Duodopa^® 20 mg/ml + 5 mg/ml Gel zur intestinalen Anwendung

Be­handlung der fortgeschrittenen, auf Le­vo­do­pa-reaktiven Parkinson-Krankheit mit schweren mo­to­ri­schen Fluktuationen und Hyperkinesie oder Dyskinesie, wenn verfügbare Kombinationen von Antiparkinsonmit­teln nicht zu zu­frie­den­stel­len­den Ergebnissen geführt haben.

Duodopa ist ein Gel zur kontinuierlichen in­tes­ti­nalen Anwendung. Bei ei­ner Langzeitanwendung sollte das Gel mit ei­ner tragbaren Pumpe direkt in das Duodenum oder obere Jejunum über eine Dauersonde verabreicht werden, die mit­tels ei­ner perkutanen endoskopischen Gastrostomie, mit ei­ner äu­ßeren Transabdominalsonde und ei­ner inneren Intestinalsonde gelegt wird. Alterna­tiv kann eine radiologische Gastrojejunostomie in Erwägung gezogen werden, wenn die perkutane endoskopische Gastrostomie aus irgendei­nem Grund nicht angebracht ist. Das Festlegen der transabdominalen Öffnung und der Dosiseinstellungen sollte in Zusammenarbeit mit ei­ner neurologischen Klinik erfolgen.

Eine temporäre Nasoduodenalsonde/Nasojejunalsonde kann verwendet werden, um zu bestimmen, ob der Patient auf diese Art der Be­handlung positiv re­agiert, bevor eine permanente perkutane endoskopische Gastrostomie mit jejunaler Sonde (PEG-J) gelegt wird. Bei Fällen, bei denen der Arzt diese Prüfung für nicht notwendig erachtet, kann auf die nasojejunale Testphase verzichtet werden und die Be­handlung direkt mit Legung der PEG-J begonnen werden. Die Dosis sollte für eine optimale klinische Reaktion jedes einzelnen Patienten angepasst werden, das bedeutet, Maximierung der funktionalen ON-Phase während des Tages durch Minimierung der Anzahl und Dauer der OFF-Episoden (Bradykinesie) und Minimierung der ON-Phase mit behindernder Dyskinesie. Siehe Empfehlungen unter Dosierung.

Duodopa sollte zu Beginn als Mo­notherapie an­ge­wendet werden. Wenn es erforderlich ist, kön­nen andere Arzneimit­tel für die Be­handlung der Parkinson-Krankheit zusammen mit Duodopa an­ge­wendet werden. Für die Ver­ab­rei­chung von Duodopa sollte nur die CADD-Legacy-1400-Pumpe (mit CE-Kennzeichnung) verwendet werden. Ein Handbuch mit Anweisungen für die Handhabung der tragbaren Pumpe wird zusammen mit der Pumpe geliefert.

Die Be­handlung mit Duodopa mit ei­ner Dauersonde kann jederzeit beendet werden; hierfür wird die Sonde entfernt, und die Wunde kann verheilen. Die Be­handlung sollte dann mit oralen Arzneimit­teln fortgeführt werden, einschließlich Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa.

Dosierung:
Die gesamte Tagesdosis von Duodopa be­steht aus drei individuell ein­ge­stel­lten Dosen: Der morgendlichen Bo­lusdosis, der kontinuierlichen Erhaltungsdosis und den Extra-Bo­lusdosen, die über ca. 16 Stunden verabreicht werden. Die Anwendung erfolgt nor­mal­erweise während der Wachphase des Patienten. Wenn es me­di­zinisch gerechtfertigt ist, kann Duodopa über 24 Stunden an­ge­wendet werden.

Die Kassetten mit Arzneimit­tel sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und sollten nicht länger als 24 Stunden verwendet werden, auch wenn et­was Arzneimit­tel übrig bleibt. Geöffnete Kassetten sind nicht wiederzuverwenden.

Am Ende der Lagerzeit kann sich das Gel leicht gelb verfärben. Dies hat keinen Einfluss auf die Kon­zen­tra­tion des Arzneimit­tels oder die Be­handlung.

Morgendosis: Die morgendliche Bo­lusdosis wird mit­tels der Pumpe verabreicht, um schnell die therapeutische Dosishöhe zu erreichen (innerhalb von 10 – 30 Minuten). Die Dosis sollte auf der Grundlage der vor­her­ge­hen­den morgendlichen Le­vo­do­pa-Dosis des Patienten + des Volumens zum Befüllen der Sonde festgelegt werden. Die gesamte Morgendosis beträgt gewöhnlich 5 – 10 ml, was 100 – 200 mg Le­vo­do­pa ent­spricht. Die gesamte Morgendosis sollte 15 ml (300 mg Le­vo­do­pa) nicht übersteigen.

Kontinuierliche Erhaltungsdosis: Die Erhaltungsdosis kann in Schritten von 2 mg/Stunde (0,1 ml/Stunde) angepasst werden. Die Dosis sollte ent­sprechend der vor­her­ge­hen­den täglichen Einnahme von Le­vo­do­pa berechnet werden. Wenn zusätzliche Arzneimit­tel abgesetzt werden, muss die Duodopa-Dosis angepasst werden. Die kontinuierliche Erhaltungsdosis wird individuell eingestellt. Sie sollte innerhalb ei­nes Bereichs von 1 – 10 ml/Stunde (20 – 200 mg Le­vo­do­pa/Stunde) liegen und beträgt gewöhnlich 2 – 6 ml/Stunde (40 – 120 mg Le­vo­do­pa/Stunde). Die maximale empfohlene Tagesdosis sind 200 ml (siehe auch Abschnitt 4.4). In Ausnahmefällen ist möglicherweise eine hö­he­re Dosis erforderlich.

Beispiel:
Tägliche Dosis von Le­vo­do­pa in Form von Duodopa: 1640 mg/Tag
Morgendliche Bo­lusdosis: 140 mg = 7 ml (ohne das Volumen zum Befüllen der Intestinalsonde)
Kontinuierliche Erhaltungsdosis: 1500 mg/Tag
1500 mg/Tag: 20 mg/ml = 75 ml Duodopa pro Tag
Die Einnahme wird über 16 Stunden berechnet. 75 ml/16 Stunden = 4,7 ml/h.

Extra-Bo­lusdosen: Falls erforderlich zu verabreichen, wenn der Patient im Verlaufe des Tages hypokinetisch wird. Die Extradosis sollte individuell eingestellt werden, sie liegt nor­mal­erweise zwischen 0,5 – 2,0 ml. In seltenen Fällen ist möglicherweise eine hö­he­re Dosis erforderlich. Wenn es notwendig ist, häufiger als 5-mal täglich eine Extra-Bo­lusdosis zu verabreichen, dann sollte die Erhaltungsdosis erhöht werden.
Nach Einstellen der Anfangsdosis sollten in den nächsten Wochen Feinanpassungen der morgendlichen Bo­lusdosis, der Erhaltungsdosis und der Extra-Bo­lusdosen durchgeführt werden.

Überwachung der Be­handlung: Eine plötzliche Verschlechterung der Be­handlungsreaktion mit wieder auftretenden mo­to­ri­schen Fluktuationen sollte zu der Annahme führen, dass der distale Teil der Sonde sich vom Duodenum/Jejunum in den Magen verschoben hat. Die Lage der Sonde sollte mit­tels ei­ner Röntgenaufnahme festgestellt und das Ende der Sonde wieder im Duodenum/Jejunum positioniert werden.

Besondere Bevölkerungsgruppen
Kinder und Jugendliche
Es gibt keine relevante Anwendung von Duodopa in der pä­di­atrischen Bevölkerung für die Indikation fortgeschrittener, auf Le­vo­do­pa-reaktiver Parkinson-Krankheit mit schweren mo­to­ri­schen Fluktuationen und Hyper-/Dyskinesie.

Ältere Bevölkerung
Es gibt ein beträchtliches Er­fahrungsspektrum über die Anwendung von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa bei älteren Patienten. Die Dosierung für alle Patienten, einschließlich der geriatrischen Bevölkerung, wird individuell durch Titrieren eingestellt.

Beeinträchtigung der Nieren-/Le­berfunktion
Es gibt keine Studien zur Pharmakokinetik von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa bei Patienten mit Beeinträchtigung der Le­ber- oder Nierenfunktion. Die Dosierung mit Duodopa erfolgt individuell durch Titrieren auf die optimale Wirkung (diese ent­spricht individuell optimierten Le­vo­do­pa- und Car­bi­do­pa-Plasma-Expositionen); mögliche Auswirkungen von Beeinträchtigungen der Le­ber- oder Nierenfunktion auf die Le­vo­do­pa- und Car­bi­do­pa-Exposition werden daher indirekt über die Dosierung berücksichtigt. Die Dosiseinstellung sollte bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nieren- bzw. Le­berfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Unterbrechung der Be­handlung
Patienten sollten im Falle ei­ner plötzlich erforderlichen Reduzierung der Dosis oder wenn es notwendig wird, die Be­handlung mit Duodopa abzubrechen, sorgfältig überwacht werden; dies ist insbesondere bei Patienten erforderlich, die Antipsy­chotika erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Im Falle ei­ner vermuteten oder diagnostizierten Demenz mit ei­ner verminderten Desorientierungsschwelle, sollte die Pumpe nur vom Pflegepersonal oder Betreuer gehandhabt werden.

Wenn eine Kassette verwendet werden soll, wird sie zur Ver­ab­rei­chung an der tragbaren Pumpe befestigt, und das System wird mit der Nasoduodenalsonde oder der Duodenal-/Jejunalsonde gemäß den ent­sprechenden Anweisungen verbunden.

Duodopa ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le, aufgelistet in Abschnitt 6.1

• Win­kel­block­glau­kom

• schwerer Herzinsuffizienz

• schwerer Herzarrhythmie

• aku­tem Schlaganfall

• Nicht selektive MAO-Hem­mer und selektive MAO-Hem­mer des Typs A dürfen nicht gleichzeitig mit Duodopa an­ge­wendet werden. Diese In­hi­bi­toren müssen mindestens zwei Wochen vor Therapiebeginn mit Duodopa abgesetzt werden. Duodopa kann gleichzeitig mit der vom Hersteller empfohlenen Dosis ei­nes MAO-In­hi­bi­tors mit Selektivität für MAO Typ B (z. B. Se­le­gi­lin-HCl) verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Er­krankungen, bei denen Adrenergika kon­tra­in­di­ziert sind, z. B. Phäochromozytom, Schilddrüsenüberfunktion und Cushing-Syn­drom.

Da Le­vo­do­pa maligne Melanome aktivieren kann, darf Duodopa nicht bei Patienten mit verdächtigen, nicht diagnostizierten Haut­ver­änderungen oder Melanomen in der Anamnese verwendet werden.

Einige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten generell für Le­vo­do­pa und gelten daher auch für Duodopa.

• Duodopa wird für die Be­handlung von durch Arzneimit­tel verursachte ex­tra­py­ra­mi­da­le Reaktionen nicht empfohlen.

• Die Duodopa-Therapie sollte bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankungen, Bronchialasthma, ei­ner Nieren-, Le­ber- oder endokrinen Er­krankung sowie bei Patienten mit peptischen Ulzera oder Krampfanfällen in der Anamnese mit Vorsicht erfolgen.

• Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myo­kard­infarkt und residualer Vorhof-, AV-Knoten- oder Kammerarrhythmie sollte die Herzfunktion während des Zeitraums der anfänglichen Dosis­an­pas­sun­gen mit besonderer Sorgfalt überwacht werden.

• Alle Patienten, die mit Duodopa behandelt werden, sollten sorgfältig im Hinblick auf die Entwicklung von psychischen Ver­än­de­run­gen, De­pression mit Sui­zid­neigung und andere schwerwiegende psychische Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet werden. Patienten, die an ei­ner Psychose leiden oder gelitten haben, müssen mit Vorsicht behandelt werden.

• Die gleichzeitige Anwendung von Antipsy­chotika mit Do­pa­min-Rezeptor-blo­ckie­ren­den Eigenschaften, insbesondere D₂-Rezeptor-Antagonisten, sollte mit Vorsicht erfolgen, und der Patient sollte engmaschig auf einen Verlust der Anti-Parkinson-Wirkung oder eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome be­ob­ach­tet werden, siehe Abschnitt 4.5.

• Patienten mit ei­nem chronischen Weitwinkel-Glaukom kön­nen mit Vorsicht mit Duodopa behandelt werden, vorausgesetzt, dass der Augeninnendruck gut kontrolliert und der Patient kontinuierlich auf Ver­än­de­run­gen des Augeninnendrucks überwacht wird.

• Duodopa kann eine orthostatische Hypotonie verursachen. Deshalb sollte Duodopa bei Patienten, die andere Arzneimit­tel einnehmen, die eine orthostatische Hypotonie verursachen kön­nen, mit Vorsicht an­ge­wendet werden, siehe Abschnitt 4.5.

• Le­vo­do­pa ist bei Parkinson-Patienten mit Som­no­lenz und mit Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle in Verbindung gebracht worden, daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.7).

• Ein Symptomenkomplex, der dem malignen neuroleptischen Syn­drom (MNS) ähnelt, einschließlich Muskelsteifigkeit, erhöhter Körpertemperatur, psychischer Ver­än­de­run­gen (z. B. Agi­tiert­heit, Verwirrtheit, Koma) und ei­nes erhöhten Spiegels der Serum-Krea­tin­phos­pho­ki­na­se, wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, bei denen Anti-Parkinson-Mittel abrupt abgesetzt wurden. In seltenen Fällen wurden bei Parkinson-Patienten eine sekundäre Rhabdomyolyse als Folge des malignen neuroleptischen Syn­droms oder schwere Dyskinesien be­ob­ach­tet. Deshalb sollten Patienten sorgfältig überwacht werden, wenn die Dosis der Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa-Kombinationen abrupt re­du­ziert oder abgesetzt wird, insbesondere bei den Patienten, die Antipsy­chotika erhalten. Im Zusammenhang mit Duodopa ist weder über MNS noch über Rhabdomyolyse berichtet worden.

• Die Patienten sollten im Hinblick auf eine Entwicklung von Störungen der Impulskontrolle regelmäßig überwacht werden. Es sollte sowohl Patienten als auch Pflegenden bewusst gemacht werden, dass sich im Verhalten von Patienten, die mit Do­pa­min-Agonisten und/oder anderen Le­vo­do­pa enthaltenden dopaminergen Arzneimit­teln, einschließlich Duodopa, behandelt werden, Symptome ei­ner Störung der Impulskontrolle, einschließlich Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität, zwanghaftem Geldausgeben oder Kaufverhalten, Fressattacken/Binge Eating und zwanghaftem Essen, zeigen kön­nen. Es wird empfohlen, die Therapie zu überprüfen, sollten sich solche Symptome entwickeln.

• Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Parkinson-Patienten ein hö­he­res Risiko zur Melanomentwicklung als die allgemeine Bevölkerung tragen. Es ist unklar, ob das erhöhte Risiko durch Morbus Parkinson oder andere Faktoren, wie Medikamente zur Be­handlung des Morbus Parkinson, bedingt ist. Daher wird Patienten und Versorgern geraten, bei Anwendung von Duodopa, unabhängig von der Indikation, regelmäßig im Hinblick auf Melanome zu beobachten. Idealerweise sollten regelmäßige Hautuntersuchungen durch kompetente Fachleute durchgeführt werden (z. B. Dermatologen).

• Wenn eine Vollnarkose erforderlich ist, kann die Be­handlung mit Duodopa so lange fortgesetzt werden, wie es dem Patienten erlaubt wird, Flüs­sig­keiten und Arzneimit­tel oral aufzunehmen. Wenn die Therapie vorübergehend abgesetzt werden muss, kann die Be­handlung mit Duodopa, sobald die orale Flüs­sig­keitsaufnahme erlaubt ist, mit der glei­chen Dosis wieder aufgenommen werden, die vorher gegeben wurde.

• Es kann erforderlich sein, die Duodopa-Dosis nach unten anzupassen, um eine Le­vo­do­pa-induzierte Dyskinesie zu vermeiden.

• Die regelmäßige Kontrolle der Le­ber-, hämatopoetischen, Herz-Kreislauf- und Nierenfunktion wird bei ei­ner längeren Duodopa-Therapie empfohlen.

• Duodopa enthält Hydrazin, ein Abbauprodukt von Car­bi­do­pa, welches genotoxisch und möglicherweise karzinogen sein kann. Die durchschnittlich empfohlene Tagesdosis von Duodopa beträgt 100 ml und enthält 2 g Le­vo­do­pa und 0,5 g Car­bi­do­pa. Die maximale empfohlene Tagesdosis sind 200 ml. Dies bedeutet eine durchschnittliche Hydrazinaufnahme von 4 mg/Tag mit ei­ner Maximalaufnahme von 8 mg/Tag. Die klinische Relevanz dieser Hydrazinaufnahme ist unbekannt.

• Ein früherer chirurgischer Eingriff im oberen Teil des Abdomens kann zu Schwierigkeiten bei der Durchführung der Gastrostomie oder Jejunostomie führen.

• Berichte über Kom­plikationen in klinischen Studien sowie in der Phase nach Markteinführung schließen Abszess, Bezoar, Ileus, Erosion/Geschwür an der Implantationsstelle, in­tes­ti­nale Hämorrhagie, in­tes­ti­nale Is­chä­mie, in­tes­ti­nale Obstruktion, in­tes­ti­nale Perforation, Darminvagination, Pan­krea­ti­tis, Peritonitis, Pneumonie (einschließlich Aspirationspneumonie), Pneumoperitoneum, postoperative Wundinfektion und Sepsis ein.
  Bezoare sind zurückbehaltene Verdichtungen unverdaulicher Nahrungsbestandteile (z. B. nicht verdauliche Ballaststoffe aus Gemüse oder Früch­ten) im Verdauungstrakt. Die meisten Bezoare befinden sich im Magen, kön­nen aber auch an anderen Stellen im Verdauungstrakt auftreten. Ein Bezoar um die Spitze der Jejunalsonde kann als Hinweisstelle für einen Darmverschluss oder für die Bildung ei­ner Invagination dienen. Abdominalschmerzen kön­nen ein Anzeichen der oben aufgezählten Kom­plikationen sein. Einige Er­eignisse kön­nen zu schwerwiegenden Folgen führen, wie z. B. Operation und/oder Tod. Patienten sollte geraten werden, ihren Arzt in Kenntnis zu setzen, wenn irgendwelche Symptome auftreten, die mit obigen Er­eignissen zusammenhängen.

• Eine eingeschränkte Fä­higkeit, das System zu bedienen (Pumpe, Sondenanschlüsse) kann zu Kom­plikationen führen. Bei solchen Patienten sollte ein Pflegender (z. B. Schwester, Hilfsschwester oder ein naher Verwandter) den Patienten unterstützen.

• Eine plötzliche oder allmähliche Verschlechterung der Bradykinesie kann auf eine Verstopfung der Vorrichtung, aus welchem Grund auch immer, hinweisen und muss untersucht werden.

• Bei einigen Patienten wurde unter der Be­handlung mit Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa ein Do­pa­min-Dysregulationssyndrom (DDS) be­ob­ach­tet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu ei­ner übermäßigen Anwendung des Arzneimit­tels führt. Vor Be­handlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem po­ten­ziellen Risiko der Entwicklung ei­nes DDS gewarnt werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

• Polyneu­ropathie wurde bei Patienten berichtet, die mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa-Gel zur in­tes­ti­nalen Anwendung behandelt wurden. Vor Therapiebeginn sollten Patienten bezüglich ihrer Vorgeschichte oder Anzeichen ei­ner vorliegenden Neu­ropathie sowie bekannter Risikofak­toren untersucht werden. Führen Sie diese Untersuchung auch nach Start der Therapie in regelmäßigen Abständen durch.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Duodopa durchgeführt. Die folgenden Wechselwirkungen sind aus der generischen Kombination von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa bekannt.

Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Duodopa mit den folgenden Arzneimit­teln geboten:

Antihypertensiva
Eine symptomatische orthostatische Hypotonie trat auf, als eine Kombination von Le­vo­do­pa und ei­nem Decarboxylase-Hem­mer der Be­handlung von Patienten hinzugefügt wurde, die bereits Antihypertensiva erhielten. Eine Dosis­an­pas­sung des Antihypertensivums kann erforderlich sein.

Antidepressiva
Selten wurde über unerwünschte Reaktionen, einschließlich Hypertonie und Dyskinesie, berichtet, die bei der gleichzeitigen Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa-Präparaten auftraten.

Anticho­linergika
Anticho­linergika kön­nen eine synergistische Wirkung mit Le­vo­do­pa haben und den Tremor verringern. Eine kombinierte Anwendung kann jedoch abnorme unwillkürliche Bewegungen verstärken. Anticho­linergika kön­nen die Wirkung von Le­vo­do­pa verringern, indem sie seine Resorption verzögern. Möglicherweise ist eine Anpassung der Duodopa-Dosis erforderlich.

COMT-Hem­mer (Tol­ca­pon, En­ta­ca­pon)
Die gleichzeitige Anwendung von COMT(Catechol-O-Methyltransferase)-Hem­mern und Duodopa kann die Bioverfügbarkeit von Le­vo­do­pa erhöhen. Die Duodopa-Dosis muss möglicherweise angepasst werden.

Andere Arzneimit­tel
Do­pa­minrezeptor-Antagonisten (einige Antipsy­chotika, z. B. Phenothiazine, Butyrophenone und Ris­peri­don sowie Antiemetika, z. B. Me­to­clo­pra­mid), Benzodiazepine, Iso­ni­azid, Phe­ny­toin und Pa­pa­verin kön­nen die therapeutische Wirkung von Le­vo­do­pa verringern. Patienten, die diese Arzneimit­tel zusammen mit Duodopa einnehmen, sollten engmaschig in Bezug auf einen Verlust des therapeutischen Ansprechens überwacht werden.

Duodopa kann zusammen mit der empfohlenen Dosis ei­nes MAO-Hem­mers, der selektiv für MAO Typ B ist (z. B. Se­le­gi­lin-HCl) an­ge­wendet werden. Die Le­vo­do­pa-Dosis muss möglicherweise verringert werden, wenn ein MAO-In­hi­bi­tor mit Selektivität für MAO Typ B hinzugefügt wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Se­le­gi­lin und Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa ist mit schwerer orthostatischer Hypotonie in Verbindung gebracht worden.

Amantadin hat eine synergistische Wirkung mit Le­vo­do­pa und kann die mit Le­vo­do­pa verbundenen unerwünschten Wirkungen verstärken. Eine Anpassung der Duodopa-Dosis kann erforderlich sein.

Sympathomimetika kön­nen die kardiovaskulären unerwünschten Wirkungen verstärken, die mit Le­vo­do­pa im Zusammenhang stehen.

Le­vo­do­pa bildet im Magen-Darm-Trakt ein Chelat mit Ei­sen, was zur verringerten Resorption von Le­vo­do­pa führt.

Da Le­vo­do­pa sich kompetitiv zu gewissen Ami­no­säu­ren verhält, kann die Resorption von Le­vo­do­pa bei Patienten, die eine proteinreiche Ernährung erhalten, gestört sein.

Die Auswirkung der Anwendung von Ant­azida und Duodopa auf die Bioverfügbarkeit von Le­vo­do­pa ist nicht untersucht worden.

Schwangerschaft
Es liegen keine oder begrenzte Daten über die Anwendung von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa bei schwangeren Frauen vor. Tierversuche haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, siehe Abschnitt 5.3. Duodopa wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Kon­tra­zep­ti­on anwenden, nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Fötus.

Stillzeit
Le­vo­do­pa und mögliche Le­vo­do­pa-Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Es gibt Anzeichen, dass die Milchbildung während der Be­handlung mit Le­vo­do­pa unterdrückt wird.

Es ist nicht bekannt, ob Car­bi­do­pa oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Daten zeigen einen Übergang von Car­bi­do­pa in die Milch.

Über die Sicherheit von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa oder ihrer Metaboliten beim Neugeborenen/Säugling liegen nur unzureichende Informationen vor. Frauen sollten während der Anwendung von Duodopa nicht stillen.

Fertilität
In präklinischen Studien mit Car­bi­do­pa oder Le­vo­do­pa allein wurden keine unerwünschten Reaktionen auf die Fertilität be­ob­ach­tet. Fertilitätsstudien an Tieren wurden in der Kombination von Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa nicht durchgeführt.

Duodopa kann einen bedeutenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa kön­nen Be­nom­men­heit und orthostatische Hypotonie hervorrufen. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Patienten, die mit Duodopa behandelt werden und bei denen Som­no­lenz und/oder Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder keinen Tätigkeiten nachgehen dürfen, bei denen sie sich selbst oder andere aufgrund verminderter Aufmerksamkeit dem Risiko schwerer Verletzungen oder des Todes aussetzen (z. B. beim Bedienen von Maschinen), bis solche wiederkehrenden Episoden und Som­no­lenz nicht mehr auftreten, siehe auch Abschnitt 4.4.

Arzneimit­telbezogene Nebenwirkungen, die häufig mit dem Duodopa-System auftreten, schließen Nausea und Dyskinesie mit ein.
Auf das technische System und den Eingriff bezogene Nebenwirkungen, die häufig mit dem Duodopa-System auftreten, umfassen Abdominalschmerzen, Kom­plikationen beim Einsetzen des technischen Systems, zu viel Granulationsgewebe, Ery­theme an der Einschnittstelle, postoperative Wundinfektion, Auslaufen nach dem Eingriff, durch den Eingriff bedingter Schmerz und durch den Eingriff bedingte lokale Reaktion.

Die meisten dieser Nebenwirkungen wurden bald nach Studienbeginn im Anschluss an das perkutane endoskopische Gastrostomieverfahren berichtet und traten während der ersten 28 Tage auf.

Nebenwirkungen, die mit Duodopa berichtet wurden

Die Sicherheit von Duodopa wurde mit der oralen Standardformulierung von Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa (100 mg/25 mg) an insgesamt 71 Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson verglichen, die an ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Doppel-Dummy aktiven Kontrollstudie mit ei­ner Dauer von 12 Wochen teilnahmen. Zusätzliche Sicherheitsinformation wurde an 354 Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit in ei­ner offenen Fortsetzungsstudie (Dauer 12 Monate) sowie offenen Fortsetzungsstudien gesammelt.
Eine Analyse wurde für Patienten, die Duodopa in allen Studien erhielten, unabhängig vom Studiendesign (dop­pel­blind oder offen) durchgeführt, um eine Zusammenfassung der arzneimit­telbezogenen Nebenwirkungen zu ermöglichen. Eine andere Analyse wurde für Patienten durchgeführt, die Duodopa oder Placebo-Gel über eine PEG-J erhielten, um eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen (bedingt durch das Verfahren (Eingriff) bzw. durch das technische System) in allen Studien zu ermöglichen, unabhängig vom Studiendesign (dop­pel­blind oder offen).

Nebenwirkungen (zu Arzneimit­tel, Verfahren und technischem Gerät) basierten, unabhängig von der zugewiesenen Kausalität, auf Häufigkeitsangaben bei der Be­handlung und zusätzlich auf Nebenwirkungen, die aus der Anwendung nach der Markteinführung von Duodopa identifiziert wurden. Diese sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 Daten zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Er­fahrung nach der Markteinführung

^a Nebenwirkungen aus klinischen Studien. Zugewiesene Häufigkeiten spiegeln Nebenwirkungshäufigkeiten wider, ohne Bezug zur Kausalität, die vom Prüfer zugewiesen wurde.
^b Nebenwirkungen, die mit Duodopa be­ob­ach­tet wurden, aber für die Schätzungen der Häufigkeit nicht verfügbar sind. Festgesetzte Häufigkeiten basieren auf historischen Daten für orales Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa.
^c Störungen der Impulskontrolle: Bei Patienten, die mit Do­pa­min-Agonisten und/oder anderen Le­vo­do­pa enthaltenden dopaminergen Arzneimit­teln, einschließlich Duodopa, behandelt werden, können Spielsucht/pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufverhalten, Fressattacken/Binge Eating und zwanghaftes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
^d Das Do­pa­min-Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa behandelten Patienten be­ob­ach­tet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch des dopaminergen Arzneimit­tels bei Verwendung höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle von mo­to­ri­schen Symptomen der Parkinson-Krankheit erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien (siehe auch Abschnitt 4.4) führen.
^e Kom­plikationen bei der Einsetzung des technischen Gerätes waren eine häufig berichtete Nebenwirkung sowohl für die nasojejunale Sonde wie für die PEG-J. Diese Nebenwirkung wurde zusammen mit ei­ner oder mehreren der folgenden Nebenwirkungen für die nasojejunale Sonde berichtet: oropharyngealer Schmerz, Spannungsgefühl im Bauch, Abdominalschmerz, abdominale Beschwerden, Schmerz, Hustenreiz, Magen-Darmtrakt-Verletzungen, ösophagale Blutungen, Ängstlichkeit, Dys­pha­gie und Erbrechen. Für die PEG-J wurde diese Nebenwirkung zusammen mit ei­ner oder mehreren der folgenden Nebenwirkungen berichtet: Abdominalschmerz, abdominale Beschwerden, Spannungsgefühl im Bauch, Flatulenz oder Pneumoperitoneum. Andere nicht schwerwiegende Nebenwirkungen, die zusammen mit ei­ner Kom­plikation beim Einsetzen des technischen Gerätes berichtet wurden, schlossen abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Ulkus duodeni, blutende Duodenalgeschwüre, erosive Zwölffingerdarmentzündung, erosive Gas­tri­tis, Magen-Darm-Blutung, Peritonitis, Pneumoperitoneum, Dünndarmgeschwür ein.

Lageveränderung der in­tes­ti­nalen Sonde zurück in den Magen oder Blockierung im technischen Gerät führen zum Wiederauftreten der mo­to­ri­schen Fluktuationen.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen (bevorzugt in MedDRA-Terminologie) wurden mit oralem Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa be­ob­ach­tet und könnten mit Duodopa auftreten:

Tabelle 2 Mit oralem Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa be­ob­ach­tete Nebenwirkungen

Laborwerte: Über die folgenden Abnormitäten der Laborwerte ist bei der Be­handlung mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa berichtet worden, sie sollten bei der Be­handlung von Patienten mit Duodopa beachtet werden: Erhöhte Werte von Harnstickstoff, alkalischen Phos­phatasen, S‑ASAT, S-ALAT, LDH, Bilirubin, Blutzucker, Krea­tinin, Harnsäure und positiver Coomb-Test sowie verminderte Hämoglobin- und Hämatokritwerte. Über Leukozyten, Bak­te­rien und Blut im Urin wurde berichtet. Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa, und somit Duodopa, können eine falsch positive Reaktion hervorrufen, wenn Teststreifen für die Prüfung auf Ketone im Urin verwendet werden; diese Reaktion wird durch Kochen der Urinprobe nicht verändert. Bei Einsatz von Glu­co­se-Oxidase-Verfahren be­steht hinsichtlich Glucosurie die Möglichkeit falsch negativer Ergebnisse.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Die bedeutendsten klinischen Symptome ei­ner Überdosierung mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa sind Dystonie und Dyskinesie. Ein Ble­pha­ro­spas­mus kann ein Frühzeichen ei­ner Überdosierung sein.
Die Be­handlung ei­ner aku­ten Überdosierung von Duodopa ist im Allgemeinen die gleiche wie bei ei­ner aku­ten Überdosierung von Le­vo­do­pa: Pyri­do­xin ist jedoch zur Umkehrung der Wirkung von Duodopa nicht wirksam. Eine EKG-Überwachung sollte durchgeführt und der Patient sorgfältig auf eine mögliche Entwicklung von Herzarrhythmien hin überwacht werden. Falls erforderlich, sollte eine geeignete anti­ar­rhyth­mi­sche Be­handlung eingeleitet werden. Die Möglichkeit, dass der Patient andere Arzneimit­tel zusammen mit Duodopa eingenommen hat, sollte in Erwägung gezogen werden. Derzeit sind noch keine Er­fahrungen mit Dialyse berichtet worden, daher ist ihr Nutzen bei der Be­handlung ei­ner Überdosierung nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiparkinsonmit­tel, Le­vo­do­pa und Decarboxylasehemmer
ATC-Code: N04BA02

Wirkmechanismus
Duodopa ist eine Kombination aus Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa (Verhältnis 4:1) in ei­nem Gel, und für die kontinuierliche in­tes­ti­nale Infusion bei der fortgeschrittenen Parkinson-Krankheit bestimmt, bei der es zu schweren mo­to­ri­schen Fluktuationen und Hyper-/Dyskinesie kommt. Le­vo­do­pa ist eine metabolische Vorstufe von Do­pa­min, das nach Decarboxylierung zu Do­pa­min im Gehirn die Symptome der Parkinson-Krankheit re­du­ziert. Car­bi­do­pa, das die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet, hemmt die extraze­re­brale Decarboxylierung von Le­vo­do­pa, was bedeutet, dass eine größere Men­ge Le­vo­do­pa für den Transport in das Gehirn und die Umformung in Do­pa­min zur Verfügung steht. Ohne die gleichzeitige Gabe von Car­bi­do­pa würden sehr viel größere Men­gen Le­vo­do­pa erforderlich sein, um den gewünschten Effekt zu erzielen. Die in­tes­ti­nale Infusion in­di­vi­du­el­ler Duodopa-Dosen hält die Le­vo­do­pa-Plasmakon­zentrationen innerhalb des individuellen therapeutischen Fensters auf ei­nem stabilen Spiegel.

Pharmakodynamische Wirkungen
Durch die in­tes­ti­nale Infusionstherapie mit Duodopa werden die mo­to­ri­schen Fluktuationen re­du­ziert und die „OFF“-Phase der Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit, die vorher jahrelang eine Ta­blet­tenbehandlung mit Le­vo­do­pa/Decarboxylase-Hem­mern erhalten haben, wird verringert. Die mo­to­ri­schen Fluktuationen und Hyper-/Dyskinesien werden aufgrund von im Vergleich zu oralem Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa weni­ger schwankenden Plasmakon­zentrationen re­du­ziert, was die Be­handlung in ei­nem engen therapeutischen Fenster erlaubt. Der therapeutische Effekt auf mo­to­ri­sche Fluktuationen und Hyper-/Dyskinesien wird häufig am ersten Be­handlungstag erzielt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Wirk­samkeit von Duodopa wurde in zwei identisch konzipierten Phase-3-Studien bestätigt (12 Wochen, randomisiert, dop­pel­blind, doppel-Dummy, aktiv kontrolliert, Parallelgruppen-Studien, multizentrisch), um die Wirk­samkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Duodopa ge­genüber Ta­blet­ten mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa 100/25 mg zu evaluieren. Die Studien wurden mit Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit durchgeführt, die auf Le­vo­do­pa ansprachen und trotz optimierter Therapie mit oralem Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa und anderen verfügbaren Arzneimit­teln zur Be­handlung der Parkinson-Krankheit anhaltende mo­to­ri­sche Fluktuationen hatten. Es waren insgesamt 71 Patienten eingeschlossen. Die Ergebnisse der zwei Studien wurden kombiniert und eine Einzelanalyse wurde durchgeführt.

Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit, Veränderung in der nor­ma­li­sierten „OFF“-Phase (zu Beginn bis zum Endpunkt) auf Ba­sis der Daten des Parkinson's Disease Diary^© unter Verwendung der letzten übertragenen Beobachtung zeigte eine statistisch signifikante mittlere Least-Square(LS)-Differenz zugunsten der Duodopa-Be­handlungsgruppe (Tabelle 3).

Die primären Endpunktergebnisse wurden durch eine Mixed Model Repeated Measures (MMRM)-Analyse unterstützt, die die Veränderung seit Studienbeginn zu jeder Studienvisite nach Studienbeginn untersuchte. Diese Analyse der „OFF“-Phase zeigte in Woche 4 eine statistisch signifikante größere Verbesserung der Duodopa-Grup­pe über die LC-orale Grup­pe, und es wurde gezeigt, dass die Verbesserung in Woche 8, 10 und 12 statistisch signifikant ist.

Auf Ba­sis der Daten des Parkinson's Disease Diary^© stand diese Veränderung in der „OFF”-Phase zwischen der Duodopa-Be­handlungsgruppe und der aktiven Kontrollgruppe in Zusammenhang mit ei­ner statistisch signifikanten LS-Durchschnittsdifferenz von Studienbeginn in der durchschnittlichen täglichen nor­ma­li­sierten „ON“-Phase ohne beschwerliche Dyskinesie. Die Werte zu Studienbeginn wurden drei Tage vor der Ran­do­mi­sie­rung und nach 28 Tagen stan­dar­di­sier­ter oraler Therapie gesammelt.

Tabelle 3 Veränderung von Studienbeginn bis zum Endpunkt in der „Off“-Phase und in der „On“-Phase ohne beschwerliche Dyskinesie

SD = Standardabweichung; SE = Standard-Error
^a Aktive Kontrolle, orale Ta­blet­ten Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa 100/25 mg

Die Analysen anderer sekundärer Endpunkte zur Wirk­samkeit, in der Reihenfolge des hierarchischen Testverfahrens, zeigten für Duodopa im Vergleich zu oralem Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa statistisch signifikante Ergebnisse für den Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-39) Summary Index (Lebensqualität bei Parkinsonerkrankung), Clinical Global Impression (CGI-I) Score und Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) Teil-II-Score (ADL = Aktivitäten im täglichen Leben). Der PDQ-39 Summary Index zeigte in Woche 12 eine Abnahme ge­genüber Studienbeginn von 10,9 Punkten. Andere sekundäre Endpunkte, UPDRS Teil III Score, EQ-5D-Summary-Index und ZBI-Gesamt-Score, erreichten auf Ba­sis des hierarchischen Testverfahrens keine statistische Signifikanz.

Eine offene, einarmige, multizentrische Phase-3-Studie wurde durchgeführt, um über 12 Monate die Langzeitsicherheit und -verträglichkeit von Duodopa an 354 Patienten zu prüfen. Die Zielpopulation waren auf Le­vo­do­pa ansprechende Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit und, trotz optimierter Be­handlung mit ge­gen die Parkinson-Krankheit verfügbaren Arzneimit­teln, schweren mo­to­ri­schen Fluktuationen. Die durchschnittliche tägliche nor­ma­li­sierte „Off“-Phase änderte sich um – 4,44 Stunden von Studienbeginn bis zum Endpunkt (6,77 Stunden zu Studienbeginn und 2,32 Stunden bis zum Endpunkt) mit ei­ner ent­sprechenden Zunahme von 4,8 Stunden in der „On“-Phase ohne Dyskinesie.

Eine offene, ran­do­mi­sier­te, multizentrische Phase-3-Studie wurde durchgeführt, um über 12 Wochen die Wirkung von Duodopa auf Dyskinesien im Vergleich zu ei­ner optimierten medikamentösen Be­handlung (optimized medical treatment, OMT) bei 61 Patienten zu untersuchen. Die Zielpopulation war auf Le­vo­do­pa ansprechende Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit und mit unzureichend kontrollierten mo­to­ri­schen Fluktuationen unter OMT, die zu Baseline einen Gesamt-Score von ≥ 30 auf der Unified Dyskinesia Rating Scale (UDysRS) aufwiesen. Die Veränderung von Baseline bis Woche 12 hinsichtlich des UDysRS-Gesamt-Scores (primärer Endpunkt zur Wirk­samkeit) zeigte eine statistisch signifikante mittlere LS-Differenz (-15,05; p < 0,0001) zugunsten des Duodopa-Be­handlungsarms ge­genüber OMT. Die Analyse der sekundären Endpunkte zur Wirk­samkeit anhand ei­nes Testverfahrens mit fester Reihenfolge zeigte statistisch signifikante Ergebnisse zugunsten von Duodopa im Vergleich zu OMT für die „On“-Phase ohne störende Dyskinesie, ge­mes­sen anhand des PD-Tagebuchs, für den zusammenfassenden Index des Parkinson's Disease Questionnaire-8 (PDQ 8), den Clinical Global Impression Change (CGI-C) Score, den UPDRS-Teil-II-Score und für die „Off“-Phase, ge­mes­sen anhand des PD-Tagebuchs. Der UPDRS-Teil-III-Score erreichte keine statistische Signifikanz.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Duodopa bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen, und seine Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Resorption
Duodopa wird über eine eingesetzte Sonde direkt in das Duodenum oder Jejunum verabreicht. Le­vo­do­pa wird schnell und wirksam über ein Hochleistungs-Transportsystem für Ami­no­säu­ren aus dem Dünndarm resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Le­vo­do­pa aus oralen Ta­blet­ten mit sofortiger Freisetzung, die Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa enthalten, wird mit 84 – 99 % beschrieben. Nach ei­ner Analyse zur Pharmakokinetik in der Population ei­ner Kreuzstudie liegt es nahe, dass die Le­vo­do­pa-Bioverfügbarkeit von Duodopa mit oralen Ta­blet­ten mit Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa (100/25 mg) vergleichbar ist.
In ei­ner Phase-1-Studie wurden bei intrajejunaler Ver­ab­rei­chung von Duodopa schnell therapeutische Le­vo­do­pa-Plasmaspiegel erreicht und über den Infusionsverlauf konsistente Le­vo­do­paspiegel aufrechterhalten. Nach Beendigung der Infusion nahmen die Le­vo­do­paspiegel schnell ab (Abbildung 1). Die Intra-Patienten-Variabilität der Le­vo­do­pa-Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen war im Betrachtungszeitraum von Stunde 2 bis Stunde 16 nach Infusionsbeginn nied­rig (13 %).

Abbildung 1 Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen (Mittelwert ± Standardabweichung) ge­genüber Zeitprofil von Le­vo­do­pa bei Duodopa-Infusion über 16 Stunden

In ei­ner Duodopa-Phase-3-Studie (dop­pel­blind, aktiv kontrolliert) war die Intra-Patienten-Variabilität in den Le­vo­do­pa-Plasmakon­zentrationen für Patienten, die mit Duodopa behandelt wurden, nied­ri­ger (21 %) als bei Patienten, die mit oralen verkapselten Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa-Ta­blet­ten (100/25 mg) behandelt wurden (67 %).

Verteilung
Le­vo­do­pa wird zusammen mit Car­bi­do­pa, ei­nem Decarboxylase-Hem­mer, an­ge­wendet, der die Bioverfügbarkeit von Le­vo­do­pa erhöht und die Clearance senkt. Die Clearance und das Verteilungsvolumen für Le­vo­do­pa beträgt 0,3 l/Stunde/kg bzw. 0,9 - 1,6 l/kg, wenn es zusammen mit ei­nem Decarboxylase-Hem­mer an­ge­wendet wird. Das Verteilungsverhältnis für Le­vo­do­pa zwischen Ery­thro­zy­ten und Plasma ist annähernd 1. Die Pro­te­inbindung von Le­vo­do­pa im Plasma ist vernachlässigbar (ungefähr 10 % - 30 %). Le­vo­do­pa wird durch einen Trägermechanismus für große neu­trale Ami­no­säu­ren ins Gehirn transportiert.

Car­bi­do­pa wird annähernd zu 36 % an Plas­ma­pro­tein ge­bun­den. Car­bi­do­pa überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Biotransformation und Elimination
Bei Ver­ab­rei­chung mit Car­bi­do­pa beträgt die Eliminations-Halbwertzeit für Le­vo­do­pa ca. 1,5 Stunden. Le­vo­do­pa wird vollständig durch Metabolisierung eliminiert, und die gebildeten Metaboliten werden haupt­säch­lich über den Urin ausgeschieden. Es sind vier Stoffwechselwege bekannt, aber Le­vo­do­pa wird haupt­säch­lich durch Metabolisierung durch zwei En­zy­me, die aromatische Ami­no­säu­redecarboxylase (AAAD) und die Catechol-O-Methyl-Trans­fe­ra­se (COMT), eliminiert. Andere Metabolismuswege sind Transaminierung und Oxidation. Die Decarboxylierung von Le­vo­do­pa zu Do­pa­min durch AAAD ist der enzymatische Hauptweg, wenn kein Enzyminhibitor mit verabreicht wird. Wenn Le­vo­do­pa zusammen mit Car­bi­do­pa an­ge­wendet wird, wird die Decarboxylase gehemmt, so dass die Metabolisierung über die Catechol-O-Methyl-Trans­fe­ra­se (COMT) der vorherrschende Stoffwechselweg wird. O-Methylierung von Le­vo­do­pa durch COMT bildet 3-O-Me­thyl­do­pa.

Car­bi­do­pa wird zu zwei Hauptmetaboliten (α-Methyl-3-Me­tho­xy-4-Hy­dro­xyphenylpropionsäure und α-Methyl-3,4-Dihydroxphenylpropionsäure) metabolisiert. Diese zwei Metaboliten werden primär unverändert oder als Glukuronidkonjugate in den Urin eliminiert. Unverändertes Car­bi­do­pa macht 30 % der gesamten Urin­aus­scheidung aus. Die Eliminationshalbwertszeit von Car­bi­do­pa beträgt ungefähr 2 Stunden.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die re­du­zierten Schwan­kun­gen in der Plasmakon­zentration von Le­vo­do­pa verringern die Schwan­kun­gen im Ansprechen auf die Be­handlung. Die benötigte Le­vo­do­pa-Dosis ist bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit sehr unterschiedlich, und es ist wichtig, dass die Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen individuell eingestellt wird. Man hat bei Duodopa keine Toleranzentwicklung im Laufe der Zeit festgestellt.

Nicht klinische Daten zeigen keine spezielle Gefährdung des Men­schen basierend auf kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential. In Studien zur Reproduktionstoxizität haben sowohl Le­vo­do­pa als auch die Kombination Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa viszerale und skele­tale Missbildungen bei Ka­nin­chen verursacht.

Hydrazin ist ein Abbauprodukt von Car­bi­do­pa. In Tierstudien zeigte Hydrazin deutliche systemische Toxizität, vor allem bei Exposition über die Atemwege. Diese Studien zeigten, dass Hydrazin hepatotoxisch ist, ZNS-Toxizität aufweist (allerdings nicht nach oraler Aufnahme beschrieben) und sowohl genotoxisch als auch karzinogen ist (siehe auch Abschnitt 4.4).

Car­mel­lose-Na­tri­um
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

Ungeöffnet: 15 Wochen
Nach Anbruch: Sofort verbrauchen. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann das Arzneimit­tel bis zu 24 Stunden lang verwendet werden. Nicht aufgebrauchte Restmengen verwerfen.

Gekühlt lagern und transportieren (2 ºC – 8 ºC).

Die Kassette im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Gesamtmenge von 100 ml im PVC-Beutel in ei­ner Schutzkassette aus Hartplastik.
Karton mit 7 Kassetten.

Die Kassetten sind nur für den Einmalgebrauch gedacht.
Eine ge­öff­nete Kassette darf nicht wieder verwendet werden.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial sind gemäß den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Leere/gebrauchte Kassetten sollten an die Apotheke zur Entsorgung zurückgegeben werden.