BRAMITOB® 300 mg/4 ml Lösung für einen Vernebler

Zur Be­handlung chronischer Infektionen der Lunge mit Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa bei Patienten mit Mukoviszidose ab ei­nem Alter von 6 Jahren.

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

Bramitob ist für die inhalative Anwendung bestimmt und nicht für eine paren­te­ra­le Anwendung geeignet.

Die Therapie sollte von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung von Mukoviszidose eingeleitet werden.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren ist ein Einzeldosisbehältnis (300 mg) zweimal täglich (morgens und abends) über einen Zeitraum von 28 Tagen. Der Abstand zwischen den Dosen sollte möglichst bei 12 Stunden liegen. Nach 28 Be­handlungstagen mit Bramitob sollten die Patienten die Be­handlung für die folgenden 28 Tage aussetzen. Es sollte ein Therapieregime mit abwechselnden Zyklen von 28 Tagen aktiver Be­handlung, gefolgt von 28 Tagen ohne Be­handlung eingehalten werden (ein Zyklus be­steht aus 28 Tagen mit Therapie und 28 Tagen ohne Therapie).

Kinder unter 6 Jahren
Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit von Bramitob wurden für Patienten unter 6 Jahren nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten
To­bra­my­cin sollte bei älteren Patienten, die möglicherweise eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion
To­bra­my­cin sollte bei Patienten mit bekannter oder bei vermuteter renaler Funk­tions­störung mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Beim Auftreten von Nephrotoxizität ist Bramitob abzusetzen, bis der To­bra­my­cin-Spiegel im Serum unter 1 Mikroliter/ml gesunken ist (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Le­berinsuffizienz
Bei Le­berinsuffizienz ist keine Änderung der Bramitob-Dosis erforderlich.

Die Dosis wird nicht an das Körpergewicht angepasst. Alle Patienten sollten ein Einzeldosisbehältnis Bramitob (300 mg To­bra­my­cin) zweimal täglich anwenden.

Die zyklische Be­handlung mit To­bra­my­cin sollte fortgeführt werden, solange der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus der Bramitob-Be­handlung einen klinischen Vorteil gewinnt. Falls eine klinische Verschlechterung der pulmonalen Situation erkennbar wird, sollte eine zusätzliche ge­gen Pseudomonaden gerichtete Therapie in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

Das Einzeldosisbehältnis darf erst unmit­telbar vor Anwendung geöffnet werden. Unverbrauchte Lö­sung, die nicht sofort verwendet wird, sollte verworfen und nicht für eine wei­te­re Verwendung aufbewahrt werden.
Die Anwendung von Bramitob sollte ent­sprechend den allgemeinen Hygienestandards erfolgen. Das verwendete Gerät muss sauber sein und ordnungsgemäß funktionieren; der Vernebler, der nur für den persönlichen Gebrauch gedacht ist, ist sauber zu halten und regelmäßig zu desinfizieren.
Für die Reinigung und Desinfektion des Verneblers: Be­ziehen Sie sich auf die dem Vernebler beiliegende Bedienungsanleitung.

Maximal verträgliche tägliche Dosis:
Die maximal verträgliche tägliche Dosis von Bramitob wurde nicht ermit­telt.

Anleitung zum Öffnen des Einzeldosisbehältnisses:
1. Biegen Sie das Einzeldosisbehältnis in beide Richtungen.
2. Trennen Sie das Einzeldosisbehältnis vom Streifen ab, zuerst oben, dann in
der Mitte.
3. Öffnen Sie das Einzeldosisbehältnis durch Drehen der Lasche in Pfeilrichtung.
4. Drücken Sie vorsichtig auf die Wände des Einzeldosisbehältnisses, um das
Arzneimit­tel in das dafür vorgesehene Behältnis des Verneblers fließen zu lassen.

Der Inhalt ei­nes Einzeldosisbehältnisses (300 mg) sollte nach Entleerung in den Vernebler durch eine Inhalation über ca. 15 Minuten verabreicht werden. Hierzu wird ein wiederverwendbarer Vernebler PARI LC PLUS mit ei­nem PARI TURBO
BOY-Kompressor (die Ap­pli­kationsgeschwindigkeit beträgt 6,2 mg/Min., die Gesamtmenge applizierter Me­di­kation 92,8 mg, medianer Massen-aerodynamischer Durchmesser: D₁₀ 0,65 µm, D₅₀ 3,15 µm, D₉₀ 8,99 µm) oder ein wiederverwendbarer Vernebler PARI LC SPRINT mit ei­nem PARI TURBO BOY Sx Kompressor benutzt (die Ap­pli­kationsgeschwindigkeit beträgt 6,7 mg/Min., die Gesamtmenge applizierter Me­di­kation 99,8 mg, medianer Massen-aerodynamischer Durchmesser: D₁₀ 0,70 µm, D₅₀ 3,36 µm, D₉₀ 9,41 µm).

Bramitob wird inhaliert, während der Patient sitzt oder aufrecht steht und normal durch das Mundstück des Verneblers atmet. Nasenklemmen kön­nen dem Patienten das Atmen durch den Mund erleichtern.
Die Patienten sollten ihre übliche Atemphysiotherapie fortsetzen. Je nach klinischer Notwendigkeit ist die Anwendung mit geeigneten Bronchodilatatoren fortzusetzen.
Patienten, die mehrere verschiedene Atemwegstherapien erhalten, wird empfohlen, diese in fol­gen­der Reihenfolge anzuwenden: Bronchodilatator, Atemphysiotherapie, andere inhalierte Arzneimit­tel und zum Schluss Bramitob.
Bramitob darf nicht mit anderen Arzneimit­teln zur Inhalation gemischt werden.

Die Anwendung von Bramitob ist bei allen Patienten mit Über­emp­find­lich­keit ge­genüber To­bra­my­cin, anderen Ami­noglykosiden oder ei­nem der sonstigen Be­stand­tei­le des Arzneimit­tels (in Abschnitt 6.1 gelistet) kon­tra­in­di­ziert.
Außerdem darf Bramitob nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, die stark wirksame Diuretika wie z. B. Fu­ro­se­mid oder Eta­cryn­säu­re einnehmen, die bekanntermaßen ototoxisch wirken.

Allgemeine Warnhinweise
To­bra­my­cin sollte bei Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler, auditorischer, vestibulärer oder neuromuskulärer Dysfunktion oder mit aktiver, schwerer Hämoptysis mit Vorsicht eingesetzt werden.
Nieren- und Hirnnervenfunktion sollten bei Patienten mit bekannter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder Verdacht auf eine solche Störung engmaschig überwacht werden. Das gilt auch für Patienten, deren Nierenfunktion anfangs unauffällig ist, die aber unter der Therapie Anzeichen ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung entwickeln. Das Vorliegen ei­ner Beeinträchtigung der renalen, vestibulären und/oder auditorischen Funktion erfordert das Absetzen des Arzneimit­tels oder eine Dosis­an­pas­sung.
Die To­bra­my­cin-Kon­zen­tra­tion im Serum sollte nur aus Blutproben, die durch Venenpunktion und nicht durch Einstechen der Fingerkuppe gewonnen wurden, überwacht werden, da Letzteres eine nicht validierte Messmethode darstellt. Es wurde festgestellt, dass die Kontamination der Haut an den Fingern durch die Handhabung und Verneblung von To­bra­my­cin zu fälschlich erhöhten Serumspiegeln des Wirk­stoffs geführt hat. Diese Kontamination lässt sich auch durch Händewaschen vor dem Test nicht völlig vermeiden.

Bron­cho­spas­mus
Nach der Inhalation von Arzneimit­teln kön­nen Bronchospasmen auftreten, dies wurde auch für vernebeltes To­bra­my­cin berichtet. Die erste Dosis Bramitob sollte unter ärztlicher Aufsicht gegeben werden, und zwar mit ei­nem Bronchodilatator vor der Verneblung, wenn dies bereits Teil des derzeitigen Be­handlungsplans des Patienten ist. Vor und nach der Verneblung ist die FEV₁ (for­cier­te exspiratorische Ein­se­kun­den­ka­pa­zi­tät) zu messen. Stellt sich heraus, dass bei ei­nem Patienten, der keinen Bronchodilatator erhält, ein therapieinduzierter Bron­cho­spas­mus auftritt, sollte der Test zu ei­nem anderen Zeitpunkt wiederholt werden, diesmal unter Anwendung ei­nes Bronchodilatators. Tritt ein Bron­cho­spas­mus unter gleichzeitiger Bronchodilatator-Therapie auf, kann dies ein Hinweis auf eine allergische Reaktion sein. Bei Verdacht auf eine allergische Reaktion sollte Bramitob abgesetzt werden. Der Bron­cho­spas­mus ist klinisch ange­mes­sen zu behandeln.

Neuromuskuläre Störungen
To­bra­my­cin sollte bei Patienten mit neuromuskulären Störungen, wie z. B. der Parkinson-Krankheit oder anderen Er­krankungen mit Muskelschwäche einschließlich Myasthenia gravis, mit großer Vorsicht an­ge­wendet werden. Aufgrund ihrer curareähnlichen Wirkungen auf die neuromuskuläre Funktion kön­nen Ami­noglykoside eine Muskelschwäche verschlimmern.

Nephrotoxizität
Obwohl die paren­te­ra­le Ami­noglykosid-Therapie mit ei­ner Nephrotoxizität assoziiert ist, wurden im Rahmen klinischer Studien mit To­bra­my­cin keine Hinweise auf Nephrotoxizität gefunden. Bei Patienten mit bekannter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder Verdacht auf eine solche Störung ist das Arzneimit­tel mit Vorsicht anzuwenden und die To­bra­my­cin-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum sollten überwacht werden. Z. B. sollten Bestimmungen der Serumspiegel nach zwei oder drei Dosierungen durchgeführt werden, sodass die Dosierung wenn notwendig angepasst werden kann, und außerdem in 3- oder 4-Tages-Intervallen während der Therapie. Im Fall ei­ner Veränderung der Nierenfunktion sollten die Serumspiegel häufiger bestimmt werden und es sollte eine Anpassung der Dosis oder der Do­sis­in­ter­valle erfolgen. Für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, d. h. ei­nem Serumkreatininwert >2 mg/dl (176,8 µmol/l) liegen keine Daten aus klinischen Studien vor.
Die derzeitige klinische Praxis empfiehlt eine Beurteilung der Ausgangs-Nierenfunktion. Außerdem sollte die Nierenfunktion in regelmäßigen Abständen erneut untersucht werden, indem Harnstoff- und Krea­tininspiegel regelmäßig, mindestens jedoch alle 6 komplette Zyklen der To­bra­my­cin-Therapie (180 Tage Be­handlung mit vernebeltem To­bra­my­cin), bestimmt werden. Wird eine Nephrotoxizität festgestellt, so muss die To­bra­my­cin-Be­handlung abgesetzt werden, bis die Wirk­stoff­konzentration im Serum mindestens unter 2 µg/ml abgefallen ist. Patienten, die eine paren­te­ra­le Begleittherapie mit Ami­noglykosiden erhalten, sind wegen der Gefahr ei­ner kumulierenden Toxizität engmaschig zu überwachen.
Eine Überwachung der Nierenfunktion ist vor allem bei älteren Patienten wichtig, bei denen sich eine re­du­zierte Nierenfunktion möglicherweise nicht in den Ergebnissen der Routine-Screeningtests, wie z. B. Harnstoff oder Serumkreatinin, zeigt. Eine Bestimmung der Krea­tinin-Clearance ist möglicherweise sinnvoller.

Der Urin sollte auf erhöhte Ausscheidung von Pro­te­in, Zel­len und Zylindern untersucht werden. In regelmäßigen Abständen ist das Serumkreatinin oder die Krea­tinin-Clearance (geeigneter als Serum-Harnstoff) zu bestimmen.

Ototoxizität
Im Rahmen der paren­te­ra­len Anwendung von Ami­noglykosiden wurde über Ototoxizität berichtet, die sich sowohl als auditorische als auch als vestibuläre Toxizität äußert. Vestibuläre Toxizität kann sich in Form von Vertigo, Ataxie oder Schwindel äußern.

Während kontrollierter klinischer Studien mit To­bra­my­cin wurden mit­tel­schwe­re Hörminderung und Vertigo be­ob­ach­tet, während in kontrollierten klinischen Studien mit anderen, vernebelbaren tobramycinhaltigen Produkten keine auditorische Toxizität, die in Form von Beschwerden über Hörverlust oder über audiometrische Auswertung ermit­telt wurde, auftrat.
In offenen Studien und in Anwendungsbeobachtungen wurde bei einigen Patienten mit anamnestisch bekannter, länger vorangegangener oder gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Ami­noglykosiden ein Hörverlust be­ob­ach­tet.
Der Arzt sollte an die Möglichkeit denken, dass Ami­noglykoside vestibuläre und cochleäre Schäden verursachen kön­nen, und deshalb die Hörfunktion während der andauernden Bramitob-Be­handlung regelmäßig prüfen.

Bei Patienten mit be­ste­hendem Risiko aufgrund vorheriger längerer systemischer Be­handlung mit Ami­noglykosiden kann es erforderlich sein, vor Beginn der To­bra­my­cin-Be­handlung eine Hörprüfung durchzuführen. Das Auftreten ei­nes Tinnitus erfordert Vorsicht, da er ein ototoxisches Symptom darstellen kann. Wenn der Patient während der Ami­noglykosidtherapie über Tinnitus oder Schwerhörigkeit berichtet, sollte der Arzt Hörprüfungen erwägen. Es wird empfohlen, möglichst Audiogrammserien bei Patienten in Dauertherapie, die ein besonders hohes Risiko für Ototoxizität haben, durchzuführen.
Patienten, die eine paren­te­ra­le Begleittherapie mit Ami­noglykosiden erhalten, sollten klinisch ange­mes­sen überwacht werden, wobei das Risiko ei­ner kumulativen Toxizität zu bedenken ist.

Hämoptoe
Die Inhalation von vernebelten Lö­sungen kann einen Hustenreflex auslösen. Vernebeltes Bramitob sollte bei Patienten mit aktiver, schwerer Hämoptoe nur an­ge­wendet werden, wenn der Nutzen der Be­handlung die Risiken, wei­te­re Blutungen auszulösen, überwiegt.

Bak­te­rienresistenz
In klinischen Studien wurde bei einigen Patienten, die mit vernebeltem To­bra­my­cin behandelt wurden, eine Zunahme der minimalen Ami­noglykosid-Hemmkon­zentrationen für P.-aeru­gi­no­sa-Isolate festgestellt. Theoretisch be­steht das Risiko, dass sich bei Patienten unter der Be­handlung mit vernebeltem To­bra­my­cin P.-aeru­gi­no­sa-Isolate entwickeln kön­nen, die resistent ge­genüber intravenösem To­bra­my­cin sind (s. Abschnitt 5.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften"). In klinischen Studien wurden keine Daten bei Patienten mit Burkholderia-cepacia-Infektionen erhoben.

Für Informationen zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6 "Schwangerschaft und Stillzeit".

Gleichzeitiger oder sequentieller Gebrauch von Bramitob mit anderen Arzneimit­teln mit nephrotoxischem oder ototoxischem Potenzial sollte vermieden werden. Einige Diuretika kön­nen die Ami­noglykosid-Toxizität verstärken, indem sie die Antibiotika-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum und in den Ge­we­ben verändern.
Bramitob sollte nicht gleichzeitig mit Fu­ro­se­mid, Etha­cryn­säu­re, Harnstoff oder intravenösem und oralem Man­ni­tol verabreicht werden.

Andere Arzneimit­tel, über die eine Erhöhung der po­ten­ziellen Toxizität von parenteral applizierten Ami­noglykosiden berichtet wurde, sind:
Am­pho­te­ri­cin B, Cephalotin, Cyclosporin, Ta­cro­li­mus, Poly­my­xine (Gefahr erhöhter
Nephrotoxizität), Platinverbindungen (Gefahr erhöhter Nephro- und Ototoxizität).
Anticho­linesterasen, Bo­tu­li­num­to­xin: Wegen ihrer neuromuskulären Wirkungen sollte die Kombination mit To­bra­my­cin vermieden werden.

Andere
In klinischen Studien wurden bei Patienten, die vernebeltes To­bra­my­cin gleichzeitig mit Mukolytika, Beta-Agonisten, inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und anderen oralen oder paren­te­ra­len Antipseudomonas-Antibiotika erhielten, unerwünschte Er­eignisse be­ob­ach­tet, die denen in der Kontrollgruppe vergleichbar waren.

Bramitob sollte während Schwangerschaft und Stillzeit nur dann verwendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus oder das Neugeborene überwiegt.

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten über die inhalative Anwendung von To­bra­my­cin bei Schwangeren vor. Aus tierexperimentellen Studien ergeben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von To­bra­my­cin (siehe Abschnitt 5.3 "Präklinische Daten"). Ami­noglykoside kön­nen jedoch den Fötus schädigen (z. B. angeborene Taubheit), wenn bei ei­ner Schwangeren hohe systemische Kon­zen­tra­tio­nen erreicht werden. Wenn Bramitob während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird oder wenn eine Patientin unter der Be­handlung mit Bramitob schwanger wird, ist die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fötus zu informieren.

Stillzeit
Systemisch verabreichtes To­bra­my­cin geht in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob inhalatives To­bra­my­cin zu Se­rum­kon­zen­tra­tionen führt, die hoch genug sind, um To­bra­my­cin in der Muttermilch nachzuweisen. Wegen des po­ten­ziellen Risikos von Ototoxizität und Nephrotoxizität unter To­bra­my­cin bei Säuglingen ist vorab zu entscheiden, ob das Stillen beendet oder die Bramitob-Therapie abgesetzt werden sollte.

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Auf der Ba­sis von berichteten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen ist davon auszugehen, dass ein Einfluss von To­bra­my­cin auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich ist.

Dennoch sollten Patienten, die fahren oder Maschinen bedienen wollen, darauf aufmerksam gemacht werden, dass Be­nom­men­heit und/oder Schwindel auftreten könnten.

In kontrollierten klinischen Studien (4) und in nicht-kontrollierten klinischen Studien (1) mit Bramitob (565 behandelte Patienten) betrafen die häufigsten Nebenwirkungen die Atemwege (Husten und Dys­pho­nie).

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien gemeldet wurden (s. u.), werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Häufig (>1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)
Selten (≥1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)

In kontrollierten klinischen Studien mit anderen, vernebelbaren tobramycinhaltigen Produkten, waren Dys­pho­nie und Tinnitus die einzigen unerwünschten Nebenwirkungen, die signifikant mehr bei Patienten mit ei­ner To­bra­my­cin-Be­handlung berichtet wurden (13 % To­bra­my­cin vs. 7 % Kontrolle bzw. 3 % To­bra­my­cin vs. 0 % Kontrolle). Diese Phasen mit Tinnitus traten vorübergehend auf, bildeten sich ohne einen Abbruch der To­bra­my­cin-Therapie wieder zurück und wurden, wie Audiogramme zeigten, nicht mit ei­nem dauerhaften Hörverlust in Verbindung gebracht. Das Risiko, einen Tinnitus zu erleiden, erhöhte sich auch nicht durch wiederholte Therapiezyklen mit To­bra­my­cin.

Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, von denen einige bekannte Spätkomplikationen der Grund­erkrankung sind, ein kausaler Zusammenhang mit To­bra­my­cin jedoch nicht ausgeschlossen werden konnte, sind: verfärbtes Sputum, Atem­wegs­in­fektionen, Muskelschmerzen, Nasenpolypen und Otitis media.

Zusätzlich zeigten kumulative Daten nach der Markteinführung von Produkten, die vernebelbares To­bra­my­cin enthielten, folgende unerwünschte Wirkungen auf (gleiche Frequenzklassifizierung wie oben):

In offenen Studien und in Anwendungsbeobachtungen wurde bei einigen Patienten mit anamnestisch bekannter, länger vorangegangener oder gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Ami­noglykosiden ein Hörverlust be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).
Paren­te­ra­le Ami­noglykoside wurden mit Über­emp­find­lich­keit, Ototoxizität und Nephrotoxizität in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitte 4.3 "Ge­gen­anzeigen" und 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Symptome
Die inhalative Anwendung führt zu ei­ner nied­rigen systemischen Bioverfügbarkeit von To­bra­my­cin. Zu den Symptomen ei­ner Aerosol-Überdosierung zählt schwere Heiserkeit.
Wird Bramitob versehentlich geschluckt, ist eine schädliche Wirkung unwahrscheinlich, da To­bra­my­cin von ei­nem intakten Magen-Darm-Trakt nur schlecht resorbiert wird.
Bei versehentlicher intravenöser Anwendung von Bramitob kön­nen die Anzeichen und Symptome ei­ner paren­te­ra­len To­bra­my­cin-Überdosierung auftreten, wie z. B. Schwindel, Tinnitus, Vertigo, Schwerhörigkeit, Atemnot und/oder neuromuskuläre Blockaden und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen.

Be­handlung
Bei aku­ter Toxizität muss Bramitob sofort abgesetzt werden und es sollten Ba­sisuntersuchungen der Nierenfunktion durchgeführt werden. Die Bestimmung der To­bra­my­cin-Serumspiegel kann zur Überwachung ei­ner Überdosierung hilfreich sein. Im Fall ei­ner Überdosierung ist an die Möglichkeit von Arzneimit­telwechselwirkungen mit Ver­än­de­run­gen der Ausscheidung von Bramitob oder anderen Arzneimit­teln zu denken.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ami­noglykosid-Antibiotika, ATC-Code: J01GB01.

To­bra­my­cin ist ein Ami­noglykosid-Antibiotikum, das von Streptomyces tenebrarius produziert wird. Es wirkt primär durch eine Unterbrechung der Pro­te­insynthese und führt damit zu ei­ner veränderten Permeabilität der Zellmembran, progressiver Zerstörung der Zellhülle und schließlich zum Zelltod. Es wirkt bakterizid in glei­chen oder leicht hö­he­ren Kon­zen­tra­tio­nen als die Hemmkon­zentration.

Grenzwerte
Die bekannten Emp­find­lichkeitsgrenzwerte für die paren­te­ra­le Ver­ab­rei­chung von To­bra­my­cin gelten nicht für die Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels als Aerosol. Sputum bei Mukoviszidose hat eine Hemmwirkung auf die lokale biologische Ak­ti­vi­tät von vernebelten Ami­noglykosiden. Daher liegen die Sputumkon­zentrationen von vernebeltem To­bra­my­cin et­wa um das 10- bis 25‑fache über der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) für die Unterdrückung des Wachstums von P. aeru­gi­no­sa und die antibakterielle Wirkung. In kontrollierten klinischen Studien erreichten 90 % der Patienten To­bra­my­cin-Sputumkon­zentrationen, die um das 10‑fache höher waren als die höchste P.-aeru­gi­no­sa-MHK aus Patientenkulturen, und 84 % der Patienten unter To­bra­my­cin erreichten das 25‑fache der höchsten MHK. Ein klinischer Nutzen wird selbst noch bei ei­ner Mehrheit der Patienten erreicht, in deren Kul­turen Stämme mit MHK-Werten über dem paren­te­ra­len Grenzwert gefunden werden.

Emp­find­lichkeit
Da herkömmliche Emp­find­lichkeitsgrenzwerte für die inhalative Ap­pli­kation fehlen, sollte bei der Beurteilung, ob Kei­me empfindlich oder nicht empfindlich ge­genüber vernebeltem To­bra­my­cin sind, mit Vorsicht vorgegangen werden.
In klinischen Studien mit inhalativem To­bra­my­cin zeigten die meisten Patienten
(88 %), die zu Beginn der Studie mit P.-aeru­gi­no­sa-Isolaten eine To­bra­my­cin-MHK von < 128 µg/ml aufwiesen, nach der Therapie mit To­bra­my­cin eine verbesserte Lungenfunktion. Bei Patienten mit ei­nem MHK-Ausgangswert ≥ 128 µg/ml im
P.-aeru­gi­no­sa-Isolat war die Wahrscheinlichkeit ei­nes klinischen Ansprechens geringer. Aufgrund der In-vitro-Daten und/oder der Er­fahrung aus klinischen Studien ist zu erwarten, dass die Kei­me, die bei Mukoviszidose Lungeninfektionen auslösen, auf eine To­bra­my­cin-Therapie wie folgt ansprechen:

Empfindlich Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa
Hae­mo­phi­lus in­flu­en­zae
Sta­phylo­coc­cus au­reus

Unempfindlich Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans

Die Be­handlung mit To­bra­my­cin in klinischen Studien ergab eine geringe, aber doch eindeutige Erhöhung der MHK von To­bra­my­cin, Ami­ka­cin und Gen­ta­my­cin für die untersuchten P. aeru­gi­no­sa-Isolate. Jede wei­te­re 6-Monats-Be­handlung führte zur wei­te­ren schrittweisen Zunahme, die in ihrer Größenordnung vergleichbar war mit der, die in den 6 Monaten der kontrollierten Studien be­ob­ach­tet wurde. Der Ami­noglykosid-Resistenzmechanismus, der am häufigsten bei P.-aeru­gi­no­sa-Isolaten von chronisch infizierten Mukoviszidose-Patienten auftritt, ist Impermeabilität, definiert als generelles Fehlen der Emp­find­lichkeit ge­genüber allen Ami­noglykosiden. Von Mukoviszidose-Patienten isolierte P.-aeru­gi­no­sa-Isolate zeigten außerdem eine adaptive Ami­noglykosid-Resistenz, gekennzeichnet durch eine Reversion der Emp­find­lichkeit nach Absetzen des Antibiotikums.

Andere Informationen
In kontrollierten klinischen Studien führte die Be­handlung mit Bramitob in den oben beschriebenen alternierenden Zyklen zu ei­ner Verbesserung der Lungenfunktion; diese bleibt während der Therapie und der 28-tägigen Therapiepause erhalten. In klinischen Untersuchungen mit To­bra­my­cin wurden keine Daten bei Patienten unter 6 Jahren erhoben.
Es gibt keinen Beweis dafür, dass Patienten, die bis zu 18 Monate lang mit To­bra­my­cin behandelt wurden, ei­nem größeren Risiko ei­ner Infektion mit B. cepacia, S. maltophilia oder A. xylosoxidans ausgesetzt waren als Patienten, die nicht mit To­bra­my­cin behandelt werden. As­per­gil­lus-Spezies wurden häufiger im Sputum von Patienten wiedergefunden, die To­bra­my­cin erhielten; klinische Folgeerkrankungen, wie beispielsweise eine allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA), wurden seltener und in der glei­chen Häufigkeit wie in der Kontrollgruppe gemeldet.

Resorption und Verteilung
Nach oraler Ap­pli­kation werden nur 0,3 – 0,5 % des Wirk­stoffs im Urin nach systemischer Resorption wiedergefunden. Nach Verneblung lag bei 6 Mukoviszidose-Patienten die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von To­bra­my­cin bei et­wa 9,1 % der Dosis. Die systemische Resorption von To­bra­my­cin ist bei Aerosolinhalation sehr nied­rig. Die Aufnahme des inhalierten Arzneimit­tels in den systemischen Kreislauf ist be­schränkt, schätzungsweise lagert sich et­wa 10 % der ursprünglichen Arzneimit­telmenge in der Lunge ab und die restlichen 90 % verbleiben entweder im Vernebler, schlagen sich im Mund-Rachen-Bereich nieder und werden geschluckt oder werden in die Umgebungsluft ausgeatmet.

Sputumkon­zentrationen: Zehn Minuten nach Inhalation der ersten 300 mg-Dosis Bramitob liegt die durchschnittliche To­bra­my­cin-Kon­zen­tra­tion im Sputum bei
695,6 µg/g (Bereich: 36 bis 2.638 µg/g). To­bra­my­cin akkumuliert nicht im Sputum; nach 20 Wochen Be­handlung mit Bramitob beträgt die durchschnittliche To­bra­my­cin-Kon­zen­tra­tion im Sputum 10 Minuten nach Inhalation 716,9 µg/g (Bereich: 40 bis 2.530 µg/g). Es wurde eine hohe Schwankungsbreite der To­bra­my­cin-Kon­zen­tra­tio­nen im Sputum be­ob­ach­tet. Zwei Stunden nach Inhalation waren die Sputumkon­zentrationen auf et­wa 14 % der To­bra­my­cin-Spiegel,
die 10 Minuten nach Inhalation ge­mes­sen worden waren, abgesunken.

Se­rum­kon­zen­tra­tionen: Die mediane Se­rum­kon­zen­tra­tion von To­bra­my­cin 1 Stunde nach Inhalation ei­ner Einzeldosis von 300 mg Bramitob bei Mukoviszidose-Patienten betrug 0,68 µg/ml (Bereich: 0,06 µg/ml bis 1,89 µg/ml). Nach 20 Wochen Be­handlung mit dem To­bra­my­cin-Regime betrug die mediane Se­rum­kon­zen­tra­tion 1 Stunde nach Ver­ab­rei­chung 1,05 µg/ml (Bereich: unter der Nachweisgrenze bis 3,41 µg/ml).

Elimination
Die Ausscheidung von inhalativ appliziertem To­bra­my­cin wurde nicht untersucht.
Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung wird systemisch resorbiertes To­bra­my­cin haupt­säch­lich über die glomeruläre Filtration ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von To­bra­my­cin aus dem Serum beträgt et­wa 2 Stunden. Weni­ger als 10 % To­bra­my­cin ist an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.
Nach To­bra­my­cin-Ver­ab­rei­chung wird nicht resorbiertes To­bra­my­cin wahrscheinlich haupt­säch­lich in ausgeworfenem Sputum ausgeschieden.

Die Zielor­gane in Toxizitätsstudien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung sind die Nieren und die vestibulären/cochlearen Funktionen. Im Allgemeinen werden Anzeichen und Symptome für Nephrotoxizität und Ototoxizität bei hö­he­ren systemischen To­bra­my­cin-Spiegeln be­ob­ach­tet, die durch die Inhalation der empfohlenen klinischen Dosis nicht erreicht werden kön­nen.
In präklinischen Studien verursachte die Ver­ab­rei­chung von inhalativem To­bra­my­cin über 28 aufeinanderfolgende Tage Anzeichen ei­ner mäßigen, unspezifischen und vollständig reversiblen (bei Aussetzen der Therapie) Reizung der Atemwege und Anzeichen von Nierentoxizität (bei Höchstdosierungen).
Mit inhalativem To­bra­my­cin wurden keine Repro­duktionsstudien durchgeführt, aber die subkutane Ap­pli­kation von Dosierungen bis zu 100 mg/kg/Tag während der Organbildung bei Ratten war nicht teratogen. Bei Ka­nin­chen führte die subkutane Ap­pli­kation von Dosierungen bis zu 20 – 40 mg/kg zu maternaler Toxizität und zu Fehlgeburten, jedoch ohne Hinweise auf teratogene Wirkungen.
Aufgrund der bei Tieren gewonnenen Daten kann ein Toxizitätsrisiko (z. B. Ototoxizität) bei Exposition im Mutterleib nicht ausgeschlossen werden.
Eine erbschädigende Wirkung wurde für To­bra­my­cin nicht be­ob­ach­tet.

Na­tri­um­chlo­rid
Schwe­fel­säu­re
Na­tri­um­hy­dro­xid
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel im Vernebler nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre.
Nach dem ersten Öffnen des Einzeldosisbehältnisses: sofort verwenden.
Haltbarkeit nach Anbruch: Bramitob-Beutel (intakt oder geöffnet) kön­nen bis zu 3
Monate bei max. 25 °C gelagert werden.

Im Kühlschrank lagern (2 – 8 °C).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Bramitob-Lö­sung im Einzeldosisbehältnis ist nor­mal­erweise gelblich; Farbschwankungen kön­nen auftreten, die aber keinen Wirkungsverlust bedeuten, wenn das Produkt wie vorgeschrieben aufbewahrt wurde.

Das Arzneimit­tel ist in 4-ml-Einzeldosisbehältnissen aus Poly­ethy­len in versiegelten Beuteln mit je 4 Einzeldosisbehältnissen erhältlich.
Packungsgrößen: 4, 16, 28 oder 56 Einzeldosisbehältnisse.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nach dem ersten Öffnen des Einzeldosisbehältnisses sofort verwenden. Das Einzeldosisbehältnis ist nach Gebrauch sofort zu verwerfen.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.