Kaletra^® (80 mg + 20 mg)/ml Lösung zum Einnehmen

Kaletra ist in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln zur Be­handlung von mit dem hu­manen Immundefizienz-Vi­rus (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 14 Tagen und älter angezeigt.

Bei bereits mit Pro­te­asehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die Anwendung von Kaletra auf ei­ner individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Be­handlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kaletra sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Be­handlung von HIV-Infektionen Er­fahrung haben.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche
Die empfohlene Do­sis für Kaletra beträgt zweimal täglich 5 ml Lösung (400/100 mg), zu den Mahlzeiten eingenommen.

Kinder im Alter von 14 Tagen und älter
Für Kinder wird die orale Lösung als Darreichungsform zum Einnehmen empfohlen, um eine möglichst genaue Dosierung basierend auf der Körperoberfläche oder dem Körpergewicht zu gewährleisten. Wird es jedoch bei Kindern mit ei­nem Gewicht unter 40 kg oder mit ei­ner Körperoberfläche zwischen 0,5 und 1,4 m², die in der Lage sind, Ta­blet­ten zu schlucken, als erforderlich angesehen auf eine feste orale Darreichungsform auszuweichen, können diese Kinder Kaletra 100 mg/25 mg Ta­blet­ten einnehmen. Die Dosierung von Kaletra Ta­blet­ten für Erwachsene (400 mg/100 mg zweimal täglich) kann bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht über 40 kg oder mit ei­ner Körperoberfläche größer als 1,4 m² an­ge­wendet werden. Kaletra Ta­blet­ten werden oral eingenommen und müssen im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden (siehe Fachinformation zu Kaletra 100 mg/25 mg Film­ta­blet­ten).

Die Gesamtmenge an Al­ko­hol und Pro­py­len­gly­kol aus allen Arzneimit­teln, einschließlich Kaletra Lösung zum Einnehmen, die Säuglingen verabreicht werden soll, muss berücksichtigt werden, um eine Toxizität aus diesen sonstigen Be­stand­tei­len zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosis­emp­fehlung für Kinder im Alter von 14 Tagen bis einschließlich 6 Monaten

* Die Körperoberfläche (KO) lässt sich nach der folgenden Formel berechnen:
KO (m²) = √ (Größe (cm) X Gewicht (kg) / 3 600)

Eine Anwendung von Kaletra in Kombination mit Efa­vi­renz oder Ne­vi­ra­pin bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen.

Dosis­emp­fehlung für Kinder und Jugendliche im Alter von mehr als 6 Monaten bis 18 Jahren

Ohne gleichzeitige Anwendung von Efa­vi­renz oder Ne­vi­ra­pin

Die folgenden Tabellen enthalten Dosierungsrichtlinien für Kaletra Lösung zum Einnehmen basierend auf Körpergewicht und Körperoberfläche.

* Die gewichtsbasierten Dosis­emp­fehl­ung­en basieren auf ei­ner limitierten Datenlage.
** Das angegebene Volumen (ml) der Lösung zum Einnehmen stellt die durchschnittliche Do­sis für den Gewichtsbereich dar.

^*Die Körperoberfläche (KO) lässt sich nach der folgenden Formel berechnen:
KO (m²) = √ (Größe (cm) X Gewicht (kg) / 3 600)

Begleittherapie: Efa­vi­renz oder Ne­vi­ra­pin

Die Dosierung von 230/57,5 mg/m² kann bei einigen Kindern unzureichend sein, wenn sie zusammen mit Ne­vi­ra­pin oder Efa­vi­renz verabreicht wird. Bei diesen Patienten ist eine Erhöhung der Kaletra-Do­sis auf 300/75 mg/m² erforderlich. Die empfohlene Do­sis von 533/133 mg oder 6,5 ml zweimal täglich darf nicht überschritten werden.

Kinder unter 14 Tagen und Frühgeborene
Kaletra Lösung zum Einnehmen sollte nicht an Neugeborene verabreicht werden, bevor ein postmenstruelles Alter (erster Tag der letzten Mens­tru­a­tion der Mutter vor der Geburt plus die nach der Geburt verstrichene Zeit) von 42 Wochen und ein postnatales Alter von mindestens 14 Tagen erreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Le­berfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Lo­pi­na­vir-Exposition um et­wa 30 % be­ob­ach­tet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Kaletra darf bei diesen Patienten nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Da die renale Clearance von Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine erhöhten Plasmakon­zentrationen erwartet. Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir werden aufgrund ihrer hohen Eiweißbindung wahrscheinlich weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse in bedeutsamem Umfang eliminiert.

Art der Anwendung

Kaletra wird oral verabreicht und sollte immer zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Do­sis sollte mit Hil­fe ei­ner kalibrierten oralen 2 ml- oder 5 ml-Dosierspritze verabreicht werden, die am besten der verschriebenen Do­sis ent­spricht.

Überempfindlichkeit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwere Le­berinsuffizienz.

Kaletra enthält Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir, beide sind Hem­mer des P450-Isoenzyms CYP3A. Kaletra sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakon­zentrationen mit schweren und/oder le­bens­be­droh­li­ch­en Situationen zu rechnen ist. Diese Arzneimit­tel sind:

Durch das erhöhte Intoxikationsrisiko, bedingt durch den Hilfsstoff Pro­py­len­gly­col, ist Kaletra bei Kleinkindern unter 14 Tagen, Schwangeren, Patienten mit Le­ber- oder Niereninsuffizienz und Patienten, die mit Di­sulfi­ram oder Me­tro­ni­da­zol behandelt werden, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Begleiterkrankungen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen liegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung kon­tra­in­di­ziert (siehe „4.3 Ge­gen­anzeigen“). Patienten mit chronischer He­pa­ti­tis B oder C, die mit ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimit­telwirkungen auf die Le­ber mit möglicherweise le­talem Ausgang. Im Falle ei­ner antiviralen Begleittherapie ge­gen He­pa­ti­tis B oder C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimit­tel verwiesen.

Patienten mit vorbe­ste­henden Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, einschließlich chronischer He­pa­ti­tis, zeigen während ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Ver­än­de­run­gen der Le­berwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Le­bererkrankung erwogen werden.

Über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhte Bilirubinspiegel wurde unter Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln berichtet. Diese traten bereits 7 Tage nach Beginn der Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Be­handlung sowohl bei HIV-1-infizierten Patienten als auch bei Personen, die Kaletra zur Post­ex­po­si­tions­pro­phy­la­xe erhielten, auf. In einigen Fällen waren die Le­ber­funk­tions­stö­run­gen schwerwiegend.

Vor Be­handlungsbeginn mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir sollten geeignete Laboruntersuchungen durchgeführt werden und eine engmaschige Kontrolle sollte während der Therapie vorgenommen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Da die renale Clearance von Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen keine erhöhten Plasmakon­zentrationen erwartet. Durch die hohe Ei­weißbindung von Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir kön­nen diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht aus­reichend beseitigt werden.

Hämophilie
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Häm­ar­thro­sen, bei Hämophilie-Patienten (Typ A und B), die mit Pro­te­asehemmern behandelt wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Be­handlung mit Pro­te­asehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophilie-Patienten müssen daher auf die Möglichkeit ei­ner Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Pan­krea­ti­tis
Es wurden Fälle von Pan­krea­ti­tis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschließlich derjenigen, die eine Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Pan­krea­ti­tis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine be­glei­ten­de Therapie mit Arzneimit­teln, die mit Pan­krea­ti­tis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofak­tor für die Entwicklung ei­ner Pan­krea­ti­tis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege und Pan­krea­ti­tis.

Eine Pan­krea­ti­tis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase‑ oder -amylase‑Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei ei­ner Pan­krea­ti­tis-Di­a­gno­se muss die Be­handlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART be­ob­ach­tet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte myko­bak­te­ri­elle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Be­handlung einzuleiten.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) im Zusammenhang mit ei­nem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Be­handlungsbeginn einsetzen.

Osteonekrose
Obwohl eine multifak­torielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den, Al­ko­holkonsum, schwere Immunsuppression, hö­he­rer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung und/oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Ge­lenk­stei­fe oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung
Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich unter Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir eine mäßige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls. Selten wurde bei Patienten, die Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir einnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbe­ste­hende Anomalie des Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Ve­ra­pa­mil oder Ata­za­na­vir), über einen AV-Block II. bis III. Gra­des berichtet. Bei solchen Patienten sollte Kaletra mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Gewicht und metabolische Parameter
Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen teil­weise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be­handlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis ei­nes Zusammenhangs mit ei­ner bestimmten Be­handlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Be­handlung von Li­pid­stö­run­gen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln

Kaletra enthält Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir, die Hem­mer des P450-Isoenzyms CYP3A sind. Kaletra erhöht wahrscheinlich die Plasmakon­zentrationen von Arzneimit­teln, die überwiegend über CYP3A verstoffwechselt werden. Die Anstiege der Plasmakon­zentrationen der Begleitmedikation kön­nen deren therapeutische Wirk­samkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Starke CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Pro­te­asehemmer kön­nen die Be­da­qui­lin-Exposition erhöhen, was möglicherweise das Risiko für Be­da­qui­lin-bedingte Nebenwirkungen erhöht. Deshalb sollte die Kombination von Be­da­qui­lin mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Be­da­qui­lin zusammen mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elek­tro­kar­dio­grammen und Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Be­da­qui­lin).

Die gleichzeitige Anwendung von De­la­ma­nid mit ei­nem starken CYP3A-In­hi­bi­tor (wie Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir) kann die Exposition ge­genüber den De­la­ma­nid-Metaboliten erhöhen, welches mit ei­ner QTc-Verlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Be­handlung von De­la­ma­nid zusammen mit Ri­to­na­vir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle während der gesamten De­la­ma­nid-Be­handlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu De­la­ma­nid).

Es wurde über lebensbedrohliche und tödliche Wechselwirkungen bei Patienten, die mit Colchicin und starken CYP3A-In­hi­bi­toren wie Ri­to­na­vir, behandelt wurden, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung mit Colchicin ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Kaletra in Kombination mit

• Ta­da­la­fil zur Be­handlung der pulmonal-ar­te­ri­ellen Hypertonie wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

• Rio­ci­guat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

• Fu­si­din­säu­re bei Knochen-Gelenkentzündungen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

• Sal­me­te­rol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

• Ri­va­ro­xa­ban wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Kaletra mit Ator­va­sta­tin wird nicht empfohlen. Falls die Anwendung von Ator­va­sta­tin unbedingt erforderlich ist, sollte die geringstmögliche Do­sis von Ator­va­sta­tin unter sorgfältiger Beobachtung der Sicherheitsparameter an­ge­wendet werden.
Ebenso ist Vorsicht geboten und nied­ri­gere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra in Kombination mit Ro­su­va­sta­tin gegeben wird. Für den Fall, dass eine Be­handlung mit ei­nem HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pra­va­sta­tin oder Flu­vas­ta­tin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5-In­hi­bi­toren
Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Sil­de­na­fil oder Ta­da­la­fil zur Be­handlung der erektilen Dysfunktion für Patienten, die Kaletra erhalten. Durch die gleichzeitige Anwendung von Kaletra mit diesen Arzneimit­teln wird ein erheblicher Anstieg ihrer Kon­zen­tra­tio­nen erwartet mit den damit verbundenen Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Seh­stö­run­gen und verlängerte Erektion (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Var­de­na­fil und Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Sil­de­na­fil zur Be­handlung der pulmonal-ar­te­ri­ellen Hypertonie mit Kaletra ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren kön­nen (z. B. Chlorphenamin, Chinidin, Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin), geboten. Kaletra kann die Kon­zen­tra­tio­nen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zu ei­nem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Er­eignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Kaletra zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Die gemeinsame Anwendung von Kaletra mit Rifam­pi­cin wird nicht empfohlen. Rifam­pi­cin verursacht in Kombination mit Kaletra eine erhebliche Abnahme der Lo­pi­na­vir-Kon­zen­tra­tion und kann somit die Wirk­samkeit von Lo­pi­na­vir signifikant verringern. Eine adäquate Exposition von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir kann durch eine Dosis­er­höhung von Kaletra erreicht werden, jedoch ist dies mit ei­nem hö­he­ren Risiko für unerwünschte Wirkungen an Le­ber und Gastroin­tes­ti­naltrakt verbunden. Daher sollte die gemeinsame Anwendung vermieden werden, sofern diese nicht als unbedingt notwendig angesehen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Flu­ti­ca­son oder anderen Glucocorticoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wie z. B. Bu­de­so­nid und Tri­am­cino­lon, wird nicht empfohlen, außer wenn der mögliche Nutzen der Be­handlung das Risiko von systemischen Cor­ti­co­ste­roidwirkungen, einschließlich Cushing-Syn­drom und Nebennierenrindensuppression, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige

Bei Patienten, die die Lö­sung einnehmen, sollte auf unerwünschte Arzneimit­telwirkungen mit po­ten­ziellem Bezug zu Pro­py­len­gly­col geachtet werden (z. B. Krampfanfälle, Stupor, Tachykardie, Hyperosmolarität, Lak­tat­azi­do­se, Nie­ren­ver­sa­gen, Hämolyse). Dies sollte insbesondere bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder ei­ner eingeschränkten Fä­higkeit zur Verstoffwechselung von Pro­py­len­gly­col (z. B. Patienten asi­atischer Herkunft) erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Kaletra kann keine Heilung der HIV-Infektion oder von AIDS bewirken. Patienten, die Kaletra einnehmen, kön­nen weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Er­krankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.

Neben Pro­py­len­gly­col (siehe oben) enthält Kaletra Lö­sung auch Al­ko­hol (42 Vol.-%), welcher eine Gefährdung für jene Patienten, die an Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, Al­ko­holismus, Epilepsie, Hirnverletzungen oder -erkrankungen leiden, sowie für Schwangere und Kinder darstellt. Etha­nol kann die Effekte anderer Arzneimit­tel verändern oder erhöhen. Wird Kaletra Lö­sung gemäß den Dosis­emp­fehl­ung­en eingenommen, so enthält jede Do­sis bis zu 0,8 g Fruc­to­se und kann bei vererbter Fruc­to­se-Intoleranz ungeeignet sein. Jede Do­sis Kaletra Lö­sung enthält bis zu 0,3 g Gly­ce­rol. Bei versehentlichen hohen Dosen kann dies zu Kopf­schmerzen und gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden führen. Ma­cro­gol­gly­ce­rol­hy­dro­xy­ste­a­rat und Ka­li­um sind ebenfalls in Kaletra Lö­sung enthalten und versehentliche hohe Dosen kön­nen zu gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden führen. Bei Patienten mit ei­ner kaliumarmen Diät ist Vorsicht geboten.

Besonderes Toxizitätsrisiko bezüglich der Men­ge an Al­ko­hol und Pro­py­len­gly­col, die in Kaletra Lö­sung zum Einnehmen enthalten sind

Ärzte und Gesundheitspersonal sollten Kenntnis darüber haben, dass Kaletra Lö­sung zum Einnehmen hoch kon­zen­triert ist und 42,4 % Al­ko­hol (v/v) und 15,3 % Pro­py­len­gly­col (w/v) enthält. 1 ml Kaletra Lö­sung zum Einnehmen enthält 356,3 mg Al­ko­hol und 152,7 mg Pro­py­len­gly­col.

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf die genaue Do­sisberechnung für Kaletra gelegt werden, auf die Angaben zur Me­di­kation, auf die Information zur Ver­ab­rei­chung und auf die Dosieranleitung, um das Risiko ei­nes Dosierfehlers bzw. ei­ner Überdosierung zu minimieren. Dies ist besonders wichtig für Kinder und Jugendliche.

Die Gesamtmenge an Al­ko­hol und Pro­py­len­gly­col sämtlicher bei Kindern an­ge­wendeter Arzneimit­tel, einschließlich Kaletra Lö­sung, sollte in Betracht gezogen werden, um eine Toxizität dieser Be­stand­tei­le zu vermeiden. Kinder sollten engmaschig bezüglich ei­ner durch Kaletra Lö­sung verursachten Toxizität überwacht werden einschließlich: Hyperosmolarität, mit oder ohne Lak­tat­azi­do­se, Nierentoxizität, De­pression des ZNS (einschließlich Be­nom­men­heit, Koma und Apnoe), Anfälle, Hypotonie, Arrhythmien und Ver­än­de­run­gen im EKG, Hämolyse.
Aus Anwendungsbeobachtungen wurden überwiegend von Frühgeborenen, die Kaletra Lö­sung zum Einnehmen erhielten, folgende Fälle berichtet: Lebensbedrohliche Fälle von Kardiotoxizität (einschließlich kompletter AV-Block, Bradykardie und Kardiomyopathie), Lak­tat­azi­do­se, aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen, ZNS-De­pression und Kom­plikationen bei der Atmung, die zum Tode führten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.9).

Basierend auf den Befunden ei­ner pä­di­atrischen Studie (AUC₁₂ war et­wa 35 % nied­ri­ger und C_min 75 % nied­ri­ger als bei Erwachsenen) könnten junge Kinder von 14 Tagen bis 3 Monaten eine suboptimale Exposition mit ei­nem po­ten­ziellen Risiko ei­ner unzureichenden virologischen Suppression und Entstehung ei­ner Resistenz haben (siehe Abschnitt 5.2).

Da Kaletra Lö­sung zum Einnehmen Al­ko­hol enthält, wird die Verwendung von Poly­ur­ethan-Ernährungssonden wegen po­ten­zieller Inkompatibilität nicht empfohlen.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro ml, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Kaletra enthält Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir, die das P450-Isoenzym CYP3A in vitro hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Arzneimit­teln, die hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt werden, kann zu ei­nem Anstieg der Plasmakon­zentrationen dieser Arzneimit­tel führen und dadurch deren therapeutische Wirkung und/oder Nebenwirkungen verstärken bzw. verlängern. In klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen hemmt Kaletra CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe Abschnitt 4.3).

Kaletra induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation eini­ger Arzneimit­tel, die durch Cytochrom-P450-En­zy­me (einschließlich CYP2C9 und CYP2C19) und durch Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu verminderten Plasmakon­zentrationen und zu ei­ner wesentlichen Verringerung der Wirk­samkeit gleichzeitig an­ge­wendeter Arzneimit­tel führen.

Arzneimit­tel, die insbesondere durch die zu erwartenden Wechselwirkungen sowie ihr Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen kon­tra­in­di­ziert sind, sind in Abschnitt 4.3 aufgeführt.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten anti­retro­vira­len und nicht anti­retro­vira­len Arzneimit­teln sind in nachfol­gen­der Tabelle aufgelistet. Diese Liste ist nicht als abschließend oder umfassend anzusehen. Es sollten die jeweiligen Fachinformationen zu Rate gezogen werden.

Tabelle zu Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Kaletra und gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln sind in nachfol­gen­der Tabelle aufgelistet (Anstieg wird mit „↑“, Abnahme mit „↓“, keine Änderung mit „↔“, einmal täglich mit „QD“, zweimal täglich mit „BID“ und dreimal täglich mit „TID“ abgebildet).

Sofern keine wei­te­ren Angaben gemacht werden, wurden die nachfolgenden Studien mit der empfohlenen Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Dosierung durchgeführt (z. B. zweimal täglich 400/100 mg).

Schwangerschaft
Durch die Be­handlung ei­ner HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko ei­ner vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, anti­retro­vi­ra­le Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Er­fahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden, um die Sicherheit für den Fötus zu beurteilen.

Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir wurde bei über 3 000 Frauen während der Schwangerschaft untersucht, einschließlich bei über 1 000 Frauen während des ersten Trimenons.

Daten von Anwendungsbeobachtungen aus dem seit Januar 1989 gegründeten Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry) zeigten kein erhöhtes Risiko hinsichtlich Geburtsfehlern unter mehr als 1 000 Frauen, die während des ersten Trimesters Kaletra einnahmen. Die Prävalenz von Geburtsfehlern nach jedem Trimester nach Einnahme von Lo­pi­na­vir ist vergleichbar mit der Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung. Ein bestimmtes Muster von Geburtsfehlern, welches auf eine gemeinsame Ätiologie hindeutet, wurde nicht be­ob­ach­tet. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf den genannten Daten, ist das Risiko ei­ner Fehlbildung beim Men­schen unwahrscheinlich. Lo­pi­na­vir kann während ei­ner Schwangerschaft an­ge­wendet werden, wenn es me­di­zinisch angezeigt ist.

Stillzeit
Studien an Ratten zeigten, dass Lo­pi­na­vir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimit­tel auch in die Muttermilch des Men­schen übergeht. Generell wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität
Tierstudien zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität. Daten vom Men­schen hinsichtlich der Wirkung von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir auf die Fertilität sind nicht verfügbar.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass Berichte über das Auftreten von Übelkeit während der Be­handlung mit Kaletra vorliegen (siehe Abschnitt 4.8).

Kaletra Lö­sung enthält ca. 42 Vol.-% Al­ko­hol.

a. Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

In klinischen Studien der Phasen II – IV wurde die Sicherheit von Kaletra an mehr als 2 600 Patienten untersucht. Über 700 dieser Patienten erhielten eine Dosierung von einmal täglich 800 mg/200 mg (6 Kapseln oder 4 Ta­blet­ten). Zusammen mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern (NRTIs) wurde Kaletra in manchen Studien in Kombination mit Efa­vi­renz oder Ne­vi­ra­pin eingenommen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, bezogen auf die Kaletra-Therapie während klinischer Studien, waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen treten möglicherweise zu Beginn der Be­handlung auf, während Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie später entstehen können. Das Auftreten behandlungsbedingter Nebenwirkungen führte bei 7 % der Patienten aus den Phase-II- bis -IV-Studien zu ei­nem vorzeitigen Studienabbruch.

Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patienten (einschließlich solcher mit Hypertriglyceridämie), die Kaletra erhielten, über Pan­krea­ti­tis berichtet wurde. Des Weiteren wurde selten über Verlängerungen des PR‑Intervalls unter Kaletra-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Er­fahrungen bei Erwachsenen und Kindern:
Die folgenden Er­eignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Die Angaben zur Häufigkeit umfassen alle berichteten Er­eignisse von mittlerer bis schwerer Intensität, ungeachtet der Beurteilung des individuellen Zusammenhangs. Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht berechnet werden).

¹siehe Abschnitt 4.4: „Pan­krea­ti­tis und Lipide“

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Von Patienten, die Ri­to­na­vir einnehmen und inhaliertes oder intranasal verabreichtes Flu­ti­ca­son­pro­pi­onat erhielten, wurde das Auftreten von Cushing-Syn­drom berichtet; dies kann auch mit anderen Cor­ti­co­ste­roi­den, die über das P450-3A-Enzymsystem metabolisiert werden, auftreten, z. B. Bu­de­so­nid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Unter Therapie mit Pro­te­asehemmern, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern, wurde über eine Erhöhung der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se (CPK) sowie das Auftreten von Myalgien, Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet.

Metabolische Parameter
Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde auch berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Be­handlungsbeginn einsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofak­toren, fortgeschrittener HIV-Er­krankung oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Häufigkeit dieser Fälle ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

d. Pädiatrische Bevölkerung

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern von 14 Tagen und älter ist mit dem Erwachsener vergleichbar (siehe Tabelle in Abschnitt b).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Bis heute liegen nur eingeschränkte Er­fahrungen bezüglich ei­ner aku­ten Überdosierung von Kaletra beim Men­schen vor.

Überdosierungen mit Kaletra Lö­sung zum Einnehmen (einschließlich Todesfälle) wurden berichtet. Folgende Nebenwirkungen, in Verbindung mit unbeabsichtigter Überdosierung bei Frühgeborenen, wurden berichtet: kompletter AV-Block, Kardiomyopathie, Lak­tat­azi­do­se und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen.

Die bei Hunden be­ob­ach­teten Zeichen ei­ner Überdosierung be­stehen aus verstärktem Speichelfluss, Erbrechen und Diarrhö/abnor­ma­lem Stuhl. Bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigte sich eine verringerte Ak­ti­vi­tät, Ataxie, Abmagerung, De­hy­dra­ta­tion und Tremor.

Gegen die Überdosierung von Kaletra gibt es kein Antidot. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung von Kaletra sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die Ver­ab­rei­chung von Ak­tiv­koh­le kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Kaletra in hohem Maße an Pro­te­ine bindet, ist eine nennenswerte Elimination des Wirk­stoffs durch Dialyse nicht zu erwarten.

Im Falle ei­ner Überdosierung mit Kaletra Lö­sung zum Einnehmen kann durch eine Dialyse sowohl Al­ko­hol als auch Pro­py­len­gly­col entfernt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: antivirale Mittel für die systemische Anwendung, antivirale Mittel zur Be­handlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR10

Wirkmechanismus
Lo­pi­na­vir ist der antivirale Wirkstoff von Kaletra. Lo­pi­na­vir ist ein Hem­mer der HIV-1- und HIV-2-Pro­te­asen. Die Hemmung der HIV-Pro­te­ase verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins und führt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Vi­ren.

Einflüsse auf das Elek­tro­kar­dio­gramm
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebo- und ve­rumkontrollierten (einmal täglich 400 mg Mo­xi­flo­xa­cin) Crossover-Studie wurde das QTcF-Intervall bei 39 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über 12 Stunden an Tag 3 untersucht. Die maximalen Abweichungen der Mittelwerte (95-%-Konfidenzintervall) beim QTcF des Placebos betrugen 3,6 (6,3) bzw. 13,1 (15,8) für 400/100 mg zweimal täglich bzw. für hochdosiertes Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir (800/200 mg) zweimal täglich. Die induzierte Verlängerung des QRS-Intervalls von 6 ms auf 9,5 ms bei hochdosierter Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Gabe (800/200 mg zweimal täglich) trug zu ei­ner QT-Verlängerung bei. Die beiden Regime resultieren aus der Exposition an Tag 3, die ungefähr 1,5- und 3fach höher lagen als diejenigen, die mit der empfohlenen einmal oder zweimal täglichen Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Do­sis bei konstanten Wirk­stoff­spie­geln be­ob­ach­tet wurden. Bei kei­nem der Probanden war eine Erhöhung der QTcF von ≥ 60 ms vom Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall, welches den klinisch relevanten Grenzwert von 500 ms überschritten hätte, zu beobachten.

In der glei­chen Studie wurde auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls bei den Probanden, die Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir an Tag 3 erhielten, be­ob­ach­tet. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervall reichten im 12-Stunden-Intervall nach Dosierung zwischen 11,6 ms bis 24,4 ms vom Ausgangswert. Das maximale PR-Intervall betrug 286 ms und es wurde kein AV-Block II. oder III. Gra­des be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Antivirale Aktivität in vitro
Die antivirale Aktivität von Lo­pi­na­vir in vitro ge­gen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an akut infizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne hu­manes Blutserum war die durchschnittliche IC₅₀ von Lo­pi­na­vir ge­gen 5 verschiedene Labor-HIV-Stämme 19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50 % Humanserum betrug die durchschnittliche IC₅₀ von Lo­pi­na­vir ge­gen HIV-1_IIIB in MT4-Zel­len 17 nM bzw. 102 nM. In Abwesenheit von Humanserum war die durchschnittliche IC₅₀ von Lo­pi­na­vir ge­gen verschiedene klinische HIV-1-Isolate 6,5 nM.

Resistenz

In-vitro-Resistenz-Selektion
In vitro wurden HIV-1-Isolate mit re­du­zierter Emp­find­lichkeit ge­genüber Lo­pi­na­vir selektiert. In vitro wurden HIV-1-Stämme Lo­pi­na­vir allein sowie Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir in Bereichen, die den Kon­zen­tra­tionsverhältnissen im Serum bei ei­ner Kaletra-Therapie ent­sprechen, ausgesetzt. Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Vi­ren weisen darauf hin, dass Ri­to­na­vir bei diesen Kon­zen­tra­tio­nen keinen mess­ba­ren Einfluss auf die Selektion von Lo­pi­na­vir-resistenten Vi­ren hat.
Insgesamt legt die In-vitro-Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz von Lo­pi­na­vir mit anderen Pro­te­asehemmern nahe, dass eine verminderte Emp­find­lichkeit ge­genüber Lo­pi­na­vir mit ei­ner verringerten Emp­find­lichkeit ge­genüber Ri­to­na­vir und Indinavir korreliert, weni­ger eng aber mit ei­ner verringerten Emp­find­lichkeit ge­genüber Amprenavir, Sa­qui­na­vir und Nelfinavir.

Resistenz-Analyse in ARV-naiven Patienten
In klinischen Studien mit ei­ner limitierten Anzahl untersuchter Isolate wurde die Selektion der Resistenzen ge­gen Lo­pi­na­vir bei unbehandelten Patienten nicht be­ob­ach­tet ohne signifikante Pro­te­aseinhibitor-Resistenzen beim Ausgangswert. Weitere Einzelheiten werden unter den ent­sprechenden klinischen Studien beschrieben.

Resistenz-Analyse bei PI-vorbehandelten Patienten
Die Selektion der Resistenzen ge­gen Lo­pi­na­vir bei Patienten nach gescheiterter Pro­te­asehemmer-Therapie wurde durch Untersuchungen der Langzeitisolate von 19 mit Pro­te­asehemmern vorbehandelten Patienten in 2 Phase-II-Studien und ei­ner Phase-III-Studie charakterisiert. Diese Patienten hatten entweder eine unvollständige Suppression der Vi­rusreplikation oder einen virologischen Rebound nach ei­nem initialen Ansprechen auf eine Kaletra-basierte Therapie. Eine steigende In-vitro-Resistenz zwischen den Ausgangsisolaten und den Isolaten nach dem Rebound wurde nachgewiesen (definiert als das Aufkommen neuer Mutationen oder 2facher Änderung der phänotypischen Emp­find­lichkeit ge­genüber Lo­pi­na­vir). Zunehmende Resistenzen waren am häufigsten bei den Patienten, deren Ausgangsisolate mehrere Pro­te­aseinhibitor-assoziierte Mutationen aufwiesen, aber eine um das < 40fache verringerte Emp­find­lichkeit ge­gen Lo­pi­na­vir zu Studienbeginn hatten. Die Mutationen V82A, I54V und M461 traten am häufigsten auf. Die Mutationen L33F, I50V und V321 kombiniert mit I47V/A wurden ebenfalls be­ob­ach­tet. Die 19 Isolate zeigten einen 4,3fachen Anstieg der IC_50, verglichen mit den Ausgangsisolaten (von 6,2- bis 43fach, verglichen mit dem Wildtyp-Vi­rus).

Genotypische Korrelate mit verringerter phänotypischer Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit wurden in Vi­ren durch andere Pro­te­asehemmer selektiert. Untersucht wurde die antivirale Aktivität von Lo­pi­na­vir in vitro an 112 klinischen Isolaten von Patienten, bei denen die Therapie mit ei­nem oder mehreren Pro­te­asehemmern gescheitert war. Die Analyse zeigte folgende Mutationen von HIV-Pro­te­asen, die im Zusammenhang mit ei­ner verringerten In-vitro-Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit stehen: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V und L90M. Die mediane EC₅₀ von Lo­pi­na­vir ge­gen Isolate mit 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 und 8 – 10 Mutationen an den oben genannten Ami­nosäure-Positionen war 0,8-, 2,7-, 13,5- und 44,0fach höher als die EC₅₀ bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Bei allen 16 Vi­ren, die eine mehr als 20fache Veränderung ihrer Emp­find­lichkeit aufwiesen, fanden sich Mutationen an den Positionen 10, 54, 63 und 82 und/oder 84. Zusätzlich enthielten sie durchschnittlich 3 Mutationen an den Ami­nosäurepositionen 20, 24, 46, 53, 71 und 90. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Mutationen wurden die Mutationen V321 und I47A bei Vi­rusisolaten mit verringerter Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit bei mit Pro­te­asehemmern vorbehandelten Patienten unter Kaletra-Therapie be­ob­ach­tet und die Mutationen I47A und L76V bei Vi­rusisolaten mit verringerter Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit bei Patienten unter Kaletra-Therapie be­ob­ach­tet.

Eine Schlussfolgerung zur Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster unterliegt der Veränderung durch zusätzliche Informationen, und es wird empfohlen, stets die aktuellen Interpretationssysteme zum Analysieren der Ergebnisse von Resistenztests mit heranzuziehen.

Antivirale Wirkung von Kaletra bei Patienten nach Versagen ei­ner Pro­te­asehemmer-Therapie
Die klinische Bedeutung ei­ner verringerten Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit in vitro wurde bei 56 Patienten mit gescheiterter Mehrfach-Pro­te­asehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische Ansprechen auf die Kaletra-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und Phänotypus bewertet wurde. Die EC₅₀ von Lo­pi­na­vir bei 56 Ausgangs-Vi­rusisolaten war um das 0,6- bis 96fache höher als die EC₅₀ bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48-wöchiger Therapie mit Kaletra, Efa­vi­renz und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern wurden im Plasma ≤ 400 Kopien/ml HIV-RNA bei 93 % (25/27), 73 % (11/15) und 25 % (2/8) der Patienten, die eine < 10fach, 10‑ bis 40fach und > 40fach verringerte Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit aufwiesen, be­ob­ach­tet. Außerdem fand sich ein virologisches Ansprechen bei 91 % (21/23), 71 % (15/21) und 33 % (2/6) der Patienten mit 0 ‑ 5, 6 ‑ 7 und 8 ‑ 10 Mutationen der HIV-Pro­te­ase, die im Zusammenhang mit verringerter Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit in vitro steht. Da diese Patienten weder mit Kaletra noch mit Efa­vi­renz vorbehandelt waren, mag ein Teil dieses Befundes auf der antiviralen Aktivität von Efa­vi­renz beruhen, insbesondere bei Patienten, die stark Lo­pi­na­vir-resistente Vi­ren tragen. Die Studie enthielt keinen Vergleichsarm mit Patienten, die kein Kaletra erhielten.

Kreuzresistenz
Aktivität anderer Pro­te­asehemmer ge­genüber Isolaten, die Resistenzen ge­gen Lo­pi­na­vir nach ei­ner Kaletra-Therapie bei mit Pro­te­asehemmern vorbehandelten Patienten entwickelten: Die Kreuzresistenzen ge­genüber anderen Pro­te­asehemmern wurden in 18 Vi­rusisolaten untersucht, die während drei Phase-II-Studien und ei­ner Phase-III-Studie mit Kaletra Resistenzen ge­gen Lo­pi­na­vir bei mit Pro­te­asehemmern vorbehandelten Patienten entwickelt hatten. Die mediane IC₅₀ von Lo­pi­na­vir war bei diesen 18 Vi­rusisolaten zu Be­handlungsbeginn beziehungsweise beim Rebound 6,9- bzw. 63fach erhöht im Vergleich mit dem Wildtyp-Vi­rus. Im Allgemeinen behielten (wenn bereits kreuzresistent zu Beginn der Kaletra-Therapie) oder entwickelten die Rebound-Vi­rusisolate signifikante Kreuzresistenzen ge­genüber Indinavir, Sa­qui­na­vir und Ata­za­na­vir. Eine mäßige Abnahme der Amprenavir-Aktivität mit ei­nem medianen Anstieg der IC₅₀ um das 3,7- bis 8fache der Ba­sis- bzw. Rebound-Vi­rusisolate wurde be­ob­ach­tet. Isolate behielten ihre Emp­find­lichkeit ge­genüber Tip­ra­na­vir mit ei­ner medianen Erhöhung der IC₅₀ beim Ausgang und Rebound von 1,9- bzw. 1,8fach im Vergleich zum Wildtyp-Vi­rus. Für wei­te­re Informationen zur Anwendung von Tip­ra­na­vir bei der Be­handlung von Lo­pi­na­vir-resistenter HIV-1-Infektion, einschließlich genotypischer Prädiktoren, bezüglich des Ansprechens siehe Fachinformation von Aptivus.

Klinische Ergebnisse
Der Einfluss von Kaletra (in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen) auf biologische Marker (Plasma HIV-RNA-Spiegel und CD4+-T-Zellzahl) wurde in kontrollierten Studien mit Kaletra über 48 bis 360 Wochen untersucht.

Anwendung bei Erwachsenen

Patienten ohne vorhergehende anti­retro­vi­ra­le Vorbehandlung

M98-863 war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie mit 653 anti­retro­vi­ral naiven Patienten, welche Kaletra (zweimal täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (dreimal täglich 750 mg) plus Sta­vu­din und La­mi­vu­din verglich. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellzahl lag bei 259 Zel­len/mm³ (2 bis 949 Zel­len/mm³) und die durchschnittliche Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,9 log₁₀ Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log₁₀ Kopien/ml).

Tabelle 1

*Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversager betrachtet.
† p < 0,001

113 mit Nelfinavir behandelte Patienten und 74 mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir behandelte Patienten hatten eine HIV-RNA über 400 Kopien/ml während der Be­handlung ab Woche 24 bis Woche 96. Isolate konnten von 96 dieser Nelfinavir-behandelten Patienten und 51 der Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-behandelten Patienten für eine Resistenztestung amplifiziert werden. Eine Resistenz ge­genüber Nelfinavir, definiert als das Vorhandensein der D30N- oder L90M-Mutation der Pro­te­ase, wurde bei 41/96 (43 %) der Patienten be­ob­ach­tet. Eine Resistenz ge­genüber Lo­pi­na­vir, definiert als das Vorhandensein primärer Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Pro­te­ase (siehe oben), wurde bei 0/51 (0 %) der Patienten be­ob­ach­tet. Das Fehlen der Resistenz ge­genüber Lo­pi­na­vir wurde durch eine phänotypische Analyse bestätigt.

Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Kaletra (in Kombination mit nukleosidischen/nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern) wurde ebenfalls in ei­ner klei­neren Phase-II-Studie (M97-720) über 360 Wochen be­ob­ach­tet. In dieser Studie wurden ursprünglich einhundert Patienten mit Kaletra behandelt (51 Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg erhielten und 49 Patienten, die entweder zweimal täglich 200/100 mg oder zweimal täglich 400/200 mg erhielten). Alle Patienten wechselten zwischen Woche 48 und 72 in die offene Kaletra-Studie mit der Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg. 39 Patienten (39 %) brachen die Studie ab, einschließlich 16 Abbrüche (16 %) aufgrund von Nebenwirkungen, die in ei­nem Fall zum Tod führten. 61 Patienten beendeten die Studie (35 Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg während der gesamten Studie).

Tabelle 2

Während der 360 Be­handlungswochen wurden genotypische Analysen von Vi­rusisolaten bei 19 von 28 Patienten mit ei­ner bestätigten HIV-RNA über 400 Kopien/ml erfolgreich durchgeführt. Die Analysen wiesen keine primären Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Pro­te­ase (Ami­nosäurepositionen 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder phänotypische Resistenz der Pro­te­aseinhibitoren auf.

Antiretroviral vorbehandelte Patienten

Die ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie M97-765 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 ver­schie­de­nen Dosierungen (je zweimal täglich 400/100 mg und 400/200 mg) plus Ne­vi­ra­pin (zweimal täglich 200 mg) und 2 NRTI an 70 Patienten. Diese Patienten waren mit ei­nem Pro­te­asehemmer vorbehandelt und nicht mit nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zel­len betrug 349 Zel­len/mm³ (von 72 bis 807 Zel­len/mm³) und der mediane Ausgangswert im Plasma betrug 4,0 log₁₀ Kopien/ml (von 2,9 bis 5,8 log₁₀ Kopien/ml) HIV-1-RNA.

Tabelle 3

* Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversager betrachtet.

Die ran­do­mi­sier­te, offene Studie M98-957 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 ver­schie­de­nen Dosierungen (je zweimal täglich 400/100 mg und 533/133 mg) in Kombination mit Efa­vi­renz (einmal täglich 600 mg) und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern bei 57 Patienten, die mehr­fach mit Pro­te­asehemmern, aber nicht mit nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern vorbehandelt waren. Zwischen den Wochen 24 und 48 wurden Patienten, die randomisiert eine Do­sis von 400/100 mg erhielten, auf eine Do­sis von 533/133 mg konvertiert. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zel­len betrug 220 Zel­len/mm³ (13 bis 1030 Zel­len/mm³).

Tabelle 4

* Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversager betrachtet.

Anwendung bei Kindern

In der offenen Studie M98-940 mit Kaletra Lösung wurden 100 anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelte (44 %) sowie vorbehandelte (56 %) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhielt zuvor nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hem­mer. Unter Ran­do­mi­sie­rung erhielten Patienten entweder 230 mg Lo­pi­na­vir/57,5 mg Ri­to­na­vir pro m² oder 300 mg Lo­pi­na­vir/75 mg Ri­to­na­vir pro m². Nicht vorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch Ne­vi­ra­pin in Kombination mit bis zu zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern. Nach 3-wöchiger Therapie wurden Verträglichkeit, Wirk­samkeit und die pharmakokinetischen Profile der beiden Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen Teilnehmern mit ei­ner Do­sis von 300/75 mg pro m² fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalter betrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1 Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zel­len lag bei 838 Zel­len/mm³ und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,7 log₁₀ Kopien/ml.

Tabelle 5

*Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversager betrachtet.

Die Studie P1030 war eine offene Do­sisfindungsstudie zur Bewertung des pharmakokinetischen Profils, der Verträglichkeit, der Sicherheit und der Wirk­samkeit der Kaletra Lösung zum Einnehmen in ei­ner Do­sis von 300 mg Lo­pi­na­vir/75 mg Ri­to­na­vir pro m² zweimal täglich plus 2 NRTIs bei HIV-1-infizierten Säuglingen im Alter von ≥ 14 Tagen und < 6 Monaten. Bei Studienbeginn betrug der Median (Bereich) der HIV-1-RNA 6,0 (4,7 ‑ 7,2) log₁₀ Kopien/ml und der Median (Bereich) des CD4 +T-Zell-Prozentsatzes 41 (16 ‑ 59).

Tabelle 6

* Anzahl der Studienteilnehmer, die HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml hatten und in der Studie verblieben.

Studie P1060 war eine ran­do­mi­sier­te kontrollierte Studie von Ne­vi­ra­pin versus ei­ner Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-basierten Therapie bei HIV-1-infizierten Studienteilnehmern im Alter von 2 bis 36 Monaten, die während der Schwangerschaft Ne­vi­ra­pin zur Prävention ei­ner Mutter-Kind-Übertragung ausgesetzt (Kohorte I) bzw. nicht ausgesetzt (Kohorte II) waren. Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir wurde zweimal täglich bei 16/4 mg/kg für Studienteilnehmer von 2 Monaten bis < 6 Monaten, 12/3 mg/kg für Studienteilnehmer ≥ 6 Monaten und < 15 kg, 10/2,5 mg/kg für Studienteilnehmer ≥ 6 Monaten und ≥ 15 kg bis < 40 kg verabreicht, oder 400/100 mg für Studienteilnehmer ≥ 40 kg. Das Ne­vi­ra­pin-basierte Regime war 160 ‑ 200 mg/m² einmal täglich für 14 Tage, dann 160 ‑ 200 mg/m² alle 12 Stunden. Beide Be­handlungsarme enthielten Zi­do­vu­din 180 mg/m² alle 12 Stunden und La­mi­vu­din 4 mg/kg alle 12 Stunden. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 48 Wochen in Kohorte I und 72 Wochen in Kohorte II. Bei Studienbeginn war das mittlere Alter 0,7 Jahre, die mediane CD4-T-Zellzahl betrug 1147 Zel­len/mm³, die mediane CD4-T-Zellzahl betrug 19 % und die mediane HIV-1-RNA betrug > 750 000 Kopien/ml. Unter den 13 Studienteilnehmern mit Vi­rusversagen in der Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Grup­pe und vorhandenen Resistenzdaten wurde keine Resistenz ge­genüber Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir gefunden.

Tabelle 7

* Definiert als bestätigtes Plasma HIV-1-RNA-Niveau > 400 Kopien/ml nach 24 Wochen oder Vi­rus-Rebound > 4 000 Kopien/ml nach Woche 24. Gesamtrate des virologischen Therapieversagens bei den un­ter­schied­lichen Be­handlungen der einzelnen Altersstufen, gewichtet durch die Schätzungsgenauigkeit innerhalb jeder Altersgruppe p = 0,015 (Kohorte I); p < 0,001 (Kohorte II)

In der ran­do­mi­sier­ten, offenen CHER-Studie wurden 3 Be­handlungsstrategien (verzögerte Be­handlung, frühe Be­handlung für 40 Wochen oder frühe Be­handlung über 96 Wochen) bei Kindern mit perinataler HIV-I-Infektion verglichen. Das Be­handlungsregime war Zi­do­vu­din plus La­mi­vu­din plus 300 mg Lo­pi­na­vir/75 mg Ri­to­na­vir pro m² zweimal täglich bis zu ei­nem Alter von 6 Monaten, dann 230 mg Lo­pi­na­vir/57,5 mg Ri­to­na­vir pro m² zweimal täglich. Es gab keine Berichte über eine dosis- bzw. therapielimitierende Toxizität.

Tabelle 8

* Versagen definiert als klinische, immunologische Krankheitsprogression, virologisches Versagen oder therapielimitierende ART-Toxizität
p = 0,0005 (40-Wochen-Arm); p < 0,0008 (96-Wochen-Arm)

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lo­pi­na­vir in Kombination mit Ri­to­na­vir untersucht. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Grup­pen be­ob­ach­tet. Lo­pi­na­vir wird hauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ri­to­na­vir hemmt die Metabolisierung von Lo­pi­na­vir und erhöht dadurch den Lo­pi­na­vir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe von zweimal täglich 400/100 mg Kaletra im Steady State durchschnittlich zu 15- bis 20fach höheren Lo­pi­na­vir-Kon­zen­tra­tio­nen als von Ri­to­na­vir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von Ri­to­na­vir betragen weni­ger als 7 % jener Spiegel ei­ner zweimal täglichen Gabe von 600 mg Ri­to­na­vir. In vitro ist die antivirale EC₅₀ von Lo­pi­na­vir ca. 10fach nied­ri­ger als von Ri­to­na­vir. Die antivirale Wirkung von Kaletra ist daher auf Lo­pi­na­vir zurückzuführen.

Resorption
Mehrfachgaben von zweimal täglich 400/100 mg Kaletra über 2 Wochen ohne Nahrungseinschränkung führten zu ei­ner durchschnittlichen Lo­pi­na­vir-Spitzenkon­zentration im Plasma von 12,3 ± 5,4 µg/ml (C_max ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Die durchschnittliche Minimalkon­zentration im Steady State vor Einnahme der Morgendosis betrug 8,1 ± 5,7 µg/ml. Die Lo­pi­na­vir-AUC bei ei­nem Do­sis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnitt bei 113,2 ± 60,5 µg • h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lo­pi­na­vir in Kombination mit Ri­to­na­vir wurde beim Men­schen nicht ermit­telt.

Einfluss von Nahrungsmit­teln auf die orale Resorption
Es wurde gezeigt, dass Kaletra Weichkapseln und die Lösung bei gleichzeitiger Einnahme ei­ner (mit­telfet­ten) Mahlzeit bioäquivalent sind. Bei Einnahme ei­ner Einzeldosis 400/100 mg Kaletra Weichkapseln zusammen mit ei­ner mit­telfet­ten Mahlzeit (500 – 682 kcal, 22,7 – 25,1 % Fett) wird im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand eine durchschnittliche Erhöhung der Lo­pi­na­vir-AUC um 48 % und der C_max um 23 % be­ob­ach­tet. Bei Kaletra Lösung zeigten sich Erhöhungen der AUC um 80 % und C_max um 54 %. Bei Einnahme von Kaletra zusammen mit ei­ner sehr fettreichen Mahlzeit (872 kcal, 55,8 % Fett) erhöhte sich bei den Weichkapseln die Lo­pi­na­vir-AUC um 96 % und C_max um 43 % bzw. bei der Lösung um 130 % und 56 %. Zur Steigerung der Bioverfügbarkeit und Minimierung von Wirk­stoffschwankungen sollte Kaletra zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung
Im Steady State ist Lo­pi­na­vir zu ca. 98 – 99 % an Serumproteine ge­bun­den. Lo­pi­na­vir bindet an das saure alpha-1-Gly­ko­pro­tein (AAG) und Al­bu­min, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nach zweimal täglich 400/100 mg Kaletra bleibt die Lo­pi­na­vir-Pro­te­inbindung im Steady State im gesamten Kon­zen­tra­tionsbereich konstant und ist bei Probanden und HIV-positiven Patienten vergleichbar.

Biotransformation
In-vitro-Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Le­ber weisen darauf hin, dass Lo­pi­na­vir in erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lo­pi­na­vir wird in hohem Maße durch das hepatische Cytochrom-P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A, metabolisiert. Ri­to­na­vir, ein starker Hem­mer des CYP3A, hemmt die Verstoffwechselung von Lo­pi­na­vir und führt dadurch zu ei­nem Anstieg des Lo­pi­na­vir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Men­schen mit ¹⁴C-markiertem Lo­pi­na­vir unter Einzelgabe von 400/100 mg Kaletra zeigte, dass 89 % der Plasmaradioaktivität auf die aktive Muttersubstanz zurückzuführen sind. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von Lo­pi­na­vir entstandene Metaboliten beim Men­schen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mit antiviraler Wirkung sind das 4‑Oxo‑ und 4‑Hy­dro­xy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einen geringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ri­to­na­vir induziert Stoffwechselenzyme, was zu ei­ner Verstärkung der eigenen Metabolisierung und wahrscheinlich auch der von Lo­pi­na­vir führt. Bei Mehrfachgabe von Lo­pi­na­vir sinkt die Lo­pi­na­vir-Talspiegelkon­zentration vor der neuerlichen Gabe mit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10 – 14 Tagen.

Elimination
Nach ei­ner 400/100 mg ¹⁴C-Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Do­sis werden ca. 10,4 ± 2,3 % und 82,6 ± 2,5 % der eingenommenen ¹⁴C-Lo­pi­na­vir-Do­sis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lo­pi­na­vir wurde zu rund 2,2 % bzw. 19,8 % der verabreichten Do­sis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach Mehrfachgabe werden weni­ger als 3 % der Lo­pi­na­vir-Do­sis unverändert über den Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkon­zentration bis Minimalkon­zentration) von Lo­pi­na­vir bei ei­nem 12-stündigen Do­sis-Intervall liegt bei ungefähr 5 – 6 Stunden, die scheinbare Lo­pi­na­vir-Clearance (CL/F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.

Besondere Patientengruppen

Kinder
Daten aus klinischen Studien an Kleinkindern unter 2 Jahren umfassen die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra in ei­ner Do­sis von zweimal täglich 300/75 mg/m² und wurden an insgesamt 31 Kindern im Alter von 14 Tagen bis 6 Monaten untersucht. Die Pharmakokinetik von Kaletra 300/75 mg/m² zweimal täglich mit Ne­vi­ra­pin und 230/57,5 mg/m² zweimal täglich alleine wurden an insgesamt 53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren untersucht. Die Mittelwerte (SD) der Studienergebnisse sind in der Tabelle unten dargestellt. Dosen von zweimal täglich 230/57,5 mg/m² ohne Ne­vi­ra­pin bzw. 300/75 mg/m² mit Ne­vi­ra­pin ergaben Lo­pi­na­vir-Plasmakon­zentrationen, die vergleichbar sind mit denen bei erwachsenen Patienten, die zweimal täglich das 400/100 mg Regime ohne Ne­vi­ra­pin erhielten.

a. Be­handlung mit Kaletra Lösung zum Einnehmen 230/57,5 mg/m² zweimal täglich ohne Ne­vi­ra­pin
b. Be­handlung mit Kaletra Lösung zum Einnehmen 300/75 mg/m² zweimal täglich mit Ne­vi­ra­pin
c. Kaletra Film­ta­blet­ten 400/100 mg zweimal täglich im Steady State

Geschlecht, Rasse und Alter
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei älteren Men­schen wurden nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede be­ob­ach­tet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt.

Niereninsuffizienz
Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Kaletra bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Da die Ausscheidung von Lo­pi­na­vir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.

Le­berinsuffizienz
In ei­ner Mehrfachdosis-Studie mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir 400/100 mg, zweimal täglich verabreicht, wurden die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Lo­pi­na­vir von HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Le­berfunktionsstörung mit denen von HIV-infizierten Patienten mit normaler Le­berfunktion verglichen. Ein begrenzter Anstieg der Gesamtkon­zentration an Lo­pi­na­vir um et­wa 30 % wurde be­ob­ach­tet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt 4.2).

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen bei Nagern und Hunden erwiesen sich Le­ber, Niere, Schilddrüse, Milz und zirkulierende rote Blutzellen als die wichtigsten Zielor­gane. Bei den Le­berveränderungen handelte es sich um eine zelluläre Schwellung mit fokaler Degeneration. Diese Ver­än­de­run­gen sind vergleichbar oder weni­ger ausgeprägt als die bei der klinischen Anwendung am Men­schen, obwohl die Do­sis bei Tieren um das 6fache über der empfohlenen klinischen Dosierung lag. Eine leichte Degeneration der Nierentubuli war auf Mäuse be­schränkt, die mindestens die zweifache Dosierung der empfohlenen Do­sis für den Men­schen erhielten. Bei Ratten und Hunden zeigte sich keine Veränderung an den Nieren. Bei Ratten führte der verringerte Serumthyroxinwert zu ei­nem Anstieg der TSH-Freisetzung, die wiederum eine follikuläre Zellhypertrophie der Schilddrüse zur Folge hatte. Diese Ver­än­de­run­gen waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel und zeigten sich nicht bei Mäusen und Hunden. Bei Ratten wurde eine Anisozytose und Poikilozytose, bei gleichzeitig negativem Coombs-Test, be­ob­ach­tet; nicht jedoch bei Mäusen und Hunden. Eine Vergrößerung der Milz mit Histiozytose wurde bei Ratten, nicht aber bei anderen Tierarten gefunden. Cholesterinwerte waren erhöht bei Nagern, nicht jedoch bei Hunden; die Triglyceridwerte waren nur bei Mäusen erhöht.

In In-vitro-Studien wurden klonierte hu­mane Herz-Ka­li­umkanäle (HERG) bei der höchsten getesteten Kon­zen­tra­tion von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir um 30 % gehemmt. Diese Kon­zen­tra­tion ent­spricht ei­ner Lo­pi­na­virexposition, die 7fach über den to­talen und 15fach über den freien Plasmaspitzenkon­zentrationen liegt, die beim Men­schen bei der höchsten empfohlenen therapeutischen Do­sis erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigten ähnliche Kon­zen­tra­tio­nen von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir an Purkinje-Fasern des Hundeherzens keine Verzögerung der Repolarisierung. Niedrigere Kon­zen­tra­tio­nen von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir verursachten keine signifikante Blockade des (HERG-)Ka­li­umstroms. Ge­we­beverteilungsstudien bei Ratten deuten auf keine signifikante kardiale Retention der aktiven Substanz hin; der 72-Stunden-AUC-Wert im Herzen betrug ungefähr 50 % der ge­mes­senen AUC im Plasma. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die kardialen Lo­pi­na­virspiegel signifikant höher als die Plasmaspiegel sind.

Bei Hunden wurden auffällige U‑Wellen im Elek­tro­kar­dio­gramm be­ob­ach­tet, die mit verlängertem PR‑Intervall und Bradykardie assoziiert waren. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch Elek­tro­lyt­stö­run­gen verursacht wurden.

Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt, jedoch kön­nen mögliche kardiale Wirkungen des Arzneimit­tels beim Men­schen nicht ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

Über Embryofetotoxizität (Fehlgeburt, verringerte fötale Lebensfähigkeit, verringertes fötales Körpergewicht, hö­he­re Häufigkeit von Skelettveränderungen) und postnatale Entwicklungstoxizität (verringerte Überlebensfähigkeit der Jungen) wurde bei Ratten nach Gabe von toxischen Dosen an die Muttertiere berichtet. Die systemische Exposition von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir bei toxischen Dosen für die Muttertiere und für die Entwicklung war nied­ri­ger als die empfohlene therapeutische Exposition am Men­schen.

Die Langzeitstudien zur Karzinogenität von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir an Mäusen lassen eine nicht genotoxische, mitogene Induktion von Le­bertumoren erkennen, die im Allgemeinen als wenig relevant für die Risikoeinschätzung beim Men­schen erachtet wird.
Bei Karzinogenitätsstudien an Ratten wurden keine Tumoren be­ob­ach­tet. In den bisher durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test, Mäuselymphomtest, Mausmikronukleustest und Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test mit menschlichen Lym­pho­zy­ten, erwies sich Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir weder als mutagen noch als klastogen.

Die Lö­sung zum Einnehmen enthält:
Al­ko­hol (42,4 Vol.-%),
Mais­si­rup mit hohem Fruc­to­seanteil,
Pro­py­len­gly­col (15,3 % w/v),
ge­rei­nigtes Was­ser,
Gly­ce­rol,
Po­vi­don,
Magnasweet-100 (Mi­schung aus Am­mo­ni­um­di­hy­dro­gen­gly­cyr­rhi­zi­nat und Gly­ce­rol),
Va­nil­le­aro­ma (enthält: p-Hy­dro­xyben­zoe­säu­re, p-Hy­dro­xybenzaldehyd, Va­nil­lin­säu­re, Va­nil­lin, He­lio­tro­pin, Ethyl­va­nil­lin),
Ma­cro­gol­gly­ce­rol­hy­dro­xy­ste­a­rat,
Baum­wollzuckeraroma (enthält: Ethyl­mal­tol, Ethyl­va­nil­lin, Ace­to­in, Di­hy­dro­cu­ma­rin, Pro­py­len­gly­col),
Ace­sul­fam-Ka­li­um,
Sac­cha­rin-Na­tri­um,
Na­tri­um­chlo­rid,
Pfef­fer­minz­öl,
Na­tri­um­ci­trat,
Ci­tro­nen­säu­re,
Le­vo­men­thol.

Nicht zutreffend

2 Jahre

Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern.
Lagerung bei Gebrauch: Bei Lagerung außerhalb des Kühlschranks nicht über 25 °C und maximal 42 Tage (6 Wochen) lagern. Danach den unverbrauchten Inhalt vernichten. Es empfiehlt sich, das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf der Verpackung zu vermerken.

Kaletra Lö­sung zum Einnehmen wird in braunen Flaschen zur Mehrfachentnahme aus Poly­ethy­len­te­re­phtha­lat (PET) zu 60 ml bereitgestellt.
Es stehen zwei Pa­ckungs­grö­ßen Kaletra Lö­sung zum Einnehmen zur Verfügung:

• 120 ml (2 Flaschen x 60 ml) mit 2 x 2-ml-Spritzen mit 0,1-ml-Graduierung.
  Für Volumina bis zu 2 ml. Für größere Volumina steht eine andere Pa­ckungsgröße zur Verfügung.

• 300 ml (5 Flaschen x 60 ml) mit 5 x 5-ml-Spritzen mit 0,1-ml-Graduierung.
  Für Volumina größer als 2 ml. Für klei­nere Volumina steht eine andere Pa­ckungsgröße zur Verfügung.

Keine besonderen Anforderungen.