RoActemra® i.v.

Rheumatoide Ar­thri­tis (RA)
RoActemra­ ist, in Kombination mit Me­tho­tre­xat (MTX), indiziert für:

• die Be­handlung der schweren, aktiven und progressiven RA bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit MTX behandelt worden sind.

• die Be­handlung erwachsener Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer aktiver rheumatoider Ar­thri­tis, die unzureichend auf eine vorangegangene Be­handlung mit ei­nem oder mehreren krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatika (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs) oder Tumornekrosefak­tor (TNF)In­hi­bi­toren angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

RoActemra­ kann bei diesen Patienten als Mo­notherapie verabreicht werden, falls eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzung der Therapie mit MTX unange­mes­sen erscheint.

RoActemra­ vermindert in Kombination mit MTX das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Gelenkschädigungen und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Coronavirus-2019-Er­krankung (COVID‑19)
RoActemra­ ist zur Be­handlung von COVID-19 bei Erwachsenen angezeigt, die systemische Cor­ti­co­ste­roide erhalten und eine zusätzliche Sauer­stofftherapie oder maschinelle Beatmung benötigen.

Systemische juvenile idiopathische Ar­thri­tis (sJIA)
RoActemra­ ist zur Be­handlung von Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit aktiver sJIA angezeigt, die nur unzureichend auf eine vorangegangene Be­handlung mit nicht steroidalen Antiphlogistika (NSAs) und systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den angesprochen haben. RoActemra­ kann (falls eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Therapie mit MTX unange­mes­sen erscheint) als Mo­notherapie oder in Kombination mit MTX verabreicht werden.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar­thri­tis (pJIA)
RoActemra­ ist in Kombination mit MTX zur Be­handlung von Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit pJIA; Rheumafak­tor-positiv oder -negativ und erweiterte Oligoarthritis) angezeigt, die nur unzureichend auf eine vorangegangene Be­handlung mit MTX angesprochen haben. RoActemra­ kann als Mo­notherapie verabreicht werden, falls eine MTX-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzung der Therapie mit MTX unange­mes­sen erscheint.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS, Cyto­kine Release Syn­dro­me)
RoActemra­ ist zur Be­handlung des chimären Anti­genrezeptor (CAR) T-Zell-induzierten schweren oder le­bens­be­droh­li­ch­en CRS bei Erwachsenen, Kindern ab 2 Jahren und Jugendlichen angezeigt.

Die Be­handlung sollte durch einen in der Di­a­gno­se und Be­handlung von RA, COVID-19, sJIA, pJIA oder CRS erfahrenen Arzt begonnen werden.

Alle Patienten, die mit RoActemra­ behandelt werden, müssen den Patientenpass erhalten.

Dosierung
Patienten mit RA
Die empfohlene Dosierung beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, einmal alle vier Wochen.

Für Personen mit ei­nem Körpergewicht von mehr als 100 kg werden Dosierungen über 800 mg pro Infusion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierungen von mehr als 1,2 g wurden in klinischen Prüfungen nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund von Laborwertveränderungen (siehe Abschnitt 4.4).

• Le­ber­en­zym­ab­weichungen

• Niedrige absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC, Absolute Neutrophil Count)

Bei Patienten, die noch nicht mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weni­ger als 2 x 10⁹/l aufweisen, wird ein Beginn der Be­handlung nicht empfohlen.

• Niedrige Throm­bo­zy­ten­an­zahl

Patienten mit COVID-19
Die empfohlene Dosierung für die Be­handlung von COVID-19 ist eine einzelne 60-minütige intravenöse Infusion von 8 mg/kg Körpergewicht bei Patienten, die systemische Cor­ti­co­ste­roide erhalten und eine zusätzliche Sauer­stofftherapie oder maschinelle Beatmung benötigen, siehe Abschnitt 5.1. Wenn sich die klinischen Anzeichen oder Symptome nach der ersten Dosis verschlechtern oder nicht verbessern, kann eine wei­te­re Infusion von To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg verabreicht werden. Der Abstand zwischen den beiden Infusionen muss mindestens 8 Stunden betragen.

Bei Personen mit ei­nem Körpergewicht von mehr als 100 kg werden Dosen von mehr als 800 mg pro Infusion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Ver­ab­rei­chung von To­ci­li­zu­mab wird bei Patienten mit COVID-19, die eine der folgenden Laborwertveränderungen aufweisen, nicht empfohlen:

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) (Erwachsene, Kinder und Jugendliche)
Die empfohlene Dosierung zur Be­handlung ei­nes CRS bei Patienten mit ei­nem Mindestgewicht von 30 kg beträgt 8 mg/kg und bei Patienten, die weni­ger als 30 kg wiegen, 12 mg/kg, verabreicht als 60-minütige intravenöse Infusion. To­ci­li­zu­mab kann als Mo­notherapie oder in Kombination mit Cor­ti­co­ste­roi­den verabreicht werden.

Wenn nach der ersten Dosis keine klinische Verbesserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt, können bis zu 3 wei­te­re Dosen To­ci­li­zu­mab verabreicht werden. Das Intervall zwischen den aufeinanderfolgenden Dosen muss mindestens 8 Stunden betragen. Dosen von mehr als 800 mg pro Infusion werden bei Patienten mit CRS nicht empfohlen.

Patienten mit schwerem oder lebensbedrohlichem CRS haben aufgrund der zugrundeliegenden malignen Er­krankung, vorangegangener chemotherapiebedingter Lymphdepletion oder des CRS häufig Zytopenien oder erhöhte ALAT oder ASAT.

Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten > 65 Jahre ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. To­ci­li­zu­mab wurde bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.

Patienten mit Le­berfunktionsstörungen
To­ci­li­zu­mab wurde bei Patienten mit Le­berfunktionsstörungen nicht untersucht. Daher kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Kinder und Jugendliche
Patienten mit sJIA
Die empfohlene Dosierung bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit ei­nem Mindestgewicht von 30 kg beträgt 8 mg/kg einmal alle 2 Wochen und bei Patienten, die weni­ger als 30 kg wiegen, 12 mg/kg einmal alle 2 Wochen. Die Dosierung muss bei jeder Ver­ab­rei­chung anhand des Körpergewichts des Patienten berechnet werden. Eine Änderung der Dosierung sollte nur bei ei­ner dauerhaften Veränderung des Gewichts des Patienten erfolgen.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von intravenös verabreichtem To­ci­li­zu­mab bei Kindern im Alter von unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Bei abnormalen Laborwerten wird bei Patienten mit sJIA eine Unterbrechung der Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab empfohlen (siehe untenstehende Tabellen). Falls ange­mes­sen, sollte die Dosierung von gleichzeitig verabreichtem MTX und/oder anderen Arzneimit­teln mo­di­fi­ziert oder die Gabe abgebrochen und die Anwendung von To­ci­li­zu­mab unterbrochen werden, bis die klinische Situation evaluiert wurde. Da es eine Vielzahl an Begleiterkrankungen gibt, die die Laborwerte bei Patienten mit sJIA beeinflussen können, sollte die Entscheidung, To­ci­li­zu­mab aufgrund abnormaler Laborwerte abzusetzen, auf der Grundlage ei­ner me­di­zi­ni­schen Beurteilung jedes einzelnen Patienten erfolgen.

• Le­ber­en­zym­ab­weichungen

• Niedrige absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC, Absolute Neutrophil Count)

• Niedrige Throm­bo­zy­ten­an­zahl

Die klinischen Daten sind nicht aus­reichend, um die Auswirkungen ei­ner Reduzierung der To­ci­li­zu­mab-Dosis bei sJIA-Patienten mit abnormalen Laborwerten zu beurteilen.

Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Therapie mit To­ci­li­zu­mab eine klinische Verbesserung be­ob­ach­tet wird. Eine Weiterbehandlung muss bei Patienten, bei denen es innerhalb dieses Zeitraums nicht zu ei­ner Verbesserung kommt, sorgfältig abgewogen werden.

Patienten mit pJIA
Die empfohlene Dosierung bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit ei­nem Mindestgewicht von 30 kg beträgt 8 mg/kg einmal alle 4 Wochen und bei Patienten, die weni­ger als 30 kg wiegen, 10 mg/kg einmal alle 4 Wochen. Die Dosierung muss bei jeder Ver­ab­rei­chung anhand des Körpergewichts des Patienten berechnet werden. Eine Änderung der Dosierung sollte nur bei ei­ner dauerhaften Veränderung des Gewichts des Patienten erfolgen.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von intravenös verabreichtem To­ci­li­zu­mab bei Kindern im Alter von unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Bei abnormalen Laborwerten wird bei Patienten mit pJIA eine Unterbrechung der Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab empfohlen (siehe untenstehende Tabellen). Falls angebracht, sollte die Dosierung von gleichzeitig verabreichtem MTX und/oder anderen Arzneimit­teln mo­di­fi­ziert oder die Gabe abgebrochen und die Anwendung von To­ci­li­zu­mab unterbrochen werden, bis die klinische Situation evaluiert wurde. Da es eine Vielzahl an Begleiterkrankungen gibt, die die Laborwerte bei Patienten mit pJIA beeinflussen können, sollte die Entscheidung, To­ci­li­zu­mab aufgrund abnormaler Laborwerte abzusetzen, auf der Grundlage ei­ner me­di­zi­ni­schen Beurteilung des einzelnen Patienten erfolgen.

• Le­ber­en­zym­ab­weichungen

• Niedrige absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC, Absolute Neutrophil Count)

• Niedrige Throm­bo­zy­ten­an­zahl

Eine Reduktion der To­ci­li­zu­mab-Dosis aufgrund abnormaler Laborwerte wurde bei Patienten mit pJIA nicht untersucht.

Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Therapie mit To­ci­li­zu­mab eine klinische Verbesserung be­ob­ach­tet wird. Eine Weiterbehandlung muss bei Patienten, bei denen es innerhalb dieses Zeitraums nicht zu ei­ner Verbesserung kommt, sorgfältig abgewogen werden.

CRS
To­ci­li­zu­mab kann bei pädiatrischen Patienten (2 Jahre und älter) in derselben Dosierung wie bei Erwachsenen bei CRS an­ge­wendet werden. Siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung, Unterabschnitt Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) (Erwachsene, Kinder und Jugendliche).

Art der Anwendung
Nach Verdünnung sollte dieses Arzneimit­tel als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht werden. Wenn Anzeichen und Symptome ei­ner Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion auftreten, ist die Infusion zu verlangsamen oder abzubrechen, und es sind sofort geeignete Arzneimit­tel zu verabreichen/ unterstützende Maßnahmen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit RA, sJIA, pJIA, CRS oder COVID-19 ≥ 30 kg
Dieses Arzneimit­tel ist unter aseptischen Bedingungen mit ste­riler, pyro­gen­freier 0,9%iger Na­tri­um­chlo­rid-Lösung (9 mg/ml Na­tri­um­chlo­rid) auf ein finales Volumen von 100 ml zu verdünnen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Patienten mit sJIA, pJIA oder CRS < 30 kg
Dieses Arzneimit­tel ist unter aseptischen Bedingungen mit ste­riler, pyro­gen­freier 0,9%iger Na­tri­um­chlo­rid-Lösung (9 mg/ml Na­tri­um­chlo­rid) auf ein finales Volumen von 50 ml zu verdünnen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aktive, schwere Infektionen, mit Ausnahme von COVID-19 (siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels in der Patientenakte eindeutig dokumentiert werden.

Patienten mit RA, pJIA oder sJIA
Infektionen
Bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe wie To­ci­li­zu­mab erhalten, wurden schwerwiegende und manchmal tödliche Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Be­handlung darf bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3). Falls bei ei­nem Patienten eine schwerwiegende Infektion auftritt, muss die Anwendung von To­ci­li­zu­mab unterbrochen werden, bis diese Infektion unter Kontrolle gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen oder Grund­erkrankungen (z. B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielle Lungenerkrankung) in der Anamnese, die diese Patienten für Infektionen anfällig machen, sollte der Arzt bei der Erwägung ei­ner Anwendung dieses Arzneimit­tels Vorsicht walten lassen.

Bei Patienten, die eine Therapie mit Biologika erhalten, wird besondere Aufmerksamkeit in Bezug auf ein frühzeitiges Erkennen schwerwiegender Infektionen empfohlen, da Anzeichen und Symptome ei­ner aku­ten Entzündung aufgrund der Unterdrückung der Akut-Phase-Reaktion abgeschwächt sein kön­nen. Die Wirkung von To­ci­li­zu­mab auf das C-reaktive Pro­te­in (CRP), auf neutrophile Granulozyten und auf Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion muss berücksichtigt werden, wenn ein Patient auf eine mögliche Infektion untersucht wird. Patienten (darunter auch kleine Kinder mit sJIA oder pJIA, die möglicherweise ihre Symptome nicht so gut mitteilen kön­nen) und Eltern/Erziehungsberechtigte von Patienten mit sJIA und pJIA müssen darüber informiert werden, dass sie ihren Arzt umgehend kontaktieren müssen, sobald Symptome auftreten, die mit ei­ner Infektion in Verbindung gebracht werden kön­nen, um eine rasche Abklärung und ange­mes­sene Be­handlung sicherzustellen.

Tu­berkulose (TB)
Wie auch für andere biologische Therapien der RA, pJIA und sJIA empfohlen wird, müssen Patienten vor Beginn der Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab auf eine latente TB untersucht werden. Patienten mit latenter TB-Infektion müssen mit ei­ner anti­my­ko­bakteriellen Standardtherapie behandelt werden, bevor eine Be­handlung eingeleitet wird. Verschreibende Ärzte sollten insbesondere bei schwerkranken und immunsupprimierten Patienten daran denken, dass beim Tu­berkulin-Hauttest und dem Tu­berkulose-In­ter­fe­ron-gamma-Bluttest das Risiko falsch-negativer Ergebnisse be­steht.

Patienten sollten angewiesen werden me­di­zi­ni­schen Rat einzuholen, falls während oder nach ei­ner Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel Anzeichen/Symptome (z. B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, leichtes Fieber) auftreten, die auf eine Infektion mit Tu­berkulose hindeuten.

Virale Reaktivierung
Unter biologischer Therapie der RA wurde über virale Reaktivierung (z. B. He­pa­ti­tis‑B-Vi­rus) berichtet. Patienten, die positiv auf He­pa­ti­tis getestet wurden, wurden von den klinischen Prüfungen mit To­ci­li­zu­mab ausgeschlossen.

Kom­plikationen ei­ner Divertikulitis
Fälle von Divertikelperforationen als Kom­plikation ei­ner Divertikulitis wurden ge­le­gentlich bei Patienten mit RA unter Therapie mit To­ci­li­zu­mab gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit in­tes­ti­nalen Ulzerationen oder Divertikulitis in der Anamnese sollte dieses Arzneimit­tel mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Patienten, die sich mit Symptomen vorstellen, die potenziell mit der Kom­plikation ei­ner Divertikulitis in Verbindung gebracht werden kön­nen, wie abdominale Schmerzen, Blutungen und/oder ungeklärte Ver­än­de­run­gen bei der Verdauung, einhergehend mit Fieber, müssen umgehend untersucht werden, um eine Divertikulitis, die mit ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation verbunden sein kann, frühzeitig zu diagnostizieren.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wurden in Zusammenhang mit der Infusion von To­ci­li­zu­mab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen kön­nen bei Patienten, die während vorangegangener Infusionen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen hatten, schwerer und potenziell tödlich verlaufen, auch wenn sie eine Prämedikation mit Cor­ti­co­ste­roi­den und Antihistaminika erhielten. Geeignete Mittel zur Be­handlung ei­ner ana­phy­laktischen Reaktion müssen während der Be­handlung zum sofortigen Gebrauch bereitstehen. Wenn eine ana­phy­laktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktion/ schwerwiegende Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion auftritt, muss die Anwendung von To­ci­li­zu­mab sofort abgebrochen und die Be­handlung dauerhaft beendet werden.

Aktive Le­bererkrankung und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Die Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab, vor allem in Verbindung mit MTX, kann mit ei­ner Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen verbunden sein. Daher sollte man bei der Erwägung, einen Patienten mit aktiver Le­bererkrankung oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen zu behandeln, Vorsicht walten lassen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Hepatotoxizität
Bei der Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab wurden häufig vorübergehende oder intermittierende, leichte und mäßige Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn To­ci­li­zu­mab zusammen mit potenziell hepatotoxischen Arzneimit­teln (z. B. MTX) verabreicht wurde, wurde ein häufigeres Auftreten dieser Erhöhungen be­ob­ach­tet. Wenn klinisch indiziert, sollten wei­te­re Le­berfunktionstests, einschließlich Bilirubin, erwogen werden.

Schwerwiegende arz­nei­mit­tel­in­duzierte Le­berschäden, einschließlich aku­tem Le­berversagen, He­pa­ti­tis und Gelbsucht, wurden mit To­ci­li­zu­mab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Schwerwiegende Le­berschädigung trat zwischen 2 Wochen und bis zu mehr als 5 Jahre nach Beginn der Therapie auf. Fälle von Le­berversagen, die zu ei­ner Le­ber­trans­plan­tation führten, wurden berichtet. Patienten müssen angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen und Symptome ei­ner Le­berschädigung auftreten.

Bei Patienten mit ei­ner Erhöhung der ALAT oder ASAT auf das > 1,5‑Fache des oberen Normalwertes (> 1,5 x ULN) muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor ei­ner Be­handlung sorgfältig abgewogen werden. Bei Patienten mit RA, pJIA oder sJIA und ALAT oder ASAT > 5 x ULN vor Be­handlungsbeginn wird eine Be­handlung nicht empfohlen.

Bei Patienten mit RA, pJIA und sJIA müssen ALAT/ASAT während der ersten 6 Monate der Be­handlung alle 4 bis 8 Wochen und danach alle 12 Wochen kontrolliert werden. Für Empfehlungen zur Anpassung, einschließlich Absetzen von To­ci­li­zu­mab, auf Ba­sis der Transaminasenwerte siehe Abschnitt 4.2. Bei ei­ner ALAT- oder ASAT-Erhöhung von > 3 - 5 x ULN, die durch wiederholte Untersuchungen bestätigt wurde, muss die Be­handlung unterbrochen werden.

Hämatologische Abweichungen
Nach Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg in Kombination mit MTX kam es zu ei­nem Rückgang der Anzahl neutrophiler Granulozyten und der Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die zuvor mit ei­nem TNF-In­hi­bi­tor behandelt wurden, könnten ein erhöhtes Neu­tro­pe­nierisiko haben.

Bei Patienten, die noch nicht mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weni­ger als 2 x 10⁹/l haben, wird ein Beginn der Be­handlung nicht empfohlen. Bei Patienten mit nied­ri­ger Throm­bo­zy­ten­an­zahl (z. B. Throm­bo­zy­ten­an­zahl von unter 100 x 10³/µl) muss vor Beginn ei­ner Be­handlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. Bei Patienten mit RA, sJIA und pJIA, die eine ANC von < 0,5 x 10⁹/l oder eine Throm­bo­zy­ten­an­zahl von < 50 x 10³/µl entwickeln, wird eine Weiterbehandlung nicht empfohlen.

Eine schwere Neu­tro­pe­nie kann mit ei­nem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen verbunden sein, auch wenn in klinischen Prüfungen mit To­ci­li­zu­mab bisher kein eindeutiger Zusammenhang zwischen ei­nem Abfall der neu­tro­phi­len Granulozyten und dem Auftreten ei­ner schwerwiegenden Infektion her­ge­stellt werden konnte.

Bei Patienten mit RA müssen neutrophile Granulozyten und Thrombozyten 4 bis 8 Wochen nach Be­handlungsbeginn kontrolliert werden und danach regelmäßig ent­sprechend normaler klinischer Praxis. Für Empfehlungen zur Dosismodifikation auf Ba­sis der ANC und der Throm­bo­zy­ten­an­zahl siehe Abschnitt 4.2.

Bei Patienten mit pJIA und sJIA müssen neutrophile Granulozyten und Thrombozyten zum Zeitpunkt der zweiten Infusion und danach gemäß guter klinischer Praxis kontrolliert werden, siehe Abschnitt 4.2.

Lipidwerte
Erhöhungen der Lipidwerte, wie z. B. Gesamtcholesterin, Low Density Lipo­pro­te­in (LDL), High Density Lipo­pro­te­in (HDL) und Tri­gly­ceride, wurden bei Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten Patienten kam es nicht zu ei­ner Erhöhung der atherogenen Indizes und die Erhöhungen des Gesamtcholesterins sprachen auf eine Be­handlung mit Lipidsenkern an.

4 bis 8 Wochen nach Beginn der Be­handlung muss bei Patienten mit RA, pJIA und sJIA eine Überprüfung der Lipidwerte erfolgen. Die Patienten sollten gemäß lokaler Therapieleitlinien für Hyper­lipid­ämien behandelt werden.

Neurologische Störungen
Ärzte müssen aufmerksam auf Symptome achten, die möglicherweise auf den Beginn ei­ner demyelinisierenden Er­krankung des zen­tra­len Nervensystems hindeuten könnten. Das Risikopotenzial für das Auftreten ei­ner Demyelinisierung des zen­tra­len Nervensystems durch To­ci­li­zu­mab ist bislang unbekannt.

Maligne Er­krankungen
Patienten mit RA haben ein erhöhtes Risiko für maligne Er­krankungen. Immunmodulierende Arzneimit­tel kön­nen das Risiko für maligne Er­krankungen erhöhen. Die klinischen Daten sind nicht aus­reichend, um die po­ten­zielle Inzidenz von malignen Er­krankungen nach Exposition mit To­ci­li­zu­mab zu beurteilen. Derzeit werden Untersuchungen zur Langzeitsicherheit durchgeführt.

Impfungen
Lebendimpfstoffe und atte­nu­ierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit diesem Arzneimit­tel verabreicht werden, da die klinische Sicherheit noch nicht nachgewiesen wurde. In ei­ner offenen ran­do­mi­sier­ten Studie zeigten erwachsene Patienten mit RA, die mit To­ci­li­zu­mab und MTX behandelt wurden, ein wirksames Ansprechen auf sowohl 23‑valente Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­rid-Impf­stoffe als auch Te­ta­nus-To­xoid-Impf­stoffe; die Ansprechrate war vergleichbar mit der bei Patienten, die nur MTX erhielten. Es wird empfohlen, dass alle Patienten, insbesondere Patienten mit pJIA und sJIA, alle gemäß den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen notwendigen Impfungen erhalten, bevor eine Be­handlung begonnen wird. Der Zeitraum zwischen der Impfung mit Le­bend­impf­stof­fen und dem Beginn der Be­handlung sollte ent­sprechend den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen in Bezug auf Immunsuppressiva gewählt werden.

Kardiovaskuläres Risiko
Patienten mit RA haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Er­krankungen. Risikofak­toren (z. B. Hypertonie, Hyper­lipid­ämie) müssen im Rahmen der üblichen The­ra­pie­stan­dards überwacht und behandelt werden.

Kombination mit TNF-In­hi­bi­toren
To­ci­li­zu­mab wurde nicht in Kombination mit TNF-In­hi­bi­toren oder anderen biologischen Therapien bei Patienten mit RA, pJIA oder sJIA untersucht. Die Anwendung dieses Arzneimit­tels zusammen mit anderen biologischen Wirk­stof­fen wird nicht empfohlen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält nach Verdünnung mit 0,9%iger Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung 230,6 mg Na­tri­um pro maximaler Dosis von 800 mg, ent­sprechend 11,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Poly­sor­bat
Dieses Arzneimit­tel enthält 2 mg Poly­sor­bat 80 pro 80-mg-Durchstechflasche, 5 mg Poly­sor­bat 80 pro 200-mg-Durchstechflasche und 10 mg Poly­sor­bat 80 pro 400-mg-Durchstechflasche, ent­sprechend 0,5 mg/ml.
Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen. Dies ist bei Patienten mit bekannten Allergien zu berücksichtigen.

Patienten mit COVID-19

• Die Wirk­samkeit dieses Arzneimit­tels bei der Be­handlung von COVID-19-Patienten, die keine erhöhten CRP-Werte aufweisen, wurde nicht nachgewiesen, siehe Abschnitt 5.1.

• Dieses Arzneimit­tel darf bei Patienten, die keine systemischen Cor­ti­co­ste­roide erhalten, nicht an­ge­wendet werden, da in dieser Subgruppe ein Anstieg der Sterblichkeit nicht ausgeschlossen werden kann, siehe Abschnitt 5.1.

Infektionen
Bei Patienten mit COVID-19 darf dieses Arzneimit­tel nicht verabreicht werden, wenn die Patienten gleichzeitig eine andere schwere aktive Infektion haben. Bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen oder Grund­erkrankungen (z. B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielle Lungenerkrankung) in der Anamnese, die diese Patienten für Infektionen anfällig machen, sollte der Arzt bei der Erwägung ei­ner Anwendung von To­ci­li­zu­mab Vorsicht walten lassen.

Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit COVID-19 hospitalisiert werden, kön­nen die ALAT- oder ASAT-Werte erhöht sein. Multior­ganversagen mit Le­berbeteiligung ist eine bekannte Kom­plikation bei schwerem Verlauf von COVID-19. Bei der Entscheidung zur Ver­ab­rei­chung von To­ci­li­zu­mab ist der po­ten­zielle Nutzen der Be­handlung von COVID-19 gegen die po­ten­ziellen Risiken ei­ner aku­ten Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab abzuwägen. Bei COVID-19-Patienten mit erhöhten ALAT- oder ASAT-Werten von mehr als 10 x ULN wird die Ver­ab­rei­chung von To­ci­li­zu­mab nicht empfohlen. Bei Patienten mit COVID-19 sind die ALAT-/ASAT-Werte gemäß den aktuellen klinischen Standards zu überwachen.

Hämatologische Abweichungen
Bei Patienten mit COVID-19, die eine ANC von < 1 x 10⁹/l oder eine Throm­bo­zy­ten­an­zahl von < 50 x 10³/µl entwickeln, wird die Be­handlung nicht empfohlen. Neutrophile Granulozyten und Thrombozyten müssen gemäß den aktuellen klinischen Standards überwacht werden, siehe Abschnitt 4.2.

Kinder und Jugendliche
Patienten mit sJIA
Das Makro­pha­gen­ak­ti­vie­rungs­syn­drom (MAS) ist eine schwerwiegende, lebensbedrohliche Er­krankung, die bei Patienten mit sJIA auftreten kann. Die Anwendung von To­ci­li­zu­mab bei Patienten während ei­ner aktiven MAS-Episode wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung ei­ner Einzeldosis von 10 mg/kg To­ci­li­zu­mab mit 10 mg – 25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.

In Analysen zur Populationspharmakokinetik fand sich kein Einfluss von MTX, NSAs oder Cor­ti­co­ste­roi­den auf die Clearance von To­ci­li­zu­mab.

Die Bildung der hepatischen CYP450-En­zy­me wird durch Zytokine, wie IL‑6, das die chronische Entzündung stimuliert, unterdrückt. Daher ist zu erwarten, dass die Bildung von CYP450-En­zy­men nor­ma­li­siert wird, wenn eine wirksame Be­handlung zur Zytokinhemmung, wie To­ci­li­zu­mab, eingeleitet wird.

In-vitro-Studien mit kultivierten menschlichen Hepatozyten zeigten, dass IL-6 einen Rückgang der CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-En­zy­mexpression bewirkte. To­ci­li­zu­mab nor­ma­li­siert die Expression dieser En­zy­me.

In ei­ner Studie bei Patienten mit RA waren die Sim­va­sta­tin-Spiegel (CYP3A4) eine Woche nach ei­ner Einzeldosis von To­ci­li­zu­mab um 57 % ernied­rigt. Dies ent­spricht ei­nem ähnlichen oder leicht hö­he­ren Spiegel als bei gesunden Probanden.

Wenn eine Therapie mit To­ci­li­zu­mab begonnen oder beendet wird, müssen Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, für welche die Dosis individuell angepasst wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z. B. Me­thyl­pred­ni­so­lon, Dexa­me­tha­son [mit der Möglichkeit des Auftretens ei­nes oralen Glucocorticoid-Entzugssyndroms], Ator­va­sta­tin, Cal­ciumkanalblocker, Theo­phyl­lin, War­farin, Phen­pro­cou­mon, Phe­ny­toin, Ci­clo­spo­rin oder Benzodiazepine), überwacht werden, da Dosis­er­höhungen erforderlich sein könnten, um die therapeutische Wirkung zu erhalten. Aufgrund sei­ner langen Eliminationshalbwertszeit (t_½) kann die Wirkung von To­ci­li­zu­mab auf die CYP450-Enzymaktivität mehrere Wochen nach dem Ende der Therapie persistieren.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und bis zu 3 Monaten nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Verwendung von To­ci­li­zu­mab bei Schwangeren vor. Eine tierexperimentelle Studie hat bei ei­ner hohen Dosierung ein erhöhtes Risiko für Spon­tan­ab­orte/em­bryonal–fe­talen Tod gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

RoActemra­ darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob To­ci­li­zu­mab beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von To­ci­li­zu­mab in die Milch wurde in Tierstudien nicht untersucht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit RoActemra­ verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität
Verfügbare nicht klinische Daten zur Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab geben keinen Hinweis auf eine Wirkung auf die Fertilität.

RoActemra­ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, z. B. Schwindel (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
RA, sJIA, pJIA und CRS
Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind Infektionen des oberen Res­pi­ra­tions­trakts, Naso­pha­ryn­gi­tis, Kopf­schmerzen, Hypertonie und erhöhte ALAT.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind schwerwiegende Infektionen, Kom­plikationen ei­ner Divertikulitis und Überempfindlichkeitsreaktionen.

COVID-19
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen, Verstopfung und Harn­wegs­in­fektion.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen aus klinischen Studien und/oder aus Er­fahrungen nach der Markteinführung von To­ci­li­zu­mab, basierend auf Spontanmeldungen, Literaturfällen und Fällen aus nicht-interventionellen Studienprogrammen, sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 gemäß MedDRA-Systemor­ganklasse (SOC, System Organ Class) aufgelistet. Die ent­sprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung basiert auf fol­gen­der Konvention: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Patienten mit RA

Tabelle 1: Auflistung der Nebenwirkungen, die bei Patienten mit RA, welche eine Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab als Mo­notherapie oder in Kombination mit MTX oder anderen DMARDs erhielten, während der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase oder nach der Markteinführung auftraten

* Beinhaltet Erhöhungen, die als Teil von routinemäßigen Laboruntersuchungen gesammelt wurden (siehe Text unten)
¹ Siehe Abschnitt 4.3
² Siehe Abschnitt 4.4
³ Diese Nebenwirkung wurde durch Überwachung nach der Markteinführung festgestellt, in kontrollierten klinischen Studien jedoch nicht be­ob­ach­tet. Die Häufigkeitskategorie wurde als die obere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls geschätzt, das auf Ba­sis der Gesamtzahl an Patienten berechnet wurde, die To­ci­li­zu­mab in klinischen Studien erhalten haben.

Patienten mit COVID-19
Die Untersuchungen zur Sicherheit der Anwendung dieses Arzneimit­tels bei COVID-19 basierten auf drei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien (Studien ML42528, WA42380 und WA42511). Insgesamt wurden in diesen Studien 974 Patienten mit To­ci­li­zu­mab behandelt. Die Sammlung von Sicherheitsdaten aus RECOVERY war begrenzt und wird hier nicht dargestellt.

Die folgenden Nebenwirkungen, die in Tabelle 2 nach MedDRA-SOC aufgelistet sind, wurden aus Er­eignissen ab­ge­lei­tet, die bei mindestens 3 % der mit To­ci­li­zu­mab behandelten Patienten und häufiger als bei Patienten unter Placebo in der gepoolten, bezüglich der Sicherheit auswertbaren Population der klinischen Studien ML42528, WA42380 und WA42511 auftraten.

Tabelle 2: Liste der Nebenwirkungen¹ aus der gepoolten, bezüglich der Sicherheit auswertbaren Population, in den klinischen Studien zu To­ci­li­zu­mab bei Patienten mit COVID-19²

¹ Patienten werden einmal pro Kategorie gezählt, unabhängig von der Anzahl der Nebenwirkungen.
² Einschließlich bestätigter Nebenwirkungen, die in den Studien WA42511, WA42380 und ML42528 berichtet wurden.

Patienten mit sJIA oder pJIA
Die Nebenwirkungen von sJIA- und pJIA-Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, sind in Tabelle 3 aufgelistet und werden nach MedDRA-SOC aufgeführt. Die ent­sprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung basiert auf fol­gen­der Konvention: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) oder ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabelle 3: Auflistung der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten mit sJIA oder pJIA auftraten, welche To­ci­li­zu­mab als Mo­notherapie oder in Kombination mit MTX erhielten.

¹ Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion bei pJIA-Patienten beinhalteten unter anderem Kopf­schmerzen, Übelkeit und Hypotonie
² Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion bei sJIA-Patienten beinhalteten unter anderem Exanthem, Urtikaria, Diarrhoe, epigastrische Beschwerden, Ar­thral­gie und Kopf­schmerzen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Patienten mit RA
Infektionen
Die Anzahl aller Infektionen, die bei ei­ner Be­handlung mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus DMARD in den 6‑monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen be­ob­ach­tet wurde, lag bei 127 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren im Vergleich zu 112 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren in der Grup­pe, die mit Placebo plus DMARD behandelt wurde. In der Population mit Langzeitexposition lag die Gesamtrate an Infektionen unter To­ci­li­zu­mab bei 108 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren Exposition.

In den 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen lag die Rate der schwerwiegenden Infektionen mit To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg plus DMARDs bei 5,3 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren Exposition verglichen mit 3,9 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren Exposition in der Grup­pe, die Placebo plus DMARDs erhielt. In der Mo­notherapie-Studie lag die Anzahl der schwerwiegenden Infektionen in der Grup­pe, die To­ci­li­zu­mab erhielt, bei 3,6 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren Exposition und in der Grup­pe, die MTX erhielt, bei 1,5 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren Exposition.

In der Population mit der Langzeitexposition lag die Gesamtzahl der schwerwiegenden Infektionen (bakteriell, viral und mykotisch) bei 4,7 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren. Die be­ob­ach­teten schwerwiegenden Infektionen, einige mit tödlichem Ausgang, beinhalten aktive Tu­berkulose, die als intrapulmonale oder extrapulmonale Er­krankung auftreten kann, invasive pulmonale Infektionen, wie Candidiasis, Aspergillose, Kokzidioidomykose und Pneumozystis jirovecii, Pneumonie, Zellulitis, Herpes zoster, Gas­tro­en­te­ri­tis, Divertikulitis, Sepsis und bakterielle Ar­thri­tis. Fälle opportunistischer Infektionen wurden be­ob­ach­tet.

Interstitielle Lungenerkrankung
Eine Lungenfunktionsstörung kann das Risiko für das Auftreten von Infektionen erhöhen. Nach der Markteinführung gab es Berichte über interstitielle Lungenerkrankungen (einschließlich Pneumonitis und Lun­gen­fi­bro­se), von denen einige tödlich verliefen.

Gastroin­tes­ti­nale Perforationen
Während der 6‑monatigen kontrollierten klinischen Studien lag die Gesamtzahl der gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen unter Therapie mit To­ci­li­zu­mab bei 0,26 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren. In der Population mit der Langzeitexposition lag die Gesamtzahl der gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen bei 0,28 Er­eignissen pro 100 Patientenjahren. Die Berichte der gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen unter Be­handlung wurden hauptsächlich als Kom­plikationen ei­ner Divertikulitis, wie ge­ne­ra­li­sierte purulente Peritonitis, Perforation des unteren Gastroin­tes­ti­naltrakts, Fisteln und Abszesse, gemeldet.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
In den 6-monatigen kontrollierten Studien wurden unerwünschte Er­eignisse, die in Zusammenhang mit der Infusion auftraten (die ausgewählten Er­eignisse traten während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auf), bei 6,9 % der Patienten, die mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus DMARDs behandelt wurden und bei 5,1 % der Patienten, die mit Placebo plus DMARDs behandelt wurden, be­ob­ach­tet. Die be­ob­ach­teten Er­eignisse, die während der Infusion auftraten, waren vor allem Episoden von Hypertonie; die Er­eignisse, die innerhalb von 24 Stunden nach dem Ende der Infusion be­ob­ach­tet wurden, waren Kopf­schmerzen und Hautreaktionen (Exanthem, Urtikaria). Diese Er­eignisse waren nicht behandlungslimitierend.

Die Anzahl der ana­phy­laktischen Reaktionen (die bei insgesamt 8/4 009 Patienten, 0,2 % auftraten) lag mit der 4‑mg/kg‑Dosierung mehr­fach höher als mit der 8‑mg/kg‑Dosierung. Klinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktionen, die mit To­ci­li­zu­mab verbunden waren und eine Unterbrechung der Be­handlung erforderlich machten, wurden bei insgesamt 56 von 4 009 Patienten (1,4 %) be­ob­ach­tet, die während kontrollierter und offener klinischer Studien behandelt wurden. Diese Reaktionen wurden nor­mal­erweise während der zweiten bis fünften Infusion von To­ci­li­zu­mab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Nach der Markteinführung wurde während der Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab über tödlich verlaufene ana­phy­laktische Reaktion berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Immunogenität
Insgesamt 2 876 Patienten wurden in den 6‑monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen auf Antikörper ge­gen To­ci­li­zu­mab untersucht. Von den 46 Patienten (1,6 %), die Anti-To­ci­li­zu­mab-Antikörper entwickelten, hatten 6 eine damit in Zusammenhang stehende me­di­zinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktion, die bei 5 zum endgültigen Abbruch der Be­handlung führte. Dreißig Patienten (1,1 %) entwickelten neu­tralisierende Antikörper.

Neutrophile Granulozyten
In den 6‑monatigen kontrollierten Studien kam es unter Be­handlung mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus DMARDs bei 3,4 % der Patienten zu ei­nem Rückgang der Anzahl der neu­tro­phi­len Granulozyten auf unter 1 x 10⁹/l verglichen mit < 0,1 % bei Patienten unter Placebo plus DMARDs. Bei circa der Hälfte der Patienten, bei denen sich eine ANC von < 1 x 10⁹/l entwickelte, geschah dies während der ersten 8 Wochen nach Beginn der Be­handlung. Ein Rückgang unter 0,5 x 10⁹/l wurde bei 0,3 % der Patienten, die To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg plus DMARDs erhielten, be­ob­ach­tet. Infektionen mit gleichzeitig auftretender Neu­tro­pe­nie sind berichtet worden.

Während der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die Inzidenz der Verminderung neutrophiler Granulozyten vergleichbar mit jener, welche während der 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen be­ob­ach­tet wurde.

Thrombozyten
In den 6‑monatigen kontrollierten Studien kam es bei 1,7 % der Patienten, die To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg plus DMARDs erhielten, zu ei­nem Rückgang der Throm­bo­zy­ten­an­zahl unter 100 x 10³/µl verglichen mit < 1 % unter Placebo plus DMARDs. Diese Abnahme trat auf, ohne dass damit Blutungen verbunden waren.

Während der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die Inzidenz der Verminderung der Thrombozytenzahl vergleichbar mit jener, welche während der 6-monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen be­ob­ach­tet wurde.

Nach der Markteinführung gab es sehr seltene Berichte über Panzytopenie.

Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen
In den 6‑monatigen kontrollierten Studien wurde bei 2,1 % der Patienten, die 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab erhielten, eine vorübergehende Erhöhung von ALAT/ASAT auf mehr als das 3‑Fache des oberen Normalwertes (> 3 x ULN) be­ob­ach­tet, verglichen mit 4,9 % der Patienten unter MTX sowie bei 6,5 % der Patienten, die 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus DMARDs erhielten, verglichen mit 1,5 % der Patienten unter Placebo plus DMARDs.

Das Hinzufügen potenziell hepatotoxischer Arzneimit­tel (z. B. MTX) zu ei­ner Mo­notherapie mit To­ci­li­zu­mab führte zu ei­nem häufigeren Auftreten dieser Erhöhungen. Erhöhungen von ALAT/ASAT auf > 5 x ULN wurden bei 0,7 % der Patienten unter Mo­notherapie mit To­ci­li­zu­mab und 1,4 % der Patienten, die To­ci­li­zu­mab plus DMARDs erhielten, be­ob­ach­tet, wobei bei der Mehrzahl dieser Patienten die Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab endgültig abgebrochen wurde. Während der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase betrug die Inzidenz von Werten des indirekten Bilirubins, die über dem oberen Normalwert lagen und die als routinemäßige Laborparameter gesammelt wurden, bei Patienten, die mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab + DMARD behandelt wurden, 6,2 %. Insgesamt kam es bei 5,8 % der Patienten zu ei­ner Erhöhung des indirekten Bilirubins auf > 1 bis 2 x ULN und bei 0,4 % zu ei­ner Erhöhung auf > 2 x ULN.

Während der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die Inzidenz der Erhöhung von ALAT/ASAT vergleichbar mit der, die während der 6‑monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen be­ob­ach­tet wurde.

Lipidwerte
Während der kontrollierten sechsmonatigen Studien wurde häufig eine Erhöhung der Lipidwerte, wie Gesamtcholesterin, Tri­gly­ceride, LDL-Cholesterin und/oder HDL-Cholesterin, be­ob­ach­tet. Bei den routinemäßigen Laboruntersuchungen wurden bei circa 24 % der Patienten, die in klinischen Studien To­ci­li­zu­mab erhielten, anhaltende Erhöhungen des Gesamtcholesterins auf ≥ 6,2 mmol/l be­ob­ach­tet, wobei es bei 15 % zu ei­ner anhaltenden Erhöhung des LDL auf ≥ 4,1 mmol/l kam. Die Erhöhungen der Lipidwerte sprachen auf eine Be­handlung mit Lipidsenkern an.

Während der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase und der Langzeitexposition blieben die Art und die Inzidenz der Erhöhung der Lipidwerte vergleichbar mit der, die während der 6‑monatigen kontrollierten klinischen Prüfungen be­ob­ach­tet wurde.

Hautreaktionen
Nach der Markteinführung gab es seltene Berichte über Stevens-Johnson-Syn­drom.

Patienten mit COVID-19
Infektionen
In der gepoolten, bezüglich der Sicherheit auswertbaren Population aus den Studien ML42528, WA42380 und WA42511 waren die Infektionsraten/schwerwiegenden Infektionsereignisse zwischen COVID-19-Patienten, die To­ci­li­zu­mab (30,3 %/18,6 %, n = 974) versus Placebo erhielten (32,1 %/22,8 %, n = 483), aus­ge­glichen.

Das be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil in der zu Beginn der Be­handlung mit systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den behandelten Grup­pe stimmte mit dem in Tabelle 2 dargestellten Sicherheitsprofil von To­ci­li­zu­mab in der Gesamtpopulation überein. In dieser Subgruppe traten Infektionen bzw. schwerwiegende Infektionen bei 27,8 % bzw. 18,1 % der mit intravenösem To­ci­li­zu­mab behandelten Patienten und bei 30,5 % bzw. 22,9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Laborwertveränderungen
Die Häufigkeit von Laborwertveränderungen war bei Patienten mit COVID-19, die eine oder zwei Dosen To­ci­li­zu­mab intravenös erhielten, mit wenigen Ausnahmen, im Allgemeinen vergleichbar zu den Patienten, die in den ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien mit Placebo behandelt wurden. Verminderte Thrombozyten- und Neu­tro­phi­len­zah­len sowie erhöhte ALAT- und ASAT-Werte traten bei Patienten, die To­ci­li­zu­mab intravenös erhielten, häufiger als bei Patienten, die Placebo erhielten, auf (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche
Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen bei Patienten mit pJIA und sJIA vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA be­ob­ach­tet wurden, siehe Abschnitt 4.8.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Patienten mit pJIA
Das Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem To­ci­li­zu­mab bei der Be­handlung der pJIA wurde bei 188 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren untersucht. Die Patientenexposition lag insgesamt bei 184,4 Patientenjahren. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei pJIA-Patienten kann Tabelle 3 entnommen werden. Die Nebenwirkungen waren bei Patienten mit pJIA vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA und sJIA be­ob­ach­tet wurden. Im Vergleich zu erwachsenen RA-Patienten traten Naso­pha­ryn­gi­tis, Kopf­schmerzen, Übelkeit und Verringerung der Anzahl an Neutrophilen bei pJIA-Patienten häufiger auf. Erhöhte Cholesterinwerte wurden bei pJIA-Patienten im Vergleich zu erwachsenen RA-Patienten seltener berichtet.

Infektionen
In der gesamten mit To­ci­li­zu­mab behandelten Population (all-exposure population) betrug die Anzahl der Infektionen 163,7 pro 100 Patientenjahren. Die am häufigsten be­ob­ach­teten Er­eignisse waren Naso­pha­ryn­gi­tis und Infektionen der oberen Atemwege. Die Anzahl schwerwiegender Infektionen lag bei Patienten mit ei­nem Gewicht von < 30 kg, die mit 10 mg/kg To­ci­li­zu­mab behandelt wurden (12,2 pro 100 Patientenjahren), numerisch höher als bei Patienten mit ei­nem Gewicht von ≥ 30 kg, die mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab behandelt wurden (4,0 pro 100 Patientenjahren). Die Inzidenz von Infektionen, die zu Dosisunterbrechungen führten, lag ebenfalls bei Patienten mit ei­nem Gewicht von < 30 kg, die mit 10 mg/kg To­ci­li­zu­mab behandelt wurden (21,4 %), numerisch höher als bei Patienten mit ei­nem Gewicht von ≥ 30 kg, die mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab behandelt wurden (7,6 %).

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
Bei Patienten mit pJIA werden Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion definiert als Er­eignisse, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach ei­ner Infusion auftreten. In der gesamten mit To­ci­li­zu­mab behandelten Population traten bei 11 Patienten (5,9 %) Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion während der Infusion und bei 38 Patienten (20,2 %) innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auf. Die häufigsten Er­eignisse, die während der Infusion auftraten, waren Kopf­schmerzen, Übelkeit und Hypotonie und diejenigen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftraten, waren Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach ei­ner Infusion auftraten, vergleichbar zu den bei RA- oder sJIA-Patienten be­ob­ach­teten, siehe Abschnitt 4.8.

Es wurden keine klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktionen, die mit To­ci­li­zu­mab verbunden waren und eine Unterbrechung der Be­handlung erforderlich machten, be­ob­ach­tet.

Immunogenität
Ein Patient in der Grup­pe 10 mg/kg < 30 kg entwickelte positive Antikörper ge­gen To­ci­li­zu­mab, ohne dass es zu ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion kam, und beendete die Studie daraufhin.

Neutrophile Granulozyten
Während routinemäßiger Laboruntersuchungen wurde in der mit To­ci­li­zu­mab behandelten Population bei 3,7 % der Patienten eine Verringerung der neu­tro­phi­len Granulozyten auf unter 1 x 10⁹/l be­ob­ach­tet.

Thrombozyten
Während routinemäßiger Laboruntersuchungen sank in der mit To­ci­li­zu­mab behandelten Population bei 1 % der Patienten die Thrombozytenzahl auf ≤ 50 x 10³/µl, ohne dass damit in Zusammenhang stehende Blutungen auftraten.

Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen
Während routinemäßiger Laboruntersuchungen traten in der mit To­ci­li­zu­mab behandelten Population bei 3,7 % der Patienten Erhöhungen der ALAT auf ≥ 3 x ULN und bei < 1 % der Patienten Erhöhungen der ASAT auf ≥ 3 x ULN auf.

Lipidwerte
Während routinemäßiger Laboruntersuchungen in Studie WA19977 mit intravenös verabreichtem To­ci­li­zu­mab trat nach Baseline bei 3,4 % der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwertes auf ≥ 130 mg/dl und bei 10,4 % der Patienten eine Erhöhung des Gesamtcholesterinwertes auf ≥ 200 mg/dl auf, je­weils zu jedem Zeitpunkt der Studienbehandlung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Patienten mit sJIA
Das Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem To­ci­li­zu­mab bei der Be­handlung der sJIA wurde bei 112 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren untersucht. In der 12‑wöchigen, dop­pel­blinden, kontrollierten Phase erhielten 75 Patienten eine Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab (8 mg/kg oder 12 mg/kg, je nach Körpergewicht). Nach 12 Wochen oder zum Zeitpunkt der Umstellung von Placebo auf To­ci­li­zu­mab, die aufgrund ei­ner Verschlimmerung der Er­krankung notwendig war, wurden Patienten in der offenen Verlängerungsphase behandelt.

Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen bei Patienten mit sJIA vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA be­ob­ach­tet wurden. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Patienten mit sJIA kann Tabelle 3 entnommen werden. Im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit RA traten Naso­pha­ryn­gi­tis, Verringerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten, Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen und Diarrhoe bei Patienten mit sJIA häufiger auf. Erhöhte Cholesterinwerte wurden bei Patienten mit sJIA im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit RA seltener berichtet.

Infektionen
In der 12‑wöchigen kontrollierten Phase lag die Anzahl aller Infektionen in der Grup­pe mit intravenös verabreichtem To­ci­li­zu­mab bei 344,7 pro 100 Patientenjahren und bei 287,0 pro 100 Patientenjahren in der Placebo-Grup­pe. In der laufenden offenen Verlängerungsphase (Teil II), blieb die Gesamtrate der Infektionen vergleichbar bei 306,6 pro 100 Patientenjahren.

In der 12‑wöchigen kontrollierten Phase lag die Anzahl der schwerwiegenden Infektionen in der To­ci­li­zu­mab Grup­pe bei 11,5 pro 100 Patientenjahren. In der offenen Verlängerungsphase blieb die Gesamtrate schwerwiegender Infektionen nach ei­nem Jahr stabil bei 11,3 pro 100 Patientenjahren. Die berichteten schwerwiegenden Infektionen waren vergleichbar mit den bei Patienten mit RA be­ob­ach­teten, aber zusätzlich traten noch Windpocken und Otitis media auf.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion werden definiert als Er­eignisse, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach ei­ner Infusion auftreten. In der 12‑wöchigen kontrollierten Phase traten bei 4 % der Patienten aus der To­ci­li­zu­mab-Grup­pe während der Infusion Er­eignisse auf. Ein Er­eignis (Angioödem) wurde als schwerwiegend und lebensbedrohlich eingestuft und der Patient wurde von der Be­handlung in der Studie ausgeschlossen.

In der 12‑wöchigen kontrollierten Phase kam es bei 16 % der Patienten in der To­ci­li­zu­mab-Grup­pe und 5,4 % der Patienten in der Placebo-Grup­pe innerhalb von 24 Stunden nach ei­ner Infusion zu ei­nem Er­eignis. In der To­ci­li­zu­mab-Grup­pe traten unter anderem Er­eignisse wie Exanthem, Urtikaria, Diarrhoe, epigastrische Beschwerden, Ar­thral­gie und Kopf­schmerzen auf. Eines dieser Er­eignisse, die Urtikaria, wurde als schwerwiegend eingestuft.

Klinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktionen, die mit To­ci­li­zu­mab verbunden waren und eine Unterbrechung der Be­handlung erforderlich machten, wurden bei 1 von 112 Patienten (< 1 %) be­ob­ach­tet, die während der kontrollierten und bis zur und während der offenen klinischen Studie mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden.

Immunogenität
Alle 112 Patienten wurden zu Beginn der Be­handlung auf Antikörper ge­gen To­ci­li­zu­mab untersucht. Zwei Patienten entwickelten Anti-To­ci­li­zu­mab-Antikörper und bei ei­nem dieser Patienten kam es zu ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion, die zum Ausschluss aus der Studie führte. Die Häufigkeit der Bildung von Anti-To­ci­li­zu­mab-Antikörpern kann aufgrund ei­ner Interferenz von To­ci­li­zu­mab mit dem Nachweisverfahren und der bei Kindern, im Vergleich zu Erwachsenen, be­ob­ach­teten höheren Arzneimit­telkon­zentration von To­ci­li­zu­mab unterschätzt werden.

Neutrophile Granulozyten
Während routinemäßiger Laboruntersuchungen sank in der 12‑wöchigen kontrollierten Phase bei 7 % der Patienten in der To­ci­li­zu­mab-Grup­pe die Anzahl neutrophiler Granulozyten auf unter 1 x 10⁹/l. In der Placebo-Grup­pe sank die Anzahl nicht.

In der offenen Verlängerungsphase kam es bei 15 % der Patienten in der To­ci­li­zu­mab-Grup­pe zu ei­ner Verringerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten auf unter 1 x 10⁹/l.

Thrombozyten
Während routinemäßiger Laboruntersuchungen sank in der 12‑wöchigen kontrollierten Phase bei 3 % der Patienten in der Placebo-Grup­pe und bei 1 % der Patienten in der To­ci­li­zu­mab-Grup­pe die Thrombozytenzahl auf ≤ 100 x 10³/µl.

In der offenen Verlängerungsphase kam es bei 3 % der Patienten in der To­ci­li­zu­mab-Grup­pe zu ei­ner Verringerung der Thrombozytenzahl auf unter 100 x 10³/µl, ohne dass damit in Zusammenhang stehende Blutungen auftraten.

Erhöhung der Le­ber­trans­ami­na­sen
Während routinemäßiger Laboruntersuchungen traten in der 12‑wöchigen kontrollierten Phase bei 5 % der Patienten in der To­ci­li­zu­mab-Grup­pe Erhöhungen der ALAT und bei 3 % der Patienten Erhöhungen der ASAT auf ≥ 3 x ULN auf. In der Placebo-Grup­pe kam es zu kei­ner Erhöhung.

In der offenen Verlängerungsphase kam es bei 12 % der Patienten in der To­ci­li­zu­mab-Grup­pe zu ei­ner Erhöhung der ALAT und bei 4 % zu ei­ner Erhöhung der ASAT auf ≥ 3 x ULN.

Im­mun­glo­bu­lin G
Die IgG-Spiegel fallen während der Be­handlung ab. Bei 15 Patienten kam es zu ei­nem gewissen Zeitpunkt während der Studie zu ei­nem Rückgang auf den unteren Normalwert.

Lipidwerte
Während routinemäßiger Laboruntersuchungen trat in der 12‑wöchigen kontrollierten Phase (Studie WA18221) nach Baseline bei 13,4 % der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwertes auf ≥ 130 mg/dl und bei 33,3 % der Patienten eine Erhöhung des Gesamtcholesterinwertes auf ≥ 200 mg/dl auf, je­weils zu jedem Zeitpunkt der Studienbehandlung.

In der offenen Verlängerungsphase (Studie WA18221) trat nach Baseline bei 13,2 % der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwertes auf ≥ 130 mg/dl und bei 27,7 % der Patienten eine Erhöhung des Gesamtcholesterinwertes auf ≥ 200 mg/dl auf, je­weils zu jedem Zeitpunkt der Studienbehandlung.

Patienten mit CRS
Die Sicherheit von To­ci­li­zu­mab bei CRS wurde in ei­ner retrospektiven Analyse von Daten klinischer Prüfungen beurteilt, in denen 51 Patienten intravenös mit To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg (12 mg/kg bei Patienten, die weni­ger als 30 kg wiegen) zusammen mit oder ohne zusätzliche hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide wegen schwerem oder lebensbedrohlichem CAR-T-Zell-induziertem CRS behandelt wurden. Im Mittel wurde 1 Dosis To­ci­li­zu­mab (Bereich 1 – 4 Dosen) verabreicht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Es liegen nur limitierte Daten zu Überdosierungen mit To­ci­li­zu­mab vor. Ein Fall ei­ner versehentlichen Überdosierung wurde bei ei­ner Patientin mit multiplem Myelom be­ob­ach­tet, die eine einmalige Dosis von 40 mg/kg erhielt. Es wurden keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

Bei gesunden Freiwilligen, die Dosen von bis zu 28 mg/kg erhielten, wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, wenngleich dosislimitierende Neu­tro­pe­nie be­ob­ach­tet wurde.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Interleukin-In­hi­bi­toren; ATC-Code: L04AC07.

Wirkmechanismus
To­ci­li­zu­mab bindet spezifisch sowohl an lösliche als auch an membrange­bun­dene IL-6-Re­zep­tor­en (sIL‑6R und mIL‑6R). Es wurde gezeigt, dass To­ci­li­zu­mab die sIL-6R- und mIL‑6R-vermit­telte Signaltransduktion inhibiert. IL‑6 ist ein pleiotropes, proinflammatorisches Zytokin, das von ei­ner Vielzahl verschiedener Zelltypen, wie T- und B‑Zel­len, Mo­nozyten und Fibroblasten, produziert wird. IL‑6 ist an ver­schie­de­nen physiologischen Pro­zes­sen, wie der T-Zell-Aktivierung, Induktion der Se­kre­tion von Im­mun­glo­bu­li­nen, Induktion der Synthese von hepatischen Akut-Phase-Pro­te­inen und Stimulation der Hämatopoese, beteiligt. IL‑6 wird mit der Entstehung von Krankheiten in Verbindung gebracht, einschließlich entzündlicher Er­krankungen, Osteoporose und Neo­pla­sien.

Pharmakodynamische Wirkungen
In klinischen Prüfungen mit To­ci­li­zu­mab bei Patienten mit RA wurde eine rasche Abnahme des CRP, der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), des Serum-Amyloid-Pro­te­ins A (SAA) und des Fi­bri­no­gens be­ob­ach­tet. Entsprechend der Wirkung auf die Akut-Phase-Reaktanten wurde eine Reduktion der Throm­bo­zy­ten­an­zahl, die innerhalb der normalen Grenzen lag, mit To­ci­li­zu­mab in Verbindung gebracht. Aufgrund der durch To­ci­li­zu­mab induzierten verminderten Wirkung von IL‑6 auf die Hepcidin-Produktion, die zu ei­ner erhöhten Verfügbarkeit von Ei­sen führt, wurde ein Anstieg der Hämoglobinwerte be­ob­ach­tet. Bei den behandelten Patienten zeigte sich bereits nach 2 Wochen ein Rückgang der CRP-Werte auf Werte innerhalb des Normalbereichs, der während der Be­handlung andauerte.

Bei gesunden Freiwilligen, denen 2 mg/kg bis 28 mg/kg To­ci­li­zu­mab verabreicht wurden, fiel die absolute Anzahl der neu­tro­phi­len Granulozyten 3 bis 5 Tage nach der Ver­ab­rei­chung auf den nied­rigsten Wert ab. Danach stieg die Anzahl neutrophiler Granulozyten dosis­abhängig wieder auf den Ausgangswert an. Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis zeigten nach Ver­ab­rei­chung von To­ci­li­zu­mab ein ähnliches Verhalten hinsichtlich der Anzahl neutrophiler Granulozyten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei COVID-19-Patienten, die mit ei­ner Dosis To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg intravenös behandelt wurden, wurde bereits an Tag 7 ein Rückgang der CRP-Werte auf Werte innerhalb des Normalbereichs be­ob­ach­tet.

Patienten mit RA
Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Wirk­samkeit von To­ci­li­zu­mab in Hinblick auf eine Linderung von Anzeichen und Symptomen ei­ner RA wurde in fünf ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen Studien untersucht. In die Studien I – V wurden Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit aktiver RA eingeschlossen, die auf der Ba­sis der Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert wurden und die zum Zeitpunkt des Einschlusses mindestens acht druckschmerzempfindliche und sechs geschwollene Gelenke aufwiesen.

In Studie I wurde To­ci­li­zu­mab alle vier Wochen intravenös als Mo­notherapie verabreicht. In den Studien II, III und V wurde To­ci­li­zu­mab intravenös alle vier Wochen in Kombination mit MTX vs. Placebo und MTX verabreicht. In Studie IV wurde To­ci­li­zu­mab intravenös alle 4 Wochen in Kombination mit anderen DMARDs vs. Placebo und andere DMARDs verabreicht. Der primäre Endpunkt für jede dieser fünf Studien war der An­teil der Patienten, die in Woche 24 ein ACR‑20-Ansprechen erreichten.

In der Studie I wurden 673 Patienten untersucht, die während 6 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung nicht mit MTX behandelt worden waren und die eine vorangegangene Be­handlung mit MTX nicht aufgrund klinisch bedeutender toxischer Wirkungen oder mangelndem Ansprechen abgebrochen hatten. Die Mehrzahl der Patienten (67 %) war MTX-naiv. To­ci­li­zu­mab wurde in Dosen von 8 mg/kg alle vier Wochen als Mo­notherapie verabreicht. Die Vergleichsgruppe erhielt wöchentlich MTX (dosistitriert von 7,5 mg bis zu ei­nem Maximum von 20 mg wöchentlich, über einen Zeitraum von acht Wochen).

In Studie II, ei­ner 2‑Jahresstudie mit geplanten Analysen in Woche 24, Woche 52 und Woche 104, wurden 1 196 Patienten, die ein unzureichendes Ansprechen auf MTX hatten, untersucht. To­ci­li­zu­mab in Dosen von 4 mg/kg oder 8 mg/kg oder Placebo wurden während 52 Wochen alle vier Wochen als verblindete Therapie in Kombination mit ei­ner stabilen MTX-Dosis (10 mg – 25 mg wöchentlich) verabreicht. Nach Woche 52 konnten alle Patienten eine unverblindete Be­handlung mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab erhalten. Von jenen Patienten, die die Studie beendeten und die ursprünglich in die Placebo + MTX-Grup­pe randomisiert worden waren, erhielten 86 % im Jahr 2 unverblindet 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab. Der primäre Endpunkt in Woche 24 war der An­teil von Patienten, die die Kriterien ei­nes ACR‑20-Ansprechens erfüllten. Zusätzliche primäre Endpunkte waren die Prävention von Gelenkschädigungen und die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 52 und Woche 104.

In Studie III wurden 623 Patienten untersucht, die ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf MTX hatten. Dosen von 4 mg/kg oder 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab oder Placebo wurden alle 4 Wochen in Kombination mit ei­ner stabilen MTX-Dosis (10 mg bis 25 mg wöchentlich) verabreicht.

In Studie IV wurden 1 220 Patienten untersucht, die ein unzureichendes Ansprechen auf ihre be­ste­hende Rheumatherapie mit ei­nem oder mehreren DMARDs hatten. Dosen von 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab oder Placebo wurden alle vier Wochen in Kombination mit ei­ner stabilen Therapie mit DMARDs verabreicht.

In Studie V wurden 499 Patienten untersucht, die ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf eine oder mehrere Be­handlungen mit TNF-In­hi­bi­toren hatten oder diese nicht vertragen haben. Die Therapie mit dem TNF-In­hi­bi­tor wurde vor der Ran­do­mi­sie­rung abgesetzt. Dosen von 4 mg/kg oder 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab oder Placebo wurden alle vier Wochen in Kombination mit ei­ner stabilen MTX-Dosis (10 mg bis 25 mg wöchentlich) verabreicht.

Klinisches Ansprechen
In allen Studien hatten Patienten, die mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, nach 6 Monaten ein statistisch signifikant höheres ACR 20-, -50-, -70-Ansprechen im Vergleich zu denen in den Kontrollgruppen (Tabelle 4). In Studie I wurde die Überlegenheit von 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab ge­genüber der aktiven Vergleichssubstanz MTX bestätigt.

Unabhängig vom Status des Rheumafak­tors, dem Alter, dem Geschlecht, der Rasse, der Anzahl der vorangegangenen Be­handlungen oder dem Status der Er­krankung war der Be­handlungserfolg bei den Patienten vergleichbar. Die Zeit bis zum Eintreten ei­ner Wirkung war kurz (nur 2 Wochen) und das Ausmaß des Ansprechens nahm während der Dauer der Be­handlung weiter zu. Fortgesetztes, dauerhaftes Ansprechen wurde während mehr als 3 Jahren in den offenen Verlängerungsstudien I - V gesehen.

Bei Patienten, die mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, wurden im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus MTX oder andere DMARDs erhielten, in allen Studien signifikante Verbesserungen aller einzelnen Komponenten des ACR-Ansprechens gesehen: der Anzahl der druckschmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenke, der allgemeinen Beurteilung durch den Patienten und den Arzt, dem Ausmaß körperlicher Funktionseinschränkungen anhand des Index-Scores, der Schmerzbeurteilung und dem CRP.

Die Patienten in den Studien I – V hatten zu Beginn der Be­handlung einen mittleren Disease Activity Score (DAS28) um 6,5 – 6,8. Bei den Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, wurden signifikante Reduktionen von 3,1 – 3,4 des zu Beginn der Be­handlung bestimmten DAS28 (durchschnittliche Verbesserung) be­ob­ach­tet, verglichen mit denen bei den Patienten in der Kontrollgruppe (1,3 - 2,1). Der An­teil der Patienten, die in Woche 24 eine DAS28-Remission (DAS28 < 2,6) erreichten, war bei den Patienten, die To­ci­li­zu­mab erhielten, signifikant höher (28 % ‑ 34 %), verglichen mit 1 % – 12 % der Patienten in der Kontrollgruppe. In Studie II erreichten 65 % der Patienten in Woche 104 einen DAS28 von < 2,6 verglichen mit 48 % der Patienten in Woche 52 und 33 % der Patienten in Woche 24.

In den zusammengefassten Daten aus den Studien II, III und IV lag der An­teil der Patienten, die ein ACR 20, 50 und 70 Ansprechen erreichten, in der Grup­pe, die mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus DMARD behandelt wurde, signifikant höher (59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) als bei der, die mit 4 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus DMARD behandelt wurde (p < 0,03). Der An­teil der Patienten, die eine DAS28-Remission (DAS28 < 2,6) erreichten, lag bei Patienten, die To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg plus DMARD erhielten, ebenso signifikant höher (31 % vs. 16 %) als bei Patienten, die To­ci­li­zu­mab 4 mg/kg plus DMARD erhielten (p < 0,0001).

Tabelle 4: ACR-Ansprechen in kontrollierten Studien mit Placebo/MTX/DMARD (% Patienten)

ACR - American College of Rheumatology (ACR)-Kriterien
TCZ - To­ci­li­zu­mab
MTX - Me­tho­tre­xat
PBO - Placebo
DMARD - Disease modifying anti-rheumatic drug
** - p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD
*** - p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Bedeutendes klinisches Ansprechen
2 Jahre nach der Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab plus MTX erreichten 14 % der Patienten ein bedeutendes klinisches Ansprechen (Erhaltung ei­nes ACR‑70-Ansprechens für 24 Wochen oder länger).

Radiologisches Ansprechen
In Studie II wurde die Verhinderung von Gelenkschädigungen bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX radiologisch bewertet und anhand der Veränderung des mo­di­fi­zierten Sharp Scores und sei­ner Komponenten, dem Ausmaß der Erosionen und der Gelenkspaltverengung dargestellt. Die Verhinderung der Gelenkstrukturschäden wurde bei Patienten, die To­ci­li­zu­mab erhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe durch eine signifikant geringere radiologische Progression nachgewiesen (Tabelle 5).

In der offenen Verlängerung der Studie II wurde die Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden bei Patienten, die To­ci­li­zu­mab plus MTX erhielten, während des 2. Be­handlungsjahres aufrechterhalten. Verglichen mit dem Ausgangswert war der Mittelwert der Veränderung in Woche 104 gemäß Gesamt-Sharp-Genant-Score signifikant geringer bei Patienten, die 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus MTX erhalten hatten (p < 0,0001), als bei Patienten, die in die Placebo plus MTX-Grup­pe randomisiert worden waren.

Tabelle 5: Mittelwerte der radiologischen Veränderungen während 52 Wochen in Studie II

PBO - Placebo
MTX - Me­tho­tre­xat
TCZ - To­ci­li­zu­mab
JSN - Gelenkspaltverengung (JSN, joint space narrowing)
* - p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX
** - p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Nach ei­nem Jahr Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab plus MTX hatten 85 % der Patienten (n = 348) keine Progression der strukturellen Gelenkschäden, definiert durch eine Veränderung des Gesamt-Sharp- Scores von null oder weni­ger, verglichen mit 67 % der Patienten, die mit Placebo plus MTX behandelt wurden (n = 290) (p ≤ 0,001). Dies blieb während der folgenden 2 Be­handlungsjahre vergleichbar (83 %; n = 353). Bei 93 % (n = 271) der Patienten kam es zwischen Woche 52 und Woche 104 zu kei­ner Progression.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualität
Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, zeigten eine Verbesserung bei den durch die Patienten berichteten Ergebnissen (Health Assessment Questionnaire Disability Index [HAQ-DI], Short Form‑36 und Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fragebogen). Bei Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, wurden im Vergleich zu Patienten, die mit DMARDs behandelt wurden, statistisch signifikante Verbesserungen in Bezug auf den HAQ-DI Score be­ob­ach­tet. Während der offenen Phase der Studie II blieb die Verbesserung der körperlichen Funktion bis zu 2 Jahre erhalten. In Woche 52 lag der Mittelwert der Veränderung im HAQ-DI in der Grup­pe, die 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus MTX erhalten hatte, bei ‑0,58 verglichen mit ‑0,39 in der Grup­pe, die Placebo plus MTX erhalten hatte. Der Mittelwert der Veränderung im HAQ-DI dauerte in Woche 104 in der Grup­pe, die 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus MTX erhalten hatte, an (‑0,61).

Hämoglobinwerte
Verglichen mit DMARDs wurde mit To­ci­li­zu­mab in Woche 24 eine statistisch signifikante (p < 0,0001) Verbesserung der Hämoglobinwerte be­ob­ach­tet. Die mittleren Hämoglobinwerte stiegen bis Woche 2 an und blieben dann bis Woche 24 auf ei­nem normalen Niveau.

To­ci­li­zu­mab versus Ada­li­mu­mab in der Mo­notherapie
Bei der Studie VI (WA19924) handelt es sich um eine 24‑wöchige dop­pel­blinde Studie zum Vergleich ei­ner To­ci­li­zu­mab-Mo­notherapie mit ei­ner Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie, in der 326 Patienten mit RA, bei denen eine MTX-Unverträglichkeit vorlag oder eine fortgeführte Be­handlung mit MTX als unange­mes­sen erschien (einschließlich Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX), bewertet wurden. Patienten im To­ci­li­zu­mab-Arm erhielten eine intravenöse To­ci­li­zu­mab-Infusion (8 mg/kg) alle 4 Wochen (q4w) und eine subkutane Placebo-In­jektion alle 2 Wochen (q2w). Patienten im Ada­li­mu­mab-Arm erhielten eine subkutane Ada­li­mu­mab-In­jektion (40 mg) q2w und eine intravenöse Placebo-Infusion q4w.
Eine statistisch signifikante Überlegenheit wurde zugunsten des Be­handlungseffekts von To­ci­li­zu­mab im Vergleich zu Ada­li­mu­mab im Hinblick auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität, ab Baseline bis Woche 24, für den primären Endpunkt der Veränderung des DAS28 und auch für alle sekundären Endpunkte (siehe Tabelle 6) be­ob­ach­tet.

Tabelle 6: Wirk­samkeitsergebnisse für Studie VI (WA19924)

^a p-Wert ist adjustiert in Bezug auf Region und Dauer der RA für alle Endpunkte und zusätzlich für den Baseline-Wert aller stetigen Endpunkte.
^b Patienten mit fehlenden Daten wurden als Therapie-Versager (non-responder) gewertet. Multiplizität unter Anwendung der Bonferroni-Holm-Methode kontrolliert
i.v. = intravenös
s.c. = subkutan
TCZ = To­ci­li­zu­mab
ADA = Ada­li­mu­mab

Das gesamte klinische Nebenwirkungsprofil von To­ci­li­zu­mab und Ada­li­mu­mab war ähnlich. Der An­teil an Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Er­eignissen war in beiden Be­handlungsgruppen vergleichbar (To­ci­li­zu­mab 11,7 % vs. Ada­li­mu­mab 9,9 %). Die Arten von Nebenwirkungen im To­ci­li­zu­mab-Arm ent­sprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von To­ci­li­zu­mab, und Nebenwirkungen wurden mit ei­ner ähnlichen Häufigkeit im Vergleich zu Tabelle 1 berichtet. Eine höhere Inzidenz von Infektionen und parasitären Er­krankungen wurde im To­ci­li­zu­mab-Arm (48 % vs. 42 %) berichtet, wobei kein Unterschied in der Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen (3,1 %) bestand. Beide Studienbehandlungen führten zu vergleichbaren Veränderungsmustern bei den Laborsicherheitsparametern (Verringerung der Anzahl der Neutrophilen und Thrombozyten, Erhöhung der ALAT, ASAT und Lipide). Das Ausmaß der Veränderung und die Häufigkeit starker Auffälligkeiten waren jedoch bei To­ci­li­zu­mab höher als bei Ada­li­mu­mab. Bei vier Patienten im To­ci­li­zu­mab-Arm (2,5 %) und zwei Patienten im Ada­li­mu­mab-Arm (1,2 %) trat ein Abfall der Neutrophilenzahl vom CTC-Grad 3 oder 4 auf. Bei elf Patienten im To­ci­li­zu­mab-Arm (6,8 %) und fünf Patienten im Ada­li­mu­mab-Arm (3,1 %) trat eine Erhöhung der ALAT vom CTC-Grad 2 oder höher auf. Der mittlere LDL-Anstieg ab Baseline lag bei Patienten im To­ci­li­zu­mab-Arm bei 0,64 mmol/l (25 mg/dl) und bei Patienten im Ada­li­mu­mab-Arm bei 0,19 mmol/l (7 mg/dl). Die Sicherheit, die im To­ci­li­zu­mab-Arm be­ob­ach­tet wurde, stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von To­ci­li­zu­mab überein, und es wurden keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 1).

MTX-naive Patienten mit früher RA
In Studie VII (WA19926), ei­ner 2‑Jahresstudie mit der geplanten primären Analyse in Woche 52, wurden 1 162 erwachsene MTX-naive Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver und früher RA (durchschnittliche Krankheitsdauer ≤ 6 Monate) untersucht. Ungefähr 20 % dieser Patienten hatten eine vorangegangene Be­handlung mit anderen DMARDs als MTX erhalten. Diese Studie beurteilte die Wirk­samkeit von 4 mg/kg oder 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab intravenös alle 4 Wochen in Kombination mit MTX, 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab intravenös. als Mo­notherapie und MTX-Mo­notherapie im Hinblick auf eine Linderung der Anzeichen und Symptome sowie des Fortschreitens der strukturellen Gelenkschädigungen über 104 Wochen. Primärer Endpunkt dieser Studie war der An­teil an Patienten, die in Woche 24 eine DAS28-Remission (DAS28 < 2,6) erreichten. In den Grup­pen mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus MTX und To­ci­li­zu­mab-Mo­notherapie erreichte ein signifikant höherer An­teil an Patienten den primären Endpunkt verglichen mit der Grup­pe, die MTX als Mo­notherapie erhielt. Die Grup­pe, die 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab plus MTX erhielt, zeigte zudem statistisch signifikante Ergebnisse hinsichtlich wichtiger sekundärer Endpunkte. Die Grup­pe mit 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab als Mo­notherapie zeigte ein numerisch höheres Ansprechen bezüglich aller sekundären Endpunkte, einschließlich radiologischer Endpunkte, verglichen mit der Grup­pe, die MTX als Mo­notherapie erhielt. In dieser Studie wurden auch die ACR/EULAR-Remission (Boolean und Index) als vordefinierte explorative Endpunkte analysiert, die eine höhere Ansprechrate in den To­ci­li­zu­mab-Grup­pen zeigten. Die Ergebnisse der Studie VII sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Wirk­samkeitsergebnisse für Studie VII (WA19926) bei MTX-naiven Patienten mit früher RA

mTSS – modified Total Sharp Score
JSN – Joint space narrowing
TCZ – To­ci­li­zu­mab
MTX – Me­tho­tre­xat
ACR – American College of Rheumatology (ACR)-Kriterien
Alle Wirk­samkeitsvergleiche vs. Placebo + MTX. *** p ≤ 0,0001; ** p < 0,001; * p < 0,05
‡ p-Wert < 0,05 vs. Placebo + MTX, aber der Endpunkt war explorativ (wurde nicht in die Hierarchie der statistischen Tests aufgenommen und deshalb auch nicht auf Multiplizität kontrolliert)

COVID-19
Klinische Wirk­samkeit
RECOVERY(Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy)-Studiengruppe: Studie bei hospitalisierten Erwachsenen mit diagnostizierter COVID-19

RECOVERY war eine große, ran­do­mi­sier­te, kontrollierte, offene, multizentrische Plattformstudie, die im Vereinigten Königreich durchgeführt wurde, um die Wirk­samkeit und Sicherheit po­ten­zieller Be­handlungen bei hospitalisierten erwachsenen Patienten mit schwerer COVID-19-Er­krankung zu bewerten. Alle geeigneten Patienten erhielten die Standardbehandlung und wurden ei­ner ersten (Haupt-)Ran­do­mi­sie­rung unterzogen. Die für die Studie geeigneten Patienten wiesen eine klinisch vermutete oder im Labor bestätigte SARS-CoV-2-Infektion auf und hatten keine me­di­zi­ni­schen Kon­tra­in­di­ka­tio­nen ge­gen eine der Be­handlungen. Patienten mit klinischen Anzeichen ei­ner fortschreitenden COVID-19-Infektion (definiert als Sauer­stoffsättigung < 92 % bei Raumluft oder unter Sauer­stofftherapie und CRP ≥ 75 mg/l) qualifizierten sich für eine zweite Ran­do­mi­sie­rung, bei der sie entweder To­ci­li­zu­mab intravenös oder der Standardbehandlung zugeteilt wurden.

Die Wirk­samkeitsanalysen wurden in der Intent-to-treat-Population (ITT) durchgeführt, die 4 116 Patienten umfasste, von denen 2 022 randomisiert dem Arm „To­ci­li­zu­mab + Standardbehandlung“ und 2 094 dem Arm „nur Standardbehandlung“ zugeteilt wurden. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangscharakteristika der ITT-Population waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug 63,6 Jahre (Standardabweichung [SD, standard deviation] 13,6 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war männlich (67 %) und Weiß (76 %). Der CRP-Wert lag im Median (Bereich) bei 143 mg/l (75 ‑ 982 mg/l).

Zu Beginn der Studie erhielten 0,2 % (n = 9) der Patienten keinen zusätzlichen Sauer­stoff, 45 % der Patienten benötigten Sauer­stoff mit geringem Durchfluss, 41 % der Patienten eine nicht-invasive Beatmung oder Sauer­stoff mit hohem Durchfluss und 14 % der Patienten eine invasive maschinelle Beatmung. 82 % der Patienten erhielten systemische Cor­ti­co­ste­roide (definiert als Patienten, die entweder vor oder zum Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung eine Be­handlung mit systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den begonnen haben). Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Diabetes (28,4 %), Herzerkrankungen (22,6 %) und chronische Lungenerkrankungen (23,3 %).

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Tod bis Tag 28. Die Hazard Ratio für den Vergleich zwischen dem Arm mit To­ci­li­zu­mab + Standardbehandlung und dem Arm mit Standardbehandlung allein betrug 0,85 (95-%-KI: 0,76 bis 0,94), ein statistisch signifikantes Ergebnis (p = 0,0028). Die Wahrscheinlichkeit, bis Tag 28 zu sterben, wurde in der To­ci­li­zu­mab-Grup­pe auf 30,7 % und in der Grup­pe mit Standardbehandlung allein auf 34,9 % geschätzt. Die Risikodifferenz wurde auf -4,1 % (95-%-KI: -7,0 % bis -1,3 %) geschätzt, was mit der Primäranalyse übereinstimmt. Die Hazard Ratio für die vordefinierte Subgruppe der Patienten, die zu Be­handlungsbeginn systemische Cor­ti­co­ste­roide erhielten, betrug 0,79 (95-%-KI: 0,70 bis 0,89), und für die vordefinierte Subgruppe, die zu Be­handlungsbeginn keine systemischen Cor­ti­co­ste­roide erhielt, 1,16 (95-%-KI: 0,91 bis 1,48).

Die mediane Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus betrug im Arm mit To­ci­li­zu­mab + Standardbehandlung 19 Tage und im Arm mit Standardbehandlung allein > 28 Tage (Hazard Ratio [95-%-KI] = 1,22 [1,12 bis 1,33]).

Bei den Patienten, bei denen zu Studienbeginn keine invasive maschinelle Beatmung erforderlich war, lag der An­teil der Patienten, die bis Tag 28 maschinell beatmet werden mussten oder verstarben, in der Grup­pe mit To­ci­li­zu­mab + Standardbehandlung bei 35 % (619/1 754) und in der Grup­pe mit Standardbehandlung allein bei 42 % (754/1 800) (Risikoverhältnis [95-%-KI] = 0,84, [0,77 bis 0,92] p < 0,0001).

Kinder und Jugendliche mit sJIA
Klinische Wirk­samkeit
Die Wirk­samkeit von To­ci­li­zu­mab bei der Be­handlung der aktiven sJIA wurde in ei­ner 12‑wöchigen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten 2‑armigen Parallelgruppenstudie untersucht. Die Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, hatten eine Gesamterkrankungsdauer von mindestens 6 Monaten mit aktivem Krankheitsgeschehen, waren aber nicht in ei­ner Phase ei­nes aku­ten Flares, der eine Cor­ti­co­ste­roid-Dosis von mehr als 0,5 mg/kg Pred­ni­son oder ei­nem Äquivalent erfordert hätte. Die Wirk­samkeit in Bezug auf die Be­handlung ei­nes Makro­pha­gen­ak­ti­vie­rungs­syn­droms (MAS) wurde nicht untersucht.

Patienten (mit oder ohne Be­handlung mit MTX) wurden nach ei­nem Ran­do­mi­sie­rungsschema im Verhältnis 2:1 entweder der To­ci­li­zu­mab- oder der Placebo-Be­handlungsgruppe zugeteilt. 75 Patienten erhielten To­ci­li­zu­mab als Infusion alle zwei Wochen entweder 8 mg/kg (Patienten mit ≥ 30 kg Körpergewicht) oder 12 mg/kg (Patienten mit < 30 kg Körpergewicht) und 37 Patienten wurden der Placebo-Grup­pe zugeteilt und erhielten Placebo als Infusion alle zwei Wochen. Das Ausschleichen ei­ner Cor­ti­co­ste­roid-Therapie war ab Woche 6 bei Patienten erlaubt, die ein JIA ACR‑70-Ansprechen erreicht hatten. Nach 12 Wochen oder bei Abbruch aufgrund ei­ner Verschlimmerung der Er­krankung wurden Patienten in der offenen Phase mit gewichtsbezogenen Dosen behandelt.

Klinisches Ansprechen
Der primäre Endpunkt war der An­teil an Patienten mit ei­ner mindestens 30%igen Verbesserung der JIA ACR Core-Set-Kriterien (JIA ACR‑30-Ansprechen) in Woche 12 ohne Auftreten von Fieber (keine Temperaturmessung von ≥ 37,5 °C in den vorangegangenen 7 Tagen). 85 % (64/75) der Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, und 24,3 % (9/37) der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, erreichten diesen Endpunkt. Diese Prozentsätze zeigten einen hoch signifikanten Unterschied (p < 0,0001).

Die Prozentsätze der Patienten, die ein JIA ACR‑30-, -50-, -70- und -90-Ansprechen erreichten, sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: JIA ACR-Ansprechraten nach 12 Wochen (% Patienten)

¹ p < 0,0001, To­ci­li­zu­mab vs. Placebo

Systemische Wirkungen
Von den mit To­ci­li­zu­mab behandelten Patienten waren 85 %, die zu Beginn der Be­handlung sJIA-bedingtes Fieber hatten, in Woche 12 fieberfrei (keine Temperaturmessung von ≥ 37,5 °C in den vorangegangenen 14 Tagen), im Gegensatz zu 21 % der Placebo-Patienten (p < 0,0001).

Die bereinigte mittlere Veränderung des Schmerzempfindens auf der VAS war nach 12‑wöchiger Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab auf ei­ner Skala von 0 - 100 um 41 Punkte verringert, im Vergleich zu ei­ner Verringerung um 1 Punkt bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (p < 0,0001).

Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roid-Therapie
Bei Patienten, die ein JIA ACR‑70-Ansprechen erreichten, konnte die Cor­ti­co­ste­roid-Dosis re­du­ziert werden. Siebzehn (24 %) Patienten aus der To­ci­li­zu­mab-Grup­pe versus ei­nem (3 %) Patienten aus der Placebo-Grup­pe konnten ihre Cor­ti­co­ste­roid-Dosis um mindestens 20 % verringern, ohne dass nachfolgend, bis Woche 12, ein JIA ACR‑30-Flare folgte oder systemische Symptome auftraten (p = 0,028). Das Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide wurde fortgesetzt und in Woche 44 waren bei 44 Patienten keine oralen Cor­ti­co­ste­roide mehr notwendig und das JIA ACR-Ansprechen hielt an.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualität
In Woche 12 lag der An­teil der mit To­ci­li­zu­mab behandelten Patienten, die eine minimale klinisch relevante Verbesserung des „Childhood Health Assessment Questionnaire - Disability Index“ (definiert als in­di­vi­du­el­ler Rückgang des Gesamtscores um ≥ 0,13) zeigten, signifikant höher als bei mit Placebo behandelten Patienten: 77 % vs. 19 % (p < 0,0001).

Laborparameter
Fünfzig von fünfundsiebzig (67 %) der mit To­ci­li­zu­mab behandelten Patienten hatten zu Studienbeginn einen Hämoglobinwert < LLN (Lower Limit of Normal = unterer Normalwert). Bei vierzig (80 %) dieser Patienten waren die Hämoglobinwerte in Woche 12 auf die Normalwerte angestiegen, verglichen mit 2 von 29 (7 %) der mit Placebo behandelten Patienten mit ei­nem Ausgangs-Hämoglobinwert < LLN (p < 0,0001).

Kinder und Jugendliche mit pJIA
Klinische Wirk­samkeit
Die Wirk­samkeit von To­ci­li­zu­mab wurde in ei­ner dreiteiligen Studie WA19977 mit offener Verlängerungsphase bei Kindern mit aktiver pJIA untersucht. Teil I bestand aus ei­ner 16-wöchigen aktiven Einleitungsphase der To­ci­li­zu­mab-Be­handlung (n = 188), gefolgt von Teil II, ei­ner 24‑wöchigen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Absetz-Phase (n = 163), gefolgt von Teil III, ei­ner 64‑wöchigen, offenen Phase. In Teil I erhielten eingeschlossene Patienten ≥ 30 kg insgesamt 4 Dosen To­ci­li­zu­mab, und zwar je 8 mg/kg intravenös alle vier Wochen. Patienten < 30 kg wurden mit­tels Ran­do­mi­sie­rung im Verhältnis 1:1 entweder Dosierungen zu 8 mg/kg oder 10 mg/kg intravenös für insgesamt 4 Dosen, verabreicht alle 4 Wochen, zugeteilt. Patienten, die Teil I der Studie abgeschlossen und mindestens ein JIA ACR‑30-Ansprechen in Woche 16 im Vergleich zu Baseline erreicht hatten, waren zur Teilnahme an der verblindeten Absetz-Phase (Teil II) der Studie geeignet. In Teil II wurden die Patienten mit­tels Ran­do­mi­sie­rung entweder To­ci­li­zu­mab (gleiche Dosis wie in Teil I) oder Placebo im Verhältnis 1:1 zugeteilt, stratifiziert nach gleichzeitiger Anwendung von MTX und Cor­ti­co­ste­roi­den. Jeder Patient in Teil II der Studie blieb bis Woche 40 oder bis er die JIA ACR‑30-Flare-Kriterien erfüllte (relativ zu Woche 16) und sich für einen Escape zur Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab (die gleiche Dosis wie in Teil 1) qualifizierte.

Klinisches Ansprechen
Der primäre Endpunkt war der An­teil an Patienten mit ei­nem JIA ACR‑30-Flare in Woche 40 im Vergleich zu Woche 16. Bei 48 % (48,1 %; 39/81) der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, kam es im Vergleich zu 25,6 % (21/82) der mit To­ci­li­zu­mab behandelten Patienten zu ei­nem Flare. Diese An­teile waren statistisch signifikant unterschiedlich (p = 0,0024).

Bei Beenden von Teil I lagen JIA ACR‑30-/50-/70-/90-Ansprechen bei je­weils 89,4 %, 83,0 %, 62,2 % und 26,1 %.

Der Prozentsatz der Patienten, die während der Absetz-Phase (Teil II) in Woche 40 im Vergleich zu Baseline ein JIA ACR‑30-/50-/70-Ansprechen hatten, ist in Tabelle 9 dargestellt. In dieser statistischen Analyse wurden Patienten, bei denen es während Teil II zu ei­nem Flare kam (und zu ei­nem Escape zu To­ci­li­zu­mab) oder Patienten, die die Be­handlung abgebrochen haben, als Patienten ohne Ansprechen klassifiziert. Eine zusätzliche Analyse des JIA ACR-Ansprechens, die be­ob­ach­tete Daten aus Woche 40 unabhängig vom Flare-Status mit einbezog, zeigte, dass in Woche 40 95,1 % der Patienten, die eine kontinuierliche To­ci­li­zu­mab -Therapie erhielten, eine JIA ACR‑30 oder höher erreicht hatten.

Tabelle 9: JIA ACR-Ansprechraten in Woche 40 im Vergleich zu Baseline (% Patienten)

^* p < 0,01, To­ci­li­zu­mab vs. Placebo

Die Anzahl aktiver Gelenke ge­genüber dem Ausgangswert war bei Patienten, die To­ci­li­zu­mab erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant verringert (bereinigte mittlere Veränderungen von ‑14,3 vs. ‑11,4; p = 0,0435). Die durch den Arzt beurteilte Krankheitsaktivität, ge­mes­sen auf ei­ner Skala von 0 mm ‑ 100 mm, zeigte bei To­ci­li­zu­mab eine größere Reduktion der Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo (bereinigte mittlere Veränderungen von ‑45,2 mm vs. ‑35,2 mm; p = 0,0031).

Die bereinigte mittlere Veränderung des Schmerzempfindens auf der visuellen Analogskala (VAS) war nach 40 Wochen Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab auf ei­ner Skala von 0 mm – 100 mm um 32,4 mm verringert, im Vergleich zu ei­ner Verringerung um 22,3 mm bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (statistische Signifikanz; p = 0,0076).

Die ACR-Ansprechraten waren bei Patienten mit vorheriger Be­handlung mit ei­nem Biologikum numerisch nied­ri­ger, wie in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Anzahl und An­teil an Patienten mit ei­nem JIA ACR‑30-Flare und An­teil an Patienten mit JIA ACR‑30-/50-/70-/90-Ansprechen in Woche 40, aufgeteilt nach vorheriger Be­handlung mit Biologika (ITT Population – Teil II der Studie)

TCZ = To­ci­li­zu­mab

Patienten, die To­ci­li­zu­mab erhielten, hatten weni­ger ACR‑30-Flares und höhere ACR-Gesamtansprechraten im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, unabhängig von ei­ner Be­handlung mit Biologika in der Vorgeschichte.

CRS
Die Wirk­samkeit von To­ci­li­zu­mab zur Be­handlung ei­nes CRS wurde in ei­ner retrospektiven Analyse klinischer Daten von Studien zu CAR-T-Zell-Therapien (Tisagenlecleucel und Axicabtagen-Ciloleucel) zur Be­handlung hämatologischer Malignitäten bewertet. Auswertbare Patienten wurden aufgrund ei­nes schweren oder le­bens­be­droh­li­ch­en CRS mit To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg (12 mg/kg bei Patienten, die weni­ger als 30 kg wiegen), zusammen mit oder ohne zusätzliche hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide, behandelt. Nur die erste Episode des CRS wurde in die Analyse eingeschlossen. Die Wirk­samkeitspopulation der Kohorte mit Tisagenlecleucel schloss 28 Männer und 23 Frauen (insgesamt 51 Patienten) mit ei­nem mittleren Alter von 17 Jahren (Bereich, 3 – 68 Jahre) ein. Die mediane Dauer ab Auftreten des CRS bis zur ersten Dosis To­ci­li­zu­mab betrug 3 Tage (Bereich, 0 – 18 Tage). Der Rückgang des CRS war definiert als fieberfrei und keine Anwendung von Vasopressoren über eine Dauer von mindestens 24 Stunden. Patienten wurden als mit Ansprechen definiert, wenn das CRS innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis To­ci­li­zu­mab zurückging, wenn nicht mehr als 2 Dosen notwendig waren und für die Be­handlung keine wei­te­ren Arzneimit­tel außer To­ci­li­zu­mab und Cor­ti­co­ste­roide eingesetzt worden waren. Bei 39 Patienten (76,5 %; 95-%-KI: 62,5 % – 87,2 %) kam es zu ei­nem Ansprechen. In ei­ner unabhängigen Kohorte mit 15 Patienten (Bereich: 9 – 75 Jahre) mit Axicabtagen-Ciloleucel-induziertem CRS lag das Ansprechen bei 53 %.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für To­ci­li­zu­mab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung des CAR- T-Zell-induzierten Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) gewährt.

COVID-19
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für To­ci­li­zu­mab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Be­handlung von COVID-19 gewährt.

Patienten mit RA
Die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab wurde anhand ei­ner Analyse zur Populationspharmakokinetik, basierend auf den Daten von 3 552 Patienten mit RA, die während 24 Wochen entweder alle 4 Wochen mit ei­ner einstündigen Infusion von 4 mg/kg oder 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab oder mit 162 mg To­ci­li­zu­mab subkutan einmal wöchentlich oder jede zweite Woche behandelt wurden, bestimmt.

Die folgenden Parameter (vorausberechneter Mittelwert ± Standardabweichung [SD]) wurden für eine Dosierung von 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab, verabreicht alle 4 Wochen, geschätzt: Steady State Area Under the Curve (AUC) = 38.000 ± 13.000 h • μg/ml, minimale Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_min) = 15,9 ± 13,1 µg/ml und maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) = 182 ± 50,4 µg/ml, und die Akkumulationsverhältnisse für AUC und C_max waren mit 1,32 bzw. 1,09 klein. Für C_min war das Akkumulationsverhältnis höher (2,49), was aufgrund des Beitrags der nicht linearen Clearance bei geringeren Kon­zen­tra­tio­nen zu erwarten war. Der Steady State wurde für C_max nach der ersten Anwendung und nach 8 und 20 Wochen für AUC bzw. C_min erreicht. Die AUC, C_min und C_max von To­ci­li­zu­mab stiegen mit steigendem Körpergewicht. Bei ei­nem Körpergewicht von ≥ 100 kg lagen der vorausberechnete Mittelwert ± Standardabweichung (SD) der AUC, der C_min und der C_max von To­ci­li­zu­mab im Steady State bei 50 000 ± 16 800 h • μg/ml, beziehungsweise bei 24,4 ± 17,5 µg/ml und 226 ± 50,3 µg/ml, was höher liegt als die mittleren Expositionswerte in der oben beschriebenen Patientenpopulation (d. h. alle Körpergewichte). Die Dosis-Wirkungs-Kurve flacht bei höheren Dosierungen ab, was zu geringeren Wirk­samkeitsverbesserungen für jede wei­te­re Erhöhung der To­ci­li­zu­mab-Kon­zen­tra­tion führt, sodass klinisch bedeutende Verbesserungen der Wirk­samkeit bei Patienten, die mit > 800 mg To­ci­li­zu­mab behandelt wurden, nicht nachgewiesen werden konnten. Aus diesem Grund werden Dosierungen von über 800 mg To­ci­li­zu­mab pro Infusion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit COVID-19
Die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab wurde anhand ei­ner Analyse zur Populationspharmakokinetik, basierend auf den Daten von 380 erwachsenen Patienten mit COVID-19, die in den Studien WA42380 (COVACTA) und CA42481 (MARIPOSA) mit ei­ner einzelnen Infusion von 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab oder zwei Infusionen im Abstand von mindestens 8 Stunden behandelt wurden, bestimmt. Die folgenden Parameter (vorausberechneter Mittelwert ± Standardabweichung [SD]) wurden für eine Dosierung von 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab geschätzt: Area Under the Curve über 28 Tage (AUC_0‑28) = 18.312 (5.184) h • μg/ml, Kon­zen­tra­tion an Tag 28 (C_Tag28) = 0,934 (1,93) µg/ml und maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) = 154 (34,9) µg/ml. Die AUC_0‑28, C_Tag28 bzw. C_max nach zwei Dosen von 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab im Abstand von 8 Stunden wurden ebenfalls geschätzt (vorausberechneter Mittelwert ± SD): 42.240 (11.520) h • µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml bzw. 296 (64,7) µg/ml.

Verteilung
Bei Patienten mit RA lag das zen­tra­le Verteilungsvolumen bei 3,72 l, das periphere Verteilungsvolumen bei 3,35 l, woraus ein Verteilungsvolumen von 7,07 l im Steady State resultiert.

Bei erwachsenen COVID-19-Patienten betrug das zen­tra­le Verteilungsvolumen 4,52 l, das periphere Verteilungsvolumen 4,23 l, was ein Verteilungsvolumen von 8,75 l ergibt.

Elimination
Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung wird To­ci­li­zu­mab auf zwei Wegen aus dem Kreislauf eliminiert, einmal über lineare Clearance und einmal über kon­zentrationsabhängige nicht lineare Clearance. Bei Patienten mit RA lag die lineare Clearance bei 9,5 ml/h. Bei erwachsenen COVID-19-Patienten betrug die lineare Clearance 17,6 ml/h bei Patienten mit Kategorie 3 auf der Ordinalskala (OS) zu Be­handlungsbeginn (OS 3, Patienten, die zusätzlichen Sauer­stoff benötigen), 22,5 ml/h bei Patienten mit Kategorie 4 auf der OS zu Be­handlungsbeginn (Patienten, die Sauer­stoff mit hohem Durchfluss oder nicht-invasive Beatmung benötigen), 29 ml/h bei Patienten mit Kategorie 5 auf der OS zu Be­handlungsbeginn (Patienten, die maschinelle Beatmung benötigen) und 35,4 ml/h bei Patienten mit Kategorie 6 auf der OS zu Be­handlungsbeginn (Patienten, die ex­tra­korporale Mem­branoxygenierung (ECMO, extracorporeal membrane oxygenation) oder maschinelle Beatmung und zusätzliche Organunterstützung benötigen). Die kon­zentrationsabhängige nicht lineare Clearance spielt eine wichtige Rolle bei nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen von To­ci­li­zu­mab. Wenn der nicht lineare Stoffwechselweg gesättigt ist, wird die Clearance bei höheren Kon­zen­tra­tio­nen von To­ci­li­zu­mab hauptsächlich von der linearen Clearance bestimmt.

Bei Patienten mit RA war die t_1/2 von To­ci­li­zu­mab kon­zentrationsabhängig. Im Steady State re­du­zierte sich die tatsächliche t_1/2 nach Gabe ei­ner Dosis von 8 mg/kg alle 4 Wochen mit abnehmender Kon­zen­tra­tion innerhalb ei­nes Dosierungsintervalls von 18 auf 6 Tage.

Bei COVID-19-Patienten lagen die Se­rum­kon­zen­tra­tionen nach ei­ner Infusion von 8 mg/kg To­ci­li­zu­mab intravenös. im Durchschnitt nach 35 Tagen unterhalb der Bestimmungsgrenze.

Linearität/Nicht-Linearität
Die pharmakokinetischen Parameter von To­ci­li­zu­mab veränderten sich im Zeitverlauf nicht. Bei ei­ner Dosis von 4 mg/kg bzw. 8 mg/kg alle 4 Wochen wurde ein mehr als dosisproportionaler Anstieg der AUC und C_min be­ob­ach­tet. C_max erhöhte sich dosisproportional. Im Steady State lagen die prognostizierte AUC und C_min mit 8 mg/kg um das 3,2- bzw. 30‑Fache höher verglichen mit 4 mg/kg.

Spezielle Populationen
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zur Auswirkung ei­ner Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab durchgeführt. In der Analyse zur Populationspharmakokinetik hatten die meisten Patienten eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance basierend auf Cockcroft-Gault < 80 ml/min und ≥ 50 ml/min) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab.

Le­berfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zur Auswirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab durchgeführt.

Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung
Analysen zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit RA und COVID-19 zeigten, dass Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab nicht beeinflussen.

Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit COVID-19 bestätigten, dass sowohl das Körpergewicht als auch die Schwere der Er­krankung Kovariaten sind, die eine deutliche Auswirkung auf die lineare Clearance von To­ci­li­zu­mab haben.

Patienten mit sJIA
Die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab wurde anhand ei­ner Analyse zur Populationspharmakokinetik basierend auf den Daten von 140 Patienten mit sJIA bestimmt, die mit 8 mg/kg intravenös alle 2 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravenös alle 2 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von < 30 kg), 162 mg subkutan einmal pro Woche (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg) oder 162 mg subkutan alle 10 Tage oder alle 2 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.

Tabelle 11: Vorausberechneter Mittelwert der PK-Parameter ± SD bei Steady State nach intravenöser Anwendung bei sJIA

*τ = 2 Wochen bei intravenösen Schemata

Nach intravenöser Anwendung waren bei beiden Dosierungen von 12 mg/kg (Körpergewicht < 30 kg) und 8 mg/kg q2w (Körpergewicht ≥ 30 kg) bis Woche 8 et­wa 90 % des Steady States erreicht.

Bei Patienten mit sJIA lag das zen­tra­le Verteilungsvolumen bei 1,87 l und das periphere Verteilungsvolumen bei 2,14 l, woraus ein Verteilungsvolumen von 4,01 l im Steady State resultiert. Die lineare Clearance, die als ein Parameter in der Analyse zur Populationspharmakokinetik geschätzt wurde, lag bei 5,7 ml/h.

Die Halbwertszeit von To­ci­li­zu­mab lag bei Patienten mit sJIA in beiden Körpergewicht-Grup­pen (8 mg/kg bei ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg oder 12 mg/kg bei ei­nem Körpergewicht von < 30 kg) in Woche 12 bei bis zu 16 Tagen.

Patienten mit pJIA
Die Pharmakokinetik von To­ci­li­zu­mab bei Patienten mit pJIA wurde durch eine populationspharmakokinetische Analyse bestimmt, bei der die 237 eingeschlossenen Patienten mit 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenös alle 4 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 30 kg), 162 mg subkutan alle 2 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg) oder 162 mg subkutan alle 3 Wochen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.

Tabelle 12: Vorausberechneter Mittelwert der PK-Parameter ± SD bei Steady State nach intravenöser Anwendung bei pJIA

*τ = 4 Wochen bei intravenösen Schemata

Nach intravenöser Anwendung waren bei der Dosierung von 10 mg/kg (Körpergewicht < 30 kg) bis Woche 12 und bei der Dosierung von 8 mg/kg (Körpergewicht ≥ 30 kg) bis Woche 16 et­wa 90 % des Steady States erreicht.

Die Halbwertszeit von To­ci­li­zu­mab lag bei Patienten mit pJIA in beiden Körpergewicht-Grup­pen (8 mg/kg bei ei­nem Körpergewicht von ≥ 30 kg oder 10 mg/kg bei ei­nem Körpergewicht von < 30 kg) während ei­nes Do­sis­in­ter­valls im Steady State bei bis zu 16 Tagen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Karzinogenitätsstudien wurden mit To­ci­li­zu­mab nicht durchgeführt, da mit monoklonalen IgG1-Antikörpern kein intrinsisches karzinogenes Potenzial in Verbindung gebracht wird.

Die verfügbaren präklinischen Daten zeigen die Wirkung von IL‑6 auf die maligne Progression und die Apoptoseresistenz ge­gen verschiedene Krebsarten. Diese Daten deuten nicht auf ein relevantes Risiko für die Krebsentstehung und Progression unter ei­ner Therapie mit To­ci­li­zu­mab hin. Außerdem wurden in ei­ner Studie zur Langzeittoxizität über 6 Monate bei Cynomolgus-Affen oder bei Mäusen mit IL‑6-Mangel keine proliferativen Läsionen be­ob­ach­tet.

Verfügbare präklinische Daten weisen nicht auf eine Auswirkung ei­ner Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab auf die Fruchtbarkeit hin. In ei­ner Langzeit-Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurde keine Auswirkung auf die endokrine Ak­ti­vi­tät und die Organe des Repro­duktionssystems be­ob­ach­tet, und die Repro­duktionsaktivität IL‑6-defizienter Mäuse war nicht beeinträchtigt. Wenn Cynomolgus-Affen To­ci­li­zu­mab während der frühen Trächtigkeit verabreicht wurde, wurde keine direkte oder indirekte schädigende Auswirkung auf die Trächtigkeit oder die em­bryonale/fe­tale Entwicklung be­ob­ach­tet. Unter hoher systemischer Exposition (> 100 x Dosierung beim Men­schen) wurde in der 50‑mg/kg/Tag-Hochdosisgruppe, verglichen mit Placebo oder anderen Niedrigdosisgruppen, jedoch eine leichte Erhöhung der Fehlgeburten/em­bryofe­talen Todesfälle be­ob­ach­tet. Auch wenn IL‑6 kein entscheidendes Zytokin für das fe­tale Wachstum oder die immunologische Kontrolle der maternal-fe­talen Schnittstelle zu sein scheint, kann ein Zusammenhang dieser Ergebnisse mit To­ci­li­zu­mab nicht ausgeschlossen werden.

Die Be­handlung mit ei­nem murinen Analogon löste bei juvenilen Mäusen keine Toxizität aus. Insbesondere ergab sich keine Beeinträchtigung des Knochenwachstums, der Immunfunktion und der Geschlechtsreife.

Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 80 (E433)
Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat 12 H₂O (zur pH-Einstellung)
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat (zur pH-Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche
3 Jahre

Ver­dün­ntes Arzneimit­tel
Nach Verdünnung ist die zubereitete Infusionslösung in 0,9%iger Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung (9 mg/ml Na­tri­um­chlo­rid) physikalisch und chemisch stabil. Sie kann für 24 Stunden bei 30 °C und bis zu 2 Wochen im Kühlschrank bei 2 °C – 8 °C aufbewahrt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegt die Ve­rantwortung für die Lagerungszeiten und -bedingungen beim Anwender und diese sollten nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen vorgenommen.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche(n) im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

RoActemra­ wird in Durchstechflaschen (Glasart I) mit ei­nem Stopfen (Butylgummi) mit 4 ml, 10 ml oder 20 ml Konzentrat zur Verfügung gestellt. Packungsgrößen mit 1 und 4 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hinweise zur Verdünnung vor der Anwendung
Parenteral zu verabreichende Arzneimit­tel müssen vor der Anwendung optisch auf Partikel oder Verfärbung untersucht werden. Nur Lö­sungen, die klar bis opaleszent, farblos bis blassgelb und frei von sichtbaren Partikeln sind, dürfen ver­dünnt werden. Für die Zu­be­reitung des Arzneimit­tels sind eine ste­rile Nadel und Spritze zu verwenden.

Erwachsene Patienten mit RA, CRS (≥ 30 kg) oder COVID-19
Entnehmen Sie aus dem 100‑ml-Infusionsbeutel mit ste­riler, pyro­gen­freier 0,9%iger Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung (9 mg/ml Na­tri­um­chlo­rid) unter aseptischen Bedingungen jene Men­ge, die dem Volumen des benötigten Kon­zen­trats, welches für die Dosis des Patienten benötigt wird, ent­spricht. Die benötigte Men­ge Konzentrat (0,4 ml/kg) sollte aus der Durchstechflasche entnommen und in den 100-ml-Infusionsbeutel gegeben werden. Dies sollte ein finales Volumen von 100 ml ergeben. Zur Mi­schung der Lö­sung drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um eine Schaumbildung zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche
Patienten mit sJIA, pJIA oder CRS ≥ 30 kg
Entnehmen Sie aus dem 100-ml-Infusionsbeutel mit ste­riler, pyro­gen­freier 0,9%iger Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung (9 mg/ml Na­tri­um­chlo­rid) unter aseptischen Bedingungen jene Men­ge, die dem Volumen des benötigten Kon­zen­trats, welches für die Dosis des Patienten benötigt wird, ent­spricht. Die benötigte Men­ge Konzentrat (0,4 ml/kg) sollte aus der Durchstechflasche entnommen und in den 100-ml-Infusionsbeutel gegeben werden. Dies sollte ein finales Volumen von 100 ml ergeben. Zur Mi­schung der Lö­sung drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um eine Schaumbildung zu vermeiden.

Patienten mit sJIA oder CRS < 30 kg
Entnehmen Sie aus dem 50-ml-Infusionsbeutel mit ste­riler, pyro­gen­freier 0,9%iger Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung (9 mg/ml Na­tri­um­chlo­rid) unter aseptischen Bedingungen jene Men­ge, die dem Volumen des benötigten Kon­zen­trats, welches für die Dosis des Patienten benötigt wird, ent­spricht. Die benötigte Men­ge Konzentrat (0,6 ml/kg) sollte aus der Durchstechflasche entnommen und in den 50‑ml-Infusionsbeutel gegeben werden. Dies sollte ein finales Volumen von 50 ml ergeben. Zur Mi­schung der Lö­sung drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um eine Schaumbildung zu vermeiden.

Patienten mit pJIA < 30 kg
Entnehmen Sie aus dem 50‑ml-Infusionsbeutel mit ste­riler, pyro­gen­freier 0,9%iger Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung (9 mg/ml Na­tri­um­chlo­rid) unter aseptischen Bedingungen jene Men­ge, die dem Volumen des benötigten Kon­zen­trats, welches für die Dosis des Patienten benötigt wird, ent­spricht. Die benötigte Men­ge Konzentrat (0,5 ml/kg) sollte aus der Durchstechflasche entnommen und in den 50‑ml-Infusionsbeutel gegeben werden. Dies sollte ein finales Volumen von 50 ml ergeben. Zur Mi­schung der Lö­sung drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um eine Schaumbildung zu vermeiden.

Nach Verdünnung mit Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9%) ist RoActemra­ mit Infusionsbeuteln aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC), Poly­ethy­len (PE) und Polypropylen (PP) kompatibel.

RoActemra­ ist nur für einen einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.