Timox® Suspension

Zur Be­handlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen.

Zur Mo­notherapie oder Kombinationstherapie von Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren.

Dosierung
Die Mo­no- und Kombinationstherapie mit Timox Suspension kann bereits mit ei­ner klinisch wirksamen Dosis begonnen werden, die auf zwei Einzelgaben verteilt wird. Die Dosierung kann je nach Ansprechen des Patienten auf die Therapie gesteigert werden. Wenn andere Antiepileptika durch Timox Suspension ersetzt werden sollen, ist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums/der abzusetzenden Antiepileptika zu Beginn der Be­handlung mit Timox Suspension schrittweise herabzusetzen. Da bei der Kombinationstherapie die Gesamtdosis an Antiepileptika steigt, muss möglicherweise die Dosis des anderen Antiepileptikums/der anderen Antiepileptika gesenkt und/oder die Dosis von Timox Suspension langsamer erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Verschreibung von Timox Suspension sollte in ml erfolgen (siehe nachfolgende Tabelle zur Umrechnung der Dosierung von mg in ml). Die verschriebene Dosierung in ml ist darin auf die nächsten 0,5 ml auf- oder abgerundet.

Die Dosierungstabelle gilt nur für Patienten ab 6 Jahren. Die Einnahme dieser Dosis sollte zweimal täglich erfolgen.

Therapeutisches Drug-Monitoring
Die therapeutische Wirkung von Ox­car­ba­ze­pin wird primär über den aktiven Metaboliten 10‑Mo­nohydroxyderivat (MHD) von Ox­car­ba­ze­pin vermit­telt (siehe Abschnitt 5).
Eine routinemäßige Kontrolle der Plasmaspiegel von Ox­car­ba­ze­pin oder MHD ist nicht erforderlich, kann jedoch in Situationen von Nutzen sein, in welchen eine Veränderung der MHD-Clearance zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.4). In solchen Fällen kann die Timox-Dosis (auf Grundlage der 2‑4 Stunden nach der Gabe ge­mes­senen Plasmaspiegel) so angepasst werden, dass ein maximaler MHD-Plasmaspiegel von < 35 mg/l eingehalten wird.

Erwachsene
Mo­notherapie:
Empfohlene Anfangsdosis
Die Be­handlung mit Timox Suspension sollte mit ei­ner Tagesdosis von 600 mg (8–10 mg Ox­car­ba­ze­pin/kg Körpergewicht (KG)/Tag), verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.

Erhaltungsdosis
Wenn klinisch erforderlich, kann die Tagesdosis in Abständen von et­wa ei­ner Woche in Schritten von höchstens 600 mg bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 600 mg und 2400 mg Ox­car­ba­ze­pin/Tag.

Kontrollierte Mo­notherapiestudien an bisher nicht mit Antiepileptika behandelten Patienten haben die Wirk­samkeit ei­ner Tagesdosis von 1200 mg gezeigt; bei the­ra­pie­re­fraktären Patienten, die von anderen Antiepileptika auf eine Mo­notherapie mit Timox Suspension umgestellt wurden, erwies sich eine Tagesdosis von 2400 mg als wirksam.

Empfohlene Maximaldosis
Unter kontrollierten stationären Bedingungen konnte die Tagesdosis innerhalb von 48 Stunden auf 2400 mg Ox­car­ba­ze­pin gesteigert werden.

Kombinationstherapie:
Empfohlene Anfangsdosis
Die Be­handlung mit Timox Suspension sollte mit ei­ner Tagesdosis von 600 mg (8–10 mg Ox­car­ba­ze­pin/kg KG/Tag), verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.

Erhaltungsdosis
Wenn klinisch erforderlich, kann die Tagesdosis in Abständen von et­wa ei­ner Woche in Schritten von höchstens 600 mg bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 600 mg und 2400 mg Ox­car­ba­ze­pin/Tag.

Empfohlene Maximaldosis
Tagesdosen von 600 bis 2400 mg erwiesen sich in ei­ner kontrollierten Studie in der Kombinationstherapie als wirksam, wobei die meisten Patienten, haupt­säch­lich wegen zen­tral­ner­vöser Nebenwirkungen, eine Tagesdosis von 2400 mg nicht ohne eine Dosisverringerung der anderen gleichzeitig gegebenen Antiepileptika tolerierten.

Tagesdosen über 2400 mg wurden nicht systematisch in klinischen Studien untersucht.

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)
Für ältere Patienten sind keine speziellen Dosierungsempfehlungen erforderlich, da die therapeutische Dosis individuell angepasst wird. Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) wird eine Dosis­an­pas­sung empfohlen (Angaben zur Dosierung siehe unten bei „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).
Bei Patienten mit Hypo­na­tri­ämie-Risiko ist eine engmaschige Überwachung der Na­tri­umkon­zentration erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Untersuchungen an Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz liegen nicht vor, daher ist bei der Be­handlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Be­handlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) sollte mit ei­ner Anfangsdosis von 300 mg/Tag begonnen und in Abständen von mindestens ei­ner Woche bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Dosissteigerung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedarf ei­ner sorgfältigeren Überwachung.

Kinder und Jugendliche
Empfohlene Anfangsdosis
Bei Mo­no- und Kombinationstherapie sollte die Be­handlung mit Timox Suspension mit ei­ner Dosis von 8–10 mg/kg KG/Tag, verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.

Erhaltungsdosis
In Kombinationstherapiestudien hat sich eine Erhaltungsdosis von 30-46 mg/kg KG/Tag, die über einen Zeitraum von zwei Wochen erreicht wurde, bei Kindern als wirksam und gut verträglich erwiesen. Therapeutische Erfolge wurden mit ei­ner mittleren Erhaltungsdosis von et­wa 30 mg/kg KG/Tag erzielt.

Empfohlene Maximaldosis
Wenn klinisch erforderlich, kann die Tagesdosis in Abständen von et­wa ei­ner Woche in Schritten von höchstens 10 mg/kg KG/Tag bis zu ei­ner Maximaldosis von 46 mg/kg KG/Tag gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen (siehe Abschnitt 5.2).

Timox Suspension wird zur Be­handlung von Kindern ab 6 Jahren empfohlen. In kontrollierten klinischen Studien wurden Sicherheit und Wirk­samkeit bei ca. 230 Kindern im Alter von ei­nem Monat bis 6 Jahren untersucht. Timox Suspension wird nicht für Kinder unter 6 Jahren empfohlen, da Sicherheit und Wirk­samkeit nicht aus­reichend belegt sind.

Die oben aufgeführten Dosierungsempfehlungen (Erwachsene, ältere Patienten und Kinder) beruhen auf den Er­fahrungen aus klinischen Studien für alle Altersgruppen. Gegebenenfalls kön­nen jedoch auch nied­ri­gere Anfangsdosen verwendet werden.

Art der Anwendung
Vor der Einnahme von Timox Suspension soll die Flasche für mindestens 10 Sekunden kräftig geschüttelt und die Dosis unmit­telbar danach entnommen werden. Die verschriebene Men­ge an Suspension soll mit der beigegebenen Ap­pli­kationsspritze entnommen werden. Timox Suspension kann entweder direkt aus der Ap­pli­kationsspritze eingenommen oder vor der Einnahme in ei­nem Glas mit et­was Was­ser gemischt werden. Nach jedem Gebrauch soll die Flasche wieder gut verschlossen und die Außenseite der Ap­pli­kationsspritze mit ei­nem sauberen, tro­ckenen Tuch abgewischt werden.
Timox Suspension kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Eslicarbazepin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Über allergische Reaktionen vom Soforttyp (Typ I) einschließlich Rash (flüchtige Hautrötung), Pruritus, Urtikaria, Angioödem und ana­phy­laktischer Reaktionen wurde nach Markteinführung berichtet. Anaphylaktische Reaktionen und Angio­ödeme im Bereich des Larynx, der Glottis, der Lippen und der Augenlider wurden sowohl nach Ersteinnahme als auch im wei­te­ren Verlauf der Therapie mit Timox Suspension be­ob­ach­tet. Beim Auftreten dieser Reaktionen unter der Be­handlung mit Timox Suspension sollte das Medikament sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung eingeleitet werden.

Patienten, die Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Car­bama­ze­pin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass auch bei Be­handlung mit Timox Suspension Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (z. B. schwere Hautreaktionen) mit ei­ner Kreuzreaktionsrate von 25–30 % auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, darunter auch solche, die mehrere Organe betreffen, kön­nen auch bei Patienten ohne Über­emp­find­lich­keit auf Car­bama­ze­pin in der Vorgeschichte auftreten. Solche Reaktionen kön­nen Haut, Le­ber, Blut und Lymphsystem sowie andere Organe, entweder einzeln oder zusammen im Sinne ei­ner systemischen Reaktion, betreffen (siehe Abschnitt 4.8). Grundsätzlich sollte Timox Suspension bei Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion sofort abgesetzt werden.

Dermatologische Reaktionen
Sehr selten wurde im Zusammenhang mit der Einnahme von Timox Suspension über schwere Hautreaktionen, darunter Stevens-Johnson-Syn­drom, toxisch epidermale Nekrolyse (Lyell-Syn­drom) und Ery­thema multiforme, berichtet. Bei Patienten mit schweren Hautreaktionen kann eine stationäre Be­handlung erforderlich sein, da diese Er­krankungen lebensbedrohlich sein und sehr selten zum Tode führen kön­nen. Schwere Hautreaktionen im Zusammenhang mit Timox Suspension wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen be­ob­ach­tet. Im Median traten die ersten Symptome nach 19 Tagen auf. In einzelnen Fällen traten nach erneuter Einnahme von Timox Suspension erneut schwere Hautreaktionen auf.
Bei Patienten, die unter Therapie mit Timox Suspension eine Hautreaktion entwickeln, sollte umgehend eine Untersuchung erfolgen und Timox Suspension sollte sofort abgesetzt werden, es sei denn, der Ausschlag ist eindeutig nicht medikamentenbedingt. Falls Timox Suspension abgesetzt wird, sollte zur Anfallsprophylaxe evtl. ein anderes Antiepileptikum verabreicht werden. Auf die erneute Gabe von Timox Suspension sollte verzichtet werden, falls die Therapie aufgrund ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion abgebrochen wurde (siehe Abschnitt 4.3).

Allel HLA-A*3101 – Personen eu­ropäischer und japanischer Abstammung
Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit eu­ropäischer Abstammung sowie bei Japanern mit ei­nem erhöhten Risiko von Car­bama­ze­pin-induzierten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen der Haut assoziiert ist, z. B. Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom) oder weni­ger schwer aku­ter ge­ne­ra­li­sier­ter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapulösem Arz­nei­mit­tel­ex­an­them.
Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den ver­schie­de­nen ethnischen Grup­pen. Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % bei der eu­ropäischen Bevölkerung und von et­wa 10 % bei der japanischen Bevölkerung.
Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Car­bama­ze­pin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringerem Schweregrad) von 5,0 % bei der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Patienten eu­ropäischer Abstammung steigern, wohinge­gen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.

Allel HLA-A*3101 – Andere Bevölkerungsgruppen
Die Frequenz dieses Allels wird bei der Mehrheit der australischen, asi­atischen, afrikanischen und nordamerikanischen Bevölkerungsgruppen auf weni­ger als 5 % geschätzt, mit einigen Ausnahmen im Bereich von 5 bis 12 %. Bei einigen ethnischen Grup­pen in Südamerika (Argentinien und Brasilien), Nordamerika (USA – Navajo und Sioux; Sonora/Mexiko – Seri) und Südindien (Tamil Nadu) wird die Frequenz auf über 15 % geschätzt, bei anderen Ureinwohnern in diesen Regionen auf 10 bis 15 %.

Die Allelfrequenzen beziehen sich auf den Prozentsatz der Chromosomen in der jeweiligen Bevölkerungsgruppe, die ein bestimmtes Allel tragen. Da eine Person je­weils zwei Exemplare ei­nes Chromosoms besitzt, jedoch schon ein einzelnes HLA-A*3101-Allel das SJS-Risiko erhöhen kann, beträgt der Prozentsatz der po­ten­ziellen Risikopatienten nahezu das Doppelte der Allelfrequenz.

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten für die Empfehlung ei­ner Untersuchung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Car­bama­ze­pin oder chemisch verwandter Wirkstoffe vor.
Ist bei Patienten eu­ropäischer oder japanischer Herkunft bekannt, dass sie das Allel HLA-A*3101 tragen, kann die Anwendung von Car­bama­ze­pin oder chemisch verwandter Wirkstoffe in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko.

Allel HLA-B*1502 bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen
Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han-Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syn­droms (SJS)/ der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN), verbunden ist, wenn sie mit Car­bama­ze­pin behandelt werden. Die chemische Struktur von Ox­car­ba­ze­pin ähnelt der von Car­bama­ze­pin, so dass die Möglichkeit be­steht, dass Patienten, die das Allel HLA‐B*1502 tragen, auch bei der Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin das Risiko ei­nes SJS/TEN aufweisen. Es liegen Daten vor, die bei Ox­car­ba­ze­pin auf einen solchen Zusammenhang hindeuten. Die Prävalenz von Trägern des HLA-B*1502-Allels beträgt bei den Bevölkerungsgruppen der Han-Chinesen und der Thailänder et­wa 10 %. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Car­bama­ze­pin oder ei­nem chemisch verwandten Wirkstoff auf dieses Allel hin untersucht werden, wann immer dies möglich ist. Werden Patienten mit ent­sprechender Abstammung positiv auf das Allel HLA‐B*1502 getestet, kann die Anwendung von Ox­car­ba­ze­pin in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen höher ist als das Risiko.
Aufgrund der Prävalenz dieses Allels bei anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) ist in Erwägung zu ziehen, Patienten aus besonders gefährdeten ethnischen Grup­pen genetisch auf das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 zu testen.
Bei getesteten Personen mit beispielsweise eu­ropäischer, afrikanischer und lateinamerikanischer Herkunft sowie bei Japanern und Koreanern ist die Prävalenz des Allels HLA-B*1502 zu vernachlässigen (< 1 %).

Die Allelfrequenzen beziehen sich auf den Prozentsatz der Chromosomen in der jeweiligen Bevölkerungsgruppe, die ein bestimmtes Allel tragen. Da eine Person je­weils zwei Exemplare ei­nes Chromosoms besitzt, jedoch schon ein einzelnes HLA-B*1502-Allel das SJS-Risiko erhöhen kann, beträgt der Prozentsatz der po­ten­ziellen Risikopatienten nahezu das Doppelte der Allelfrequenz.

Grenzen des genetischen Screenings
Das genetische Screening darf kein Ersatz für ent­sprechende klinische Vigilanz und adäquates Patientenmanagement sein, da viele asi­atische Patienten, die Träger des HLA-B*1502-Allels sind und mit Timox behandelt werden, kein SJS/TEN entwickeln, andererseits aber HLA-B*1502-negative Patienten beliebiger ethnischer Herkunft dennoch an SJS/TEN erkranken kön­nen. Ähnlich ist die Situation bei HLA-A*3101 bezüglich des Risikos für SJS, TEN, DRESS, AGEP oder makulopapulösen Ausschlag. Inwiefern andere Faktoren wie Dosis des Antiepileptikums, Compliance, Begleitmedikation und Begleiterkrankungen sowie das Ausmaß der dermatologischen Kontrolle das Auftreten dieser schwerwiegenden unerwünschten Hautreaktionen und der damit verbundenen Er­krankungen begünstigen, ist noch nicht untersucht.

Informationen für me­di­zi­ni­sches Fachpersonal
Für Tests auf das Allel HLA-B*1502 wird die hochauflösende „HLA-B*1502-Genotypisierung“ empfohlen. Der Test ist positiv, wenn ein oder zwei HLA-B*1502-Allele nachgewiesen werden, und negativ, wenn kein HLA-B*1502-Allel nachgewiesen wird. Ebenso wird für Tests auf das Allel HLA-A*3101 die hochauflösende „HLA-A*3101-Genotypisierung“ empfohlen. Der Test ist positiv, wenn ein oder zwei HLA-A*3101-Allele nachgewiesen werden, und negativ, wenn kein HLA-A*3101-Allel nachgewiesen wird.

Risiko für die Exazerbation von Krampfanfällen
In Zusammenhang mit der Anwendung von Timox wurde über ein Risiko für die Exazerbation von Krampfanfällen berichtet. Dieses Risiko betrifft besonders Kinder; eine Exazerbation von Krampfanfällen kann jedoch auch bei Erwachsenen auftreten. Wenn es zu ei­ner Exazerbation von Krampfanfällen kommt, ist Timox abzusetzen.

Hypo­na­tri­ämie
Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tio­nen unter 125 mmol/l wurden bei bis zu 2,7 % der mit Timox Suspension behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Sie sind gewöhnlich asymptomatisch und machen keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die Er­fahrungen aus den klinischen Studien zeigen, dass sich die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tio­nen nor­ma­li­sieren, wenn die Ox­car­ba­ze­pin-Dosis verringert, Ox­car­ba­ze­pin abgesetzt oder der Patient konservativ (z. B. mit Flüs­sig­keitsrestriktion) behandelt wird. Bei Patienten mit vorbe­ste­henden Nierenerkrankungen, die mit ei­ner nied­rigen Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion einhergehen (z. B. Syn­drom der inadäquaten ADH-Se­kre­tion) oder bei Patienten, die gleichzeitig mit die Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion senkenden Arzneimit­teln (z. B. Diuretika, Desmopressin) oder mit nicht steroidalen Antirheumatika (z. B. In­do­me­ta­cin) behandelt werden, sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion vor der Be­handlung bestimmt werden. Danach sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion zunächst nach et­wa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Be­handlung in monatlichen Abständen oder ent­sprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofak­toren treten besonders bei älteren Patienten auf. Bei Patienten, die mit Timox Suspension behandelt werden und bei denen eine Be­handlung mit die Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion senkenden Arzneimit­teln begonnen wird, sollte dem glei­chen Schema für die Bestimmung der Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion gefolgt werden. Grundsätzlich sollte eine Bestimmung der Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion in Betracht gezogen werden, wenn während der Be­handlung mit Timox Suspension klinische Zeichen ei­ner Hypo­na­tri­ämie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Ansonsten kann die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion im Rahmen der routinemäßigen Laborkontrollen bestimmt werden.

Bei allen Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden, um das Auftreten ei­ner Flüs­sig­keitsretention festzustellen. Im Falle ei­ner Flüs­sig­keitsretention oder ei­ner Verschlechterung der Herzfunktion sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion bestimmt werden. Wenn eine Hypo­na­tri­ämie festgestellt wird, ist eine Flüs­sig­keitsrestriktion eine wichtige Be­handlungsmaßnahme. Da Ox­car­ba­ze­pin in sehr seltenen Fällen zu Störungen der Reizleitung am Herzen führen kann, sollten Patienten mit bereits be­ste­henden Reiz­lei­tungs­stö­run­gen (z. B. AV-Block, Arrhythmien) sorgfältig überwacht werden.

Hypothyreose
Hypothyreose ist eine Nebenwirkung von Ox­car­ba­ze­pin (die Häufigkeit ist „ge­le­gentlich“, siehe Abschnitt 4.8). Angesichts der Bedeutung der Schilddrüsenhormone für die kindliche Entwicklung nach der Geburt wird für die pä­di­atrische Altersgruppe eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion während der Be­handlung mit Timox empfohlen.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Es wurde über sehr seltene Fälle von He­pa­ti­tis berichtet, die in den meisten Fällen einen günstigen Verlauf hatten. Wenn ein Verdacht auf eine Le­berschädigung be­steht, sollten Le­berfunktionstests durchgeführt und das Absetzen von Timox Suspension in Betracht gezogen werden. Bei der Be­handlung von Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min) ist während der Be­handlung mit Timox Vorsicht geboten, insbesondere bei Festlegung der Anfangsdosis und bei Dosis­er­höhungen. Eine Überwachung der MHD-Plasmaspiegel kann erwogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Hämatologische Störungen
In seltenen Fällen wurde in Spontanmeldungen nach der Markteinführung über Agra­nu­lo­zy­to­se, aplas­ti­sche An­ämie und Panzytopenie bei mit Timox Suspension behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Absetzen von Timox Suspension sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Anzeichen ei­ner deutlichen Knochenmarkdepression auftreten.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Ox­car­ba­ze­pin nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Hormonale Kon­tra­zep­ti­va
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Timox Suspension und hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va diese Art der Empfängnisverhütung unwirksam werden kann (siehe Abschnitt 4.5). Bei Be­handlung mit Timox Suspension werden daher zusätzliche, nicht hor­mo­na­le Verhütungsmethoden empfohlen.

Al­ko­hol
Vorsicht ist geboten, wenn während der Be­handlung mit Timox Suspension Al­ko­hol eingenommen wird, da sich die sedativen Wirkungen möglicherweise verstärken kön­nen.

Absetzen von Timox Suspension
Wie alle Antiepileptika sollte auch Timox Suspension nur langsam abgesetzt werden, um das Risiko ei­nes Wie­der­auf­tre­tens oder ei­ner Zunahme von Anfällen zu minimieren.

Überwachung der Plasmaspiegel
Obwohl die Korrelationen zwischen Dosierung und Plasmaspiegel von Ox­car­ba­ze­pin sowie zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirk­samkeit oder Verträglichkeit eher schwach sind, kann die Überwachung der Plasmaspiegel zur Verifizierung der Patienten-Compliance oder bei zu erwartender Veränderung der MHD-Clearance u.a. in folgenden Situationen nützlich sein:

• Veränderung der Nierenfunktion (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“, Abschnitt 4.2).

• Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.6 und 5).

• gleichzeitige Anwendung von leberen­zym­in­du­zierenden Arzneimit­teln (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Hinweise
Timox Suspension enthält 0,8 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro ml. Die Men­ge in 1 ml dieses Arzneimit­tels ent­spricht weni­ger als 0,02 ml Bier oder 0,01 ml Wein. Die geringe Al­ko­holmenge in diesem Arzneimit­tel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Timox Suspension enthält Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at und Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at. Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at und Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Timox Suspension enthält Sor­bi­tol. Patienten mit hereditärer Fruc­to­seintoleranz dürfen dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen. Sor­bi­tol kann Magen-Darm-Beschwerden hervorrufen und kann eine leicht abführende Wirkung haben.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Milliliter, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

En­zym­in­duk­tion
Ox­car­ba­ze­pin und dessen pharmakologisch aktiver Metabolit (Mo­nohydroxyderivat, MHD) induzieren in vitro und in vivo schwach die En­zy­me CYP3A4 und CYP3A5 des Cytochrom- P450-Kom­plexes. Diese En­zy­me sind für die Metabolisierung ei­ner sehr großen Zahl von Arzneimit­teln wie Immunsuppressiva (z. B. Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus), orale Kon­tra­zep­ti­va (siehe unten) und einige andere Antiepileptika (z. B. Car­bama­ze­pin) verantwortlich und kön­nen daher zu ei­ner Senkung des Plasmaspiegels dieser Arzneimit­tel führen (die Tabelle unten gibt einen Überblick über die Ergebnisse bezüglich wei­te­rer Antiepileptika).

In vitro induzieren Ox­car­ba­ze­pin und MHD die UDP-Glu­kuro­nyl­trans­ferase schwach (Effekte auf spezifische En­zy­me in dieser Familie sind nicht bekannt). Daher kön­nen Ox­car­ba­ze­pin und MHD in vivo einen schwachen induzierenden Effekt auf die Metabolisierung von Medikamenten haben, die haupt­säch­lich durch Konjugation über die UDP-Glu­kuro­nyl­trans­ferase eliminiert werden. Bei Beginn der Therapie mit Timox Suspension oder bei der Änderung der Dosierung kann es zwei bis drei Wochen dauern, ehe der volle en­zym­in­du­zierende Effekt erreicht ist.

Falls die Therapie mit Timox Suspension abgebrochen wird, kann eine Dosisreduktion gleichzeitig verabreichter Arzneimit­tel notwendig sein. Die Entscheidung hierüber sollte vom klinischen Monitoring und/oder dem Plasmaspiegel abhängig gemacht werden.
Der en­zym­in­du­zierende Effekt von Ox­car­ba­ze­pin bildet sich innerhalb von 2–3 Wochen nach Absetzen zurück.

Hormonale Kon­tra­zep­ti­va: Es wurde gezeigt, dass Timox Suspension die Serum-Kon­zen­tra­tion von Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel, den beiden Komponenten ei­nes hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums, beeinflusst. Die mittleren AUC-Werte von Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel wurden um 48–52 % bzw. 32–52 % ernied­rigt. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Timox Suspension und hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va diese unwirksam machen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte deshalb eine andere zuverlässige Verhütungsmethode angewandt werden.

Enzymhemmung
Ox­car­ba­ze­pin und MHD inhibieren CYP2C19. Deshalb kann es bei hoher Dosierung von Timox Suspension und der gleichzeitigen Gabe anderer Arzneimit­tel, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Phe­ny­toin), zu Wechselwirkungen kommen. Die Phe­ny­toin-Plasma-Kon­zen­tra­tion war um bis zu 40 % erhöht, wenn Timox Suspension in Dosen über 1200 mg/Tag gegeben wurde (siehe die Zusammenfassung der Ergebnisse mit anderen Antiepileptika in der Tabelle unten). Daher kann eine Verminderung der parallel verabreichten Phe­ny­toin-Dosis notwendig werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika und en­zym­in­du­zierenden Arzneimit­teln
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Timox Suspension und anderen Antiepileptika wurden in klinischen Studien untersucht. Die Auswirkungen auf die mittleren Werte von AUC und C_min sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Zusammenfassung der Wechselwirkungen zwischen anderen Antiepileptika und Timox Suspension

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Enzymkomplexes und/oder UGT wie Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin und Phe­no­bar­bi­tal senken bei Erwachsenen die Plasma/Serum-Kon­zen­tra­tion von MHD (29–49 %). Wenn ei­nes dieser drei en­zym­in­du­zierenden Antikonvulsiva verabreicht wurde, erhöhte sich bei Kindern zwischen 4 und 12 Jahren im Vergleich zur Mo­notherapie die MHD-Clearance um 35 %. Die Kombinationstherapie mit Timox Suspension und La­mo­tri­gin ist mit ei­nem hö­he­ren Nebenwirkungsrisiko verbunden (Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel und Kopf­schmerzen). Falls neben Timox Suspension gleichzeitig ein oder mehrere andere antiepileptische Medikamente verabreicht werden, empfiehlt sich gegebenenfalls eine sorgfältige Dosis­an­pas­sung und/oder Überwachung der Plasmaspiegel. Dies gilt besonders für Kinder, die gleichzeitig mit La­mo­tri­gin behandelt werden.

Bei Ox­car­ba­ze­pin wurde keine Autoinduktion be­ob­ach­tet.

Andere Arzneimit­telwechselwirkungen
Ci­me­ti­din, Ery­thro­my­cin, Viloxazin, War­farin und Dextroprop­oxyphen hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MHD.

Eine Wechselwirkung von Ox­car­ba­ze­pin mit MAO-In­hi­bi­toren ist aufgrund ei­ner ähnlichen Struktur von Ox­car­ba­ze­pin und den trizyklischen Antidepressiva theoretisch möglich.

Mit trizyklischen Antidepressiva behandelte Patienten waren in die klinischen Studien eingeschlossen; es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen be­ob­ach­tet.

Die gleichzeitige Gabe von Li­thi­um und Ox­car­ba­ze­pin kann zu erhöhter Neurotoxizität führen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und kontrazeptive Maßnahmen
Timox kann orale Kon­tra­zep­ti­va, die Ethinyl­es­tra­diol (EE) und Le­vo­nor­ges­trel (LNG) enthalten, unwirksam machen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit Timox sehr zuverlässige Verhütungsmethoden (vorzugsweise nicht-hormonelle, z. B. „Spirale“) anzuwenden.

Schwangerschaft
Generelle Risiken bei Epilepsie und der Einnahme von Antiepileptika
Innerhalb der Be­handlungsgruppe von Frauen mit Epilepsie wurde unter Polytherapie, insbesondere bei ei­ner Polytherapie mit Valproat, eine hö­he­re Missbildungsrate be­ob­ach­tet.

Eine wirksame Antiepileptika-Therapie darf nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Krankheit sowohl für die Mutter als auch den Fetus schädlich ist.

Risiken aufgrund von Ox­car­ba­ze­pin
Es liegen weitergehende Er­fahrungen mit schwangeren Frauen vor (300-1000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge). Die Daten zu Ox­car­ba­ze­pin im Zusammenhang mit angeborenen Fehlbildungen sind jedoch begrenzt. Es zeigt sich kein Anstieg bei der Gesamt-Fehlbildungsrate mit Timox im Vergleich zu der in der Allgemeinbevölkerung (2-3%). Dennoch kann mit diesem Datenbestand ein mäßig erhöhtes teratogenes Risiko nicht völlig ausgeschlossen werden. Studienergebnisse zum Risiko von neurologischen Ent­wick­lungs­stö­run­gen bei Kindern, die während der Schwangerschaft Ox­car­ba­ze­pin ausgesetzt waren, sind widersprüchlich und ein Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.
Daten aus ei­ner bevölkerungsbasierten Register Beobachtungsstudie in den nordischen Ländern deuten auf ein erhöhtes Risiko für Kinder hin, zu klein bezogen auf ihr Gestationsalter geboren zu werden (SGA, Small for Gestational Age; definiert als Geburtsgewicht unter dem 10. Perzentil nach Berichtigung gemäß des Gestationsalters und stratifiziert nach Geschlecht), nach pränataler Exposition ge­genüber Ox­car­ba­ze­pin. Das Risiko für SGA bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die Ox­car­ba­ze­pin erhielten, lag bei 15,2 %, verglichen mit 10,9 % bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die keine Antiepileptika erhielten.

Unter Berücksichtigung dieser Daten ergibt sich:

• Bei Eintritt ei­ner Schwangerschaft während der Therapie mit Timox Suspension oder wenn eine Schwangerschaft geplant ist, muss die Anwendung dieses Arzneimit­tels sorgfältig überdacht werden. Es sollte die nied­rigste anfallskontrollierende Dosis und, wann immer möglich, als Mo­notherapie gegeben werden, zumindest in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten.

• Während der Schwangerschaft darf eine wirksame Ox­car­ba­ze­pin-Therapie nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Epilepsie sowohl die Mutter als auch den Fetus schädigt.

Überwachung und Prävention
Einige Antiepileptika kön­nen zu ei­nem Fol­säu­remangel, ei­nem möglichen Faktor für fe­tale Missbildungen, beitragen. Die ergänzende Gabe von Fol­säu­re vor und während der Schwangerschaft wird daher empfohlen. Da die Wirk­samkeit dieser Maßnahme nicht bewiesen ist, sollte die Möglichkeit ei­ner speziellen Pränataldiagnostik auch für Frauen angeboten werden, die ergänzend Fol­säu­re einnehmen.
Die Daten bei ei­ner begrenzten Anzahl von Frauen weisen darauf hin, dass die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten von Ox­car­ba­ze­pin, dem 10-Mo­nohydroxyderivat (MHD), während der Schwangerschaft allmählich abnehmen kön­nen. Es wird empfohlen, das klinische Ansprechen bei Frauen, die Timox Suspension während der Schwangerschaft einnehmen, sorgfältig zu beobachten, um eine adäquate Anfallskontrolle sicherstellen zu kön­nen. Eine Untersuchung der Ver­än­de­run­gen der MHD-Plasmaspiegel sollte in Betracht gezogen werden. Wenn die Dosis während der Schwangerschaft erhöht wurde, kann eine Kontrolle der MHD-Plasmaspiegel nach der Geburt ebenso erwogen werden.

Neugeborene
Bei Neugeborenen wurde über Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen unter leberen­zym­in­du­zierenden Antiepileptika berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte der werdenden Mutter in den letzten Wochen der Schwangerschaft sowie dem Neugeborenen Vi­ta­min K₁ gegeben werden.

Stillzeit
Beim Men­schen treten Ox­car­ba­ze­pin und sein aktiver Metabolit (MHD) in die Muttermilch über. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die MHD-Plasmakon­zentrationen gestillter Säuglinge 0,2 bis 0,8 μg/ml betragen, was bis zu 5 % der mütterlichen MHD-Plasmakon­zentration ent­spricht. Obwohl die Exposition gering zu sein scheint, kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte bei der Entscheidung, ob während der Anwendung von Timox Suspension gestillt werden soll, sowohl der Nutzen des Stillens als auch das po­ten­zielle Risiko von Nebenwirkungen für den Säugling berücksichtigt werden. Wenn gestillt wird, sollte der Säugling auf unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit und geringe Gewichtszunahme überwacht werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität in Bezug auf den Men­schen vor.
Bei Ratten zeigte sich keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Ox­car­ba­ze­pin. Wirkungen auf Repro­duktionsparameter wurden bei weib­li­chen Ratten bei MHD-Dosen be­ob­ach­tet, die mit denen beim Men­schen vergleichbar sind (siehe Abschnitt 5.3).

Timox hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter der Be­handlung mit Timox Suspension wurde über Nebenwirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Doppeltsehen, Verschwommensehen, Seh­stö­run­gen, Hypo­na­tri­ämie und Be­wusst­seins­trübung berichtet (vollständige Liste der Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8), insbesondere zu Be­handlungsbeginn oder im Zusammenhang mit Dosis­an­pas­sun­gen (häufiger während Dosissteigerungen). Daher sollte das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Kopf­schmerz, Schwindelgefühl, Doppeltsehen, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit, die bei über 10 % der Patienten auftreten.

Das Sicherheitsprofil basiert auf der Erfassung unerwünschter Er­eignisse in klinischen Studien. Zusätzlich wurden aussagekräftige Fallberichte aus dem klinischen Monitoring sowie Spontanmeldungen nach Markteinführung berücksichtigt.

Nebenwirkungen (Tabelle 1) werden nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge nach der Häufigkeit geordnet. In jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Er­eignisse nach absteigendem Schweregrad aufgeführt. Weiterhin werden die Häufigkeitsangaben für jede Nebenwirkung nach der folgenden Definition (CIOMS III) angegeben: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
^#Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (einschließlich solcher, die mehrere Organe betreffen), charakterisiert durch Symptome wie Haut­aus­schlag, Fieber. Folgende andere Organe oder Systeme kön­nen auch betroffen sein: Blut und Lymphsystem (z. B. Eosinophilie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Leukozytopenie, Lymphknotenschwellung, Milzschwellung), Le­ber (z. B. He­pa­ti­tis, Le­ber­funk­tions­wer­te außerhalb der Norm), Muskeln und Gelenke (z. B. Ge­lenk­schwel­lung, Myalgie, Ge­lenk­schmer­zen), Nervensystem (z. B. hepatische Enzephalopathie), Nieren (z. B. Nie­ren­ver­sa­gen, interstitielle Nephritis, Pro­te­in­urie), Lunge (z. B. Lungenödem, Asthma, Bron­cho­spas­mus, interstitielle Lungenerkrankung, Dyspnoe), Angioödem.

^†Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tio­nen unter 125 mmol/l wurden bei bis zu 2,7 % der mit Timox behandelten Patienten mit häufiger Frequenz be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). In den meisten Fällen verläuft die Hypo­na­tri­ämie asymptomatisch und erfordert keine Anpassung der Therapie.
Sehr selten ist die Hypo­na­tri­ämie mit Anzeichen und Symptomen wie Anfällen, Enzephalopathie, Be­wusst­seins­trübung, Verwirrtheit, (siehe auch wei­te­re Nebenwirkungen unter Er­krankungen des Nervensystems), Seh­stö­run­gen (z. B. Verschwommensehen), Hypothyreose, Erbrechen und Übelkeit verbunden. Niedrige Serum-Na­tri­um-Spiegel traten in der Regel innerhalb der ersten drei Monate der Be­handlung mit Timox auf, wobei es auch Patienten gab, die über ein Jahr nach Be­handlungsbeginn zum ersten Mal einen Serum-Na­tri­um-Spiegel von < 125 mmol/l entwickelten (siehe Abschnitt 4.4).

Timox Suspension enthält Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at und Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at. Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at und Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Kinder und Jugendliche
Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnlich wie das in der Erwachsenenpopulation be­ob­ach­tete (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Einzelfälle von Überdosierung sind berichtet worden. Die maximale eingenommene Dosis betrug et­wa 48.000 mg.

Symptome

Elek­tro­lyt- und Flüs­sig­keitsbilanzstörungen: Hypo­na­tri­ämie
Augenerkrankungen: Doppeltsehen, Miosis, Verschwommensehen
Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts: Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie
Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort: Erschöpfung
Untersuchungen: Atem­de­pression, Verlängerung des QTc-Intervalls
Er­krankungen des Nervensystems: Be­nom­men­heit und Schläfrigkeit, Schwindel, Ataxie und Nystagmus, Tremor, Ko­or­di­na­tions­stö­run­gen (abnorme Koordination), Konvulsion, Kopf­schmerzen, Koma, Verlust des Be­wusst­seins, Dyskinesie
Psychiatrische Er­krankungen: Aggression, Agi­tiert­heit, Verwirrtheit
Gefäßerkrankungen: Hypotonie
Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und des Mediastinums: Dyspnoe

Be­handlung
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Nach Bedarf sollte eine symptomatische und unterstützende Be­handlung durchgeführt werden. Eine Entfernung des Arzneimit­tels durch Magenspülung und/oder Inaktivierung durch Gabe von Ak­tiv­koh­le sollte in Erwägung gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika
ATC-Code: N03AF02

Pharmakodynamische Effekte
Die pharmakologische Ak­ti­vi­tät von Ox­car­ba­ze­pin beruht haupt­säch­lich auf dem Metaboliten MHD (siehe Abschnitt 5.2). Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von Ox­car­ba­ze­pin und MHD haupt­säch­lich auf ei­ner Blockade spannungsabhängiger Na­tri­um-Kanäle beruht, was zu ei­ner Stabilisierung übererregter Nervenmembranen, ei­ner Hemmung repetitiver neuronaler Entladung und ei­ner Verminderung der Ausbreitung von synaptischen Impulsen führt. Zusätzlich kann auch eine erhöhte Durchlässigkeit der Zellmembran für Ka­li­um und eine Modulation der spannungsak­ti­vierten Kalziumkanäle zu der antikonvulsiven Wirkung beitragen. Es wurden keine signifikanten Wechselwirkungen mit Neurotransmitter- oder Modulatorbindungsstellen im Gehirn be­ob­ach­tet.

Ox­car­ba­ze­pin und sein aktiver Metabolit (MHD) sind im Tierexperiment stark wirksame Antikonvulsiva. Sie schützten Nager vor ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen und in geringerem Maß auch vor klonischen Krämpfen und beseitigten oder verminderten die Häufigkeit von chronisch wiederkehrenden fokalen Anfällen bei Rhesusaffen mit Alu­mi­ni­umimplantaten. Es wurde keine Toleranzentwicklung (d. h. Abschwächung der antikonvulsiven Wirkung) bei tonisch-klonischen Krämpfen an Mäusen und Ratten be­ob­ach­tet, die 5 Tage bzw. 4 Wochen lang täglich mit Ox­car­ba­ze­pin oder MHD behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche
Zwei ran­do­mi­sier­te, bewerter-verblindete, dosis-kontrollierte Wirk­samkeitsstudien (Studie 2339 und Studie 2340) wurden bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <17 Jahren (n = 31 Patienten im Alter von 6 bis <17 Jahren; n = 189 Patienten im Alter bis <6 Jahre) durchgeführt. Darüber hinaus wurde eine Reihe von offenen Studien mit Kindern durchgeführt. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von Ox­car­ba­ze­pin bei jüngeren Kindern (<6 Jahre) ähnlich wie bei älteren Kindern (≥ 6 Jahre). Jedoch wurde in einigen Studien mit jüngeren Kindern (<4 Jahre) und älteren Kindern (≥ 4 Jahre) ein ≥ 5‑facher Unterschied beim An­teil der Patienten mit Krämpfen (7,9% ge­genüber 1,0%) und Status epilepticus (5% ge­genüber 1%) be­ob­ach­tet.

Resorption
Nach oraler Gabe von Timox als Suspension wird Ox­car­ba­ze­pin vollständig resorbiert und weitgehend zu sei­nem pharmakologisch aktiven Metaboliten (MHD) metabolisiert.

Bei nüchternen männlichen Probanden betrug nach ei­ner Einzeldosis von 600 mg Ox­car­ba­ze­pin als Ta­blet­ten die mittlere C_max von MHD 34 µmol/l mit ei­nem Median für t_max von 4,5 Stunden.

Nach ei­ner Einzeldosis von 600 mg Ox­car­ba­ze­pin als Suspension zum Einnehmen betrug bei nüchternen männlichen Probanden die mittlere C_max von MHD 24,9 µmol/l mit ei­nem Median für t_max von 6 Stunden.

In ei­ner Studie zur Massenbilanz waren beim Men­schen nur 2 % der Gesamtradioaktivität im Plasma unverändertes Ox­car­ba­ze­pin, ca. 70 % war MHD, der Rest konnte sekundären Metaboliten zugeschrieben werden, die rasch eliminiert wurden.

Die Nahrung hat keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Ox­car­ba­ze­pin, daher kann Timox Suspension zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von MHD beträgt 49 Liter.

MHD wird zu ca. 40 % an Serum-Pro­te­ine, vorwiegend Al­bu­min, ge­bun­den. Die Ei­weißbindung war im therapeutischen Bereich kon­zentrationsunabhängig. Ox­car­ba­ze­pin und MHD werden nicht an α₁-Acid-Glykoprotein ge­bun­den.

Ox­car­ba­ze­pin und sein aktiver Metabolit (MHD) passieren die Plazenta. In ei­nem Fall wurde beim Neugeborenen und der Mutter eine ähnliche Plasma-Kon­zen­tra­tion von MHD gefunden.

Biotransformation
Ox­car­ba­ze­pin wird in der Le­ber rasch durch En­zy­me des Zytosols zu MHD re­du­ziert, welches in erster Linie für die pharmakologische Wirkung von Timox Suspension verantwortlich ist. MHD wird durch Konjugation mit Glukuronsäure weiter metabolisiert. Geringe An­teile (4 % der Dosis) werden zu dem pharmakologisch inaktiven Metaboliten DHD (10,11-Dihydroxyderivat) oxidiert.

Elimination
Ox­car­ba­ze­pin wird aus dem Körper haupt­säch­lich in Form von Metaboliten eliminiert, die vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden. Über 95 % der Dosis erscheinen im Urin, wovon weni­ger als 1 % unverändertes Ox­car­ba­ze­pin ist. Die Ausscheidung mit den Fäzes beträgt weni­ger als 4 % der verabreichten Dosis. Circa 80 % der Dosis werden entweder als Glukuronide von MHD (49 %) oder als unverändertes MHD (27 %) mit dem Urin ausgeschieden, während das inaktive DHD ca. 3 % und Konjugate von Ox­car­ba­ze­pin ca. 13 % der Dosis ausmachen.

Ox­car­ba­ze­pin wird aus dem Plasma rasch mit ei­ner scheinbaren Halbwertszeit zwischen 1,3 und 2,3 Stunden eliminiert. Im Gegensatz dazu beträgt die scheinbare Halbwertszeit von MHD durchschnittlich 9,3 ± 1,8 Stunden.

Dosislinearität
Die Plasma-Kon­zen­tra­tion von MHD erreicht bei Patienten nach zweimal täglicher Gabe von Timox Suspension innerhalb von 2–3 Tagen den Steady-State. Die Pharmakokinetik von MHD im Steady-State ist linear und zeigt im Dosisbereich von 300 bis 2 400 mg Ox­car­ba­ze­pin/Tag Dosisproportionalität.

Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Ox­car­ba­ze­pin und MHD wurden an gesunden Probanden und an Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nach Einmalgabe von 900 mg Ox­car­ba­ze­pin untersucht. Eine geringe bis mit­tel­schwe­re Einschränkung der Le­berfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Ox­car­ba­ze­pin und MHD nicht. Bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz wurde Timox Suspension nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es existiert eine lineare Be­ziehung zwischen der Krea­tinin-Clearance und der renalen Clearance von MHD. Nach Einmalgabe von 300 mg Ox­car­ba­ze­pin verlängert sich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) die Eliminationshalbwertszeit von MHD um 60–90 % (16 bis 19 Stunden) im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (10 Stunden) und es kommt zu ei­ner Verdoppelung der AUC bei diesen Patienten.

Kinder
In klinischen Studien wurde die Pharmakokinetik von Timox bei Kindern mit ei­ner Dosis von 10–60 mg/kg Körpergewicht/Tag untersucht. Die gewichtsbezogene MHD-Clearance vermindert sich, je mehr sich Alter und Gewicht dem Erwachsener annähern. Bei Kindern im Alter zwischen 4 und 12 Jahren ist die durchschnittliche gewichtsbezogene MHD-Clearance um ungefähr 40 % höher als bei Erwachsenen. Es ist daher zu erwarten, dass die MHD-Exposition bei diesen Kindern zwei Drittel des Wertes ei­nes Erwachsenen mit vergleichbarer gewichtsbezogener Dosierung beträgt. Es ist davon auszugehen, dass mit zunehmendem Körpergewicht bei Patienten ab 13 Jahren die gewichtsbezogene MHD-Clearance die Werte Erwachsener erreicht.

Schwangerschaft
Daten bei ei­ner begrenzten Anzahl von Frauen weisen darauf hin, dass die Plasmakon­zentration von MHD während der Schwangerschaft allmählich abnehmen kann (siehe Abschnitt 4.6.).

Ältere Patienten
Nach Einmalgabe (300 mg Ox­car­ba­ze­pin) und Mehrfachgabe (600 mg/Tag) von Timox waren bei älteren Probanden (Alter 60–82 Jahre) die maximalen Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen und die AUC von MHD um 30–60 % höher als bei jüngeren Probanden (Alter 18–32 Jahre). Ein Vergleich der Krea­tinin-Clearance bei jungen und älteren Probanden zeigt, dass der Unterschied auf ei­ner altersbedingten Verminderung der Krea­tinin-Clearance beruht. Spezielle Dosierungsempfehlungen sind nicht notwendig, da die therapeutische Dosis individuell bestimmt wird.

Geschlecht
Geschlechtsabhängige pharmakokinetische Unterschiede wurden weder bei Kindern noch bei Erwachsenen oder älteren Patienten be­ob­ach­tet.

Die nicht-klinischen Daten aus den Studien mit Ox­car­ba­ze­pin und dem pharmakologisch aktiven Metaboliten, dem Mo­nohydroxyderivat (MHD), zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität zeigen kein spezielles Risiko für die Anwendung am Men­schen.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden bei Ratten Hinweise auf Nierentoxizität gefunden, nicht jedoch bei Hunden und Mäusen.

Immuntoxizität
Versuche zur Immunstimulation an Mäusen zeigten, dass MHD (und in geringerem Ausmaß auch Ox­car­ba­ze­pin) eine verzögerte Über­emp­find­lich­keitsreaktion induzieren kann.

Mutagenität
Ox­car­ba­ze­pin erhöhte in vitro in ei­nem Ames-Test ohne metabolische Aktivierung die Mutationsfrequenz bei ei­nem von fünf Bak­te­rienstämmen. Ox­car­ba­ze­pin und MHD führten in vitro im Test an Ovarzellen des Chi­ne­si­schen Hams­ters ohne metabolische Aktivierung zu ei­nem Anstieg der Chromosomenaberrationen und/oder Polyploidie. MHD war im Ames-Test negativ, und weder Ox­car­ba­ze­pin noch MHD zeigten in vitro in V79-Zel­len des Chi­ne­si­schen Hams­ters mutagene oder klastogene Wirkungen. In vivo (Knochenmarktest an der Ratte) zeigten weder Ox­car­ba­ze­pin noch MHD klastogene oder aneugene Wirkungen (Mikronukleusbildung).

Repro­duktionstoxizität
Bei Ratten wurde die Fertilität von beiden Geschlechtern durch Ox­car­ba­ze­pin in oralen Dosen bis zu 150 mg/kg/Tag, bei denen es keinen Sicherheitsfak­tor gibt, nicht beeinträchtigt. Eine Unterbrechung des Sexualzyklus sowie eine Abnahme der Corpora lu­tea, der Implantationen und der le­ben­den Embryonen wurde bei den Weibchen nach Anwendung von MHD-Dosen, die mit denen beim Men­schen vergleichbar sind, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.6).
In Standardstudien zur Repro­duktionstoxizität bei Nagern und Ka­nin­chen zeigten sich bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, Befunde wie eine Zunahme der em­bryofe­talen Mortalität und/oder eine gewisse Verzögerung des prä- und/oder postnatalen Wachstums. In ei­ner der acht Studien zur em­bryofe­talen Toxizität, die entweder mit Ox­car­ba­ze­pin oder mit MHD durchgeführt wurden, trat bei Ratten in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, auch eine Zunahme von fe­talen Missbildungen auf (siehe Abschnitt 4.6).

Kanzerogenität
In Studien zur Kanzerogenität wurden bei Ratten und Mäusen Tumoren der Le­ber, Hodentumoren und Granularzelltumoren des weib­li­chen Ge­ni­tal­trakts (bei Ratten) induziert. Die Le­bertumoren waren höchstwahrscheinlich eine Folge der Induktion von mi­kro­so­ma­len En­zy­men der Le­ber; diese Induktion ist bei mit Timox behandelten Patienten jedoch nur schwach ausgeprägt oder fehlt, obwohl sie nicht ganz ausgeschlossen werden kann. Die Hodentumoren kön­nen durch die erhöhte Kon­zen­tra­tion an luteinisierendem Hormon induziert worden sein. Da eine derartige Zunahme beim Men­schen fehlt, werden diese Tumoren als klinisch nicht relevant beurteilt. In der Studie zur Kanzerogenität von MHD an Ratten wurde eine dosis­ab­hängige Zunahme des Auftretens von Granularzelltumoren des weib­li­chen Ge­ni­tal­trakts (Zervix und Vagina) be­ob­ach­tet. Diese Effekte traten bei ei­ner Exposition auf, die derjenigen in der klinischen Anwendung vergleichbar ist. Der Mechanismus für die Entwicklung dieser Tumore konnte nicht völlig geklärt werden, könnte jedoch in Zusammenhang mit nur bei Ratten vor­kom­men­den erhöhten Es­tra­diolspiegeln stehen. Die klinische Relevanz dieser Tumore ist unklar.

Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph.Eur.) (E 216)
Sac­cha­rin-Na­tri­um
Sor­bin­säu­re (Ph.Eur.) (E 200)
Ma­cro­gol­ste­a­rat 400
Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph.Eur.) (E 218)
Mi­ra­bel­len-Zi­tro­nen-Aro­ma 39K 020 (enthält Etha­nol)
As­cor­bin­säu­re (E 300)
Dispergierbare Cel­lu­lo­se (enthält Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se und Car­mel­lose‑Na­tri­um )
Pro­py­len­gly­kol (E 1520)
Sor­bi­tol (E 420)-Lö­sung 70 % (nicht kris­tal­li­sie­rend) (Ph.Eur.)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend

- Arzneimit­tel im unversehrten Behältnis:
3 Jahre

- Arzneimit­tel nach Anbruch des Behältnisses:
Nach dem ersten Öffnen der Flasche innerhalb von 7 Wochen aufbrauchen.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Braunglasflasche mit 250 ml Suspension zum Einnehmen. Die Flasche ist im Karton zusammen mit ei­ner 10-ml-Ap­pli­kationsspritze aus Kunststoff und ei­nem in die Flaschenöffnung einzudrückenden Spritzenadapter verpackt.

Packungsgröße: 1 Flasche mit 250 ml

Keine speziellen Hinweise