Sevorane^®

Sevorane eignet sich im ambulanten und stationären Bereich zur Einleitung und Aufrechterhaltung ei­ner Inhalationsnarkose bei Erwachsenen und Kindern.

Prämedikation
Die Auswahl der Prämedikation sollte im Ermessen des Anästhesisten liegen und sich nach dem individuellen Bedarf des Patienten richten.

Einleitung
Bei Maskeneinleitung mit rei­nem Sauer­stoff oder mit Sauer­stoff-Lach­gas-Ge­mischen wird in der Regel bei inspiratorischen Kon­zen­tra­tio­nen von bis zu 8 Vol.-% Sevorane eine für die Chirurgie aus­reichende Narkosetiefe in weni­ger als 2 Minuten erreicht.
Zur intravenösen Narkoseeinleitung können vor Beginn der Sevorane-Ap­pli­kation kurzwirkende Narkotika (z. B. kurzwirkendes Barbiturat) verwendet werden.
Sevorane sollte in jedem Fall nach klinischen Kriterien unter Berücksichtigung des Alters individuell für jeden Patienten bis zur gewünschten Narkosetiefe titriert werden.
Bei hypovolämischen, hypotonen oder geschwächten Patienten ist besonders vorsichtig zu dosieren, Möglichkeiten zur Sauer­stoffgabe und Wiederbelebung müssen gegeben sein.

Aufrechterhaltung
Die für die Chirurgie aus­reichende Narkosetiefe kann mit durchschnittlichen inspiratorischen Sevorane-Kon­zen­tra­tio­nen von 0,5 bis 3 Vol.-% in rei­nem Sauer­stoff oder in Sauer­stoff-Lach­gas-Ge­mischen aufrechterhalten werden. Entsprechend den MAC-Werten (minimale alveoläre Kon­zen­tra­tion, bei der 50 % der Patienten nicht mehr auf einen definierten Schmerzreiz re­agieren) reichen bei älteren im Vergleich zu jüngeren Patienten sowie bei Verwendung von Lach­gas nied­ri­gere Sevorane-Kon­zen­tra­tio­nen zur Aufrechterhaltung der Narkose aus.

Altersabhängigkeit der MAC bei Se­vo­flu­ran

* bei Kindern: 60 % Lach­gas/40 % Sauer­stoff

Aufwachphase
Aufgrund der nach Sevorane-Narkose be­ob­ach­teten sehr kurzen Aufwachphase kann der Einsatz postoperativer An­alge­ti­ka früher erforderlich sein.

Dosierung bei eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich (siehe auch „4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Art und Dauer der Anwendung
Sevorane ist nur mit kon­ven­tio­nel­len, speziell für Sevorane kalibrierten Verdampfern zu verabreichen. Bei der Anwendung von Sevorane ist, wie auch bei anderen Inhalationsanästhetika, auf den einwandfreien Zustand des verwendeten Atemkalks zu achten. Die Gebrauchsanweisungen der Atemkalkhersteller sollten unbedingt beachtet werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Die Dauer der Sevorane-Narkose hängt von der Art des operativen Eingriffs ab.
Eine mehrmalige Anwendung innerhalb kurzer Zeit sollte wie bei allen halogenierten Inhalationsnarkotika nur mit Vorsicht erfolgen.

Bei ei­ner aus der Vorgeschichte bekannten malignen Hyper­ther­mie oder bei bekannter oder vermuteter genetischer Disposition zu ei­ner malignen Hyper­ther­mie ist Sevorane kon­tra­in­di­ziert (siehe auch „4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Sevorane ist nicht angezeigt, wenn aus der Vorgeschichte eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion ge­gen den Wirkstoff Se­vo­flu­ran oder ein anderes halogeniertes Inhalationsanästhetikum bekannt geworden ist (z. B. bei Patienten, bei denen es nach ei­ner Narkose mit halogenierten Inhalationsanästhetika zu Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, nor­mal­erweise in Verbindung mit ei­nem Anstieg der Le­ber­enzyme, Fieber, Leukozytose (Anstieg der wei­ßen Blutkörperchen) und/oder Eosinophilie gekommen ist).

Bei Patienten, für die eine Allgemeinanästhesie kon­tra­in­di­ziert ist, darf Sevorane nicht an­ge­wendet werden.

Sevorane sollte nur in ent­sprechend ausgestatteten Räumlichkeiten und von Personen an­ge­wendet werden, die über die erforderlichen Kenntnisse und Er­fahrungen in der Anästhesie verfügen. Die technische Ausrüstung zum Offenhalten der Atemwege, zur künstlichen Beatmung und Sauer­stoffanreicherung sowie zur Herz-Kreislauf-Wiederbelebung muss sofort verfügbar sein.

Die von ei­nem Verdampfer freigesetzte Se­vo­flu­ran-Kon­zen­tra­tion muss genau bekannt sein. Da sich Inhalationsanästhetika in ihren physikalischen Eigenschaften unterscheiden, dürfen nur speziell für Se­vo­flu­ran kalibrierte Verdampfer verwendet werden. Die Ver­ab­rei­chung muss je nach Ansprechen des Patienten individuell angepasst werden.

Ansteigende Sevorane-Kon­zen­tra­tio­nen bewirken eine dosis­ab­hängige Blutdrucksenkung und Atem­de­pression. Eine übermäßige Blutdrucksenkung kann durch die Narkosetiefe bedingt sein; in diesem Fall kann durch eine Verringerung der inspiratorischen Se­vo­flu­ran-Kon­zen­tra­tion ge­gengesteuert werden. Besondere Vorsicht ist bei der Dosisfindung für, et­wa aufgrund der Begleitmedikation, hypovolämische, hypotonische oder in anderer Weise hämodynamisch beeinträchtigte Patienten erforderlich.

Se­vo­flu­ran kann eine Atem­de­pression verursachen, die durch die Prämedikation oder andere atemdepressive Arzneimit­tel verstärkt werden kann. Die Atmung sollte überwacht und, falls erforderlich, unterstützt werden.

Aufgrund der geringen Er­fahrungen mit der Anwendung bei neurochirurgischen Patienten ist Sevorane bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko ei­nes in­tra­kra­ni­el­len Druckanstieges sollte Sevorane mit Vorsicht und in Verbindung mit druckreduzierenden Maßnahmen (z. B. Hyperventilation) verwendet werden. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ist besonders auf die hämodynamische Stabilität zu achten, um eine Myo­kard­ischä­mie zu verhindern.

Halogenierte Inhalationsnarkotika kön­nen klinische Manifestationen ei­ner aku­ten hepatischen Porphyrie auslösen.

In Einzelfällen traten bei pä­di­atrischen Patienten mit Morbus Pompe ven­trikuläre Herz­rhyth­mus­stö­run­gen auf.

Eine Allgemeinanästhesie, einschließlich ei­ner solchen mit Sevorane, sollte bei Patienten mit mitochondrialen Er­krankungen nur mit Vorsicht durchgeführt werden.

Es gibt vereinzelte Berichte über das Auftreten ei­ner QT-Verlängerung, sehr selten verbunden mit Torsade de pointes (in Ausnahmefällen tödlich). Daher sollte Sevorane bei anfälligen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Die Aufwachphase nach ei­ner Sevorane-Narkose dauert in der Regel nur wenige Minuten. Die Auswirkungen auf die intellektuellen Fä­higkeiten in den zwei bis drei Tagen nach der Narkose wurden nicht untersucht. Wie bei anderen Anästhetika kön­nen klei­nere Stimmungsveränderungen nach der Anwendung mehrere Tage lang anhalten.

Le­ber
Nach Markteinführung wurden sehr selten leichte, mit­tel­schwe­re oder schwerwiegende Fälle von postoperativen Le­ber­funk­tions­stö­run­gen oder He­pa­ti­tis mit oder ohne Gelbsucht gemeldet.

Wenn Sevorane bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Le­bererkrankung an­ge­wendet wird, so ist eine klinische Bewertung erforderlich. Dies gilt auch, wenn der Patient mit Arzneimit­teln behandelt wird, die bekanntermaßen die Le­berfunktion beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurde berichtet, dass eine vorausgegangene Anästhesie mit halogenierten Koh­len­was­ser­stof­fen die Gefahr für eine Le­berschädigung erhöhen kann, insbesondere dann, wenn seither weni­ger als drei Monate vergangen sind.

Maligne Hyper­ther­mie
Bei genetischer Disposition kann die Anwendung von Sevorane eine maligne Hyper­ther­mie (krankhafte Erhöhung der Körpertemperatur) auslösen. Das klinische Erscheinungsbild ei­ner malignen Hyper­ther­mie ist gekennzeichnet durch Hyperkapnie und kann sich durch Ri­gi­di­tät der Skelettmuskulatur, Tachykardie, Tachypnoe, Zyanose, Arrhythmien und Blutdruckänderungen äußern. Einige dieser Symptome kön­nen auch während ei­ner flachen Narkose, aku­ter Hypoxie, Hyperkapnie und Hypervolämie auftreten.

Während klinischer Studien wurde ein Fall von maligner Hyper­ther­mie gemeldet. Darüber hinaus wurden nach Markteinführung wei­te­re Fälle von maligner Hyper­ther­mie gemeldet, darunter auch solche mit töd­li­chem Verlauf.

Die Be­handlung umfasst das sofortige Absetzen von Sevorane, die intravenöse Ver­ab­rei­chung von Dan­tro­len-Na­tri­um (für wei­te­re Hinweise ziehen Sie bitte die Fachinformation von Dan­tro­len-Na­tri­um zu Rate) sowie das Ergreifen supportiver Maßnahmen, die sowohl energische Bemühungen zur Normalisierung der Körpertemperatur als auch eine ange­mes­sene Unterstützung von Atmung und Kreislauf sowie das Management von Anomalien im Elek­tro­lyt- bzw. Säu­re-Base-Haushalt beinhalten.

Da ein Nie­ren­ver­sa­gen zeitverzögert auftreten kann, ist die Nierenfunktion zu überwachen und ggf. eine ent­sprechende Therapie einzuleiten.

Perioperative Hyperkaliämie
Die Verwendung von Inhalationsanästhetika ist in seltenen Fällen mit ei­nem Anstieg der Serum-Ka­li­umspiegel in Verbindung gebracht worden. Dieser Anstieg führte zu Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und zum Tod pä­di­atrischer Patienten. Patienten mit latenten oder offenkundigen neuromuskulären Er­krankungen, insbesondere mit Du­chenne-Muskeldystrophie, scheinen am gefährdetsten zu sein. In den meisten, jedoch nicht in allen, be­ob­ach­teten Fällen wurde gleichzeitig Succinylcho­lin an­ge­wendet. Bei diesen Patienten waren außerdem die Krea­tinkinase-Spiegel im Serum deutlich erhöht und in einigen Fällen wurde Myoglobin mit dem Urin ausgeschieden. Trotz der Ähnlichkeiten zur malignen Hyper­ther­mie zeigte kei­ner dieser Patienten Anzeichen oder Symptome wie Muskelsteifigkeit oder einen erhöhten Stoffwechsel. Frühzeitiges und energisches Behandeln der Hyperkaliämie und resistenter Herz­rhyth­mus­stö­run­gen wird empfohlen, ebenso die nachfolgende Untersuchung auf noch nicht entdeckte neuromuskuläre Er­krankungen.

Austausch von ausge­trock­netem Atemkalk
Bei der Verwendung von Se­vo­flu­ran in Verbindung mit ausge­trock­netem Atemkalk wurde in seltenen Fällen von Überhitzung, Rauch und/oder spontanem Feuer in dem Narkosegerät berichtet. Diese Fälle traten meist dann auf, wenn Ka­li­um­hy­dro­xid-haltige Absorber verwendet wurden.

Ein ungewöhnlich verzögerter Anstieg oder ein unerwarteter Rückgang der inspiratorischen Se­vo­flu­rankon­zentration im Vergleich zur Verdampfer-Einstellung könnte mit der Überhitzung des Atemkalkbehälters in Zusammenhang stehen.

Wenn der Atemkalk austrocknet, was zum Beispiel auftreten kann, wenn über einen längeren Zeitraum Frischgas durch den Atemkalkbehälter strömt, kön­nen eine exotherme Reaktion, erhöhter Se­vo­flu­ran-Abbau und die Entstehung von Abbauprodukten ausgelöst werden. Se­vo­flu­ran-Abbauprodukte (Me­thanol, Form­al­de­hyd, Koh­len­mon­oxid und Compound A, B, C und D) wurden im respiratorischen Kreisteil ei­ner experimentellen Anästhesiemaschine be­ob­ach­tet unter Verwendung von ausge­trock­netem Atemkalk und maximaler Se­vo­flu­ran-Kon­zen­tra­tion (8 %) über einen längeren Zeitraum (≥ 2 Stunden). Die Form­al­de­hydkon­zentrationen, die unter diesen Bedingungen (unter Verwendung von ausge­trock­neten Na­tri­um­hy­dro­xid-haltigen Absorbern) auftraten, ent­sprechen den Kon­zen­tra­tio­nen, unter denen leichte Atemwegsirritationen be­ob­ach­tet wurden. Die klinische Relevanz der Abbauprodukte, die in dieser ex­tre­men experimentellen Anordnung be­ob­ach­tet wurden, ist nicht bekannt.

Wenn ein Hinweis be­steht, dass der Atemkalk ausge­trock­net sein könnte, muss der Atemkalk vor der Se­vo­flu­ranzufuhr ausgetauscht werden. Die Färbung der meisten Atemkalke verändert sich nicht notwendigerweise infolge ei­ner Austrocknung. Daher darf das Ausbleiben ei­ner signifikanten Farbänderung nicht als Beweis für einen aus­rei­chen­den Feuch­tigkeitsgehalt aufgefasst werden. Atemkalk sollte unabhängig von der Färbung routinemäßig ausgetauscht werden.

Eingeschränkte Le­ber- oder Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Störung der Le­berfunktion beeinträchtigt Sevorane nach bisherigen Er­fahrungen vorbe­ste­hende Funk­tions­störungen nicht weiter.

Aufgrund der bisher geringen Er­fahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Krea­tinin ≥ 1,5 mg/dl bzw. 135 µmol/l) sollte Sevorane bei dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht und unter postoperativer Überwachung der Nierenfunktion an­ge­wendet werden.

Krampfanfälle
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Sevorane wurde selten über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet (siehe Abschnitte 4.4, Unterabschnitt Pädiatrie, und 4.8). Diese Anfälle traten bei Kindern, jungen Erwachsenen sowie älteren Erwachsenen mit und ohne prä­dis­po­nierende Faktoren auf. Sevorane sollte bei Patienten, bei denen möglicherweise ein Risiko für das Auftreten ei­nes Krampfanfalls be­steht, nur nach klinischer Bewertung an­ge­wendet werden. Bei Kindern sollte die Narkosetiefe begrenzt werden. Mittels EEG kann die Se­vo­flu­ran-Dosierung optimiert und so das Auftreten von Krampfanfällen bei anfälligen Patienten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4, Unterabschnitt Pädiatrie).

Pädiatrie
Die Anwendung von Sevorane ist mit dem Auftreten von Krampfanfällen in Verbindung gebracht worden. Vorwiegend traten diese bei Kindern ab ei­nem Alter von zwei Monaten und bei jungen Erwachsenen auf; die meisten Betroffenen hatten keine prä­dis­po­nie­ren­den Risikofak­toren. Sevorane sollte bei Patienten, bei denen möglicherweise ein Risiko für das Auftreten ei­nes Krampfanfalls be­steht, nur nach klinischer Bewertung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sevorane ist mit ei­ner großen Anzahl nor­mal­erweise in der Anästhesie verwendeter Arzneimit­tel gut verträglich, z. B. Barbiturate, Neurologika, Muskelrelaxantien, Antibiotika (auch Ami­noglykoside), Hormone, kardiovaskuläre Medikamente (einschließlich Adre­na­lin) sowie Blutderivate.

Es sollte jedoch bedacht werden, dass bei der gleichzeitigen Gabe von halogenierten Koh­len­was­ser­stof­fen und Adre­na­lin ven­trikuläre Arrhythmien be­ob­ach­tet wurden.

Alpha- und Betasympathomimetika (z. B. Adre­na­lin, Nor­adre­na­lin), Betasympathomimetika (z. B. Iso­prenalin)
Aufgrund des potentiellen Risikos für ven­trikuläre Arrhythmie sollten diese Stoffe während ei­ner Sevorane-Narkose nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Hinsichtlich der Sensibilisierung des Myokards für die anti­ar­rhythmogene Wirkung von Adre­na­lin ist Se­vo­flu­ran vergleichbar mit Iso­flu­ran.

Indirekt wirkende Sympathomimetika (Amphetamine und deren Derivate, Ephe­drin und dessen Derivate)
Risiko ei­ner aku­ten Blutdrucksteigerung bei gleichzeitiger Anwendung mit Sevorane.

Betarezeptorenblocker
Durch eine Blockade der kardiovaskulären Kompensationsreaktionen kann Sevorane die negativ ino­tro­pen, chronotropen und dromotropen Wirkungen der Betarezeptorenblocker verstärken.

Ve­ra­pa­mil
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ve­ra­pa­mil und Sevorane wurden Beeinträchtigungen der AV-Überleitung be­ob­ach­tet.

Jo­han­nis­kraut
Nach ei­ner Langzeitbehandlung mit Jo­han­nis­kraut wurden nach der Narkose mit halogenierten Inhalationsanästhetika schwere Hypotonie und ein verzögertes Aufwachen be­ob­ach­tet.

Muskelrelaxantien
Wie andere Inhalationsanästhetika, so kann auch Sevorane die Intensität und Dauer der neuromuskulären Blockade durch nicht depolarisierende Muskelrelaxantien beeinflussen. Bei Anwendung zusammen mit Al­fen­ta­nil und Lach­gas verstärkt Se­vo­flu­ran den durch Vecuronium, Pancuronium oder Atracurium induzierten neuromuskulären Block. Die erforderlichen Dosis­an­pas­sun­gen dieser Muskelrelaxantien bei Anwendung mit Se­vo­flu­ran ent­sprechen denen, die auch bei der Anwendung mit Iso­flu­ran erforderlich sind.

Die Wirkung von Sevorane auf Succinylcho­lin und die Dauer der neuromuskulären Blockade wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Succinylcho­lin und Inhalationsanästhetika war mit ei­ner seltenen Zunahme der Serumkaliumspiegel verbunden, die Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und Tod bei pä­di­atrischen Patienten während der postoperativen Phase zur Folge hatte.

Da die Verstärkung der Wirkung der Muskelrelaxantien einige Minuten nach Beginn der Se­vo­flu­ran-Administration einsetzt, kann eine Dosis-Verringerung der Muskelrelaxantien während der Narkoseeinleitung die Zeitspanne verlängern, bis eine endotracheale Intubation möglich ist oder eine für die endotracheale Intubation adäquate Muskelrelaxation erreicht wird.

Untersucht wurden die nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien Vecuronium, Pancuronium und Atracurium. Es wird empfohlen, die Dosis der Muskelrelaxantien für die endotracheale Intubation nicht zu verringern; die Dosisreduktion während der Aufrechterhaltung der Narkose ist mit derjenigen bei ei­ner Narkose mit Lach­gas und Opi­o­iden vergleichbar.

Die Ver­ab­rei­chung zusätzlicher Dosen ei­nes Muskelrelaxans sollte sich an der Reaktion auf eine Nervenstimulation orientieren.

Opi­oi­de und Benzodiazepine
Die narkotische Wirkung von Sevorane kann, wie bei anderen Inhalationsanästhetika, durch die gleichzeitige Gabe von Opi­o­iden und Benzodiazepinen verstärkt werden, so dass nied­ri­gere Dosierungen aus­reichend sein kön­nen.

Opi­oi­de wie Al­fen­ta­nil und Su­fen­ta­nil kön­nen in Kombination mit Sevorane zu ei­nem synergistischen Abfall von Herzfrequenz, Blutdruck und Atemfrequenz führen.

CYP2E1-Induktoren
Arzneimit­tel und Stoffe, die die Ak­ti­vi­tät des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2E1 erhöhen (z. B. Iso­ni­azid oder Al­ko­hol), kön­nen die Verstoffwechslung von Sevorane steigern und so zu ei­nem deutlichen Anstieg der Fluo­ridkon­zentration im Plasma führen (siehe Abschnitt 5.2).

Lach­gas
Wie bei anderen halogenierten Inhalationsanästhetika wird die narkotische Wirkung von Sevorane durch die gleichzeitige Gabe von Lach­gas verstärkt. Die Dosierung kann um et­wa 50 % bei Erwachsenen und um et­wa 25 % bei Kindern herabgesetzt werden.

MAO-Hem­mer
Bei nicht selek­ti­ven MAO-Hem­mern be­steht das Risiko für einen intraoperativen Kollaps während ei­ner Operation. Grundsätzlich wird empfohlen, dass die Be­handlung zwei Wochen vor der Operation beendet werden sollte.

Iso­ni­azid
Wechselwirkungen (Risiko ei­ner Po­ten­zie­rung der hepatotoxischen Wirkung von Iso­ni­azid-Metaboliten) sind bei gleichzeitiger Anwendung von Iso­ni­azid und halogenierten Inhalationsanästhetika be­ob­ach­tet worden und bei Sevorane nicht auszuschließen.

In den meisten Fällen be­steht kein Grund, vor ei­ner Allgemeinanästhesie die Be­handlung mit anderen lebenswichtigen Medikamenten abzusetzen. Es genügt, wenn der Anästhesist darüber informiert ist.

Cal­cium­an­ta­go­nist­en
Se­vo­flu­ran kann bei Patienten, die mit Cal­cium­an­ta­go­nist­en, insbesondere mit Dihydropyridinderivaten, behandelt werden, zu ei­ner deutlichen Hypotonie führen.

Aufgrund des Risikos für einen additiven negativ ino­tro­pen Effekt sollten Cal­cium­an­ta­go­nist­en nur mit Vorsicht zusammen mit Inhalationsanästhetika an­ge­wendet werden.

Schwangerschaft
In Reproduktionsstudien an Ratten und Ka­nin­chen mit Dosierungen von bis zu 1 MAC haben sich keine Hinweise darauf ergeben, dass Sevorane den Fetus schädigen würde. Da es keine adäquaten und kontrollierten Studien zur Anwendung von Sevorane während der Schwangerschaft gibt, sollte Sevorane bei Schwangeren nur an­ge­wendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Wehen und Geburt
In ei­ner klinischen Studie wurde die Sicherheit von Sevorane für Mutter und Kind bei Kaiserschnittgeburten gezeigt. Die Sicherheit unter den Wehen und während ei­ner na­tür­li­chen Geburt wurde nicht untersucht.

Wie andere Inhalationsanästhetika so relaxiert auch Sevorane die Uterusmuskulatur; die Folge ist ein mögliches Risiko für Blutungen der Gebärmutter. Sevorane sollte daher bei Eingriffen im Rahmen der Geburtshilfe nur nach klinischer Bewertung eingesetzt werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Se­vo­flu­ran in die Muttermilch sezerniert wird. Vorsicht ist geboten, falls Se­vo­flu­ran ei­ner stillenden Frau verabreicht wird.

Fruchtbarkeit
Es liegen Hinweise auf eine verminderte Trächtigkeits- und Implantationsrate bei Ratten nach wiederholter Gabe anästhetischer Dosen vor (siehe Abschnitt 5.3).

Da die Reaktionsfähigkeit nach ei­ner Allgemeinanästhesie für einige Zeit beeinträchtigt ist, darf der Patient nach Sevorane-Narkose während ei­nes vom Arzt festgesetzten Zeitraumes nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben und keinen Al­ko­hol zu sich nehmen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Wie alle potenten Inhalationsanästhetika kann Sevorane dosis­abhängig zu ei­ner kardiorespiratorischen De­pression führen. Bei Einleitung oder im Verlauf der Narkose mit Sevorane kann es zu ei­ner Blutdrucksenkung kommen. Sevorane führt annähernd kon­zentrationsabhängig zur Atem­de­pression.

Die meisten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind vorübergehend und nur leicht bis mit­telschwer.

In der postoperativen Phase wurden Übelkeit, Erbrechen und Delirium be­ob­ach­tet; diese sind übliche Folgen ei­ner Operation bzw. ei­ner Vollnarkose, die durch Inhalationsanästhetika oder andere während oder nach der Operation verabreichte Sub­stan­zen oder durch die Reaktion des Patienten auf die Operation selbst verursacht werden können.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren:

• bei Erwachsenen: Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen;

• bei älteren Patienten: Bradykardie, Hypotonie, Übelkeit und

• bei pädiatrischen Patienten: Agi­tiert­heit, Husten, Erbrechen und Übelkeit.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Alle in klinischen Studien sowie nach Markteinführung be­ob­ach­teten Nebenwirkungen, die zumindest in ei­nem möglichen kausalen Zusammenhang mit Sevorane stehen, sind in der nachfolgenden Tabelle nach der MedDRA-Organ-System-Klassifizierung und ihrer Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werden dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), einschließlich Einzelfallmeldungen.

Die bei im Rahmen klinischer Studien mit Se­vo­flu­ran behandelten Patienten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren nach Art, Schwere und Häufigkeit mit denjenigen vergleichbar, die bei mit ei­ner Vergleichssubstanz behandelten Patienten auftraten.

Die Meldung unerwünschter Er­eignisse nach Markteinführung ist freiwillig, die zugrunde liegende Anzahl von mit Sevorane behandelten Personen ist nicht bekannt. Daher ist es nicht möglich, die tatsächliche Inzidenz der unerwünschten Er­eignisse zu bestimmen; ihre Häufigkeit ist daher „nicht bekannt“.

Nebenwirkungsinformationen aus klinischen Studien und Beobachtungen nach Markteinführung

¹ Siehe Abschnitt 4.8 – Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
² Siehe Abschnitt 4.4.
³ Siehe Abschnitt 4.8 – Pädiatrie.
⁴ Nach Markteinführung gab es sehr selten Berichte über Herzstillstand im Zusammenhang mit der Anwendung von Se­vo­flu­ran.
⁵ Vereinzelt wurden für Se­vo­flu­ran und Vergleichssubstanzen vorübergehende Veränderungen von Le­berfunktionstests gemeldet.

Weitere Nebenwirkungen
Gelegentlich wurde über das Auftreten von Apnoe berichtet.

Sehr selten kann es nach der Sevorane-Narkose zu krampf­artigen Bewegungen kommen. Solche Er­eignisse waren von kurzer Dauer und es gab keine Krankheitsanzeichen während der Erholungsphase von der Narkose oder nach der Operation.

Selten wurde über vorübergehende Erhöhungen der Krea­tininkon­zentration berichtet. In den ersten Tagen nach der Anwendung können geringe Änderungen der Gemütslage beim Patienten auftreten.

Der in­tra­kra­ni­el­le Druck kann durch die Anwendung von Sevorane geringfügig erhöht werden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Während und nach ei­ner Se­vo­flu­ran-Narkose kann ein vorübergehender Anstieg des Serumflu­orids auftreten. Im Allgemeinen erreicht die Fluo­ridkon­zentration 2 Stunden nach Beendigung der Se­vo­flu­ran-Narkose ihr Maximum und kehrt innerhalb von 48 Stunden auf das präoperative Niveau zurück. In klinischen Studien wurden erhöhte Fluo­ridspiegel nicht mit ei­ner Beeinträchtigung der Nierenfunktion in Verbindung gebracht.

Es gibt einzelne Berichte über das postoperative Auftreten von Hepatitiden. Außerdem wurden nach Markteinführung seltene Fälle von Le­berversagen und Le­bernekrosen mit der Anwendung potenter Inhalationsanästhetika, einschließlich Se­vo­flu­ran, assoziiert. Allerdings kann dabei weder die tatsächliche Häufigkeit dieser Er­eignisse bestimmt noch eine gesicherte Verbindung zwischen diesen Erscheinungen und der Anwendung von Sevorane her­ge­stellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt einzelne Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Kontaktdermatitis, Haut­aus­schlag, Dyspnoe, keuchender Atemgeräusche, Beschwerden in der Brust, Gesichtsschwellungen oder ana­phy­laktischer Reaktionen), insbesondere in Verbindung mit langfristiger, berufsbedingter Exposition ge­gen Inhalationsanästhetika, einschließlich Se­vo­flu­ran.

Bei Patienten können potente Inhalationsanästhetika einen hypermetabolischen Zustand der Skelettmuskulatur triggern, der zu ei­nem erhöhten Sauer­stoffbedarf und dem als „maligne Hyper­ther­mie“ bekannten klinischen Erscheinungsbild führt (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrie
Die Anwendung von Sevorane ist mit dem Auftreten von Krampfanfällen in Verbindung gebracht worden. Vorwiegend traten diese bei Kindern ab ei­nem Alter von 2 Monaten und bei jungen Erwachsenen auf; die meisten Betroffenen hatten keine prädisponierenden Risikofak­toren. Sevorane sollte bei Patienten, bei denen möglicherweise ein Risiko für das Auftreten ei­nes Krampfanfalls be­steht, nur nach klinischer Bewertung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vorwiegend bei Kindern wurden in Einzelfällen bei und nach Narkoseeinleitung mit Sevorane unwillkürliche Bewegungen (Muskelzuckungen sowie tonische, tonisch-klonische und klonische Muskelkrämpfe) be­ob­ach­tet. Selten waren therapeutische Maßnahmen erforderlich.

Wenn Sie Nebenwirkungen beobachten, die nicht in dieser Gebrauchs- und Fachinformation aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Im Falle ei­ner Überdosierung sollten die Zufuhr von Sevorane unterbrochen und die Atemwege offengehalten werden. Gleichzeitig sollte eine assistierte oder kontrollierte Beatmung mit rei­nem Sauer­stoff bei Kontrolle und gegebenenfalls Unterstützung der kardiovaskulären Funktionen vorgenommen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Inhalationsanästhetikum
ATC-Code: N01AB08

Die MAC-Werte (minimale alveoläre Kon­zen­tra­tion, bei der 50 % der Patienten nicht mehr auf einen definierten Schmerzreiz re­agieren) von Se­vo­flu­ran nehmen mit zunehmendem Lebensalter ab. So reicht bei ei­nem 80 Jahre alten Patienten et­wa die Hälfte der Kon­zen­tra­tion aus, die ein 20-jähriger Patient benötigt. Die anästhetische Wirkung von Se­vo­flu­ran wird durch Lach­gas verstärkt, so dass nied­ri­gere Dosierungen aus­reichend sein kön­nen (siehe Tabelle unter 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Unter Se­vo­flu­ran kommt es zu ei­ner schnellen Narkoseeinleitung und -ausleitung. Die Irritation der oberen Atemwege, Steigerung der Speichel- und Bronchialdrüsensekretion sowie Stimulierung des Zentralnervensystems durch die Anwendung von Se­vo­flu­ran sind minimal. Bei Kindern treten Hustenreflexe bei der Maskeneinleitung unter Se­vo­flu­ran im Vergleich zu Halothan signifikant seltener auf.

In präklinischen und klinischen Studien war für Se­vo­flu­ran das durch Adre­na­lin induzierte arrhythmogene Potential mit dem von Iso­flu­ran vergleichbar, jedoch nied­ri­ger als das von Halothan.

Im Rahmen präklinischer Studien blieben unter Se­vo­flu­ran-Narkose die kollaterale myokardiale Durchblutung, die ze­re­brale Durchblutung sowie die Le­ber- und Nierendurchblutung stabil. In klinischen Studien mit ent­sprechenden Risikopatienten war die Häufigkeit von myokardialen Is­chä­mien und Myo­kard­infarkten unter Se­vo­flu­ran- und Iso­flu­ran-Narkose vergleichbar.

Unter Se­vo­flu­ran-Narkose wird das zen­tra­le Nervensystem nicht stimuliert. Ver­än­de­run­gen in der ze­re­bralen Hämodynamik (in­tra­kra­ni­el­ler Druck, ze­re­brale Sauer­stoffaufnahme, ze­re­braler Blutfluss bzw. Perfusionsdruck) sind denen unter Iso­flu­ran-Narkose vergleichbar. Der in­tra­kra­ni­el­le Druck wird nur geringfügig durch die Anwendung von Se­vo­flu­ran beeinflusst und die Ansprechbarkeit der ze­re­bralen Gefäße auf CO₂ bleibt erhalten.

Se­vo­flu­ran zeigt bei normaler Nierenfunktion auch nach verlängerter Exposition bis zu 9 Stunden keinen Effekt auf die Fä­higkeit der Niere zur Harnkon­zentrierung.

Absorption/Verteilung
Die nied­rige Löslichkeit von Se­vo­flu­ran im Blut lässt ein schnelles Anfluten sowie Abfluten erwarten. Dies wurde in ei­ner klinischen Studie bestätigt (F_A/F_I nach 30 min: 0,85; F_A/F_AO nach 5 min: 0,15).
Verteilungskoeffizienten bei 37 °C:

Metabolismus/Elimination
Die schnelle Ausscheidung von Se­vo­flu­ran über die Lunge minimiert die für eine Verstoffwechslung zur Verfügung stehende Substanzmenge. Im Men­schen werden weni­ger als 5 % Se­vo­flu­ran zu Hexaflu­orisopro­panol (HFIP) verstoffwechselt – mit Freisetzung von Fluo­rid und Koh­len­di­oxid (oder ei­nes Ein-Koh­lenstoff-Fragmentes). HFIP wird schnell mit Glucuronsäure konjugiert und eliminiert. Weitere Stoffwechselwege für Se­vo­flu­ran sind nicht bekannt. Se­vo­flu­ran ist das einzige flu­orierte Inhalationsanästhetikum, das nicht zu Triflu­oressigsäure verstoffwechselt wird.

Während und nach ei­ner Se­vo­flu­ran-Narkose kann ein vorübergehender Anstieg des Serumflu­orids auftreten. Die Fluo­ridkon­zentration ist von der Dauer der Anästhesie, der eingesetzten Se­vo­flu­rankon­zentration und der Zusammensetzung des zur Anästhesie verwendeten Gasgemisches abhängig. Im Allgemeinen erreicht die Fluo­ridkon­zentration 2 Stunden nach Beendigung der Se­vo­flu­ran-Narkose ihr Maximum und kehrt innerhalb von 48 Stunden in den präoperativen Bereich zurück. Die Fluo­ridspiegel waren bei et­wa 7 % der Erwachsenen im klinischen Studienprogramm höher als 50 µM, jedoch wurden keine klinisch signifikanten Effekte auf die Nierenfunktion be­ob­ach­tet (siehe „4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln und sonstige Wechselwirkungen“, Abschnitt CYP2E1-Induktoren).

Die Deflu­orierung war durch Barbiturate nicht induzierbar. Es ist jedoch zu erwarten, dass sie durch Al­ko­hol, Iso­ni­azid, unbehandelten Diabetes oder längeres Fasten induziert wird.

Akute und subchronische Toxizität
Präklinische Daten zur aku­ten und subchronischen Toxizität von Se­vo­flu­ran zeigen, dass es kon­zentrationsabhängig eine De­pression der Atmung und des Kreislaufsystems auslöst. Eine spezielle Organtoxizität entwickelte Se­vo­flu­ran hierbei nicht. Beim Affen wurde bei wiederholter Anwendung ein leichter, reversibler Anstieg der Le­ber­enzyme be­ob­ach­tet. Hinweisen auf Nephrotoxizität von Abbauprodukten von Se­vo­flu­ran wurde in speziellen Studien nachgegangen (siehe unten).

Reproduktionstoxikologie
Bei Ratten wurden in für Muttertiere toxischer Dosierung Gewichtsverminderung, verzögerte Knochenbildung und ein ver­mehrtes Auftreten von klei­neren Skelettanomalien bei den Nachkommen be­ob­ach­tet. Teratogene Effekte traten nicht auf. Bei Ka­nin­chen wurden keine Entwicklungsschäden festgestellt. Während der Perinatalphase behandelte Ratten zeigten bei subanästhetischen Kon­zen­tra­tio­nen eine Verlängerung der Tragzeit.

Es liegen Hinweise auf eine verminderte Trächtigkeits- und Implantationsrate bei Ratten nach wiederholter Gabe anästhetischer Dosen vor.

Publizierte Studien an Tieren (inklusive Primaten) mit Dosen, die zu ei­ner leichten bis moderaten Anästhesie führen, haben gezeigt, dass die Anwendung von Anästhetika während der Phase des raschen Gehirnwachstums oder der Synaptogenese zu ei­nem Verlust von Zel­len in dem sich entwickelnden Gehirn führt, was mit anhaltenden kognitiven Defiziten assoziiert sein kann. Die klinische Signifikanz dieser nicht klinischen Studien ist nicht bekannt.

Mutagenität/Kanzerogenität
Umfangreiche In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen mit Se­vo­flu­ran zur Mutagenität verliefen negativ. Studien zur Kanzerogenität liegen nicht vor.

Compound A
Bei Wis­tar-Ratten lag die LC₅₀ von Compound A, ei­nem Abbauprodukt von Se­vo­flu­ran, das in CO₂-Absorbern entsteht, nach ei­ner einstündigen Exposition bei 1050 bis 1090 ppm, nach dreistündiger Exposition bei 400 bis 420 ppm. In ei­ner achtwöchigen, chronischen Studie (24 Expositionen, 3 Stunden/Exposition) konnte bei Kon­zen­tra­tio­nen bis zu 120 ppm, abgesehen von ei­ner Gewichtsabnahme bei weib­li­chen Ratten am letzten Tag des Tests, kein wei­te­rer toxikologischer Befund erhoben werden.

In ei­ner wei­te­ren Studie an Wis­tar-Ratten wurden bei ei­ner Exposition von 6 bzw. 12 Stunden Hinweise auf Nephrotoxizität bei 25 bis 50 ppm gefunden.

Bei Sprague-Dawley-Ratten lag der Schwellenwert für reversible Änderungen von Parametern der Nierenfunktion (z. B. Blutharn­stoffe, Krea­tinin, Glu­ko­se) bei 114 ppm. Alle histomorphologischen Ver­än­de­run­gen waren reversibel.

Da die Aufnahme von inhalierten Stoffen bei kleinen Nagern erheblich höher ist als beim Men­schen, werden dort nor­mal­erweise auch hö­he­re Spiegel des Arzneimit­tels oder von Compound A (Pentaflu­orisopro­penylflu­orme­thylether (PIFE)) erwartet. Die Ak­ti­vi­tät der β-Lyase, ei­nem Schlüsselenzym, das bei der Nierentoxizität von Haloalkenen beteiligt ist, ist bei kleinen Nagern zehnmal höher als beim Men­schen.

Die Kon­zen­tra­tio­nen von Compound A steigen nor­mal­erweise mit zunehmender Absorbertemperatur und Se­vo­flu­rankon­zentration sowie bei Ernied­rigung des Frischgasflusses an. In klinischen Studien lag die höchste Kon­zen­tra­tion von Compound A (bei Verwendung von Natronkalk als CO₂-Absorbens im Kreissystem) bei Kindern bei 15 ppm und bei Erwachsenen bei 32 ppm. Jedoch waren Kon­zen­tra­tio­nen von bis zu 61 ppm bei Systemen mit Ba­ri­umkalk als CO₂-Absorbens ge­mes­sen worden. Der Schwellenwert für eine Toxizität beim Men­schen ist nicht bekannt. Obwohl die Er­fahrung mit Niedrigfluss-Narkosen noch begrenzt ist, gab es bisher keinen Hinweis auf eine durch Compound A ausgelöste Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung.

Sonstige Be­stand­tei­le: Keine.

Dieses Arzneimit­tel enthält flu­orierte Treibhausgase.

Jede Flasche enthält 381 g Se­vo­flu­ran ent­sprechend 0,0743 Tonnen CO₂-Äquivalent (Treibhauspotential GWP = 195).

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Das Arzneimit­tel darf nach dem auf der Flasche angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwendet werden.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Flasche mit 250 ml Flüs­sig­keit zur Herstellung ei­nes Dampfes zur Inhalation
6 Flaschen mit je 250 ml Flüs­sig­keit zur Herstellung ei­nes Dampfes zur Inhalation

Nicht verwendetes Arzneimit­tel ist gemäß den örtlichen Vor­schriften als Sondermüll zu entsorgen.