Ditripentat-Heyl^® (DTPA)

Langzeitbehandlung zur Dekorporierung von transuranen Schwerme­tallradionukliden (Americium, Plutonium, Curium, Californium, Berkelium).

Dosierung
Die Therapie von Vergiftungen erfordert eine individuelle Dosierung in Abhängigkeit vom Vergiftungsbild.

Erwachsene:
1 Ampulle pro Tag

Für die Therapie von Erwachsenen empfiehlt sich folgendes Dosierungsschema:

• Erste Woche: Je 1000 mg Ca-DTPA an 5 Tagen.

• Folgende 6 Wochen 1000 mg Ca-DTPA 2- bis 3-mal pro Woche

• Anschließend 6 Wochen Therapiepause

• Weiter alternierend 3 Wochen Therapie (1000 mg DTPA 2- bis 3-mal wöchentlich) und 3 Wochen Therapiepause oder 1000 mg Ca-DTPA i.v. alle 2 Wochen.

• Abhängig vom Einzelfall kann die Therapiepause auch vier bis sechs Monate betragen.
  

Kinder und Jugendliche
Ditripen­tat-Heyl (DTPA) ist nicht zur Be­handlung von Kindern und Jugendlichen zugelassen.
In diesen Fällen kann auf Zn-DTPA ausgewichen werden.

Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
Initial werden 1000 mg Ca-DTPA (ca. 15 mg/kg/d) in 20 ml physiologischer Kochsalzlösung oder in 5%-iger Glu­ko­selösung sehr langsam i.v. (In­jektionsdauer ca. 15. Minuten) oder besser als Infusion in 250 ml Verdünnungslösung über ½ bis 2 Std. gegeben. Die In­jektions- bzw. Infusionslösung ist nach der Zu­be­reitung sofort zu verwenden.

Die Be­handlung mit Ditripen­tat-Heyl (DTPA) sollte so schnell wie möglich nach ei­ner Exposition mit Radionukliden beginnen, da ein Wirkungsverlust durch eine Verzögerung des Be­handlungsbeginns später nicht kompensiert werden kann. Ist Ditripen­tat-Heyl (DTPA) nicht sofort verfügbar, kann auch eine spätere Anwendung sinnvoll und effektiv sein.

Die Dauer der Anwendung ist abhängig vom klinischen und laboranalytischen Befund (Radionuklidausscheidung im Urin). So­lange durch die Gabe von DTPA die Ausscheidungsrate gesteigert wird, sollte die Therapie fortgeführt werden.
Die notwendige Be­handlung kann sehr langwierig sein (in Einzelfällen über mehrere Jahre) und eine Vielzahl von In­jektionen erforderlich machen.

Während der Anwendung von Ditripen­tat-Heyl (DTPA) ist auf eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr zu achten.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, seine Sal­ze oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Schwangerschaft

• Kinder und Jugendliche

• Hyper­calc­ämie

• Schädigungen der Nieren (nephrotisches Syn­drom) oder des Knochenmarks (Knochenmarksdepression, Leukopenie, Thrombocytopene) sowie

• orale Radionuklidaufnahme, solange sich das Nuklid noch im Gastroin­tes­ti­naltrakt befindet, da das komplexierte Radionuklid im Vergleich zum unkomplexierten besser resorbiert wird.

Bei Inkorporation von Uran, Neptunium oder Cadmium sollte Ditripen­tat-Heyl (DTPA) nicht eingesetzt werden.

Die Tagesdosis darf nicht in mehrere Einzeldosen aufgeteilt werden.

Vor und während der Therapie sind regelmäßige Kontrollen von Harn- und Blutstatus angezeigt. Bei Auftreten von Ver­än­de­run­gen der Nieren (z. B. Pro­te­in­urie, Hämaturie, Zylinder im Harn) oder des Blutbildes sollte die Be­handlung mit Ca-DTPA abgebrochen werden. Dies gilt auch bei Auftreten von Diarrhö.
Während der Gabe von Ditripen­tat-Heyl (DTPA) sollte der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden.

Die längerdauernde Therapie sollte unter regelmä­ßi­ger Kontrolle der Urin­aus­scheidung des Radionuklids und der es­sen­zi­el­len Spu­renelemente erfolgen.
Bei der länger andauernden Therapie sollte regelmäßig Zink sub­sti­tu­iert (z. B. 220 mg Zink­sul­fat täglich) werden. Alterna­tiv kann die Langzeittherapie auf Zn-DTPA umgestellt werden.

Ein verzögerter Be­handlungsbeginn sollte vermieden werden, da die chelatbildende Wirkung von Ditripen­tat-Heyl (DTPA) am größten ist, wenn die radioaktiven Metalle noch im Blut zirkulieren und sich im extrazel­lu­lä­ren Raum befinden. Die therapeutische Wirk­samkeit von Ca-DTPA nimmt mit der Zeit nach der Kontamination ab, da sich die radioaktiven Metalle in schwer zugänglichen Kompartimenten wie z. B. den Knochen ablagern kön­nen.Die maximale therapeutische Wirk­samkeit von Ca-DTPA und die Folgen ei­nes verzögerten Be­handlungsbeginns hängen von der Art des Radionuklids, sei­ner Eintrittspforte in den Körper und den physikochemischen Eigenschaften, insbesondere der Löslichkeit der Radionuklidverbindung ab. Ein eindeutiges Zeitfenster für den Beginn der Dekorporierung kann daher nicht allgemein gültig angegeben werden. Je nach Situation scheint es im Bereich von Stunden bis zu mehreren Tagen zu liegen.

Die Anwendung von Ca-DTPA schließt andere Maßnahmen zur Therapie von Vergiftungen wie Magenspülung, Dialyse, Plasmaaustausch, chirurgische Entfernung von De­pots etc. nicht aus.

Ditripen­tat-Heyl (DTPA) enthält 138,8 mg Na­tri­um pro Ampulle, ent­sprechend 6,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ditripen­tat-Heyl (DTPA) und es­sen­zi­el­len Schwerme­tallen, wie z.B. Zink oder Ei­sen, kön­nen sich die Arzneimit­tel ge­genseitig in ihrer Wirk­samkeit aufheben. Es empfiehlt sich deshalb, eine eventuell notwendige Substitution der Spu­renelemente zeitlich versetzt durchzuführen.

Fertilität
Es liegen keine Daten zum Einfluss von Cal­cium-tri­na­tri­um-pen­te­tat auf die männliche und weibliche Fertilität vor.

Schwangerschaft
Ditripen­tat-Heyl ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). In diesen Fällen kann auf Zn-DTPA ausgewichen werden.

Stillzeit
Bei Vorliegen ei­ner Radionuklidaufnahme soll generell nicht gestillt werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig: (≥1/10)
Häufig: (≥1/100 bis <1/10)
Gelegentlich: (≥1/1.000 bis <1/100)
Selten: (≥1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten: (<1/10.000)
Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Abhängig von Art und Schwere der Er­krankung, der ent­sprechend notwendigen Dosierung und Dauer der Be­handlung kön­nen - in individuell unterschiedlicher Häufigkeit - folgende Begleiterscheinungen auftreten:

Er­krankungen des Immunsystems
Selten: allergische Reaktionen, die sich in Hautreaktionen äußern kön­nen.

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
DTPA verstärkt die Ausscheidung eini­ger Spu­renelemente, insbesondere von Zink. In Einzelfällen wurde bei ei­ner länger andauernden Be­handlung ein klinisch manifester Zinkmangel (Haarausfall, Hautreaktionen, Schleimhautveränderungen [Exantheme, Enantheme]) beschrieben. Unter der zusätzlichen Gabe von Zink waren die Symptome reversibel. Bei ei­nem Patienten wurde ein reversibler Verlust des Geruchsvermögens beschrieben.
Vermutlich ist die ver­mehrte Zinkausscheidung auch Hauptursache für andere Nebenwirkungen. So sind bei Ca-DTPA Nierenschädigungen, Darmstörungen und Knochenmarkschäden (Thrombozyto­penie) beschrieben.

Er­krankungen des Nervensystems
Selten: Par­äs­the­sien

Herzerkrankungen
Selten: Blutdrucksenkung

Gefäßerkrankungen
Bei schneller i.v.-In­jektion sind throm­bo­phle­bi­ti­sche Reaktionen beschrieben worden.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Rhinitis vasomotorica, allergisch bedingte Hautreaktionen

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
DTPA kann zu Nierenschäden (nephrotisches Syn­drom und Niereninsuffizienz) führen. Bei Nierenvorschädigung ist eine Verschlechterung der Nierenfunktion nachgewiesen worden. Besondere Vorsicht ist deshalb geboten bei Vergiftungen mit Metallen, die selbst nierenschädigend wirken. Die Ver­än­de­run­gen an den Nieren sind nach Absetzen von DTPA reversibel.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Kom­plikationen
Bei wiederholter Gabe von Ca-DTPA mit zu kurzen Regenerationsintervallen zwischen den einzelnen Ap­pli­kationen kön­nen auftreten: verzögerte Fieberreaktion, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Frösteln, Kopf­schmerzen, Pruritus, Mus­kel­krämpfe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtig­keit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung
Hohe Dosen von Ca-DTPA kön­nen zu schweren Schäden an den Nieren, der Darmmukosa und der Le­ber führen. Als Ursache wird eine Ve­rarmung an Zink und Man­gan vermutet.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Bei Auftreten ent­sprechender Symptome sind die Spu­renelemente zu kontrollieren und zu ersetzen. Außerdem kann eine symptomatische Therapie erforderlich sein.

Wirkmechanismus
Ca-DTPA ist das Cal­cium-Na­tri­um-Salz der Pentetsäure. Es ist ein Kom­plex­bild­ner aus der Grup­pe der syn­thetischen Polyaminopolycarboxylsäuren, der eine hohe Affinität zu vielen Schwerme­tallen und Radionukliden hat und mit diesen stabile, wasserlösliche Kom­plexe (= Chelate) bildet. Dabei wird das Cal­cium ge­gen die ent­sprechenden Metallionen ausgetauscht, sofern sie eine größere Bin­dungskonstante zu DTPA besitzen. Da diese Metallchelate besser ausgeschieden werden als die Metalle selbst, fördert Ca-DTPA die Elimination vor allem der im extrazellulären Raum vorhandenen Metalle. Die Ausscheidung erfolgt dabei vorwiegend über die Nieren mit dem Urin.

Pharmakodynamische Wirkungen
Als Chelatbildner kann Ca-DTPA auch zu ei­ner Veränderung des Mineralstoffhaushaltes führen, besonders von Zink und Man­gan. Dadurch können Metalloenzyme wie δ-Ami­nolävulinsäure-Dehydra­tase (ALAD) vorübergehend gehemmt werden. Durch gleichzeitige orale Gabe von Zink oder durch Wechsel auf Zn-DTPA bei der Langzeittherapie können aus­reichende Zinkspiegel erreicht und unerwünschte Reaktionen vermieden werden.

Resorption
Nach oraler Gabe liegt die en­te­ra­le Resorption von DTPA unter 10 %. Als Aerosol über die Lunge verabreicht werden 20 - 30 % der inhalierten Dosis resorbiert. Nach intraperitonealer oder intra­muskulärer In­jektion wird DTPA schnell und vollständig resorbiert.

Verteilung
Der Verteilungsraum ent­spricht dem des extrazel­lu­lä­ren Was­sers. Nur ein geringer An­teil wird an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. DTPA ist nicht in der Lage, in größerem Ausmaß Zellmembranen zu durchdringen. Es findet keine Anreicherung in bestimmten Organen statt.

Elimination
DTPA wird praktisch nicht metabolisiert. Es wird schnell und nahezu vollständig durch glomeruläre Filtration renal eliminiert. Die Ausscheidung im Stuhl ist < 3 %. Die Plasma-Halbwertszeit liegt bei 20 bis 60 Minuten. Lediglich ein klei­ner An­teil, der an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den ist, hat eine Halbwertszeit > 20 Stunden.

Akute Toxizität
Die aku­te LD₅₀ liegt für Ca-DTPA bei 6,2 g/kg (Maus i.p.), wobei die Tiere innerhalb von 48 Stunden verstarben. Bei der Ratte (i.p.) beträgt die LD₅₀ 3,5 g/kg.

Chronische Toxizität
Langzeituntersuchungen mit ei­ner nied­rigen Dosierung zeigten keine Nebenwirkungen bei Mäusen. Bei hohen Dosen kann die Langzeitanwendung von Ca-DTPA zu nephrotischen Nierenveränderungen führen, die sich nach Absetzen wieder zurückbilden. Daneben wurden Störungen des Darmepithels be­ob­ach­tet. Bei den anderen Organen wurden keine eindeutigen histopathologischen Ver­än­de­run­gen festgestellt. Einmalige hochdosierte Gaben von DTPA waren besser verträglich als die mehrmalige Ver­ab­rei­chung der Men­ge in klei­neren Dosen.

Mutagenität/Kanzerogenität
Untersuchungen zur Mutagenität und Kanzerogenität liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität
Ca-DTPA führte bei Mäusen in hohen Dosen insbesondere während der frühen und mittleren Schwangerschaft zu fe­taler Mortalität und erhöhter Rate an Missbildungen. Als NOEL für teratogene Effekte wurde bei Mäusen <358 mg/kg s.c. gefunden. Als Ursache wird ein Einfluss auf die Zink- und Man­ganspiegel und deren Auswirkung auf die Ak­ti­vi­tät spezifischer Metalloenzyme angenom­men.

Cal­cium­car­bo­nat, Na­tri­um­hy­dro­xid, Pen­tet­säu­re, Salz­säu­re zur pH-Einstellung, Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden. Insbesondere dürfen Ditripen­tat-Heyl (DTPA) keine es­sen­zi­el­len Schwerme­talle wie z. B. Zink oder Man­gan zugesetzt werden.

5 Jahre

Die In­jektions- bzw. Infusionslösung ist nach der Zu­be­reitung sofort zu verwenden.

Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.

5 Ampullen à 5 ml In­jektionslösung

Keine besonderen Anforderungen.