MIRENA® Intrauterinpessar mit Hormonabgabe

Kon­tra­zep­ti­on, Hypermenorrhoe

Mirena wird intrauterin eingelegt (siehe “Insertionsanleitung”).
Die maximale Wirk­samkeit beträgt:

• in der Indikation Kon­tra­zep­ti­on 8 Jahre und

• in der Indikation Hypermenorrhoe 5 Jahre.

Für den Zeitpunkt der Entfernung bzw. des Austauschs von Mirena, siehe Abschnitt „Entfernen/Austausch“.

Insertion
Es wird dringend empfohlen, dass die Insertion von Mirena nur von Ärzten durchgeführt wird, die in der Insertion von Mirena erfahren sind und/oder aus­reichend für eine Insertion von Mirena geschult wurden.

Vor der Insertion sollte die Patientin sorgfältig untersucht werden, um et­waige Kon­tra­in­di­ka­tio­nen für die Insertion des IUS festzustellen. Schließen Sie vor der Insertion eine Schwangerschaft aus. Ziehen Sie die Möglichkeit ei­ner Ovulation und Konzeption in Betracht, bevor Sie dieses Arzneimit­tel anwenden. Mirena ist nicht zur Anwendung als postkoitales Kon­tra­zeptivum geeignet (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4 Me­di­zi­ni­sche Untersuchungen/Konsultationen).

Tabelle 1: Wann Mirena bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter eingelegt werden soll

Wichtige Informationen, die während oder nach der Insertion zu beachten sind

Im Falle ei­ner schwierig verlaufenden Insertion bzw. bei außergewöhnlichen Schmerzen oder Blutungen während oder nach der Insertion, sollte die Möglichkeit ei­ner Perforation in Betracht gezogen werden und die notwendigen Schritte, wie z.B. eine gynäkologische Untersuchung und ein Ultraschall durchgeführt werden.

Die Patientin sollte 4 bis 12 Wochen nach der Insertion nachuntersucht werden, um die Rückholfäden zu kontrollieren und um sicherzustellen, dass das System korrekt positioniert ist. Eine körperliche Untersuchung allein (inklusive Kontrolle der Rückholfäden) ist möglicherweise nicht aus­reichend, um eine par­tielle Perforation auszuschließen und eine Ultraschallkontrolle kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Entfernen/Austausch

Kon­tra­zep­ti­on:
Mirena sollte bei Anwendung in der Indikation Kon­tra­zep­ti­on nach 8 Jahren entfernt oder ausgetauscht werden.

Weiterführen der Kon­tra­zep­ti­on nach dem Entfernen

• Wenn die Frau bei derselben Methode bleiben möchte, kann sofort nach dem Entfernen des bisherigen ein neues System eingelegt werden.

• Wenn die Anwenderin nicht bei derselben Methode bleiben möchte, aber eine Schwangerschaft nicht erwünscht ist, sollte Mirena innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Mens­tru­a­tion entfernt werden, sofern ein Mens­tru­a­tions­zy­klus be­steht. Wenn das System zu ei­nem anderen Zeitpunkt des Zyklus entfernt wird oder die Frau keine regelmäßigen Mens­tru­a­tionsblutungen hat und die Frau innerhalb der letzten Woche Geschlechtsverkehr hatte, be­steht ein Schwangerschaftsrisiko. Um einen kontinuierlichen Emp­fäng­nis­schutz zu gewährleisten, sollte mindestens 7 Tage vor der Entfernung eine Barrieremethode zur Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung (z. B. Kondome) an­ge­wendet werden. Nach der Entfernung sollte sofort mit der neuen Verhütungsmethode begonnen werden (beachten Sie die Anweisungen zur Anwendung der neuen Verhütungsmethode).

Idiopatische Hypermenorrhoe:
Mirena sollte bei Wiederauftreten der Symptome ei­ner idiopatischen Hypermenorrhoe entfernt oder ausgetauscht werden. Wenn die Symptome nach 5 Jahren Liegezeit nicht wiedergekehrt sind, kann eine längere Anwendung in Betracht gezogen werden. Nach spätestens 8 Jahren sollte das System jedoch entfernt oder ausgetauscht werden.

Mirena wird entfernt, indem man mit ei­ner Zange vorsichtig an den Rückholfäden zieht. Die Anwendung von übermä­ßi­ger Kraft/scharfen Instrumenten während des Entfernens kann zum Bruch des Systems führen. Nach dem Entfernen der Mirena sollte das System untersucht werden, um sicherzustellen, dass es intakt ist und vollständig entfernt wurde. Bei schwierigem Entfernen der Mirena wurde vereinzelt ein Ver­schieben des Hormonzylinders über die horizontalen Arme berichtet. Die Arme sind somit nicht mehr sichtbar. In diesem Fall sind keine wei­te­ren Maßnahmen erforderlich, solange die Vollständigkeit des Systems sicher­ge­stellt ist. Die Knöpfchen am Ende der horizontalen Arme verhindern nor­mal­erweise eine komplette Loslösung des Zylinders vom T-Körper. Wenn die Rückholfäden nicht sichtbar sind, muss durch eine Ultraschalluntersuchung oder eine andere Methode die Lage des Systems festgestellt werden. Falls sich das System im Cavum uteri befindet, kann es mit Hil­fe ei­ner schmalen Zange entfernt werden. Dies kann eine Dilatation des Zervixkanals oder einen anderen operativen Eingriff erforderlich machen.

Zusätzliche Hinweise zu besonderen Patientengruppen

Ältere Patientinnen
Für die Anwendung von Mirena bei postmenopausalen Frauen gibt es keine Indikation.

Patientinnen mit eingeschränkter Le­berfunktion
Mirena wurde bei Frauen mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht untersucht.
Mirena ist bei Frauen mit aku­ten Le­bererkrankungen oder Le­bertumoren kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Anwendung von Mirena bei Frauen mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Mirena bei Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen.Vor der Menarche gibt es keine relevante Indikation für Mirena.

Insertionsanleitung

Mirena darf nur von ei­nem Arzt/ei­ner Ärztin unter aseptischen Bedingungen eingesetzt werden.
Für wei­te­re Hinweise zur Handhabung siehe auch Abschnitt 6.6.
Mirena wird im Umkarton mit ei­ner Patientinnenerinnerungskarte geliefert. Füllen Sie die Patientinnenerinnerungskarte aus und übergeben Sie diese an die Patientin nach dem Einsetzen.

Vorbereitung der Insertion
Untersuchen Sie die Patientin, um Kon­tra­in­di­ka­tio­nen für die Insertion von Mirena festzustellen und eine Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4 Me­di­zi­ni­sche Untersuchungen/Konsultationen).

Führen Sie ein Spekulum ein, stellen Sie die Zervix dar und desinfizieren Sie anschließend sorgfältig Zervix und Vagina mit ei­ner geeigneten antiseptischen Lö­sung.

Wenn notwendig, lassen Sie sich von ei­nem Assistenten/ei­ner Assistentin unterstützen.

Ergreifen Sie die vordere Muttermundslippe mit ei­ner Kugelzange oder ei­ner anderen Fasszange, um den Uterus zu stabilisieren. Wenn ein retrovertierter Uterus vorliegt, kann es sinnvoller sein, die hintere Muttermundslippe zu ergreifen. Die Zange sollte in Position und der Zervikalkanal durch leichten Gegenzug während der Insertion gestreckt gehalten werden.

Schieben Sie eine Uterussonde vorsichtig durch den Zervikalkanal bis zum Fundus uteri, um die Länge und die Richtung des Cavum uteri zu bestimmen und et­waige intrauterine Anomalien (z. B. ein Septum, submuköse Myome) oder ein früher eingelegtes intrauterines Kon­tra­zeptivum, das nicht entfernt wurde, auszuschließen. Erwägen Sie gegebenenfalls eine Dilatation des Zervikalkanals. Ist eine Zervixdilatation erforderlich, ist der Gebrauch von An­alge­ti­ka und/oder eine Parazervikalblockade in Erwägung zu ziehen.

Insertion
Die in der Mirena-Packung beigefügte Insertionsanleitung ist unbedingt zu beachten.

1. Öffnen Sie zuerst die ste­rile Packung vollständig (Abb. A1). Benutzen Sie dann ste­rile Handschuhe und führen Sie das Insertionsverfahren unter ste­rilen Kautelen durch.

2. Drücken Sie den Schieber in Pfeilrichtung bis zur äußersten Position nach vorne, um Mirena in das Insertionsröhrchen zu laden (Abb. A2).

Wichtig! Ziehen Sie den Schieber nicht zurück, da dies eine vorzeitige Freisetzung von Mirena zur Folge haben kann. Einmal freigesetzt, kann Mirena nicht erneut geladen werden.

3. Halten Sie den Schieber in der äußersten Position und stellen Sie den oberen Rand des Markers auf die mit der Sonde ge­mes­senen Länge des Cavum uteri ein (Abb. A3).

4. Während Sie den Schieber in der äußersten Position halten, führen Sie das Insertionsröhrchen vorsichtig durch die Zervix ein, bis der Marker ca. 1,5-2 cm von der Portio entfernt ist (Abb. A4).

Wichtig! Das Insertionsröhrchen nicht mit Gewalt einführen. Dilatieren Sie den Zervikalkanal, wenn nötig.

5. Während Sie den Inserter ruhig in sei­ner Position halten, ziehen Sie den Schieber bis zur Markierung herunter, um die horizontalen Arme von Mirena zu entfalten (Abb. A5). Warten Sie 5 – 10 Sekunden, damit sich die horizontalen Arme vollständig entfalten kön­nen.

6. Schieben Sie den Inserter sanft in Richtung Fundus uteri vor bis der Marker die Portio berührt. Mirena ist nun in fundusnaher Position. (Abb. A6)

7. Halten Sie weiterhin den Inserter ruhig in Position und setzen Sie Mirena frei, indem Sie den Schieber vollständig hinunterziehen (Abb. A7). Während Sie den Schieber hinuntergezogen halten, entfernen Sie den Inserter durch vorsichtiges Herausziehen. Schneiden Sie die Fäden so ab, dass sie ca. 2 -3 cm außerhalb der Zervix sichtbar sind.

Wichtig!
Sollten Sie vermuten, dass sich das System nicht in korrekter Position befindet, überprüfen Sie die Lage von Mirena (z. B. mit Ultraschall). Zu beachten ist, dass sich Mirena sonographisch anders als ein Kup­ferpessar darstellt: Fadenöse und Abgang der Seitenarme stellen sich als echoreiche Punkte dar, der Hormonzylinder ist nur indirekt an sei­nem dorsalen Schallschatten zu erkennen. Entfernen Sie das System, wenn es nicht korrekt im Cavum uteri liegt. Ein entferntes System darf nicht wieder eingesetzt werden.

Entfernen / Wechsel von Mirena
Mirena wird durch sanftes Ziehen an den Rückholfäden mit­tels ei­ner Zange entfernt. Eine neue Mirena kann unmit­telbar nach dem Entfernen eingelegt werden.

Nach dem Entfernen der Mirena sollte das System untersucht werden, um sicherzustellen, dass es intakt ist und vollständig entfernt wurde (siehe Abschnitt 4.2 „Entfernen/Austausch“).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Vermutete oder bestätigte Schwangerschaft

• Vorliegen oder Verdacht auf Gestagen-abhängige Tumoren, z. B. Mammakarzinom

• Akute oder rezidivierende PID (Entzündliche Er­krankungen des kleinen Beckens)

• Zervizitis

• Infektionen des inneren und äu­ßeren Genitales

• Postpartale Endometritis

• Septischer Abort in den letzten 3 Monaten

• Er­krankungen und Zustände, die mit ei­nem hö­he­ren Infektionsrisiko verbunden sind

• Zer­vix­dys­pla­sie

• Nachweis oder Verdacht auf maligne Er­krankungen des Corpus oder der Zervix uteri

• Irreguläre uterine Blutungen unbekannter Genese

• Angeborene oder erworbene Fehlbildungen des Uterus einschließlich Uterusmyome, wenn sie das Cavum uteri verformen

• Akute Le­bererkrankungen oder Le­bertumoren

Mirena sollte nur unter strenger Indikationsstellung an­ge­wendet oder ggf. entfernt werden, wenn folgende Er­krankungen vorliegen oder erstmals auftreten:

• Mi­grä­ne, Verstärkung ei­ner Mi­grä­ne, fokale Mi­grä­ne mit asymmetrischem Sehverlust oder andere Symptome, die auf eine vorübergehende ze­re­brale Is­chä­mie hindeuten

• Außergewöhnlich starke Kopf­schmerzen

• Gelbsucht

• Deutliche Blutdrucksteigerung

• Schwere ar­te­ri­elle Gefäßerkrankungen wie z. B. Schlaganfall oder Myo­kard­infarkt

• Akute venöse Thromboembolien.

Mirena sollte nur unter strenger Indikationsstellung an­ge­wendet werden, wenn folgende Er­krankungen vorliegen:

• angeborene Herzkrankheiten oder Herzklappenfehler, die zu ei­ner bakteriellen Endokarditis führen kön­nen.

Beeinflussung des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels
Klinische Er­fahrungen mit Diabetikerinnen liegen nur begrenzt vor. Der Blutzuckerspiegel sollte deshalb bei Diabetikerinnen, die Mirena anwenden, insbesondere in der Anfangsphase streng überwacht werden. Von der oralen Kon­tra­zep­ti­on her ist bekannt, dass die Glu­co­setoleranz selbst bei nied­ri­ger Dosierung von Le­vo­nor­ges­trel beeinflusst werden kann. Im Allgemeinen ist jedoch eine Anpassung der Dosierung bei Diabetikerinnen, die Mirena anwenden, nicht erforderlich.

Auswirkungen auf das Blutungsmuster
Irreguläre Blutungen könnten manche Symptome oder Anzeichen für Korpuspolypen oder ein Endometri­umkarzinom verbergen. In Verdachtsfällen ist eine dia­gnos­tische Abklärung in Erwägung zu ziehen.

Da unregelmäßige Blutungen/Schmierblutungen häufig während der ersten Monate der Anwendung auftreten, sind pathologische Ver­än­de­run­gen des Endometri­ums vor Einlage der Mirena auszuschließen. Sollten nach ei­ner längeren Anwendungsdauer Blutungsunregelmäßigkeiten auftreten, müssen geeignete dia­gnos­tische Maßnahmen ergriffen werden.

Seltene Regelblutungen und/oder Amenorrhoe stellen sich bei et­wa 20% der Patientinnen nach und nach ein. Zum Ende der 8-jährigen Anwendung von Mirena traten seltene Blutungen bei 26% der Anwenderinnen und Amenorrhoe bei 34% der Anwenderinnen auf. Spätestens 6 Wochen nach dem erstmaligem Ausbleiben der Periodenblutung oder Wiederauftreten menstruationsstarker Blutungen ist die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht zu ziehen und gegebenenfalls dia­gnos­tisch abzuklären. Wiederholte Schwangerschaftstests sind bei amenorrhoischen Patientinnen nicht notwendig, es sei denn die Tests sind aufgrund anderer Symptome indiziert.

Bei fertilen Frauen sinkt die durchschnittliche Anzahl der Tage /Monate, an denen eine Zwischenblutung auftritt, in den ersten sechs Monaten der Anwendung allmählich von neun auf vier Tage. Der An­teil der Frauen mit ei­ner länger anhaltenden Blutung (mehr als acht Tage) geht in den ersten drei Monaten der Anwendung von 20% auf 3% zurück. Im Rahmen von klinischen Studien zeigte sich im ersten Jahr der Anwendung bei 17% der Frauen eine Amenorrhoe mit ei­ner Dauer von mindestens drei Monaten.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchungen/Konsultationen
Vor der Einlage muss die Patientin über Wirk­samkeit, Risiken - inklusive der Anzeichen und Symptome dieser Risiken, wie sie in der Gebrauchsinformation beschrieben sind - und die Nebenwirkungen von Mirena informiert werden. Es sollte eine körperliche Untersuchung einschließlich Becken und Mammae durchgeführt werden. Ein Zervikalabstrich sollte, falls aus Sicht des Arztes notwendig, durchgeführt werden. Eine Schwangerschaft und sexuell übertragbare Krankheiten sind auszuschließen. Zur Bestimmung des Zeitpunkts der Einlage, um eine Schwangerschaft auszuschließen, siehe Abschnitt "Dosierung und Art der Anwendung". Genitalinfektionen müssen vor der Einlage erfolgreich behandelt werden. Die Lage des Uterus und die Größe des Cavum uteri sollten bestimmt werden. Die fundusnahe Lage von Mirena ist besonders wichtig, um eine gleichbleibende Wirkung des Gestagens auf das Endometri­um zu gewährleisten, das Risiko ei­ner Expulsion zu verhindern und die Wirk­samkeit zu maximieren. Die Anleitung zur Insertion sollte daher genau befolgt werden.

Mirena ist nicht zur postkoitalen Kon­tra­zep­ti­on geeignet.

Da sich die Insertionstechnik von anderen Intrauterinsystemen unterscheidet, sollte dem Training der korrekten Insertionstechnik besondere Beachtung geschenkt werden.

Bei der Insertion und der Entfernung kann es zu Schmerzen und Blutungen kommen. Infolge ei­ner vasovagalen Reaktion kann Ohnmacht eintreten. Bei Epileptikerinnen kann ein Anfall ausgelöst werden.

Die Patientin sollte 4 – 12 Wochen nach der Insertion nachuntersucht werden. Eine vaginale Ultraschalluntersuchung kann in Erwägung gezogen werden, um die korrekte Position des Systems festzustellen. Wenn Mirena nicht im Cavum uteri lokalisiert werden kann, sollte eine Expulsion oder eine vollständige Perforation in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt „Perforation“ weiter unten), und es kann eine Röntgenuntersuchung durchgeführt werden. Danach sollte einmal jährlich eine Nachuntersuchung durchgeführt werden, wenn klinisch indiziert auch häufiger.

Perforationen
Perforationen oder Penetrationen des Gebärmutterkörpers oder der Zervix kön­nen durch ein intrauterines Kon­tra­zeptivum (IUC) verursacht werden. Meistens geschieht dies bei der Insertion, obwohl dies möglicherweise erst einige Zeit später festgestellt wird. Dadurch kann die Wirkung von Mirena re­du­ziert sein. In einigen dieser Fälle kann das System außerhalb des Cavum uteri lokalisiert werden. Mirena ist in solchen Fällen unverzüglich zu entfernen. Ein chirurgischer Eingriff kann erforderlich sein.

In ei­ner groß angelegten prospektiven verglei­chenden nicht-interventionellen Kohortenstudie bei IUS-Anwenderinnen (N=61.448 Frauen) mit ei­ner 1-jährigen Beobachtungsdauer lag die Perforations-Inzidenz bei 1,3 (95% KI: 1,1 – 1,6) per 1.000 Insertionen in der gesamten Studien-Kohorte; 1,4 (95% KI: 1,1 – 1,8) per 1.000 Insertionen in der Mirena-Kohorte und 1,1 (95% CI: 0,7 – 1,6) per 1.000 Insertionen in der Kup­fer-In­tra­ute­rin­pes­sar (IUP)-Kohorte.

Die Studie zeigte, dass das Risiko ei­ner Perforation sowohl bei stillenden Frauen zum Zeitpunkt der Insertion als auch bei Frauen bis 36 Wochen nach ei­ner Entbindung erhöht ist (siehe Tabelle 2). Beide Risikofak­toren waren unabhängig vom Typ des eingesetzten IUC.

Tabelle 2: Perforations-Inzidenz per 1.000 Insertionen für die gesamte Studien-Kohorte be­ob­ach­tet über 1 Jahr, gegliedert nach zum Zeitpunkt der Insertion stillende/nichtstillende Frauen und der Zeitspanne zwischen Entbindung und Insertion (Frauen nach der Entbindung)

Bei ei­ner Ausdehnung der Beobachtungsdauer auf 5 Jahre in ei­ner Subgruppe zu dieser Studie (N=39.009 Frauen bei Anwendung ei­ner Mirena oder ei­nes Kup­fer‑IUP; zu 73% dieser Frauen stehen Informationen über das gesamte Fünfjahres-Follow-up zur Verfügung) wurde eine Perforationsinzidenz von 2,0 (95 % KI:1,6-2,5) pro 1.000 Insertionen, bezogen auf jeden Zeitpunkt der gesamten fünfjährigen Beobachtungsdauer, festgestellt. Stillen zum Zeitpunkt der Insertion und Insertion bis 36 Wochen nach der Entbindung wurden als Risikofak­toren auch in der Untergruppe bestätigt, die 5 Jahre lang weiterverfolgt wurden.

Das Risiko ei­ner Perforation kann bei Frauen mit fixiertem retrovertierten Uterus erhöht sein.

Kontrolluntersuchungen nach der Insertion sollten gemäß der Anleitung im Abschnitt „Me­di­zi­ni­sche Untersuchungen/Konsultationen“ vorgenommen werden, kön­nen jedoch je nach klinischer Indikation bei Patientinnen mit Risikofak­toren für eine Perforation angepasst werden. Dabei sollte in Betracht gezogen werden, eine vaginale Ultraschalluntersuchung durchzuführen, um die korrekte Position des Systems 4 bis 12 Wochen nach der Insertion zu bestimmen.

Nicht auffindbare Rückholfäden
Wenn die Rückholfäden bei ei­ner Kontrolluntersuchung nicht in der Vagina sichtbar sind, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Die Rückholfäden kön­nen sich in die Gebärmutter oder in den Zervixkanal zurückgezogen haben und bei der nächsten Mens­tru­a­tion wieder sichtbar werden. Liegt keine Schwangerschaft vor, so lassen sich die Fäden meist durch vorsichtiges Sondieren mit ei­nem geeigneten Instrument lokalisieren. Sind die Fäden nicht auffindbar, sollte die Möglichkeit, dass das IUS ausgestoßen wurde (Expulsion) oder die Gebärmutterwand durchstoßen hat (Perforation) in Betracht gezogen werden. In diesem Fall sollte die Position von Mirena durch vaginale Ultraschalldiagnostik überprüft werden. Ist eine Ultraschalluntersuchung nicht möglich oder erfolglos, lässt sich Mirena mit­tels Röntgenuntersuchung lokalisieren.

Infektionen des kleinen Beckens
Das Einführungsröhrchen schützt Mirena vor mikrobieller Kontamination während des Einlegens, und der Mirena-Inserter wurde so konzipiert, um das Infektionsrisiko möglichst gering zu halten. Bei Anwenderinnen von Kup­fer-In­tra­ute­rin­pes­saren ist die Häufigkeitsrate entzündlicher Beckenerkrankungen im ersten Monat nach der Insertion am höchsten und nimmt danach ab. Trotzdem kann es in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Insertion, aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt zu ei­ner aufsteigenden Infektion des kleinen Beckens kommen, die durch Fieber und Un­ter­bauch­schmer­zen gekennzeichnet ist. Bekannte Risikofak­toren für entzündliche Beckenerkrankungen sind wechselnde Sexualpartner. Das Risiko ei­ner Infektion mit sexuell übertragbaren Krankheiten kann durch Verwendung von Kondomen re­du­ziert werden.

Eine Beckeninfektion kann schwerwiegende Folgen mit sich bringen und so zum Beispiel die Fruchtbarkeit einschränken bzw. das Risiko für eine Extrauteringravidität erhöhen.
Wie bei anderen gynäkologischen oder operativen Maßnahmen kann, wenn auch äußerst selten, nach ei­ner IUP-Insertion eine schwere Infektion oder Sepsis (einschließlich ei­ner Sepsis mit Streptokokken der Grup­pe A) auftreten.

Bei rezidivierender Endometritis oder Infektionen des kleinen Beckens, oder bei ei­ner aku­ten schweren oder nicht auf Antibiotika innerhalb weni­ger Tage ansprechenden Infektion, muss Mirena entfernt werden.

Auch bei nur schwachen Symptomen, die auf eine Infektion hinweisen, sind bakteriologische Untersuchungen angezeigt. In diesem Falle wird eine Beobachtung der Patientin empfohlen.

Expulsion
In klinischen Studien mit Mirena für die Indikation Kon­tra­zep­ti­on war die Inzidenz von Ausstoßungen gering (<4% der Insertionen) und lag im glei­chen Bereich wie bei anderen Intrauterinsystemen. Symptome ei­ner par­tiel­len oder kompletten Expulsion von Mirena kön­nen Blutungen oder Schmerzen sein. Das Intrauterinsystem kann jedoch auch ausgestoßen werden, ohne dass es die Patientin bemerkt, und damit zum Verlust der kontrazeptiven Wirkung führen. Da es bei der Anwendung von Mirena zu ei­ner Oligo-/Amenorrhoe kommt, kann eine plötzlich auftretende verstärkte Mens­tru­a­tionsblutung ein Hinweis auf eine Expulsion sein.

Das Risiko ei­ner Expulsion ist erhöht bei:

• Frauen mit starken Mens­tru­a­tionsblutungen in der Vorgeschichte (einschließlich Frauen, die Mirena zur Be­handlung starker Mens­tru­a­tionsblutungen einsetzen)

• Frauen mit ei­nem BMI über dem Normbereich zum Zeitpunkt der Insertion. Das Risiko steigt kontinuierlich mit zunehmendem BMI.

Die Frauen sollten hinsichtlich möglicher Anzeichen ei­ner Expulsion sowie zur Überprüfung der Rückholfäden von Mirena beraten werden. Es wird empfohlen, einen Arzt aufzusuchen, wenn die Rückholfäden von Mirena nicht mehr gefühlt werden kön­nen. In diesem Fall ist eine Barrieremethode zur Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung (beispielsweise ein Kondom) anzuwenden, bis die Lo­ka­li­sa­tion von Mirena bestätigt werden konnte.

Bei ei­ner par­tiel­len Expulsion kann die Wirkung von Mirena vermindert sein.

Eine teil­weise ausgestoßene Mirena sollte entfernt werden. Zum Zeitpunkt der Entfernung kann sofort ein neues System eingelegt werden, sofern eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde.

Brustkrebs
Für Frauen, die derzeit kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va (KOK) anwenden (haupt­säch­lich Es­tro­gen-Gestagen-Präparate), hat eine Metaanalyse 54 epidemiologischer Studien ein leicht erhöhtes relatives Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) ergeben. Innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der KOK geht das erhöhte Risiko allmählich wieder auf das altersent­sprechende Grundrisiko zurück.

Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren relativ selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebsfälle bei ehemaligen oder momentanen Anwenderinnen oraler Kon­tra­zep­ti­va klein im Vergleich zum Gesamtrisiko für Brustkrebs.

Das Brustkrebsrisiko bei Anwenderinnen von Gestagen-only-Kon­tra­zep­ti­va liegt möglicherweise in der glei­chen Größenordnung wie bei Anwenderinnen von KOK. Jedoch ist es schwieriger, diese Aussage mit Daten zu belegen, da es sich hier um eine klei­nere Anwenderinnenzahl handelt.

Falls bei Anwenderinnen von Mirena ein Geschlechtshormon-abhängiger Tumor (z. B. Brustkrebs) diagnostiziert wird, muss Mirena entfernt werden.

Schwangerschaften und ektopische Schwangerschaft bei liegendem Pessar
Frauen mit vorausgegangener Bauchhöhlenschwangerschaft, Operation der Tuben oder Infektionen des kleinen Beckens sind besonders gefährdet für eine ektopische Schwangerschaft. Treten bei liegendem Intrauterinsystem Un­ter­bauch­schmer­zen auf, insbesondere in Verbindung mit dem Ausbleiben der Periodenblutung oder mit dem Auftreten ei­ner plötzlichen Blutung nach längerem blutungsfreien Intervall bzw. in Verbindung mit den typischen Symptomen ei­ner Frühschwangerschaft, dann muss die Möglichkeit ei­ner Extrauterinschwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Das absolute Risiko ei­ner Extrauteringravidität bei Mirena-Anwenderinnen ist aufgrund ei­ner insgesamt geringen Wahrscheinlichkeit für eine Schwangerschaft bei Mirena-Anwenderinnen im Vergleich zu Frauen, die keine Verhütungsmit­tel anwenden, nied­rig.

In ei­ner groß angelegten prospektiven verglei­chenden nicht-interventionellen Kohortenstudie betrug die Rate ektopischer Schwangerschaften bei Mirena-Anwenderinnen 0,02% innerhalb des Beobachtungszeitraumes von 1 Jahr.

In klinischen Studien betrug die absolute Rate extrauteriner Schwangerschaften bei Mirena-Anwenderinnen ca. 0,1% im Jahr, verglichen mit ca. 0,3-0,5% im Jahr bei Frauen, die nicht verhüten.

Wenn eine Frau jedoch unter Anwendung von Mirena schwanger wird, ist die relative Wahrscheinlichkeit ei­ner Extrauteringravidität erhöht. Frauen, die die Anwendung von Mirena in Erwägung ziehen, sollten über die Anzeichen, Symptome und Risiken ei­ner ektopischen Schwangerschaft aufgeklärt werden.

Ovarialzysten
Da die empfängnisverhütende Wirkung von Mirena haupt­säch­lich auf lokalen Wirkungen im Uterus beruht, kommt es in der Regel zu kei­ner Veränderung der ovariellen Funktion, einschließlich der Ovulation bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter. Manchmal kann es bei der Follikelreifung zu ei­ner verzögerten Follikelatresie und damit zu ei­ner wei­te­ren Größenzunahme des ent­sprechenden Follikels kommen. Solche vergrößerten Follikel sind klinisch nicht von Ovarialzysten zu unterscheiden. Ovarialzysten wurden bei et­wa 7% der Mirena-Anwenderinnen festgestellt. Meistens verursachen diese Follikel keine Beschwerden, kön­nen jedoch in einigen Fällen zu Schmerzen im Unterbauch oder beim Geschlechtsverkehr führen. In den meisten Fällen haben solche Ovarialzysten keine klinische Bedeutung und bilden sich im Verlauf ei­nes 2-3 monatigen Beobachtungszeitraumes zurück. Sollte dies nicht der Fall sein, sind fortlaufende Ultraschallkontrollen sowie ggf. auch andere dia­gnos­tische oder therapeutische Maßnahmen zu empfehlen. In seltenen Fällen kann ein chirurgischer Eingriff erforderlich sein.

Psychiatrische Er­krankungen
De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen kön­nen schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Entfernung
Die Anwendung von übermä­ßi­ger Kraft/scharfen Instrumenten während des Entfernens kann zum Bruch des Systems führen (siehe Abschnitt 4.2). Nach dem Entfernen der Mirena sollte das System untersucht werden, um sicherzustellen, dass es intakt ist und vollständig entfernt wurde.

Effekte anderer Arzneimit­tel auf Mirena
Wechselwirkungen kön­nen mit Arzneimit­teln auftreten, die mikrosomale En­zy­me induzieren, woraus eine gesteigerte oder verringerte Clearance von Sexualhormonen resultieren kann.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Le­vo­nor­ges­trel erhöhen, z.B.:
Phe­ny­toin, Barbiturate, Pri­mi­don, Car­bama­ze­pin, Rifampicin und möglicherweise auch Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat, Fel­ba­mat, Griseofulvin und Jo­han­nis­kraut enthaltende Arzneimit­tel.

Der Einfluss dieser Arzneimit­tel auf die kontrazeptive Wirk­samkeit von Mirena ist nicht bekannt, aufgrund des lokalen Wirkmechanismus wird aber nicht angenommen, dass dieser von großer Bedeutung ist.

Sub­stan­zen mit ei­nem variablen Effekt auf die Clearance von Le­vo­nor­ges­trel, z.B. :
Viele HIV / HCV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hem­mer kön­nen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Sexualhormonen die Plasmakon­zentrationen des Gestagens erhöhen oder verringern.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Le­vo­nor­ges­trel verringern (Enzym-Hem­mer), z.B. :
Starke und moderate CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Azol-Antimykotika (z.B. Flu­cona­zol, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol), Ve­ra­pa­mil, Ma­kro­li­de (z.B. Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin), Dil­tia­zem und Gra­pe­fruitsaft kön­nen die Plasmakon­zentrationen des Gestagens erhöhen.

Schwangerschaft
Die Einlage von Mirena bei schwangeren Frauen ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kommt es während der Anwendung von Mirena zu ei­ner Schwangerschaft, so sollte das System so schnell wie möglich entfernt werden, da bei jedem in situ belassenen intrauterinen Kon­tra­zeptivum das Risiko ei­nes Abortes oder ei­ner Frühgeburt erhöht sein kann. Das Entfernen von Mirena oder die Untersuchung des Uterus kann ebenfalls zu ei­nem spontanen Abort führen. Eine ektopische Schwangerschaft ist auszuschließen.

Falls seitens der Anwenderin der Wunsch nach Fortsetzung der Schwangerschaft be­steht und das System nicht entfernt werden kann, sollte über die Risiken und möglichen Konsequenzen ei­ner vorzeitigen Geburt für den Säugling informiert werden. Der Verlauf ei­ner solchen Schwangerschaft sollte engmaschig überwacht werden. Die Frau sollte angewiesen werden, alle Symptome ei­ner möglichen Schwangerschaftskomplikation, wie Bauchkrämpfe mit Fieber, zu berichten.

Deswei­te­ren kann aufgrund der intrauterinen Le­vo­nor­ges­trelexposition ein erhöhtes Risiko für das Auftreten virilisierender Effekte bei ei­nem weib­li­chen Fetus nicht ausgeschlossen werden. Es wurden einzelne Fälle von Maskulinisierung der ex­ternen Genitalien von weib­li­chen Feten nach ei­ner lokalen Le­vo­nor­ges­trelexposition durch ein eingesetztes levonorgestrelfreisetzendes intrauterines System während der Schwangerschaft berichtet.

Stillzeit
Im Allgemeinen scheint es keine schädliche Wirkung auf Wachstum oder Entwicklung ei­nes Säuglings zu geben, wenn sechs Wochen nach der Geburt eine rein Gestagen-haltige Verhütungsmethode zur Anwendung kommt. Ein Le­vo­nor­ges­trel-freisetzendes intrauterines System hat keinen Einfluss auf die Quantität oder Qualität der Muttermilch. Bei stillenden Müttern treten geringe Gestagenmengen (ca. 0,1 % der Le­vo­nor­ges­treldosis) in die Muttermilch über.

Fertilität
Die Anwendung ei­nes Le­vo­nor­ges­trel-freisetzenden intrauterinen Systems hat keine Auswirkungen auf den Verlauf der zukünftigen Fertilität. Nach dem Entfernen des intrauterinen Systems erreichen Frauen wieder die gleiche Fertilität wie zuvor (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen treten häufiger während der ersten Monate nach dem Einlegen auf und klingen bei längerer Anwendung in der Regel ab. Zusätzlich zu den in Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurde bei Frauen, die Mirena anwenden, über die nachstehenden Nebenwirkungen berichtet.

Zu den sehr häufigen unerwünschten Wirkungen (bei über 10% der Anwenderinnen) gehören Uterus- und Va­gi­nal­blu­tun­gen, einschließlich Schmierblutungen, sowie Oligomenorrhoe und Amenorrhoe. Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören gutartige Ovarialzysten.

Bei allen Frauen, die Mirena anwenden, treten unterschiedliche Arten von Ver­än­de­run­gen bei der Mens­tru­a­tionsblutung (häufige, verlängerte, verkürzte oder starke Blutungen, Zwischen- bzw. Schmierblutungen, Oligomenorrhoe, Amenorrhoe, Dysmenorrhoe) auf. Zum Ende der 8-jährigen Anwendung von Mirena traten verlängerte Blutungen bei 3%, unregelmäßige Blutungen bei 10%, Amenorrhoe bei 34% und seltene Blutungen bei 26% der Anwenderinnen von Mirena auf (siehe Abschnitt 4.4 - Auswirkungen auf das Blutungsmuster).

Liste der Nebenwirkungen
In Tabelle 3 werden die Häufigkeiten der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Mirena nach MedDRA SOCs aufgeführt. Die Häufigkeiten sind grobe Inzidenzen von Er­eignissen, die im Rahmen klinischer Studien zu den Indikationen Kon­tra­zep­ti­on und Hypermenorrhoe be­ob­ach­tet wurden und 5.091 Frauen bzw. 12.101 Frauenjahre einschlossen.

Tabelle 3: Nebenwirkungen

Der geeignetste MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Reaktion und ihre Synonyme und in Zusammenhang stehende Er­krankungen zu beschreiben.
* Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
** Diese Häufigkeit basiert auf ei­ner groß angelegten prospektiven verglei­chenden nicht-interventionellen Kohortenstudie bei IUS-Anwenderinnen, die zeigte, dass das Stillen zum Zeitpunkt der Insertion und die Insertion in ei­nem Zeitraum von bis zu 36 Wochen nach ei­ner Geburt unabhängige Risikofak­toren für eine Perforation ( siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“) darstellen. In klinischen Studien mit Mirena, die stillende Frauen ausschlossen, war die Häufigkeit von Perforationen „selten“ (siehe Abschnitt 4.4).

Eine separate Studie mit 362 Frauen, welche Mirena länger als 5 Jahre an­ge­wendet haben, zeigte ein unverändertes Nebenwirkungsprofil in den Jahren 6 bis 8.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen
Nach ei­ner IUC-Insertion wurden Fälle von Sepsis (einschließlich ei­ner Sepsis mit Streptokokken der Grup­pe A) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Er­krankungen
Wenn eine Frau unter Anwendung von Mirena schwanger wird, ist die relative Wahrscheinlichkeit ei­ner Extrauteringravidität erhöht.

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Es wurde über Fälle von Brustkrebs berichtet (Häufigkeit nicht bekannt, siehe Abschnitt 4.4“).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Kom­plikationen
Die folgenden Nebenwirkungen sind in Verbindung mit der Insertion oder der Entfernung von Mirena be­ob­ach­tet worden:
Schmerzen, Blutungen, vasovagale Reaktionen mit Schwindel oder Synkope während der Insertion. Bei Patientinnen mit Epilepsie kann ein Krampfanfall ausgelöst werden.

Möglicherweise sind die Rückholfäden für den Partner während des Geschlechtsverkehrs spürbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Entfällt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Plastik-IUP mit Gestagen
ATC-Code: G02BA03

Pharmakodynamische Wirkungen
Der kontrazeptive und therapeutische Effekt von Mirena beruht auf der lokalen intrauterinen Wirkung des Le­vo­nor­ges­trels.

Die hohen lokalen Le­vo­nor­ges­trelspiegel vermindern die Es­tro­gen-Rezeptor-Synthese und Pro­ges­te­ron-Rezeptor-Synthese mit starkem antiproliferativen Effekt am Endometri­um. Morphologisch zeigt sich eine Dezidualisierung des Endometri­ums mit schwacher, par­ti­el­ler Fremdkörperreaktion.

Die Viskosität des Zervixschleims nimmt zu und erschwert die Passage der Spermien.

Unter Le­vo­nor­ges­trel-Einfluss verändert sich das utero-tubare Milieu und beeinträchtigt Motilität und Funktion der Spermien.

Die beiden letztgenannten Faktoren verhindern die Befruchtung der Eizelle. Bei einigen Frauen lässt sich zusätzlich eine Anovulation, bzw. eine beeinträchtigte Follikelreifung nachweisen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die kontrazeptive Wirk­samkeit von Mirena wurde in 5 pivotalen klinischen Studien mit 3.330 Mirena-Anwenderinnen im Alter von 18 bis 45 Jahren untersucht. Die kontrazeptive Wirk­samkeit über 5 Jahre hinaus wurde in ei­ner klinischen Studie mit 362 Frauen, die Mirena an­ge­wendet haben, untersucht, wobei 221 Frauen das Jahr 8 der Studie abgeschlossen haben. In den Jahren 6 bis 8 der Anwendung betrug der Pearl Index 0,28 [95% KI (0,03; 1,00)]. Die kontrazeptive Wirk­samkeit von Mirena ist in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: kumulative Versagerrate (%) und Pearl Index:

* Kaplan Meier Methode

Die Versagerraten enthalten auch Schwangerschaften, die durch unentdeckte Expulsion oder Perforation aufgetreten sind.
Bei Frauen, die eine Hypermenorrhoe aufweisen, re­du­zierte sich der menstruelle Blutverlust nach dreimonatiger Anwendung um 62-94% und um 71-95% nach sechsmonatiger Anwendung. Im Vergleich zur Endometri­umablation oder –resektion zeigte Mirena vergleichbare Wirk­samkeit hinsichtlich der Verringerung des menstruellen Blutverlustes über eine Dauer von bis zu zwei Jahren. Die Verminderung des Blutverlustes führt zu ei­nem Anstieg des Hämoglobingehaltes. Eine Hypermenorrhoe, die durch submuköse Myome verursacht wird, spricht weni­ger gut auf die Be­handlung mit Mirena an.

Mirena be­steht aus ei­nem T-Körper aus Poly­ethy­len (32 mm lang, 32 mm breit), dessen vertikaler Arm zylindrisch von ei­ner Mi­schung aus Poly­di­me­thyl­sil­o­xan und Le­vo­nor­ges­trel umhüllt und von ei­ner äu­ßeren Mem­bran aus Poly­di­me­thyl­sil­o­xan umschlossen ist, welche die Freisetzung von Le­vo­nor­ges­trel reguliert.

Der Wirkstoff von Mirena ist Le­vo­nor­ges­trel. Le­vo­nor­ges­trel wird direkt in das Cavum uteri abgesondert. Geschätzte in vivo Freisetzungsrate zu un­ter­schied­lichen Zeitpunkten sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Geschätzte in vivo Freisetzungsraten von Mirena:

Resorption
Nach dem Einsetzen von Mirena wird Le­vo­nor­ges­trel sofort in das Cavum uteri freigesetzt. Dies beruht auf Messungen der Se­rum­kon­zen­tra­tionen. Mehr als 90 % des freigesetzten Le­vo­nor­ges­trels ist systemisch verfügbar.

1 Stunde nach Einsetzen der Mirena ist Le­vo­nor­ges­trel im Serum/Plasma nachweisbar. Die maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion wird innerhalb von 2 Wochen nach dem Einsetzen erreicht und beträgt et­wa 180 ng/l (CV 38,3%). Entsprechend der abnehmenden Freisetzungsrate sinkt das geometrische Mittel der Serum/Plasma-Le­vo­nor­ges­trel-Kon­zen­tra­tion kontinuierlich (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Absolute Le­vo­nor­ges­trel‑Plasmakon­zentrationen

Bei der Anwendung ei­nes Le­vo­nor­ges­trel-freisetzenden intrauterinen Systems führt die hohe lokale Wirkstoffexposition im Cavum uteri zu ei­nem hohen Kon­zen­tra­tionsgradienten zwischen Endometri­um und Myometri­um (Gradient zwischen Endometri­um und Myometri­um > 100‑fach) und zu nied­rigen Le­vo­nor­ges­trel-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum (Gradient zwischen Endometri­um und Serum > 1.000‑fach).

Verteilung
Körpergewicht und SHBG-Se­rum­kon­zen­tra­tion beeinflussen die systemische Le­vo­nor­ges­trelkon­zentration. Ein geringes Körpergewicht und/oder hohe SHBG-Kon­zen­tra­tio­nen führen zu ei­ner Erhöhung der Le­vo­nor­ges­trelkon­zentration. Bei Frauen im gebärfä­hi­gem Alter mit ei­nem nied­rigen Körpergewicht (37 bis 55 kg) liegt die mittlere Le­vo­nor­ges­trelkon­zentration um das 1,5 fache höher.

Le­vo­nor­ges­trel ist unspezifisch an Se­rum­al­bu­min und spezifisch an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) ge­bun­den.Weni­ger als 2 % des zirkulierenden Le­vo­nor­ges­trel liegt in Form von freiem Steroid vor. Le­vo­nor­ges­trel bindet mit hoher Affinität an SHBG. Dement­sprechend führt eine Änderung der SHGB-Kon­zen­tra­tion im Serum zu ei­nem Anstieg (bei hö­he­ren SHGB-Kon­zen­tra­tio­nen) oder ei­nem Abfall (bei nied­ri­geren SHGB-Kon­zen­tra­tio­nen) der Gesamt-Le­vo­nor­ges­trel-Kon­zen­tra­tion im Serum. Die Kon­zen­tra­tion von SHBG sinkt im Durchschnitt um 20 % innerhalb der ersten zwei Monate nach dem Einsetzen von Mirena, bleibt anschließend stabil und steigt nur leicht bis zum Ende des 8. Anwendungsjahres an.

Das durchschnittliche scheinbare Verteilungsvolumen von Le­vo­nor­ges­trel beträgt ca. 106 l.

Metabolisierung
Le­vo­nor­ges­trel wird weitgehend metabolisiert. Die wichtigsten Metabolisierungswege sind die Reduktion der Δ4-3-oxo Grup­pe und Hy­dro­xylierungen an den Positionen 2α, 1β und 16β, gefolgt von ei­ner Konjugation. CYP3A4 ist das wichtigste Enzym in der oxidativen Metabolisierung von Le­vo­nor­ges­trel. Die verfügbaren in vitro Daten deuten darauf hin, dass CYP-vermit­telte Biotransformationsreaktionen nur von untergeordneter Bedeutung für Le­vo­nor­ges­trel sind, im Vergleich zur Reduktion und Konjugation.

Elimination
Die metabolische Clearance von Le­vo­nor­ges­trel im Serum beträgt ungefähr 1,0 ml/min/kg. Le­vo­nor­ges­trel wird unverändert nur in Spu­ren ausgeschieden. Die Metaboliten werden mit den Faeces und Urin bei ei­nem Exkretionsverhältnis von ungefähr 1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Ausscheidung (haupt­säch­lich Metabolitenausscheidung) über Urin und Stuhl beträgt ungefähr 1 Tag.

Linearität / nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Mirena hängt von der SHBG-Kon­zen­tra­tion ab, die wiederum durch Es­tro­gene und An­dro­gene beeinflusst wird. Eine Abnahme der SHBG-Kon­zen­tra­tion führt zu ei­ner Abnahme der Gesamt-Se­rum­kon­zen­tra­tion von Le­vo­nor­ges­trel, was auf eine nicht-lineare Pharmakokinetik von Le­vo­nor­ges­trel in Bezug auf die Zeit hindeutet. Aufgrund der vorwiegend lokalen Wirkung ist kein Einfluss auf die Wirk­samkeit von Mirena zu erwarten.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Pharmakokinetik und Toxizität einschließlich Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential von Le­vo­nor­ges­trel lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Studien an Affen, denen intrauterin ein Le­vo­nor­ges­trel-freisetzendes Hormonreservoir über die Dauer von 9 bis 12 Monaten eingesetzt wurde, bestätigten eine lokale pharmakologische Wirkung mit guter lokaler Verträglichkeit ohne Zeichen ei­ner systemischen Toxizität. Bei Ka­nin­chen wurde nach der intrauterinen Anwendung von Le­vo­nor­ges­trel keine Embryotoxizität be­ob­ach­tet. Untersuchungen zur Unbedenklichkeit der Elas­to­merkomponenten des Hormonreservoirs, der Poly­ethy­lenmaterialien des Arzneimit­tels und der Kombination aus Elas­to­mer und Le­vo­nor­ges­trel zeigten basierend sowohl auf der Beurteilung der Gentoxikologie in Standardtestsystemen in vitro und in vivo als auch auf Biokompatibilitätstests an Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Ka­nin­chen und in in-vitro-Testsystemen keine Bioinkompatibilität.

Hormonreservoir aus Poly­di­me­thyl­sil­o­xan Elas­to­mer, T-Körper aus Poly­ethy­len mit Ba­ri­um­sul­fat (32 mm lang, 32 mm breit), Rückholfaden aus Poly­ethy­len mit Ei­sen­oxi­den und –hy­dro­xi­den (E 172).

Nicht zutreffend.

3 Jahre in der unge­öff­neten Verpackung.

Arzneimit­tel sind sorgsam und für Kinder unzugänglich aufzubewahren.
Sterile Mirena-Verpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

Packung mit 1 intrauterinen Wirk­stoff­frei­set­zungs­sys­tem
Packung mit 5 intrauterinen Wirk­stoff­frei­set­zungs­sys­temen
Das Produkt wird einzeln in eine Tiefziehpackung mit Siegelfolie verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Mirena ist in ei­ner ste­rilen Verpackung erhältlich, die erst kurz vor dem Einlegen geöffnet werden sollte. Mirena darf nicht reste­rilisiert werden. Mirena ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Beim Umgang mit dem ausgepackten Produkt ist auf die Einhaltung aseptischer Bedingungen zu achten. Falls der Verschluss der ste­rilen Verpackung beschädigt ist, wird empfohlen, das IUP als me­di­zi­ni­schen Abfall zu entsorgen. In gleicher Weise sollte ein entferntes IUP als me­di­zinischer Abfall behandelt werden, da es hormonelles Restmaterial enthalten könnte. Es wird empfohlen, die Einlegevorrichtung als Krankenhausabfall zu behandeln. Der äußere Umkarton sowie die darin befindliche Blisterpackung kön­nen wie Haushaltsabfall beseitigt werden. Spezielle Hinweise mit Hinblick auf das Einlegen sind der Verpackung beigefügt.

Da sich das Einlegeverfahren von dem für andere Intrauterinsysteme verwendeten unterscheidet, kommt ei­ner Schulung zur fachgerechten Einlegetechnik besondere Bedeutung zu.