Protaminsulfat LEO Pharma 1400 Heparin-Antidot I.E./ml

Pro­ta­min­sul­fat wird an­ge­wendet

• zur Be­handlung ei­ner Überdosierung von He­pa­rin oder niedermolekularem He­pa­rin (NMH) oder von Blutungen nach Gabe von He­pa­rin oder NMH.

• zur Neutralisierung der gerinnungshemmenden Wirkung von He­pa­rin oder NMH vor Notfalloperationen.

• zur Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von He­pa­rin bei kardiopulmonalen Bypass-Operationen.

Dosierung

Pro­ta­min­sul­fat wird langsam über 10 Minuten intravenös injiziert oder kontinuierlich infundiert. Die höchste Dosis für einen Einzelbolus sollte 5 ml (7000 He­pa­rin-Antidot I.E./50 mg Pro­ta­min­sul­fat) nicht überschreiten. Idealerweise richtet sich die Dosis nach den Ergebnissen von Ge­rinnungstests. Die ak­ti­vierte partiale Thromboplastinzeit (aPTT), ak­ti­vierte Ge­rinnungszeit (activated clotting time, ACT), Anti-Xa und Pro­ta­min-Ti­trationstests am Bett des Patienten sind für diesen Zweck geeignet. Koagulationstests werden üblicherweise 5 bis 15 Minuten nach der Gabe von Pro­ta­min­sul­fat durchgeführt. Die Gabe wei­te­rer Dosen kann notwendig sein, da Pro­ta­min­sul­fat schneller aus dem Blut entfernt wird als He­pa­rin. Dies gilt vor allem für NMH. Da die Resorption von He­pa­rin oder NMH nach subkutaner In­jektion verzögert sein kann, kann die Gabe wei­te­rer Dosen Pro­ta­min­sul­fat notwendig werden.

Neutralisierung von He­pa­rin
1 ml Pro­ta­min­sul­fat LEO Pharma (10 mg Pro­ta­min­sul­fat) neu­tralisiert et­wa 1400 I.E. He­pa­rin. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit von intravenös gegebenem He­pa­rin (30 Minuten bis 2 Stunden) sollte die Dosis von Pro­ta­min­sul­fat ent­sprechend der Zeit, die seit der intravenösen Gabe von He­pa­rin vergangen ist, angepasst werden. Die der Men­ge von He­pa­rin angepasste Pro­ta­min­sul­fat-Dosis sollte gesenkt werden, wenn die intravenöse Gabe von He­pa­rin mehr als 15 Minuten zurückliegt.

Neutralisierung von niedermolekularem He­pa­rin (NMH)
Die empfohlene Dosis beträgt gewöhnlich 1 ml Pro­ta­min­sul­fat LEO Pharma (10 mg Pro­ta­min­sul­fat) auf 1000 I.E. Anti-Xa NMH. Pro­ta­min­sul­fat neu­tralisiert die ver­schie­de­nen NMH in unterschiedlichem Maß; bei ei­ner Überdosierung sind daher die Anweisungen der Hersteller des je­weils verwendeten NMH zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).
Pro­ta­min­sul­fat kann die Anti-Xa-Ak­ti­vi­tät von NMH nur teil­weise neu­tralisieren. Der Grad der Neutralisierung nimmt bei Anwendung hö­he­rer als den empfohlenen Dosen von Pro­ta­min­sul­fat nicht zu.
Das Risiko ei­ner unvollständigen Neutralisierung mit nur ei­ner Pro­ta­min­sul­fat-In­jektion be­steht vor allem bei subkutan gegebenem NMH. Die Länge der Resorptionsphase am Ort der In­jektion führt dann dazu, dass wei­te­res NMH in den Kreislauf gelangt (der so genannte „De­pot-Effekt“). In diesen Fällen kann die wiederholte Anwendung von Pro­ta­min­sul­fat notwendig sein oder Pro­ta­min­sul­fat kontinuierlich, langsam, intravenös infundiert werden. Bei der Berechnung der benötigten Pro­ta­min­sul­fat-Dosis bezogen auf die Zeit, die seit Gabe der letzten NMH-Dosis vergangen ist, ist auch die Halbwertszeit des NMH zu berücksichtigen.

Kardiopulmonale Bypass-Operationen
Es wird empfohlen, die Dosierung von Pro­ta­min­sul­fat durch Koagulationstests zu begleiten. Die ak­ti­vierte partiale Thromboplastinzeit (aPTT), ak­ti­vierte Ge­rinnungszeit (activated clotting time, ACT), Anti-Xa und Pro­ta­min-Ti­trationstests am Bett des Patienten sind für diesen Zweck geeignet. Koagulationstests werden üblicherweise 5 bis 15 Minuten nach der Gabe von Pro­ta­min­sul­fat durchgeführt. Üblicherweise wird eine Dosis von 0,1 ml - 0,2 ml (1 - 2 mg) Pro­ta­min­sul­fat LEO Pharma je 100 Ein­hei­ten He­pa­rin gegeben.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pro­ta­min­sul­fat bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen, siehe Abschnitt 4.8.

Patienten mit Beeinträchtigung der Nieren-und Le­berfunktion
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pro­ta­min­sul­fat bei Patienten mit Nieren- oder Le­berinsuffizienz vor.

Ältere Patienten
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pro­ta­min­sul­fat bei älteren Patienten vor.

Art der Anwendung
Informationen zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die Gabe von Pro­ta­min­sul­fat kann zu ana­phy­laktischen Reaktionen führen. Deshalb sollte bei dessen Anwendung die Möglichkeit zur Wiederbelebung und Schockbehandlung gegeben sein.

Pro­ta­min­sul­fat kann ein plötzliches starkes Absinken des Blutdrucks auslösen, insbesondere wenn es zu schnell gegeben wird.

Risikofak­toren für Über­emp­find­lich­keit (einschließlich ana­phy­laktische Reaktionen) ge­gen Pro­ta­min­sul­fat:

• Allergie ge­gen Fisch

• vorausgegangene Be­handlung mit Pro­ta­mininsulin, Pro­ta­min­sul­fat oder Pro­ta­minchlo­rid

• Unfruchtbarkeit bei Männern

• Vasektomie in der Anamnese (z. B. Sterilisation)

Wird Pro­ta­min­sul­fat als lebensrettende Maßnahme bei ei­nem Patienten an­ge­wendet, auf den ei­ner dieser Zustände zutrifft, sollte der Patient engmaschig überwacht werden.

Wird Pro­ta­min­sul­fat überdosiert oder in Abwesenheit von He­pa­rin oder NMH verabreicht, kann die Blut­ge­rinnungszeit verlängert sein, da Pro­ta­min­sul­fat selbst gerinnungshemmend wirkt.

Gelegentlich wurde trotz adäquater anfänglicher Neu­tra­li­sa­tion durch Pro­ta­min­sul­fat von ei­nem Wiederauftreten des blutgerinnungshemmenden Effekts von He­pa­rin/NMH mit Blutungen berichtet. Dieser Effekt tritt häufiger im Fall von ex­tra­korporalem Kreislauf bei kardiovaskulären Operationen, innerhalb von 30 Minuten bis zu 18 Stunden nach der Pro­ta­min­sul­fat Gabe, auf. Diese erneute Blutung spricht auf wei­te­re Dosen von Pro­ta­min­sul­fat an.

Wiederauftretende Blutungen kön­nen auch auftreten, wenn Pro­ta­min­sul­fat an­ge­wendet wird, um subkutan verabreichtes He­pa­rin oder NMH zu neu­tralisieren, da subkutane Ver­ab­rei­chungsorte als De­pots wirken, aus denen He­pa­rin oder NMH kontinuierlich freigegeben wird.

Patienten, bei denen längere Operationen mit wiederholten Gaben von Pro­ta­min­sul­fat durchgeführt werden, benötigen eine engmaschige Überwachung der Ge­rinnungsparameter, wie z. B. die ak­ti­vierte Ge­rinnungszeit (ACT). Darüber hinaus sollte die Thrombozytenzahl überwacht werden, da Pro­ta­min­sul­fat eine Throm­bo­zyto­pe­nie nach ex­tra­korporalem Kreislauf verstärken kann.

Bei ei­ner Überdosierung von He­pa­rin und fehlenden Anzeichen ei­ner Hämorrhagie, sollte die Anwendung von Pro­ta­min­sul­fat sorgfältig überdacht und das Nutzen‑/Risiko-Verhältnis für jeden Patienten gesondert erwogen werden. Dabei ist die relativ kurze Halbwertszeit von He­pa­rin (insbesondere bei intravenöser Ver­ab­rei­chung) und das mit der Gabe von Pro­ta­min­sul­fat verbundene potentielle Risiko zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro 5 ml, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien außer mit He­pa­rin und NMH durchgeführt.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Pro­ta­min­sul­fat bei Schwangeren vor.

Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität vor.

Pro­ta­min­sul­fat wird bei Frauen im gebährfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, sowie während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert dringend eine Be­handlung mit Pro­ta­min­sul­fat.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pro­ta­min­sul­fat in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Be­handlung mit Pro­ta­min­sul­fat unterbrochen werden.

Fertilität
Es liegen keine klinischen oder nicht-klinischen Studien für Pro­ta­min­sul­fat in Bezug auf Fertilität vor.

Pro­ta­min­sul­fat LEO Pharma hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist nicht bekannt, da sie aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar ist.

Die schwersten berichteten Nebenwirkungen sind Hypotonie, pulmonale Hypertonie und ana­phy­laktische Reaktionen.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) aufgeführt. Innerhalb ei­ner MedDRA SOC werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Erbrechen

Er­krankungen des Immunsystems
Anaphylaktische Reaktion (inkl. ana­phy­laktischer Schock, auch tödlich)
Über­emp­find­lich­keit

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
Rü­cken­schmerzen

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Pulmonale Hypertonie

Gefäßerkrankungen
Hypotonie (inkl. ernied­rigtem Blutdruck)*
Blutung

* einige der hypotensiven Er­eignisse, von denen berichtet wurde, kön­nen durch eine ana­phy­laktische Reaktion verursacht worden sein

Beschreibungen bestimmter Nebenwirkungen
Über­emp­find­lich­keit sowie immunvermit­telte allergische Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4 für mögliche Risikofak­toren).

Es wurden Beschwerden wie Urtikaria oder andere Haut­aus­schläge, periphere Vasodilatation, Dyspnoe oder Angioödem be­ob­ach­tet. Ernstere Reaktionen umfassen Bronchospamus, Hypotonie mit Herzkreislaufveränderungen, Be­wusst­seinsverlust und Krämpfe. Nach Gabe von Pro­ta­min­sul­fat kam es zu ei­nem ana­phy­laktischen Schock mit Todesfolge.

Anhaltende Hypotonie begleitet von Bradykardie, Zyanose, Stupor, Synkope, Bewusstlosigkeit oder vo­rü­ber­ge­hend­er Asystolie des Herzens.

Eine zu schnelle Gabe kann zu Hypotonie (vorübergehend oder schwer) oder Bradykardie führen und erhöht das Risiko für ana­phy­laktische Reaktionen.

Kinder und Jugendliche
Das be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil bei Kindern ähnelt dem von Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Klinischer Effekt ei­ner Überdosierung
Eine Überdosierung kann zu Blutungen führen, da Pro­ta­min­sul­fat selbst schwach gerinnungshemmend wirkt. Bei Probanden wurden unter sehr hohen Dosen von Pro­ta­min­sul­fat (800 mg/70 kg) außerdem typische Zeichen ei­ner dosis­ab­hängigen Hist­amin­frei­set­zung wie Juckreiz, periphere Gefäßerweiterung, Müdigkeit, Unwohlsein, Übelkeit/Erbrechen, Kopf­schmerzen, Hyperventilation und erhöhte Temperatur be­ob­ach­tet.

Be­handlung ei­ner Überdosierung
Bei Auftreten von Blutungen infolge ei­ner Überdosierung von Pro­ta­min­sul­fat muss die Be­handlung abgebrochen werden. Um zu ermit­teln, ob Pro­ta­min­sul­fat selbst zur Blutung beiträgt, werden der He­pa­rin-Ti­trations-Test mit Pro­ta­min­sul­fat und die Bestimmung der Plasmathrombinzeit üblicherweise genutzt. Bei schwerer Hämorrhagie kön­nen auch eine Transfusion von Vollblut oder frisch gefrorenem Plasma (FFP) oder andere Interventionen notwendig sein. Bei hypotonen Patienten kann die zusätzliche intravenöse Gabe von Flüs­sig­keit, Sauer­stoff, Adre­na­lin, Do­bu­ta­min oder Do­pa­min erforderlich sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidote, ATC-Code: V03AB14
Pro­ta­min­sul­fat ist ein stark basisches polykatio­nisches Peptid aus ei­ner ge­rei­nigten Mi­schung von Peptidsul­faten, die vorwiegend die basischen Ami­no­säu­ren Ar­gi­nin (über 67 %), Pro­lin, Se­rin und Va­lin enthält. Pro­ta­min bildet zusammen mit dem stark sauren He­pa­rin oder niedermolekularem He­pa­rin einen stabilen Kom­plex ohne antikoagulatorische Wirkung.

Pro­ta­min­sul­fat neu­tralisiert die antikoagulatorische Wirkung von He­pa­rin. Es neu­tralisiert die Anti-Throm­binwirkung (Anti-IIa-Ak­ti­vi­tät) von niedermolekularem He­pa­rin (NMH) fast vollständig und die Anti-Xa-Ak­ti­vi­tät teil­weise.

Der Grad der Neutralisierung verschiedener NMH durch Pro­ta­min­sul­fat wurde in-vitro bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Die Anti-IIa-Ak­ti­vi­tät wurde auf Werten unterhalb der Bestimmungsgrenze neu­tralisiert.

Pro­ta­min­sul­fat hat einen schnellen Wirkungseintritt. Nach intravenöser Gabe kommt es nach 5 bis15 Minuten zur Neutralisierung von He­pa­rin.
Die Metabolisierungswege der Kom­plexe aus Pro­ta­min mit He­pa­rin bzw. Pro­ta­min mit NMH sind nicht bekannt.

Es liegen außer den bereits in anderen Abschnitten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels beschriebenen keine relevanten präklinischen Daten zur Sicherheit vor.

Na­tri­um­chlo­rid
Was­ser für In­jektionszwe­cke
Salz­säu­re 32 % (zur pH-Wert Einstellung)
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert Einstellung)

Pro­ta­min­sul­fat-Lö­sungen sind nicht kompatibel mit bestimmten Antibiotika, einschließlich verschiedener Cephalosporine und Penicilline.
Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Sofort nach Öffnen der Ampulle verwenden.

Nach Verdünnung zur Anwendung als langsame intravenöse Infusion die Mi­schung sofort verwenden.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

5 ml Lö­sung in farblosen Ampullen (Typ I Glas).
Packungsgrößen: 5 x 5 ml und 50 x 5 ml.
Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vermarktet.

Sofort nach Öffnen der Ampulle verwenden.
Nicht verwendete Lö­sung ist zu verwerfen.
Nur klare Lö­sung verwenden. Nur unversehrte Ampullen verwenden.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Pro­ta­min­sul­fat LEO Pharma kann als langsame intravenöse Infusion an­ge­wendet werden. In diesem Fall sollte Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung 9 mg/ml verwendet werden.
Solche Mi­schungen nicht aufbewahren.