Synarela®

Endo­me­tri­ose
Symptomatische, laparoskopisch gesicherte Endo­me­tri­ose, wenn eine Unterdrückung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist, sofern die Er­krankung nicht primär ei­ner chirurgischen Therapie bedarf

In-vitro-Fertilisation
Desensibilisierung und Down-Regulation der hypo­physär‑gonadalen Achse in Vorbereitung auf die Ovulationsauslösung in Verbindung mit ei­ner kontrollierten ovariellen Stimulation, sofern eine aus­reichende hormonelle Überwachung gewährleistet ist

Dosierung

Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Endo­me­tri­ose
Morgens 1 Sprühstoß in das eine und abends 1 Sprühstoß in das andere Nasenloch applizieren (ent­sprechend 0,4 mg Nafarelin pro Tag). Setzt die Regelblutung nach Anwendung von 2 Sprühstößen je Tag nicht aus, kann die Tagesdosis auf je 2 Sprühstöße morgens und abends (ent­sprechend 0,8 mg Nafarelin pro Tag) gesteigert werden.

In-vitro-Fertilisation
Jeweils 1 Sprühstoß in jedes Nasenloch morgens und 1 Sprühstoß in jedes Nasenloch abends applizieren (ent­sprechend 0,8 mg Nafarelin pro Tag).

Die Tagesdosis muss stets in 2 Einzeldosen, d. h. morgens und abends, an­ge­wendet werden.

Dauer der Be­handlung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Sie richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Er­krankung.

Art der Anwendung

Es ist wichtig, dass die vorgeschriebene Dosis sowie die zweimal tägliche Anwendung genau eingehalten und die Be­handlung auch bei ei­ner Erkältung ohne Unterbrechung durchgeführt wird.

Synarela mindestens 30 Minuten vor Anwendung abschwellender Nasentropfen oder ‑sprays in die Nase einsprühen (siehe Abschnitt 4.5).

Niesen während oder direkt nach der Anwendung kann die Absorption von Synarela beeinträchtigen. Sollte auf die Anwendung von Synarela mit Niesen re­agiert werden, kann es ratsam sein, die Dosis nochmals zu applizieren.

Eine Flasche Synarela reicht für 30 Be­handlungstage bei täglicher Anwendung von 2 Sprühstößen oder 15 Be­handlungstage bei täglicher Anwendung von 4 Sprühstößen aus. Nach dieser Zeit befindet sich noch ein Rest Lösung in der Flasche. Dieser Lösungsrest sollte nicht verwendet werden, da eine genaue Dosierung pro Sprühstoß nicht mehr garantiert ist und dadurch die Wirkung der verordneten Therapie auch nicht mehr gewährleistet ist.

Endo­me­tri­ose
Die Be­handlung mit Synarela sollte zwischen dem 2. und 4. Tag des Mens­tru­a­tions­zy­klus eingeleitet werden.
Die Anwendungsdauer darf 6 Monate nicht überschreiten. Kommt es nach ei­nem 6‑monatigen Be­handlungszyklus erneut zu Endo­me­tri­oseerscheinungen und sollte eine wei­te­re Therapie mit Synarela erwogen werden, muss gesichert sein, dass sich die Knochendichte im Normalbereich befindet. Über eine wiederholte Endo­me­tri­osebehandlung mit Synarela liegen keine aus­rei­chen­den klinischen Daten vor. Sie kann deswegen nicht empfohlen werden.

In-vitro-Fertilisation
Synarela sollte im Rahmen des so genannten „langen Protokolls“ eingesetzt werden.
Die Be­handlung kann in der frühen follikulären Phase des Zyklus (Tag 2) oder in der mittleren lu­tealen Phase des Zyklus (et­wa Tag 21) beginnen. Sobald eine Down-Regulation erreicht ist, kann mit der ovariellen Stimulation begonnen werden. Synarela wird bis zum Tag der HCG-Anwendung appliziert. Falls innerhalb von 12 Wochen nach Therapiebeginn keine Down-Regulation erreicht wurde, sollte dieser Be­handlungsversuch mit Synarela und damit dieser IVF-Zyklus abgebrochen werden.

Wichtige Hinweise zur Handhabung von Synarela

• Die Pumpe erzeugt einen feinen Sprühnebel, der nur durch eine schnelle und feste Pumpbewegung entsteht. Das Auftreten eini­ger größerer Flüssigkeitstropfen innerhalb des feinen Sprühnebels ist normal. Wenn Synarela allerdings als dünner Flüssigkeitsstrahl anstatt als fei­ner Sprühnebel aus der Pumpe austritt, funktioniert Synarela möglicherweise nicht richtig, und die Patientinnen sollten mit Ihrem Apotheker reden.

• Die Pumpenspitze muss nach der unten beschriebenen Vorbereitung der Pumpe vor der ersten Ingebrauchnahme ge­rei­nigt werden. Danach ist die Pumpenspitze vor und nach jeder Nutzung zu reinigen. Ansonsten verstopft die Pumpenspitze und dies könnte dazu führen, dass die Patientinnen nicht die richtige Arzneimit­teldosis, die ihnen verschrieben wurde, bekommen. Nach Nutzung der Sicherheitsklammer ist diese stets wieder anzulegen und die Schutzkappe fest auf das Nasenstück aufzusetzen, um eine Verstopfung der Pumpenspitze zu verhindern.

• Die Pumpe liefert nur eine bestimmte Men­ge des Arzneimit­tels, ganz gleich wie stark gepumpt wird.

• Versuche, das kleine Loch in der Pumpenspitze zu vergrößern, sind zu unterlassen. Wenn das Loch vergrößert wird, liefert die Pumpe eine falsche Dosis von Synarela.

Vorbereitung der Pumpe: Vor der ersten Ingebrauchnahme ei­ner Synarela-Flasche müssen die Patientinnen die Pumpe vorbereiten. Dies muss nur einmal erfolgen, bevor sie ihre erste Dosis anwenden.
1. Die Sicherheitsklammer muss entfernt und die Schutzkappe abgezogen werden, um das Nasenstück freizulegen. Beides ist aufzubewahren. Die Sprayflasche ist in ei­ner aufrechten Position mit zwei Fingern an den „Schultern“ und mit dem Daumen am Flaschenboden zu halten.
2. Die Pumpe ist fertig zur Anwendung, wenn die Sprayflasche einige Male fest und schnell hochgedrückt wird, bis die Luft ausgestoßen ist und ein fei­ner Sprühnebel erscheint (Vorsicht: diese Vernebelung darf nicht inhaliert werden). Normalerweise werden 5 bis 7 Druckvorgänge benötigt. Es ist nicht notwendig, die Vorbereitung der Pumpe während der nachfolgenden Anwendung zu wiederholen. Wenn jedes Mal vor der Arz­nei­mit­tel­an­wen­dung die Pumpe ent­sprechend vorbereitet wird, würde dies zu ei­ner Verschwendung an Arzneimit­tel führen.
3. Reinigung der Pumpenspitze nach der Vorbereitung: Die Flasche ist waagerecht zu halten und die Pumpenspitze mit warmem Was­ser abzuspülen, wobei diese gleichzeitig mit den Fingern oder ei­nem weichen Tuch für 15 Sekunden abgerieben werden soll. Auf keinen Fall darf die Pumpenspitze mit ei­nem spitzen Gegenstand ge­rei­nigt werden. Dies könnte dazu führen, dass eine falsche Dosis des Sprays abgegeben wird. Die Pumpe darf nicht von der Sprayflasche entfernt werden, da hierdurch der Überdruck entweicht. Die Pumpenspitze sollte mit ei­nem sauberen weichen Tuch oder ei­nem Pa­piertaschentuch abge­trock­net werden.
Benutzen der Pumpe: 1. Zunächst ist sanft die Nase zu putzen, um die Nasenlöcher zu reinigen.
2. Die Sicherheitsklammer muss entfernt und die Schutzkappe abgezogen werden. Beide sind aufzubewahren. Die Sprayflasche ist wie oben angegeben zu halten.
3. Reinigung der Pumpenspitze. Die Flasche ist waagerecht zu halten und die Pumpenspitze mit warmem Was­ser abzuspülen, wobei diese gleichzeitig mit den Fingern oder ei­nem weichen Tuch für 15 Sekunden abgerieben werden soll. Auf keinen Fall darf die Pumpenspitze mit ei­nem spitzen Gegenstand ge­rei­nigt werden. Dies könnte dazu führen, dass eine falsche Dosis des Sprays abgegeben wird. Die Pumpe darf nicht von der Sprayflasche entfernt werden, da hierdurch der Überdruck entweicht. Die Pumpenspitze soll mit ei­nem sauberen weichen Tuch oder ei­nem Pa­piertaschentuch abge­trock­net werden.
4. Der Kopf ist leicht vorzubeugen. Die Pumpenspitze ist in ein Nasenloch zur hinteren und äußeren Seite der Nase gerichtet einzuführen, während das andere Nasenloch mit dem Finger geschlossen wird.
5. Bei gleichzeitigem Einatmen durch dieses Nasenloch muss mit dem Daumen einmal fest ge­gen den Flaschenboden gedrückt werden. Patientinnen, die jeden Tag 4 Sprühstöße nehmen sollen, wiederholen den glei­chen Vor­gang am anderen Nasenloch.
6. Nach Entfernung der Sprayflasche vom Nasenloch ist der Kopf für einige Sekunden zurückzubeugen, um den Sprühnebel in der Rückseite der Nase zu verteilen.
7. Reinigung der Pumpenspitze: Die Flasche ist waagerecht zu halten und die Pumpenspitze mit warmem Was­ser abzuspülen, wobei diese gleichzeitig mit den Fingern oder ei­nem weichen Tuch für 15 Sekunden abgerieben werden soll. Auf keinen Fall darf die Pumpenspitze mit ei­nem spitzen Gegenstand ge­rei­nigt werden. Dies könnte dazu führen, dass eine falsche Dosis des Sprays abgegeben wird. Die Pumpe darf nicht von der Sprayflasche entfernt werden, da hierdurch der Überdruck entweicht. Die Pumpenspitze soll mit ei­nem sauberen weichen Tuch oder ei­nem Pa­piertaschentuch abge­trock­net werden. Das Reinigen der Pumpenspitze vor und nach der Nutzung ist wichtig, um eine Verstopfung der Pumpenspitze zu vermeiden. Dies könnte dazu führen, dass die Patientinnen nicht die richtige Arzneimit­teldosis bekommen.
8. Um eine Verstopfung der Pumpenspitze zu verhindern, müssen die Sicherheitsklammer wieder angelegt und die Schutzkappe fest auf das Nasenstück aufgesetzt werden.

Synarela darf nicht an­ge­wendet werden:

• bei Über­emp­find­lich­keit ge­gen Benz­al­ko­nium­chlo­rid, Sor­bi­tol, Nafarelin, Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormon und seine Derivate oder ge­gen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• bei ungeklärten vaginalen Blutungen,

• bei jungen Erwachsenen (< 18 Jahre),

• während der Schwangerschaft oder während der Stillzeit.

Synarela kann nicht zur Be­handlung von Frauen empfohlen werden, bei denen das Risiko ei­ner Osteoporose be­steht.

Bei regelmä­ßi­ger Anwendung von Synarela in der empfohlenen Dosierung wird die Ovulation gehemmt. Wird die Anwendung mehre­rer Dosen vergessen, so kann es zu ei­ner Ovulation kommen. Hierdurch be­steht das Risiko ei­ner Schwangerschaft.

Kommt es während der Therapie zu ei­ner Schwangerschaft, so muss die Be­handlung mit Synarela abgebrochen werden und die Patientin muss auf das mögliche Risiko für die fötale Entwicklung und die Möglichkeit ei­ner Fehlgeburt hingewiesen werden. Da in der Patientengruppe ein Risiko für Fehlgeburten be­steht, ist ein Kausalzusammenhang mit Na­fa­re­lin­ace­tat ungeklärt.

Synarela darf nicht während oder bei Verdacht auf eine Schwangerschaft an­ge­wendet werden. Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Synarela sollte daher eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Die hypo­physär‑gonadale Achse wird durch die Anwendung therapeutischer Dosen von Nafarelin gehemmt. 4 bis 8 Wochen nach Therapieende funktioniert dieses System in der Regel wieder normal. Es ist daher zu beachten, dass dia­gnos­tische Tests der Hypophysen-Gonaden-Funktion während und bis zu 4 bis 8 Wochen nach Ende der Be­handlung mit Nafarelin beeinträchtigt sein kön­nen.

Ver­än­de­run­gen der Knochendichte
Es liegen keine Daten über die Veränderung der Knochendichte bei Kindern vor. Nach ei­ner 6‑monatigen Be­handlung mit Nafarelin wurde bei Erwachsenen eine sehr geringe (wenn überhaupt) Abnahme des Mineralgehalts des distalen Radius und des zweiten Metakarpus be­ob­ach­tet. Die Abnahme der Knochendichte der ver­te­bralen Trabekel und der gesamten Wirbelmasse betrug durchschnittlich 8,7 % bzw. 4,3 %, wobei nach der Be­handlung mit Na­fa­re­lin­ace­tat die Knochendichte wieder den ursprünglichen Wert aufwies. Bis zum Ende der Be­handlung mit Na­fa­re­lin­ace­tat nahm die gesamte Wirbelmasse, die mit Hil­fe der dualen Photonenabsorptiometrie bestimmt wurde, um durchschnittlich 5,9 % ab. 6 Monate nach Be­handlungsende lag der Wert für die gesamte Wirbelmasse, bestimmt mit der glei­chen Methode, um 1,4 % unter dem Ausgangswert.

Wie bei anderen GnRH­‑Agonisten gibt es Berichte über ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS), das mit der Anwendung von Nafarelin in Kombination mit Go­na­do­tro­pin in Verbindung gebracht wird. Patientinnen, die für eine kontrollierte ovarielle Stimulation vor ei­ner In-vitro-Fertilisation behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Anzeichen ei­nes OHSS sollte die Be­handlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Synarela im Rahmen ei­ner kontrollierten ovariellen Stimulation bei Frauen mit PCO‑Syn­drom vor. Die Be­handlung solcher Patientinnen sollte mit Vorsicht erfolgen, da die Gefahr ei­ner übermäßigen Follikelstimulation be­steht.

Bei Einsatz im Rahmen der In‑vitro‑Fertilisation sollte die Anwendung von Synarela am Tag der HCG‑Gabe beendet werden, spätestens jedoch 3 Tage vor der intrauterinen Platzierung der Embryonen.

Die Anwendung von Synarela kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Angaben zu sonstigen Be­stand­tei­len
Synarela enthält das Kon­ser­vie­rungs­mit­tel Benz­al­ko­nium­chlo­rid. Benz­al­ko­nium­chlo­rid kann eine Reizung oder Schwellung der Nasenschleimhaut hervorrufen, insbesondere bei längerer Anwendung. Falls eine persistierende Schwellung der Nasenschleimhaut vermutet wird, sollte, wenn möglich, ein Arzneimit­tel zur nasalen Anwendung ohne Benz­al­ko­nium­chlo­rid gewählt werden. Falls solche Präparate zur nasalen Anwendung nicht verfügbar sind, sollte die Anwendung anderer Darreichungsformen des Arzneimit­tels in Betracht gezogen werden.

Mit Na­fa­re­lin­ace­tat wurden keine pharmakokinetischen Arzneimit­telinteraktionsstudien durchgeführt. Es sind jedoch keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln zu erwarten, da Na­fa­re­lin­ace­tat ein Peptid ist, das haupt­säch­lich durch Peptidasen und nicht über Cytochrom-P-450-En­zy­me abgebaut wird, und der Wirkstoff bei 4 °C zu et­wa 80 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den wird.

Die nasale Absorption von Na­fa­re­lin­ace­tat wird durch Rhinitis nicht beeinträchtigt. Bei Probanden mit saisonaler Rhinitis, die 30 Minuten vor der Ver­ab­rei­chung von Na­fa­re­lin­ace­tat das abschwellend wirkende Oxy­me­ta­zo­linhy­dro­chlorid anwendeten, führte dieses zu ei­ner signifikanten Reduktion des Ausmaßes der nasalen Absorption von Na­fa­re­lin­ace­tat (39 % Abnahme der AUC_0-8h, 49 % Abnahme von C_max) im Vergleich zur Absorption bei Probanden mit normaler Nasenschleimhaut. Patienten, die Na­fa­re­lin­ace­tat erhalten, sollte daher von der Anwendung abschwellender Nasentropfen oder -sprays abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.2 „Art und Dauer der Anwendung“).

Die Be­handlung mit Synarela darf erst nach Ausschluss ei­ner Schwangerschaft eingeleitet werden. Bei Eintreten ei­ner Schwangerschaft während der Be­handlung muss Synarela sofort abgesetzt werden.
Zur erforderlichen Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung sollte eine nicht‑hormonelle Methode angewandt werden.

Falls eine Be­handlung mit Synarela während der Stillzeit unbedingt erforderlich ist, sollte das Stillen unterbrochen und die Muttermilch verworfen werden, weil unbekannt ist, ob und gegebenenfalls in welchen Men­gen Synarela in die Muttermilch übertritt.

Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) kann gegebenenfalls das Reaktionsvermögen verändert und die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Aufgrund des Entzugs von Östrogenen und demzufolge ei­nes relativ erhöhten An­teils von An­dro­gen­en kann es insbesondere zu den typischen klimakterischen Beschwerden kommen. Zu Beginn der Be­handlung mit Synarela kann es zu ei­ner vorübergehenden Verstärkung der Symptome ei­ner Endo­me­tri­ose kommen.

Es sind Symptome, die auf eine Arzneimit­telüberempfindlichkeit hinweisen, aufgetreten, wie Schmerzen im Brustbereich, Pruritus, Exanthem, Kurzatmigkeit und Urtikaria.

Tabelle 1: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Unter der Be­handlung kann ein Verlust von Knochenmasse auftreten, der sich 6 Monate nach Be­handlungsende nicht in allen dokumentierten Fällen zurückgebildet hat.

Ferner sind unter der Therapie mit Synarela Ovarialzysten be­ob­ach­tet worden, vor allem in Verbindung mit PCO-Syn­drom und während der ersten 2 Monate der Be­handlung. Bei der In-vitro-Fertilisation wurden die Zysten weni­ger häufig be­ob­ach­tet, wenn die Be­handlung mit Synarela in der lu­tealen Phase des Zyklus begann. Spontanauflösung innerhalb von 4 bis 6 Wochen tritt auf, in Einzelfällen kann jedoch die Einstellung der Pharmakotherapie und/ oder chirurgische Intervention notwendig werden.

Während ei­ner Stimulationsbehandlung der Ovarien muss, besonders bei hohen Östrogenspiegeln und ei­ner großen Anzahl von Follikeln, die Möglichkeit ei­nes ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) in Betracht gezogen werden. Erste Anzeichen ei­ner ovariellen Hyperstimulation sind Schmerzen im Abdomen, eventuell verbunden mit Übelkeit, Brechreiz und Gewichtszunahme. In schweren, jedoch seltenen Fällen kann ein OHSS mit deutlich vergrößerten Ovarien, Aszites, Hy­drothorax, Störungen des Mineralhaushalts, Hämokon­zentration, Nieren- und Le­berfunktionsstörungen sowie auch ernsteren thromboembolischen Kom­plikationen auftreten.
Zur Vermeidung ei­nes OHSS sollten die Östrogenspiegel kontrolliert und das Follikelwachstum sonographisch überwacht werden. Treten Symptome ei­ner Hyperstimulation auf, empfiehlt es sich, die Be­handlung mit Go­na­do­tro­pinen zu beenden. Die Be­handlung mit Synarela sollte jedoch noch einige Tage fortgeführt werden, um das Auftreten ei­ner spontanen LH-Welle zu verhindern, die als Auslöser für das OHSS angesehen wird. In einzelnen Fällen kann unter Abwägung von Nutzen und Risiko die Therapie mit Go­na­do­tro­pinen und Synarela fortgesetzt werden. Die gewonnenen und fertilisierten Oozyten sollten dann jedoch zunächst tiefgefroren werden, um den Verlauf des OHSS durch Vermeidung ei­ner aktuellen Schwangerschaft zu mildern. Besonders gefährdet, ein OHSS zu entwickeln, sind Frauen, die am Syn­drom der polyzystischen Ovarien leiden. Beim Einsatz von Synarela zur Desensibilisierung und Down-Regulation der hypo­physär‑gonadalen Achse wurde nach Anwendung von Go­na­do­tro­pinen ge­le­gentlich über das Auftreten ei­nes OHSS berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt‑Georg‑Kiesinger‑Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Im Falle ei­ner akzidentiellen Einnahme von Synarela wird der Wirkstoff Nafarelin im Gastroin­tes­ti­naltrakt durch Peptidasen abgebaut und dadurch in­ak­ti­viert. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei ei­ner Überdosierung sollten ent­sprechend der Symptome unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Go­na­do­tro­pin‑Re­leas­ing‑Hormon‑Analogon (Agonist)
ATC-Code: H01CA02

Nafarelin, ein syn­the­ti­sches Dekapeptid, ist ein Analogon des na­tür­lich vor­kom­men­den Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormons (GnRH­).

Wird Nafarelin als Einzeldosis verabreicht, so stimuliert es die Freisetzung der hypo­physären Go­na­do­tro­pine (LH und FSH), wodurch es zu ei­ner Steigerung der ovariellen und testikulären Steroidgenese kommt. Zu Beginn der Be­handlung mit Synarela kann es daher zu ei­ner vorübergehenden Verschlimmerung der Symptome ei­ner Endo­me­tri­ose kommen. Unter Mehrfachdosierung lässt diese Reaktion mehr und mehr nach. Nach 3 bis 4 Wochen bewirkt die tägliche Be­handlung eine Verringerung der Se­kre­tion hypo­physärer Go­na­do­tro­pine und/ oder es werden Go­na­do­tro­pine mit verringerter biologischer Wirkung freigesetzt. Hierdurch wird die gonadale Steroidgenese supprimiert und in der Folge tritt ein menopausaler Zustand ein.

Nach in­tra­na­sa­ler Ap­pli­kation gelangt Nafarelin schnell in den Blutkreislauf. Maximale Plasmakon­zentrationen werden innerhalb von 20 Minuten nach Ap­pli­kation erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen et­wa 4 Stunden.
Die nasale Absorption von Nafarelin wird durch Rhinitiden nicht signifikant beeinflusst. Hinge­gen wurde sie herabgesetzt, wenn 30 Minuten zuvor topische Dekongestiva verabreicht wurden (siehe Abschnitt 4.5).

Anhand von In‑vitro‑Studien konnte gezeigt werden, dass Nafarelin zu 78 bis 84 % an hu­manes Plas­ma­pro­tein bindet, wobei die Bindung bevorzugt an Al­bu­min erfolgt. Na­tür­li­ches GnRH­ weist eine 22- bis 25 %ige Pro­te­inbindung auf.

Nafarelin kumuliert nicht und wird zu je­weils et­wa 50 % sowohl hepatisch als auch renal eliminiert, haupt­säch­lich in Form unwirksamer Metaboliten.

Bioverfügbarkeit
Die Bioverfügbarkeit von intranasal verabreichtem Nafarelin beträgt et­wa 3 %.

Akute Toxizität
Zur Untersuchung der aku­ten Toxizität wurde Nafarelin Mäusen, Ratten, Hunden und Affen subkutan, Ratten und Mäusen intraperitoneal sowie Ratten auch intramuskulär verabreicht (Dosisbereich 0 bis 500 µg/kg Körpergewicht). Die verabreichten Dosen führten bei kei­ner der behandelten Tierarten zum Tod. Pathologische bzw. histopathologische Ver­än­de­run­gen wurden nur bei der Ratte be­ob­ach­tet. Die Befunde betrafen die Reproduktionsor­gane (siehe auch Hinweise zur chronischen Toxizität).

Chronische Toxizität
Bei Untersuchungen zur subchronischen Toxizität an Ka­nin­chen (intravenös), Affen (subkutan, nasal) und Hunden (intravenös, nasal) wurden keine toxischen Effekte be­ob­ach­tet. Es kam zu Dysfunktion und Atrophie der männlichen und weib­li­chen Reproduktionsor­gane.
Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Nafarelin an Ratten und Affen mit intramuskulärer Ap­pli­kation verursachten keine toxischen Effekte. Die pharmakologisch-hormonelle Wirkung auf das männliche und weibliche Reproduktionssystem zeigte sich z. B. in Form ei­ner Hyperplasie der Leydig-Zel­len. Die Befunde waren teil­weise reversibel.

Es gibt Hinweise aus präklinischen Untersuchungen, dass Benz­al­ko­nium­chlo­rid kon­zentrations- und zeitabhängig einen hemmenden Effekt auf die Zilienmotilität, bis hin zum irreversiblen Stillstand sowie histopathologische Ver­än­de­run­gen der Nasenschleimhaut auslösen kann.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
In Langzeituntersuchungen an Nagetieren (Maus, Ratte) bei paren­te­ra­ler Ap­pli­kation von Nafarelin wurden, wie auch bei anderen GnRH­-Agonisten, Hyperplasien und Neo­pla­sien der endokrinen Organe, einschließlich am Hypophysenvorderlappen (Adenome und Karzinome), be­ob­ach­tet. Tumoren der Pan­kre­asinselzellen, des Nebennierenrindenmarks, der Testes und der Ovarien wurden nur in Langzeituntersuchungen bei Ratten be­ob­ach­tet. Es wurde keine Metastasierung dieser Tumoren be­ob­ach­tet. In Untersuchungen an Affen, mit ei­ner Dauer über 1 Jahr mit hohen Dosen von Nafarelin, wurden keine Tumorentwicklung oder Ge­we­beproliferationen be­ob­ach­tet.
Ausreichende Untersuchungen ergaben für Nafarelin keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität
Die umfassenden Fertilitäts- und Teratogenitätsprüfungen zeigten Wirkungen, wie sie von GnRH­-Agonisten erwartet werden kön­nen.
Bei intramuskulärer Ver­ab­rei­chung an Ratten vom 6. bis 15. Tag der Trächtigkeit in Dosen von 0,4, 1,6 und 6,4 µg/kg Körpergewicht/Tag (ent­spricht dem bis zu 10‑fachen der empfohlenen Dosierung) zeigten 4 von 80 Feten in der Grup­pe mit der höchsten Dosierung Anomalien, die jedoch bei ei­ner Wiederholung der Studie nicht zu beobachten waren. Weitere Studien mit Mäusen und Ka­nin­chen ergaben ebenfalls keine Hinweise für eine Zunahme fe­taler Anomalien. Bei Ratten waren eine dosis­ab­hängige Zunahme der fe­talen Mortalität und in der Grup­pe mit der höchsten Dosierung ferner eine Gewichtsabnahme der Feten zu beobachten.
Der Einfluss auf die Reproduktionsfunktion war reversibel nach Abbruch ei­ner 6‑monatigen Be­handlung.

Sor­bi­tol (Ph. Eur.)
Benz­al­ko­nium­chlo­rid
Es­sig­säu­re 99 %
ge­rei­nigtes Was­ser
Na­tri­um­hy­dro­xid oder Salz­säu­re (zur pH‑Einstellung)

Keine bekannt

2 Jahre

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen: 4 Wochen

Das Arzneimit­tel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr an­ge­wendet werden.

Stehend und bei Raumtemperatur aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren. Sprayflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Flasche aus Typ-I-Glas mit PVC‑Ummantelung und Sprühpumpe (Sprayflasche) mit ei­nem Schnappdeckel als Schutzkappe

Originalpackungen mit 8 ml Nasenspray, Lö­sung (N1)

Um sicherzustellen, dass die richtige Arzneimit­teldosis verabreicht wird, ist es wichtig, dass die Pumpenspitze nach Vorbereitung der Pumpe vor der ersten Ingebrauchnahme ge­rei­nigt wird. Danach ist die Pumpenspitze vor und nach jeder Nutzung zu reinigen, um zu vermeiden, dass die Pumpenspitze verstopft.
Hinweise zur Art der Anwendung und Reinigung der Pumpenspitze siehe Abschnitt 4.2.