stunde. Nach oraler Gabe an gesunde Probanden lagen die Eliminationshalbwertszeiten von Sunitinib bzw. sei­nem primären aktiven Desethyl-Metaboliten bei 40–60 Stunden bzw. bei 80–110 Stunden.

Gleichzeitige Gabe mit BCRP‑Hem­mern
In vitro ist Sunitinib ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. In Studie A6181038 führte die gleichzeitige Gabe von Ge­fi­ti­nib, ei­nem BCRP‑In­hi­bi­tor, nicht zu ei­ner klinisch relevanten Auswirkung auf die C_max und AUC von Sunitinib oder dem Wirkstoff insgesamt (Sunitinib + Metabolit) (siehe Abschnitt 4.5). Diese Studie war eine multizentrische, unverblindete Phase‑I/II‑Studie zur Untersuchung der Sicherheit/ Verträglichkeit, der maximal verträglichen Dosis und der Antitumoraktivität von Sunitinib in Kombination mit Ge­fi­ti­nib bei Patienten mit mRCC. Die PK von Ge­fi­ti­nib (250 mg pro Tag) und Sunitinib (37,5 mg [Kohorte 1, n = 4] oder 50 mg [Kohorte 2, n = 7] pro Tag in ei­nem Be­handlungsschema mit 4 Wochen Be­handlung/2 Wochen keine Be­handlung) bei gleichzeitiger Gabe wurde als sekundäres Studienziel untersucht. Ver­än­de­run­gen der PK-Parameter von Sunitinib hatten keine klinische Signifikanz und wiesen nicht auf Arzneimit­telwechselwirkungen hin. In Anbetracht der relativ nied­rigen Patientenzahl (n = 7 + 4) und der mäßig hohen bis hohen Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zwischen den Patienten müssen die Ergebnisse zu PK-Arzneimit­telwechselwirkungen aus dieser Studie jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.

Besondere Populationen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Sunitinib und sein primärer Metabolit werden haupt­säch­lich in der Le­ber metabolisiert. Im Vergleich zu Personen mit normaler Le­berfunktion war die systemische Exposition bei Personen mit leichter bis mä­ßi­ger (Child-Pugh-Klassen A und B) Le­berinsuffizienz nach ei­ner Einmalgabe von Sunitinib vergleichbar. Bei Personen mit ei­ner schweren Le­berinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) wurde Sutent nicht untersucht.

Von den Studien bei Tumorpatienten wurden Patienten mit ei­nem ALT oder AST > 2,5‑fach des oberen Normalwerts, bzw. > 5‑fach des oberen Normalwerts ausgeschlossen, wenn dies auf Le­bermetastasen zurückzuführen war.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Populations-PK-Analysen haben gezeigt, dass die Clearance (CL/F) von Sunitinib durch eine Krea­tinin-Clearance (CLcr) im untersuchten Bereich (42–347 ml/min) nicht beeinflusst wird. Die systemischen Expositionen nach ei­ner Einmalgabe von Sunitinib waren gleich bei den Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr < 30 ml/min) verglichen mit denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min). Obwohl Sunitinib und sein Primärmetabolit nicht durch Hämodialyse bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz eliminiert wurden, war die systemische Gesamtexposition für Sunitinib um 47 % und für seinen Primärmetaboliten um 31 % nied­ri­ger verglichen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Gewicht, Allgemeinzustand
Populations-PK-Analysen der demografischen Daten weist darauf hin, dass weder gewichtsabhängig noch ent­sprechend dem „Eastern Cooperative Oncology Group“ (ECOG)-Performance-Status eine Anpassung der Initialdosis notwendig ist.

Geschlecht
Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass Frauen eine um 30 % nied­ri­gere Clearance (CL/F) von Sunitinib haben kön­nen als Männer. Dieser Unterschied erfordert jedoch keine Dosis­an­pas­sung.

Kinder und Jugendliche
Die Er­fahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pä­di­atrischen Patienten sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.2). Die populations‑PK‑Analysen ei­nes gepoolten Datensatzes von erwachsenen Patienten mit GIST und so­liden Tumoren und pä­di­atrischen Patienten mit so­liden Tumoren wurden abgeschlossen. Um die Auswirkung von Alter und Körpergröße (Gesamtkörpergewicht oder Körperoberflächenbereich) sowie sons­ti­ger Kovariaten auf wichtige PK-Parameter für Sunitinib und seinen aktiven Metaboliten zu bewerten, wurden Analysen zur schrittweisen Kovariaten-Modellierung durchgeführt. Neben den getesteten alters- und körpergrößenbedingten Kovariaten war das Alter eine signifikante Kovariate auf die offensichtliche Clearance von Sunitinib (je jünger das Alter des pä­di­atrischen Patienten, je geringer die offensichtliche Clearance). In ähnlicher Weise war der Körperoberflächenbereich eine signifikante Kovariate auf die offensichtliche Clearance des aktiven Metaboliten (je geringer der Körperoberflächenbereich, je geringer die offensichtliche Clearance).

Basierend auf ei­ner integrierten Populations‑PK‑Analyse ei­nes gepoolten Datensatzes aus den 3 Studien mit Kindern und Jugendlichen (2 Studien an Kindern und Jugendlichen mit so­liden Tumoren und 1 Studie mit Kindern und Jugendlichen mit GIST; Alter: 6–11 Jahre sowie 12–17 Jahre) war die Körperoberfläche bei Baseline eine signifikante Kovariate auf die offensichtliche Clearance von Sunitinib und sei­nem aktiven Metaboliten. Auf der Grundlage dieser Analyse wird erwartet, dass eine Dosis von et­wa 20 mg/m² pro Tag mit ei­ner Körperoberfläche von 1,10–1,87 m² bei Kindern und Jugendlichen zu ei­ner Exposition ge­genüber Sunitinib und sei­nem aktiven Metaboliten im Plasma führt (75–125 % der AUC), die mit der bei erwachsenen Patienten mit GIST, die 50 mg Sunitinib pro Tag nach dem 4/2-Schema (AUC von 1233 ng.hr/ml) erhalten, vergleichbar ist. Basierend auf der individuellen Patientensicherheit/Verträglichkeit betrug die Initialdosis von Sunitinib in Studien mit Kindern und Jugendlichen 15 mg/m² (basierend auf der in der Do­sis­es­ka­la­tionsstudie der Phase I ermit­telten MTD, siehe Abschnitt 5.1), gefolgt von ei­ner Erhöhung der Dosis auf 22,5 mg/m² und anschließend 30 mg/m² bei Kindern und Jugendlichen mit GIST (ohne Überschreitung der Tagesdosis von ingesamt 50 mg). Laut Veröffentlichungen über Kinder und Jugendliche mit GIST lag die berechnete Initialdosis zwischen 16,6 und 36 mg/m² und wurde auf Dosen von bis zu 40,4 mg/m² erhöht (ohne Überschreitung der Tagesdosis von insgesamt 50 mg).

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe an Ratten und Affen, die bis zu 9 Monaten dauerten, wurden die haupt­säch­lichen Auswirkungen an folgenden Zielor­ganen festgestellt: dem Gastroin­tes­ti­naltrakt (Emesis und Diarrhö bei Affen), der Nebenniere (Stauung und/ oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Ne­kro­sen bei Ratten), dem hämolymphopoetischen System (Knochenmarkhypozellularität und lymphoider Depletion von Thymus, Milz und den Lymphknoten), dem exokrinen Pan­kre­as (azinöse Zelldegranulation mit Einzelzellnekrose), der Speicheldrüse (azinöse Hypertrophie), knöchernen Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge), dem Uterus (Atrophie) und den Ovarien (verminderte Follikelreifung). Alle Erscheinungen traten bei klinisch relevanten Plasmakon­zentrationen von Sunitinib auf. Weitere Auswirkungen, die in anderen Studien festgestellt wurden, schlossen eine Verlängerung des QT_c-Intervalls, eine Verminderung der LVEF, Tubulusatrophie an den Hoden, Zunahme der mesangialen Zel­len in den Nieren, Blutungen im Gastroin­tes­ti­naltrakt und der Mundschleimhaut und eine Zellhypertrophie in der anterioren Hypophyse ein. Bei den Ver­än­de­run­gen am Uterus (Endometri­umatrophie) und der Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder Dys­pla­sie des Knorpels) geht man davon aus, dass sie mit der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib zusammenhängen. Die meisten dieser Befunde waren nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen reversibel.

Genotoxizität
Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde in vitro und in vivo untersucht. Nach metabolischer Aktivierung in der Rattenleber war Sunitinib bei Bak­te­rien nicht mutagen. In hu­manen Lym­pho­zy­ten aus dem peripheren Blut induzierte Sunitinib in vitro keine strukturellen Chromosomenaberrationen. Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurde in vitro in hu­manen Lym­pho­zy­ten aus dem peripheren Blut sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung be­ob­ach­tet. In vivo war Sunitinib im Knochenmark von Ratten nicht klastogen. Der primäre aktive Metabolit wurde nicht auf sein genotoxisches Potenzial hin untersucht.

Karzinogenität
In ei­ner 1-monatigen Dosisfindungsstudie, in der 0, 10, 25, 75 oder 200 mg/kg/Tag kontinuierlich über eine Sonde an rasH2-transgene Mäuse verabreicht wurden, wurden bei der höchsten geprüften Dosis (200 mg/kg/Tag) Karzinome und eine Hyperplasie der Brunner-Drüsen im Duodenum festgestellt.

In ei­ner 6-monatigen Karzinogenitätsstudie wurden 0, 8, 25 oder 75 (wurde auf 50 re­du­ziert)mg/kg/Tag kontinuierlich über eine Sonde an rasH2-transgene Mäuse verabreicht. Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hintergrundshämangiosarkomen und/ oder Magenschleimhauthyperplasie wurden bei Dosen ≥ 25 mg/kg/Tag nach 1- oder 6-monatiger Dauer (≥ 7,3-Faches der AUC [area under the curve] bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde) be­ob­ach­tet.

In ei­ner 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten (0, 0,33, 1 oder 3 mg/kg/Tag) führte die Gabe von Sunitinib in ei­nem 28-Tage-Rhythmus gefolgt von ei­ner 7-tägigen Periode ohne Me­di­kation bei den männlichen Ratten, die 3 mg/kg/Tag über mehr als 1 Jahr erhalten hatten (≥ 7,8-Faches der AUC von Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis), zu ei­ner Zunahme der Inzidenz von Phäochromozytomen und Hyperplasie im Nebennierenmark. Karzinome der Brunner-Drüsen im Duodenum traten bei den Weibchen bei ei­ner Dosis ≥ 1 mg/kg/Tag auf und bei 3 mg/kg/Tag bei den Männchen; zu ei­ner Becherzellhyperplasie in der Magenschleimhaut bei den Männchen kam es bei 3 mg/kg/Tag. Dies ent­spricht dem ≥ 0,9-Fachen, dem 7,8-Fachen und dem 7,8-Fachen der AUC von Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis. Die Relevanz der in Karzinogenitätsstudien mit Sunitinib bei rasH2-transgenen Mäusen und Ratten gefundenen Neo­pla­sien für den Men­schen ist unklar.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit be­ob­ach­tet. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden bei klinisch relevanten systemischen Expositionen Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit in Form von Follikelatresie, Degeneration der Corpora lu­tea, Ver­än­de­run­gen im Endometri­um sowie ein verringertes Gewicht des Uterus und der Ovarien be­ob­ach­tet. Bei Ratten wurde bei Plasmakon­zentrationen, die dem 25-Fachen der systemischen Belastung beim Men­schen ent­sprachen, Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit in Form von Tubulusatrophie in den Hoden, Verringerung der Spermatozoen in den Nebenhoden und kolloider Depletion in der Prostata und den Sa­menbläschen be­ob­ach­tet.

Bei Ratten zeigte sich eine em­bryofe­tale Mortalität bei Plasmakon­zentrationen, die dem 5,5-Fachen der systemischen Belastung beim Men­schen ent­sprachen, in Form ei­ner signifikant verringerten Anzahl le­ben­der Feten, ei­ner erhöhten Resorptionsrate, ei­nem erhöhten Abgang nach Nidation und ei­nem to­talen Verlust der Feten bei 8 von 28 trächtigen Weibchen. Bei Ka­nin­chen waren die Gewichtsverluste der trächtigen Uteri und die verringerte Anzahl le­ben­der Feten bei Plasmakon­zentrationen, die dem 3-Fachen der systemischen Belastung beim Men­schen ent­sprachen, auf eine erhöhte Resorptionsrate, einen erhöhten Abgang nach Nidation und einen to­talen Verlust der Feten bei 4 von 6 trächtigen Weibchen zurückzuführen. Bei Ratten zeigte die Be­handlung mit Sunitinib ≥ 5 mg/kg/Tag während der Organogenese Auswirkungen auf die Entwicklung in Form ei­ner erhöhten Zahl von fe­talen Skelettmissbildungen, die sich haupt­säch­lich als verzögerte Ossifikation der thorakalen/ lumbalen Wirbelkörper manifestierten, und zeigten sich bei Plasmakon­zentrationen, die dem 5,5-Fachen der systemischen Belastung beim Men­schen ent­sprachen. Bei Ka­nin­chen manifestierten sich die Auswirkungen auf die Entwicklung bei Plasmakon­zentrationen, die et­wa im Bereich der beim Men­schen be­ob­ach­teten lagen, in Form ei­nes verstärkten Auftretens von Lippenspalten sowie durch ein verstärktes Auftreten von Lippenspalten und Gaumenspalten bei Plasmakon­zentrationen, die dem 2,7-Fachen der systemischen Belastung beim Men­schen ent­sprachen.

Sunitinib (0,3, 1, 3 mg/kg/Tag) wurde bei trächtigen Ratten in ei­ner Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung geprüft. Ab 1 mg/kg/Tag kam es bei den Muttertieren zu ei­ner verringerten Gewichtszunahme während der Trächtigkeit und Laktation. Es wurde jedoch bis zu ei­ner Dosis von 3 mg/kg/Tag (geschätzt > 2,3-Fache der AUC von Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis) keine maternale Reproduktionstoxizität festgestellt. Bei 3 mg/kg/Tag kam es während der Säugezeit zu ei­nem re­du­zierten Körpergewicht der Jungtiere. Bei 1 mg/kg/Tag (ca. ≥ 0,9-Faches der AUC von Patienten bei der empfohlenen Tagesdosis) wurde keine Entwicklungstoxizität be­ob­ach­tet.

12,5 mg Hartkapseln
Kap­sel­in­halt
Man­ni­tol (E 421) (Ph. Eur.)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Po­vi­don (K-25)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Druck­tin­te
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Na­tri­um­hy­dro­xid
Po­vi­don
Ti­tan­di­oxid (E 171)

25 mg Hartkapseln
Kap­sel­in­halt
Man­ni­tol (E 421) (Ph. Eur.)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Po­vi­don (K-25)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)

Druck­tin­te
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Na­tri­um­hy­dro­xid
Po­vi­don
Ti­tan­di­oxid (E 171)

37,5 mg Hartkapseln
Kap­sel­in­halt
Man­ni­tol (E 421) (Ph. Eur.)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Po­vi­don (K-25)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

Druck­tin­te
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)

50 mg Hartkapseln
Kap­sel­in­halt
Man­ni­tol (E 421) (Ph. Eur.)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Po­vi­don (K-25)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)

Druck­tin­te
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Na­tri­um­hy­dro­xid
Po­vi­don
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Flaschen aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit Polypropylenverschluss mit 30 Hartkapseln

Transparente, perforierte Poly(chlortriflu­orethy­len)/ PVC-Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen überzogen mit Heißsiegellack be­schich­te­ter Alu­mi­ni­umfolie mit 28 x 1 Hartkapsel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.