Elonva®

Elonva wird an­ge­wendet zur kontrollierten ovariellen Stimulation (COS) in Kombination mit ei­nem Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormon(GnRH)-Antagonisten zur Entwicklung mehre­rer Follikel bei Frauen, die an ei­nem Programm der Assistierten Repro­duktionstechnik (ART) teilnehmen.

Elonva ist in Kombination mit hu­manem Choriongonadotropin (hCG) zur Be­handlung von hypogonadotropem Hypogonadismus bei männlichen Jugendlichen (14 Jahre und älter) angezeigt.

Die Be­handlung mit Elonva zur COS sollte unter der Aufsicht ei­nes Arztes eingeleitet werden, der in der Be­handlung von Fer­ti­li­täts­störungen erfahren ist.

Die Be­handlung von hypogonadotropem Hypogonadismus mit Elonva sollte von ei­nem Arzt, der erfahren in der Be­handlung von hypogonadotropem Hypogonadismus ist, eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Bei der Be­handlung von Frauen im gebärfä­hi­gen Alter richtet sich die Dosis von Elonva nach Gewicht und Alter.

- Eine Einzeldosis von 100 Mi­kro­gramm wird bei Frauen, die höchstens 60 Kilogramm wiegen und nicht älter als 36 Jahre alt sind, empfohlen.

- Eine Einzeldosis von 150 Mi­kro­gramm wird bei Frauen empfohlen:
- die mehr als 60 Kilogramm wiegen, unabhängig vom Alter.
- die mindestens 50 Kilogramm wiegen und älter als 36 Jahre alt sind.

Frauen, die älter als 36 Jahre alt waren und weni­ger als 50 Kilogramm wogen, wurden nicht untersucht.

Die empfohlenen Dosen von Elonva wurden nur in ei­nem Be­handlungszyklus mit ei­nem GnRH‑Antagonisten, der ab dem 5. oder 6. Stimulationstag verabreicht wurde, überprüft (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Tag 1 der Stimulation:
Elonva sollte in der frühen Follikelphase des Mens­tru­a­tions­zy­klus als subkutane Einzelinjektion, vorzugsweise in die Bauchdecke, verabreicht werden.

Tag 5 oder 6 der Stimulation:
Die Be­handlung mit ei­nem GnRH-Antagonisten sollte in Abhängigkeit vom Ansprechen der Ovarien, d. h. Anzahl und Größe heranwachsender Follikel, am 5. oder 6. Stimulationstag beginnen. Die gleichzeitige Bestimmung der Es­tra­diol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein. Der GnRH‑Antagonist wird an­ge­wendet, um einen vorzeitigen Anstieg des Luteinisierenden Hormons (LH) zu vermeiden.

Tag 8 der Stimulation:
Sieben Tage nach der In­jektion von Elonva am Tag 1 der Stimulation kann die COS-Be­handlung mit täglichen In­jektionen von (re­kom­bi­nan­tem) follikelstimulierendem Hormon [(rek)FSH] fortgesetzt werden, bis das Kriterium für das Auslösen der abschließenden Eizellreifung (3 Follikel ≥ 17 mm) erreicht worden ist. Die Tagesdosis von (rek)FSH kann vom Ansprechen der Ovarien abhängen. Bei ei­nem normalen Ansprechen wird eine Tagesdosis von 150 I.E. (rek)FSH empfohlen. Eine Ver­ab­rei­chung von (rek)FSH am Tag der Ver­ab­rei­chung von hu­manem Choriongonadotropin (hCG) kann in Abhängigkeit vom Ansprechen der Ovarien unterbleiben. Im Allgemeinen wird eine aus­reichende Fol­li­kel­ent­wicklung durchschnittlich am neunten Tag der Be­handlung erreicht (Spannweite 6 bis 18 Tage).

Sobald drei Follikel ≥ 17 mm festgestellt werden, wird eine Einzelinjektion von 5.000 I.E. bis 10.000 I.E. hCG am selben oder am darauffolgenden Tag verabreicht, um die abschließende Eizellreifung auszulösen. Im Falle ei­nes übermäßigen Ansprechens der Ovarien sind die Empfehlungen in Abschnitt 4.4 zur Verringerung des Risikos für die Entwicklung ei­nes ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) zu beachten.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Da die Eliminationsrate von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa bei Patienten mit Niereninsuffizienz vermindert sein kann, wird die Anwendung von Elonva bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Obwohl keine Daten zu Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion vorliegen, ist es unwahrscheinlich, dass eine Einschränkung der Le­berfunktion die Elimination von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Bei der Be­handlung von männlichen Jugendlichen (14 Jahre und älter) mit hypogonadotropem Hypogonadismus richtet sich die Dosis von Elonva nach dem Körpergewicht.

Für männliche Jugendliche mit ei­nem Körpergewicht klei­ner oder gleich 60 kg
100 Mi­kro­gramm Elonva einmal alle zwei Wochen für 12 Wochen, gefolgt von der be­glei­ten­den Ver­ab­rei­chung von Elonva (einmal alle 2 Wochen) mit hCG. Bei Patienten, die eine Therapie mit 100 Mi­kro­gramm beginnen, sollte eine Erhöhung der Dosis erwogen werden, wenn ihr Körpergewicht im Laufe der Be­handlung auf mehr als 60 kg ansteigt.

Für männliche Jugendliche mit ei­nem Gewicht von mehr als 60 kg
150 Mi­kro­gramm Elonva einmal alle zwei Wochen für 12 Wochen, gefolgt von ei­ner be­glei­ten­den Ver­ab­rei­chung von Elonva (einmal alle 2 Wochen) mit hCG.

Eine Kombinationstherapie mit hCG zweimal wöchentlich (500 – 5000 IE) kann für 52 Wochen oder länger erforderlich sein, um die vollständige Entwicklung der Keimdrüsen zu erreichen.

Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirk­samkeit belegen, wenn die Be­handlung länger als 52 Wochen und/oder nach dem 17. Lebensjahr an­ge­wendet wird.

Art der Anwendung

Bei Frauen
Die subkutane In­jektion von Elonva kann unter der Voraussetzung, dass eine ent­sprechende Unterweisung durch einen Arzt erfolgt, auch durch die Frau selbst oder ihren Partner erfolgen. Die Eigeninjektion sollte jedoch nur von Frauen durchgeführt werden, die ent­sprechend motiviert und hinreichend geschult sind sowie die Möglichkeit haben, fachlichen Rat einzuholen.

Kinder und Jugendliche
Bei männliche Jugendlichen (14 Jahre und älter)
Die subkutane In­jektion in die Bauchdecke kann vom Patienten oder ei­ner Pflegeperson durchgeführt werden, sofern diese ent­sprechend geschult wurden. Elonva sollte einmal alle zwei Wochen morgens am selben Wochentag in Kombination mit hCG zweimal wöchentlich (500 – 5000 IE) verabreicht werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
• Tumore der Ovarien, der Brust, des Uterus, der Hypophyse oder des Hypothalamus.
• Abnormale (nicht menstruelle) vaginale Blutungen ohne bekannte/diagnostizierte Ursache.
• Primäre Ovarialinsuffizienz.
• Ovarialzysten oder vergrößerte Ovarien.
• Uterusmyome, die eine Schwangerschaft nicht zulassen.
• Fehlbildungen von Geschlechtsor­ganen, die eine Schwangerschaft nicht zulassen.

• Risikofak­toren für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS):

  • OHSS in der Anamnese.

  • Vorangegangener COS-Be­handlungszyklus, der laut Ultraschalluntersuchung zu mehr als 30 Follikel ≥ 11 mm führte.

  • Ausgangszahl antraler Follikel > 20.

  • Polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Beurteilung der Infertilität vor Be­handlungsbeginn

Vor Be­handlungsbeginn sollte die Infertilität des Paares soweit erforderlich beurteilt werden. Insbesondere sollten die Frauen hinsichtlich Schilddrüsenunterfunktion, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyper­pro­lak­tin­ämie und Tumore der Hypophyse oder des Hypothalamus untersucht werden und eine ent­sprechende spezifische Be­handlung erhalten. Er­krankungen, bei denen eine Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert ist, sollten ebenfalls vor Beginn der Be­handlung mit Elonva beurteilt werden.

Dosierung während des Stimulationszyklus

Elonva ist nur für die subkutane Einzelinjektion vorgesehen. Weitere In­jektionen von Elonva sollten innerhalb desselben Be­handlungszyklus nicht verabreicht werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Nach Ver­ab­rei­chung von Elonva sollte vor dem 8. Stimulationstag kein zusätzliches Arzneimit­tel, das FSH enthält, an­ge­wendet werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Niereninsuffizienz kann die Eliminationsrate von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa vermindert sein (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Daher wird die Anwendung von Elonva bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Nicht empfohlen im Rahmen ei­nes GnRH‑Agonisten-Protokolls bei Frauen, die sich ei­ner ART unterziehen

Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von Elonva in Kombination mit ei­nem GnRH‑Agonisten vor. Die Ergebnisse ei­ner kleinen nichtkontrollierten Studie deuten auf ein stärkeres Ansprechen der Ovarien als bei Anwendung von Elonva in Kombination mit ei­nem GnRH‑Antagonisten hin. Daher wird die Anwendung von Elonva in Kombination mit ei­nem GnRH‑Agonisten nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Nicht empfohlen bei männlichen Jugendlichen, die zuvor mit GnRH, Go­na­do­tro­pinen oder Tes­tos­te­ron behandelt wurden.

Außer für dia­gnos­tische Testzwe­cke liegen keine Daten zu Patienten vor, die zuvor mit GnRH, Go­na­do­tro­pinen (z. B. hCG, FSH) und An­dro­gen­en (z. B. Tes­tos­te­ron usw.) behandelt wurden.

Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

OHSS ist ein me­di­zi­ni­sches Er­eignis, das sich von ei­ner unkomplizierten Vergrößerung der Ovarien unterscheidet. Klinische Anzeichen und Symptome ei­nes leichten und mit­tel­schwe­ren OHSS sind Abdominalschmerz, Übelkeit, Diarrhö, geringe bis mäßige Vergrößerung der Ovarien und Ovarialzysten. Ein schwe­res OHSS kann lebensbedrohlich sein. Klinische Anzeichen und Symptome ei­nes schweren OHSS sind große Ovarialzysten, aku­ter Abdominalschmerz, Aszites, Pleuraerguss, Hy­drothorax, Dyspnoe, Oligurie, hämatologische Befunde und Gewichtszunahme. In seltenen Fällen kön­nen venöse oder ar­te­ri­elle Thromboembolien im Zusammenhang mit ei­nem OHSS auftreten. Im Zusammenhang mit ei­nem OHSS wurde auch über vorübergehende abnorme Le­berwerte berichtet, die auf eine Le­berfunktionsstörung mit oder ohne morphologische Ver­än­de­run­gen in der Le­berbiopsie hindeuten.

Ein OHSS kann durch Ver­ab­rei­chung von hCG und durch eine Schwangerschaft (endogenes hCG) hervorgerufen werden. Ein frühes OHSS tritt nor­mal­erweise innerhalb von 10 Tagen nach hCG‑Ver­ab­rei­chung auf und kann mit ei­nem übermäßigen Ansprechen der Ovarien auf die Go­na­do­tro­pin-Stimulation zusammenhängen. Ein spätes OHSS tritt mehr als 10 Tage nach hCG‑Ver­ab­rei­chung auf, als Folge hormoneller Ver­än­de­run­gen bei ei­ner Schwangerschaft. Aufgrund des Risikos für die Entwicklung ei­nes OHSS sollten die Patientinnen über mindestens zwei Wochen nach hCG‑Ver­ab­rei­chung be­ob­ach­tet werden.

Frauen mit bekannten Risikofak­toren für ein starkes Ansprechen der Ovarien kön­nen besonders anfällig für die Entwicklung ei­nes OHSS nach der Be­handlung mit Elonva sein. Bei Frauen im ersten Zyklus der ovariellen Stimulation, deren Risikofak­toren nur teil­weise bekannt sind, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich früher Anzeichen und Symptome ei­nes OHSS empfohlen.

Die aktuelle klinische Praxis zur Reduzierung des Risikos ei­nes OHSS während der assistierten Repro­duktionstechnologie (ART) sollte befolgt werden. Die Einhaltung der empfohlenen Dosis von Elonva und des empfohlenen Be­handlungsschemas sowie die sorgfältige Überwachung des Ansprechens der Ovarien sind wichtig, um das Risiko ei­nes OHSS zu verringern. Um das Risiko ei­nes OHSS zu überwachen, sollte vor und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung die Fol­li­kel­ent­wicklung mit­tels Ultraschall überprüft werden; die gleichzeitige Bestimmung der Es­tra­diol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein. Bei der ART be­steht ein erhöhtes Risiko ei­nes OHSS mit 18 oder mehr Follikeln mit ei­nem Durchmesser von 11 mm oder mehr. Falls sich ein OHSS entwickelt, sollte eine übliche und geeignete OHSS‑Be­handlung begonnen und weitergeführt werden.

Ovarialtorsion

Über eine Ovarialtorsion wurde nach Be­handlung mit Go­na­do­tro­pinen, einschließlich Elonva, berichtet. Eine Ovarialtorsion kann auch auf anderen Ursachen beruhen, wie z. B. OHSS, Schwangerschaft, vorangegangene Bauchoperation, Ovarialtorsion in der Vorgeschichte und frühere oder be­ste­hende Ovarialzysten. Eine Schädigung des Ovars infolge mangelnder Blutzufuhr kann durch eine frühzeitige Di­a­gno­se und sofortige Detorsion begrenzt werden.

Mehrlingsschwangerschaften

Über Mehrlingsschwangerschaften und -geburten wurde bei allen Go­na­do­tro­pin-Be­handlungen, einschließlich Elonva, berichtet. Die Frau und ihr Partner sollten vor Be­handlungsbeginn auf die möglichen Risiken für die Mutter (Kom­plikationen während der Schwangerschaft und der Geburt) und das Neugeborene (geringes Geburtsgewicht) hingewiesen werden. Bei Frauen, die sich ei­ner ART unterziehen, hängt das Risiko ei­ner Mehrlingsschwangerschaft haupt­säch­lich von der Anzahl transferierter Embryonen ab.

Ektope Schwangerschaft

Unfruchtbare Frauen, die sich ei­ner ART unterziehen, haben eine erhöhte Inzidenz für ektope Schwangerschaften. Es ist wichtig, frühzeitig mit­tels Ultraschall eine intrauterine Schwangerschaft zu bestätigen und die Möglichkeit ei­ner extrauterinen Schwangerschaft auszuschließen.

Angeborene Fehlbildungen

Die Inzidenz von Fehlbildungen nach ei­ner ART kann et­was höher sein als bei der na­tür­li­chen Empfängnis. Es wird angenommen, dass dies auf Unterschiede bei den Eltern (z. B. Alter der Mutter, Spermienqualität) und die hö­he­re Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.

Ovarielle und andere Neoplasmen des Repro­duktionssystems

Es liegen Berichte über ovarielle Neoplasmen sowie andere Neoplasmen des Repro­duktionssystems, sowohl benigne als auch maligne, bei Frauen vor, die sich zur Be­handlung ihrer Infertilität mehreren Be­handlungsschemata unterzogen haben. Es ist nicht bewiesen, ob die Be­handlung mit Go­na­do­tro­pinen das Risiko für diese Tumore bei infertilen Frauen erhöht.

Gefäßkomplikationen

Es wurde über thromboembolische Er­eignisse sowohl in Verbindung mit als auch ohne OHSS nach Be­handlung mit Go­na­do­tro­pinen, einschließlich Elonva, berichtet. Eine in venösen oder ar­te­ri­ellen Blutgefäßen entstandene intravaskuläre Thrombose kann zu Mangeldurchblutung lebenswichtiger Organe und der Ex­tre­mi­tä­ten führen. Bei Frauen mit allgemein bekannten Risikofak­toren für thromboembolische Er­eignisse, wie Er­eignisse in der Eigen- oder Familienanamnese, starkem Übergewicht oder ei­ner Thrombophilie, kann eine Be­handlung mit Go­na­do­tro­pinen dieses Risiko weiter erhöhen. Bei diesen Frauen muss der Nutzen der Go­na­do­tro­pin-Ver­ab­rei­chung ge­gen die Risiken abgewogen werden. Allerdings sollte man sich bewusst sein, dass auch eine Schwangerschaft selbst ein erhöhtes Thromboserisiko mit sich bringt.

Kinder und Jugendliche

Erhöhte endogene FSH-Spiegel weisen auf eine primäre Hodeninsuffizienz hin. Diese Patienten sprechen auf eine Elonva/hCG-Therapie nicht an.

Nach Abschluss der Pubertät unter Kombinationstherapie mit Elonva und hCG ist bei Patienten mit hypogonadotropem Hypogonadismus eine Langzeitbehandlung mit Tes­tos­te­ron erforderlich, um die sekundären Geschlechtsmerkmale aufrechtzuerhalten. Protokolle zur Nachbehandlung zur hormonellen Unterstützung wurden jedoch nicht evaluiert.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro In­jektion, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Elonva mit anderen Arzneimit­teln durchgeführt. Da Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa kein Substrat der Cytochrom‑P450‑En­zy­me ist, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln zu erwarten.

Elonva kann einen falsch positiven hCG‑Schwangerschaftstest verursachen, falls der Test zum Zeitpunkt der ovariellen Stimulation des ART‑Zyklus angewandt wird. Dies kann auf die Kreuzreaktivität eini­ger hCG‑Schwangerschaftstests mit dem Car­boxy-ter­mi­na­len Peptid der β‑Un­ter­ein­heit von Elonva zurückzuführen sein.

Schwangerschaft

Die klinischen Daten reichen nicht aus, um Nebenwirkungen auf eine Schwangerschaft bei versehentlicher Exposition ge­genüber Elonva während ei­ner Schwangerschaft auszuschließen. In tierexperimentellen Studien wurde eine Repro­duktionstoxizität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Elonva ist während der Schwangerschaft nicht indiziert.
Stillzeit

Elonva ist während der Stillzeit nicht indiziert.

Fertilität

Elonva wird zur Be­handlung der Infertilität bei Frauen an­ge­wendet:
Bei Frauen wird Elonva zur Be­handlung der kontrollierten ovariellen Stimulation in Kombination mit GnRH in ART-Programmen an­ge­wendet (siehe Abschnitt 4.1).

Elonva ist indiziert zur Be­handlung von HH bei männlichen Jugendlichen:
Bei männlichen Jugendlichen (14 Jahre und älter) wird Elonva zur Be­handlung von hypogonadotropem Hypogonadismus in Kombination mit hCG an­ge­wendet (siehe Abschnitt 4.1). Ob diese Be­handlung jedoch Auswirkungen auf die Fertilität hat, ist nicht bekannt.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Elonva kann Schwindel verursachen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen sollten, wenn ihnen schwindelig ist.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Be­handlung mit Elonva in klinischen Studien bei Frauen (N=2.397) sind Beckenbeschwerden (6,0 %), OHSS (4,3 %, siehe auch Abschnitt 4.4), Kopf­schmerzen (4,0 %), Beckenschmerz (2,9 %), Übelkeit (2,3 %), Ermüdung (1,5 %) und schmerzempfindliche Brust (1,3 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Tabelle unten zeigt die häufigsten Nebenwirkungen bei Erwachsenen, die im Rahmen von klinischen Studien und nach Markteinführung mit Elonva behandelt wurden, geordnet nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit; sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

*Nebenwirkungen wurden anhand von Beobachtungen nach Markteinführung ermit­telt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Darüber hinaus wurden ektope Schwangerschaft und Mehrlingsschwangerschaften berichtet. Diese werden mit der ART oder der anschließenden Schwangerschaft in Verbindung gebracht.

In seltenen Fällen wurden Thromboembolien mit ei­ner Elonva Therapie in Verbindung gebracht. Dies wurde auch während der Be­handlung mit anderen Go­na­do­tro­pinen be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche (14 Jahre und älter)

Die Tabelle unten führt die Nebenwirkungen von Elonva auf, die in klinischen Studien bei männlichen Jugendlichen (17 behandelte Patienten) berichtet wurden, geordnet nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit; häufig (≥ 1/100 bis < 1/10).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Frauen
Mehr als eine In­jektion von Elonva innerhalb ei­nes Be­handlungszyklus oder eine zu hohe Dosis von Elonva und/oder (rek)FSH kann das Risiko ei­nes OHSS erhöhen (siehe OHSS in Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Auswirkungen ei­ner Überdosierung von Elonva auf die jugendliche männliche Population sind nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Go­na­do­tro­pine, ATC-Code: G03GA09

Wirkmechanismus

Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa wurde als langwirkendes Follikelstimulans entwickelt, mit dem glei­chen pharmakodynamischen Profil wie (rek)FSH, jedoch mit ei­ner deutlich verlängerten Dauer der FSH‑Ak­ti­vi­tät. Die lange Dauer der FSH‑Ak­ti­vi­tät wurde durch Hinzufügen des Car­boxy-ter­mi­na­len Peptids der β‑Un­ter­ein­heit des hu­manen Choriongonadotropins (hCG) zu der β‑Kette des hu­manen FSH erreicht. Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa zeigt keine intrinsische LH/hCG‑Ak­ti­vi­tät.

Bei Frauen
Infolge der Fä­higkeit von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa, das Wachstum mehre­rer Follikel auszulösen und über eine gesamte Woche aufrechtzuerhalten, kann eine einzige subkutane In­jektion der empfohlenen Dosis von Elonva die ersten sieben täglichen In­jektionen jedes (rek)FSH-Präparats in ei­nem COS‑Be­handlungszyklus ersetzen.

Männliche Jugendliche (14 Jahre und älter)
Die anhaltende FSH-Ak­ti­vi­tät von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa stimuliert die unreifen Sertoli-Zel­len im Hoden, um die Gonadenentwicklung zur Unterstützung der zukünftigen Spermatogenese einzuleiten. Die Kombination von FSH mit hCG soll die Pubertät durch Stimulation der Leydig-Zellfunktion einleiten und die Tes­tos­te­ronpro­duktion erhöhen, bis die Hodenvolumina adulte Größe erreichen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In drei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden klinischen Studien wurde die Be­handlung mit ei­ner subkutanen Einzelinjektion von Elonva, 100 Mi­kro­gramm (ENSURE-Studie) bzw. 150 Mi­kro­gramm (ENGAGE- und PURSUE-Studie), für die ersten sieben Tage der COS mit der Be­handlung mit ei­ner täglichen Gabe von 150, 200 bzw. 300 I.E. (rek)FSH verglichen. Zur Unterdrückung der Hypophyse wurde in jeder der drei klinischen Studien ein GnRH-Antagonist (Ga­ni­re­lixace­tat-In­jektion in ei­ner Tagesdosis von 0.25 mg) angewandt.

In der ENSURE-Studie wurden 396 gesunde Frauen mit ei­nem regelmäßigen Eisprung im Alter zwischen 18 und 36 Jahren und ei­nem Körpergewicht von höchstens 60 kg einen Zyklus lang mit 100 Mi­kro­gramm Elonva und ei­nem GnRH‑Antagonisten zur Unterdrückung der Hypophyse als Teil ei­nes ART-Programms, behandelt. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Anzahl der gewonnenen Eizellen. Die mediane Gesamtdauer der Stimulation lag in beiden Grup­pen bei 9 Tagen, was darauf hinweist, dass die Gabe von (rek)FSH über zwei Tage erforderlich war, um eine vollständige Stimulation ab dem Tag 8 der Stimulation zu erreichen [(rek)FSH wurde in dieser Studie am glei­chen Tag wie hCG verabreicht].

In der ENGAGE-Studie wurden 1.506 gesunde Frauen mit ei­nem regelmäßigen Eisprung im Alter zwischen 18 und 36 Jahren und ei­nem Körpergewicht über 60 kg und höchstens 90 kg einen Zyklus lang mit 150 Mi­kro­gramm Elonva und ei­nem GnRH‑Antagonisten zur Unterdrückung der Hypophyse als Teil ei­nes ART‑Programms behandelt. Die kombinierten primären Wirk­samkeitsendpunkte waren die Anzahl der gewonnenen Eizellen sowie die Rate an fort­be­stehenden Schwangerschaften. Die mediane Gesamtdauer der Stimulation lag in beiden Grup­pen bei 9 Tagen, was darauf hinweist, dass die Gabe von (rek)FSH über zwei Tage erforderlich war, um eine vollständige Stimulation ab dem Tag 8 der Stimulation zu erreichen [(rek)FSH wurde in dieser Studie am glei­chen Tag wie hCG verabreicht].

In der PURSUE-Studie wurden 1.390 gesunde Frauen mit ei­nem regelmäßigen Eisprung im Alter zwischen 35 und 42 Jahren und ei­nem Körpergewicht von mindestens 50 kg einen Zyklus lang mit 150 Mi­kro­gramm Elonva und ei­nem GnRH‑Antagonisten zur Unterdrückung der Hypophyse als Teil ei­nes ART‑Programms, behandelt. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Rate vitaler Schwangerschaften. Die Anzahl der gewonnenen Eizellen war ein sekundärer Hauptwirksamkeitsendpunkt. Die mediane Gesamtdauer der Stimulation lag in beiden Grup­pen bei 9 Tagen, was darauf hinweist, dass die Gabe von (rek)FSH über einen Tag erforderlich war, um eine vollständige Stimulation ab dem Tag 8 der Stimulation zu erreichen [es wurde kein (rek)FSH am Tag der hCG‑Gabe bei dieser Studie verabreicht].

Anzahl gewonnener Eizellen
In allen drei Studien führte die Be­handlung mit ei­ner Einzelinjektion von 100 Mi­kro­gramm bzw. 150 Mi­kro­gramm Elonva für die ersten sieben Tage der COS zu ei­ner hö­he­ren Anzahl gewonnener Eizellen als die Be­handlung mit ei­ner täglichen Gabe von (rek)FSH. Die Unterschiede lagen jedoch innerhalb des vorher definierten Äquivalenzbereichs (ENGAGE und ENSURE) oder im Bereich der Nicht-Unterlegenheit (PURSUE). Siehe unten Tabelle 1.

Tabelle 1: Durchschnittliche Anzahl gewonnener Eizellen in den Studien ENSURE, ENGAGE und PURSUE
Intent-to-Treat-Population (ITT)

Schwangerschaft in Frischzyklen bei ENGAGE und PURSUE

In der ENGAGE-Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit von Elonva ge­genüber (rek)FSH anhand der Rate an fort­be­stehenden Schwangerschaften nachgewiesen. Diese war definiert als die Präsenz von mindestens ei­nem Fötus mit Herzaktivität nach ei­nem Mi­ni­mum von 10 Wochen nach dem Embryotransfer.

In der PURSUE-Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit von Elonva ge­genüber (rek)FSH anhand der Rate an vitalen Schwangerschaften nachgewiesen. Diese war definiert als der Prozentsatz an Frauen mit mindestens ei­nem Fötus mit Herzaktivität 5 bis 6 Wochen nach dem Embryotransfer.

Die Schwangerschaftsergebnisse in Frischzyklen bei ENGAGE und PURSUE sind unten in der Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Schwangerschaftsergebnisse in Frischzyklen bei ENGAGE und PURSUE
Intent-to-Treat-Population (ITT)

^†Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt in der ENGAGE-Studie war die fort­be­stehende Schwangerschaft (nach ei­nem Mi­ni­mum von 10 Wochen nach dem Embryotransfer).
^‡Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt in der PURSUE-Studie war die Rate an vitalen Schwangerschaften, definiert als der Prozentsatz an Frauen mit mindestens ei­nem Fötus mit Herzaktivität 5 bis 6 Wochen nach dem Embryotransfer.
*Die Rate an Lebendgeburten war ein sekundärer Wirk­samkeitsendpunkt in der ENGAGE- und PURSUE-Studie.

Das Sicherheitsprofil ei­ner Einzelinjektion von Elonva war in diesen klinischen Studien vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil täglicher In­jektionen von (rek)FSH.

Schwangerschaft bei ENGAGE und PURSUE, resultierend aus Zyklen mit Transfer tiefgefrorener und anschließend aufgetauter Embryonen (frozen-thawed em­bryo transfer [FTET])

Die FTET-Follow-up-Untersuchung zur ENGAGE-Studie schloss Frauen ein, von denen spätestens ein Jahr nach Kryokonservierung mindestens ein Embryo für den Transfer aufgetaut wurde. Die mittlere Anzahl übertragener Embryonen betrug in den FTET‑Zyklen bei ENGAGE in beiden Be­handlungsgruppen 1,7.

Die FTET‑Follow‑up-Untersuchung zur PURSUE-Studie schloss Frauen ein, von denen innerhalb von zwei Jahren ab dem Zeitpunkt der letzten Kryokonservierung im Rahmen dieser Studie mindestens ein Embryo für den Transfer aufgetaut wurde. Die mittlere Anzahl übertragener Embryonen betrug in den FTET‑Zyklen bei PURSUE in beiden Be­handlungsgruppen 2,4. Diese Studie lieferte auch Sicherheitsdaten zu den Kindern, die aus kryokonservierten Embryonen geboren wurden.

Die höchste Anzahl an FTET‑Zyklen betrug für die FTET‑Follow‑up-Untersuchung zur ENGAGE-Studie 5 und für die FTET‑Follow‑up-Untersuchung zur PURSUE-Studie 4. Die Schwangerschaftsergebnisse der ersten beiden FTET‑Zyklen bei ENGAGE und PURSUE sind unten in der Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Schwangerschaftsergebnisse der FTET-Zyklen bei ENGAGE und PURSUE
Intent-to-Treat-Population (ITT)

Kongenitale Fehlbildungen, über die bei Kindern nach ei­nem Zyklus mit Transfer tiefgefrorener und anschließend aufgetauter Embryonen (FTET) berichtet wurde
Nach der Anwendung von Elonva wurden 61 Kinder nach ei­nem FTET‑Zyklus im Follow-up der PURSUE Studie geboren und607 Kinder nach fri­schen ART‑Zyklen in den ENSURE-, ENGAGE- und PURSUE-Studien insgesamt. Die Anzahl kongenitaler Fehlbildungen (ma­jor und mi­nor kombiniert), über die bei Kindern nach ei­nem FTET‑Zyklus im Follow-up der PURSUE Studie (16,4 %) berichtet wurde und die Anzahl kongenitaler Fehlbildungen bei Kindern, die nach fri­schen ART‑Zyklen in den ENSURE-, ENGAGE- und PURSUE-Studien insgesamt (16,8 %) geboren wurden, waren ähnlich.

Immunogenität
Unter den 2.511 mit Elonva behandelten Frauen, die hinsichtlich der Bildung von Antikörpern nach der Be­handlung untersucht wurden, wurde bei vier (0,16 %) dieser Frauen eine Antikörperbildung nachgewiesen, einschließlich von drei Frauen, die einmal Elonva erhalten hatten und einschließlich ei­ner Frau, die zweimal Elonva erhalten hatte. In jedem der Fälle waren die Antikörper nicht-neu­tralisierend und beeinträchtigten nicht die Reaktion auf eine Stimulation bzw. das normale physiologische Ansprechen der Hypothalamus-Hypophysen-Ei­erstock (HPO)‑Achse. Zwei der vier Frauen wurden während desselben Be­handlungszyklus, in dem Antikörper entdeckt wurden, schwanger, was darauf hindeutet, dass die Anwesenheit von nicht-neu­tralisierenden Antikörpern nach der Stimulation mit Elonva klinisch nicht relevant ist.

Kinder und Jugendliche

Eine einarmige, offene Wirk­samkeits- und Sicherheitsstudie wurde durchgeführt, um die Be­handlung mit Elonva in Kombination mit hCG zur Induktion und/oder Wiederherstellung der Pubertät und zur Induktion und/oder Wiederherstellung der Spermatogenese bei 17 männlichen Jugendlichen im Alter von 14 Jahren und älter zur Be­handlung des hypogonadotropen Hypogonadismus zu bewerten. Es wurde eine Priming-Periode bei Jugendlichen mit hypogonadotropem Hypogonadismus mit Elonva anstelle von hCG durchgeführt, um das Go­na­do­tro­pinmuster der normalen Pubertät nachzuahmen, um vor der Stimulation der LH-Re­zep­tor­en der Leydig-Zel­len mit hCG die FSH-Re­zep­tor­en der Sertoli-Zel­len mit Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa zu stimulieren. Die Studie schloss Männer aus, die zuvor eine Be­handlung mit GnRH, Go­na­do­tro­pinen oder Tes­tos­te­ron erhalten hatten. Elonva wurde 64 Wochen lang einmal alle 2 Wochen verabreicht, in den ersten 12 Wochen alleine (Priming-Periode), gefolgt von 52 Wochen in Kombination mit zweimal wöchentlicher Gabe von hCG (500 bis 5000 IE) (kombinierte Be­handlungsperiode).

Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit wurde durch die Zunahme des Hodenvolumens gezeigt, ge­mes­sen als Summe der Volumina des linken und rechten Hodens durch Ultraschall. Während des Be­handlungszeitraums von 64 Wochen änderte sich der Wert des Hodenvolumens von ei­nem geometrischen Mittel von 1,4 ml auf 12,9 ml, mittlerer Anstieg um das 9,43‑fache (95 %-KI: 7,44; 11,97). Der primäre Endpunkt für die Sicherheit zeigte, dass Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa im Allgemeinen gut vertragen wurde, ohne Fälle von bestätigten Anti-Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa-Antikörpern, und ohne unerwartete Werte oder Ver­än­de­run­gen der klinischen Labordaten oder der Beurteilung der Vitalfunktionen (siehe auch Abschnitt 4.8).

Zu den zusätzlichen Befunden in Woche 64 gehörten erhöhte Tes­tos­te­ronspiegel, Wachstumsgeschwindigkeit und Fortschreiten der Pubertät (Tan­ner III, IV und V), die auf eine ange­mes­sene Reaktion auf hCG hindeuteten. Abnehmende Spiegel des Anti-Müller-Hormons und Anstiege der Inhibin-B-Spiegel deuteten auf eine Initiierung der Spermatogenese hin.

Pharmakokinetische Parameter von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa wurden nach subkutaner Gabe bei Frauen, die sich ei­nem COS‑Be­handlungszyklus unterzogen haben, untersucht.

Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit nach Ver­ab­rei­chung der empfohlenen Dosis reicht die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa aus, um das Wachstum mehre­rer Follikel über eine gesamte Woche aufrechtzuerhalten. Dies rechtfertigt den Ersatz der ersten sieben täglichen In­jektionen von (rek)FSH durch eine einzige subkutane In­jektion von Elonva bei der COS für die Entwicklung mehre­rer Follikel und die Herbeiführung ei­ner Schwangerschaft im Rahmen ei­nes Programms der ART (siehe Abschnitt 4.2).

Das Körpergewicht ist ein bestimmender Faktor für die Exposition von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa. Die Exposition von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa nach ei­ner subkutanen Einzelinjektion beträgt 665 Stunden*ng/ml (AUC 426‑1.037 Stunden*ng/ml Erwarteter Bereich für 90 % der Probandinnen.) und ist bei Frauen mit ei­nem Körpergewicht von höchstens 60 Kilogramm nach ei­ner Ver­ab­rei­chung von 100 Mi­kro­gramm Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa ähnlich wie die Se­rum­kon­zen­tra­tionen bei Frauen mit ei­nem Körpergewicht über 60 Kilogramm nach ei­ner Ver­ab­rei­chung von 150 Mi­kro­gramm Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa.

Resorption

Nach ei­ner subkutanen Einzelinjektion von Elonva beträgt die maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa 4,24 ng/ml (2,49‑7,21 ng/ml¹) und wird 44 Stunden (35‑57 Stunden¹) nach Ver­ab­rei­chung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 58 % (48‑70 %¹).

Verteilung

Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa ist hinsichtlich Verteilung, Metabolismus und Elimination anderen Go­na­do­tro­pinen wie FSH, hCG und LH sehr ähnlich. Nach Aufnahme ins Blut wird Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa vor allem in die Ovarien und die Nieren verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 9,2 l (6,5‑13,1 l¹). Die Exposition von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa erhöht sich proportional mit der Dosis im Bereich 60 Mi­kro­gramm bis 240 Mi­kro­gramm.

Elimination

Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa hat eine Eliminationshalbwertszeit von 70 Stunden (59‑82 Stunden) und eine Clearance von 0,13 l/h (0,10‑0,18 l/h¹). Die Elimination von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa erfolgt vorwiegend über die Nieren. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Eliminationsgeschwindigkeit verringert sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Der Le­berstoffwechsel ist in geringem Ausmaß an der Elimination von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa beteiligt.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Obwohl keine Daten zu Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion vorliegen, ist es unwahrscheinlich, dass eine Einschränkung der Le­berfunktion das pharmakokinetische Profil von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa beeinflusst.

Kinder und Jugendliche
In ei­ner Studie mit männlichen Jugendlichen im Alter von 14 bis unter 18 Jahren mit hypogonadotropem Hypogonadismus (n=17), denen 100 Mi­kro­gramm (Körpergewicht klei­ner oder gleich 60 kg) oder 150 Mi­kro­gramm (Körpergewicht größer als 60 kg) Elonva einmal alle zwei Wochen verabreicht wurde, betrugen die mittleren Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Elonva (zwei Wochen nach der Ver­ab­rei­chung) 591 ng/ml, wenn Elonva allein verabreicht wurde, und 600 ng/ml, wenn Elonva zusammen mit hCG verabreicht wurde (zweimal wöchentlich verabreicht). Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Elonva waren bei Teilnehmern, die Elonva-Dosen von 100 Mi­kro­gramm und 150 Mi­kro­gramm erhielten, vergleichbar.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Studien zur Repro­duktionstoxizität an Ratten und Ka­nin­chen zeigten, dass Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa die Fertilität nicht nachteilig beeinflusst. Die Ver­ab­rei­chung von Co­ri­fol­li­tro­pin al­fa an Ratten und Ka­nin­chen vor und unmit­telbar nach der Paarung sowie während der frühen Trächtigkeit führte zu Embryotoxizität. An Ka­nin­chen wurde bei Ver­ab­rei­chung vor der Paarung Teratogenität be­ob­ach­tet. Embryotoxizität und Teratogenität werden als Folge ei­ner Superovulation des Tieres angesehen, bei der das Tier eine Embryonenzahl oberhalb ei­ner physiologischen Grenze nicht austragen kann. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die klinische Anwendung von Elonva ist begrenzt.

Na­tri­um­ci­trat
Sucro­se
Poly­sor­bat 20
Me­thio­nin
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH‑Einstellung)
Salz­säu­re (zur pH‑Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
Nicht einfrieren.
Zur Vereinfachung darf der Patient das Arzneimit­tel für einen Zeitraum von höchstens 1 Monat bei maximal 25 °C lagern.

Die Spritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Elonva wird in 1‑ml‑Luer-Lock-Fertigspritzen (Glas der hydrolytischen Resistenz Typ I) geliefert, die mit ei­nem Bro­mobu­tyl-Elas­to­mer-Stopfen und ei­ner Schutzkappe verschlossen sind. Die Spritze ist mit ei­nem automatischen Sicherheitssystem ausgestattet, um Verletzungen durch die Nadel nach der Anwendung zu verhindern. In der Verpackung befindet sich neben der Spritze eine ste­rile In­jektionsnadel. Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml In­jektionslösung.

Elonva ist in Packungen mit 1 Fertigspritze erhältlich.

Elonva darf nicht verwendet werden, wenn die Lö­sung nicht klar ist.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.