TOBI Podhaler

TOBI Podhaler ist für die suppressive Therapie ei­ner chronischen Infektion der Lunge mit Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren mit Mukoviszidose angezeigt.

Daten zu ver­schie­de­nen Altersgruppen siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Es sollten die offiziellen Richtlinien über die geeignete Anwendung antibiotischer Arzneimit­tel berücksichtigt werden.

Dosierung

Die Dosierung von TOBI Podhaler ist für alle Patienten in den zugelassenen Altersgruppen gleich, unabhängig vom Alter oder Gewicht. Die empfohlene Dosierung beträgt zweimal täglich 112 mg To­bra­my­cin (4 x 28‑mg‑Kapseln), welche über einen Zeitraum von 28 Tagen verabreicht wird. TOBI Podhaler wird in wechselnden Zyklen an­ge­wendet, wobei auf 28 Ver­ab­rei­chungstage eine Ver­ab­rei­chungspause von 28 Tagen folgt. Die zwei Dosen (je­weils 4 Kapseln) sollten möglichst in Abständen von je­weils 12 Stunden inhaliert werden, der zeitliche Abstand darf aber nicht weni­ger als 6 Stunden betragen.

Ausgelassene Dosis
Im Fall ei­ner ausgelassenen Dosis sollte der Patient die Anwendung sobald wie möglich nachholen, falls die nächste Dosis frühestens in 6 Stunden ansteht. Andernfalls sollte der Patient bis zum Zeitpunkt der nächsten Dosis warten und nicht mehr Kapseln inhalieren, um die ausgelassene Dosis nachzuholen.

Dauer der Be­handlung
Die zyklische Be­handlung mit TOBI Podhaler sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus der Be­handlung mit TOBI Podhaler einen klinischen Nutzen gewinnt. Falls eine klinische Verschlechterung des Lungenzustandes erkennbar wird, sollte eine zusätzliche oder alterna­ti­ve ge­gen Pseudomonaden gerichtete Therapie in Betracht gezogen werden. Siehe auch die Informationen zum klinischen Nutzen und zur Verträglichkeit in den Abschnitten 4.4, 4.8 und 5.1.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zu dieser Patientengruppe vor, sodass keine Empfehlung bezüglich ei­ner Dosis­an­pas­sung gegeben werden kann.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
To­bra­my­cin wird primär unverändert über den Urin ausgeschieden, sodass eine Beeinflussung der To­bra­my­cin‑Exposition durch die Nierenfunktion zu erwarten ist. Patienten mit ei­nem Krea­tinin‑Serumspiegel von 2 mg/dl oder mehr und ei­nem Blut‑Harnstoff‑Stick­stoff‑(BUN‑)Wert von 40 mg/dl oder mehr wurden nicht in klinische Studien aufgenommen, sodass keine Daten zu dieser Patientengruppe vorliegen und keine Empfehlung bezüglich ei­ner Dosis­an­pas­sung von TOBI Podhaler gegeben werden kann. TOBI Podhaler sollte bei Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler Funk­tions­störung mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Zu beachten sind ebenfalls die Informationen zur Nephrotoxizität in Abschnitt 4.4.

Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine Studien mit Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion durchgeführt. Da To­bra­my­cin nicht metabolisiert wird, ist eine Auswirkung der beeinträchtigten Le­berfunktion auf die To­bra­my­cin‑Exposition nicht zu erwarten.

Patienten nach ei­ner Or­gan­trans­plan­tation
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von TOBI Podhaler bei Patienten nach ei­ner Or­gan­trans­plan­tation vor. Es kann keine Empfehlung bezüglich ei­ner Dosis­an­pas­sung für Patienten nach ei­ner Or­gan­trans­plan­tation gegeben werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von TOBI Podhaler bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

TOBI Podhaler wird mit Hil­fe des Podhaler‑Gerätes inhaliert (ausführliche Anleitung zum Gebrauch siehe Abschnitt 6.6). Es darf nur auf diesem Weg und nur mit diesem Inhalator verabreicht werden.

Kinder, insbesondere im Alter von 10 Jahren oder jünger, sollten von Erwachsenen angeleitet werden, wenn sie mit der Be­handlung mit TOBI Podhaler beginnen. Dies sollte solange fortgeführt werden, bis die Kinder das Podhaler-Gerät ohne Hil­fe richtig anwenden kön­nen.

TOBI‑Podhaler‑Kapseln dürfen nicht geschluckt werden. Jede TOBI‑Podhaler‑Kapsel wird durch zweimaliges Einatmen mit anschließendem Luftanhalten inhaliert. Im Anschluss daran muss sicher­ge­stellt werden, dass die Kapsel leer ist.

Patienten, die mehrere verschiedene zu inhalierende Arzneimit­tel und eine Physiotherapie für den Thorax erhalten, sollten TOBI Podhaler zum Schluss verwenden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff und alle Ami­noglykoside oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Ototoxizität

In Zusammenhang mit parenteral verabreichten Ami­noglykosiden wurde über Ototoxizität berichtet, die sich sowohl als auditorische Toxizität (Gehörverlust) wie auch als vestibuläre Toxizität manifestiert. Vestibuläre Toxizität kann sich durch Vertigo, Ataxie oder Schwindelgefühl äußern. Tinnitus kann ein be­glei­ten­des Symptom der Ototoxizität sein, weshalb beim Auftreten dieses Symptoms zur Vorsicht geraten wird.

Bei Patienten, die an klinischen Studien mit TOBI Podhaler teilnahmen (siehe Abschnitt 4.8), wurde über Gehörverlust und Tinnitus berichtet. TOBI Podhaler sollte Patienten mit bekannter oder vermuteter auditorischer oder vestibulärer Dysfunktion mit Vorsicht verschrieben werden.

Bei Patienten mit Anzeichen ei­ner auditorischen Dysfunktion oder bei solchen mit ei­nem Prä­dis­po­sitionsrisiko kann es notwendig sein, vor Be­handlungsbeginn mit TOBI Podhaler einen Hörtest in Betracht zu ziehen.

Risiko der Ototoxizität aufgrund von Varianten der mitochondrialen DNA
In Zusammenhang mit Ami­noglykosiden wurden bei Patienten mit bestimmten Varianten im mitochondrial codierten 12S rRNA-Gen (MT-RNR1), insbesondere der Variante m.1555A>G, Fälle von Ototoxizität be­ob­ach­tet. Ototoxizität trat bei manchen Patienten auch dann auf, wenn ihre Ami­noglykosid-Serumspiegel im empfohlenen Bereich lagen. Im Falle ei­ner anamnestisch bekannten Ototoxizität aufgrund der Anwendung ei­nes Ami­noglykosids bei der Mutter oder im Falle ei­ner bekannten Variante der mitochondrialen DNA beim Patienten kann es erforderlich sein, Be­handlungsalterna­ti­ven ohne Ami­noglykoside in Betracht zu ziehen, sofern die Schwere der Infektion das erhöhte Risiko ei­nes dauerhaften Gehörverlusts nicht überwiegt und es nicht an sicheren und wirksamen alterna­ti­ven Therapien mangelt.

Wenn ein Patient während der Therapie mit TOBI Podhaler über Tinnitus oder Gehörverlust berichtet, sollte der Arzt eine Überweisung zur audiologischen Untersuchung erwägen.

Siehe auch „Überwachung der To­bra­my­cin‑Se­rum­kon­zen­tra­tionen“ weiter unten.

Nephrotoxizität

Bei der paren­te­ra­len Anwendung von Ami­noglykosiden wurde über Nephrotoxizität berichtet. In klinischen Studien mit TOBI Podhaler wurde keine Nephrotoxizität be­ob­ach­tet, jedoch wurde nach der Markteinführung über aku­te Nierenschädigungen (AKI) bei der Anwendung von inhalativem To­bra­my­cin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). TOBI Podhaler sollte Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler Dysfunktion mit Vorsicht verschrieben werden. Die Ausgangsnierenfunktion sollte bestimmt werden. Nach je­weils 6 vollständigen Zyklen der Therapie mit TOBI Podhaler sollten die Harnstoff- und Krea­tininwerte bestimmt werden.

Siehe auch Abschnitt 4.2 und „Überwachung der To­bra­my­cin‑Se­rum­kon­zen­tra­tionen“ weiter unten.

Überwachung der To­bra­my­cin‑Se­rum­kon­zen­tra­tionen

Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von To­bra­my­cin sollten bei Patienten mit bekannter oder vermuteter auditorischer oder renaler Dysfunktion überwacht werden. Wird eine Oto- oder Nephrotoxizität bei ei­nem mit TOBI Podhaler behandelten Patienten festgestellt, sollte die To­bra­my­cin‑Therapie unterbrochen werden, bis die Se­rum­kon­zen­tra­tion unter 2 µg/ml abfällt.

Se­rum­kon­zen­tra­tionen von mehr als 12 µg/ml stehen in Zusammenhang mit To­bra­my­cin‑Toxizität. Wenn die Kon­zen­tra­tio­nen diesen Wert übersteigen, sollte die Be­handlung abgesetzt werden.

Die To­bra­my­cin‑Se­rum­kon­zen­tra­tion sollte nur mit validierten Methoden überwacht werden. Aufgrund des Risikos der Probenkontamination wird die Blutentnahme durch Stechen in die Fingerkuppe nicht empfohlen.

Bron­cho­spas­mus

Bei der Inhalation von Arzneimit­teln kann es zu Bronchospasmen kommen, über die auch in klinischen Studien mit TOBI Podhaler berichtet wurde. Bronchospasmen sollten nach me­di­zinischem Ermessen behandelt werden.

Die erste Dosis TOBI Podhaler sollte unter Aufsicht verabreicht werden, nach Anwendung ei­nes Bronchodilatators, wenn dieser Teil des derzeitigen Be­handlungsplans des Patienten ist. Vor und nach der Inhalation mit TOBI Podhaler sollte die FEV₁ ge­mes­sen werden.

Wenn Hinweise auf einen therapieinduzierten Bron­cho­spas­mus vorliegen, sollte der Arzt genau abwägen, ob der Nutzen ei­ner Weiterbehandlung mit TOBI Podhaler das Risiko für den Patienten überwiegt. Bei Verdacht auf eine allergische Reaktion muss TOBI Podhaler abgesetzt werden.

Husten

In klinischen Studien mit TOBI Podhaler wurde über Husten berichtet. Basierend auf Daten aus klinischen Studien war die Inhalation von TOBI-Podhaler-Pul­ver im Vergleich zu To­bra­my­cin-Lö­sung für einen Vernebler (TOBI) mit ei­ner hö­he­ren Berichtsrate von Husten verbunden. Der Husten wurde nicht mit Bronchospasmen in Verbindung gebracht. Kinder unter 13 Jahren werden bei der Be­handlung mit TOBI Podhaler wahrscheinlich eher husten als ältere Patienten.

Falls Hinweise auf einen andauernden therapieinduzierten Husten durch TOBI Podhaler vorliegen, sollte der Arzt in Erwägung ziehen, eine zugelassene To­bra­my­cin-Lö­sung für einen Vernebler als alterna­ti­ve Be­handlungsmethode zu verwenden. Bei unverändertem Husten sollten andere Antibiotika in Betracht gezogen werden.

Hämoptyse

Hämoptyse ist eine Kom­plikation bei Mukoviszidose und tritt häufiger bei Erwachsenen auf. Patienten mit Hämoptyse (>60 ml) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen, sodass keine Daten hinsichtlich der Anwendung von TOBI Podhaler bei diesen Patienten vorliegen. Dies muss vor der Verschreibung von TOBI Podhaler in Betracht gezogen werden, unter Berücksichtigung, dass das Pul­ver zur Inhalation TOBI Podhaler mit ei­ner hö­he­ren Rate an Husten verbunden war (siehe oben). Die Anwendung von TOBI Podhaler bei Patienten mit klinisch signifikanter Hämoptyse sollte nur erfolgen oder weitergeführt werden, wenn der Nutzen der Be­handlung das Risiko, wei­te­re Blutungen auszulösen, überwiegt.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Patienten, die eine Begleittherapie mit parenteral verabreichten Ami­noglykosiden erhalten (oder Arzneimit­tel, die die renale Ausscheidung beeinflussen, wie z. B. Diuretika), sollten nach klinischem Ermessen unter Berücksichtigung des Risikos der kumulativen Toxizität überwacht werden. Dies schließt die Überwachung der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von To­bra­my­cin ein. Bei Patienten mit ei­nem Prä­dis­po­sitionsrisiko aufgrund ei­ner vorangegangenen, längeren systemischen Ami­noglykosid‑Therapie kann es notwendig sein, vor der Einleitung der Therapie mit TOBI Podhaler eine renale und audiologische Beurteilung in Betracht zu ziehen.

Siehe auch „Überwachung der To­bra­my­cin‑Se­rum­kon­zen­tra­tionen“ weiter oben.

TOBI Podhaler sollte bei Patienten mit bekannten oder vermuteten neuromuskulären Störungen wie Myasthenia gravis oder Parkinson‑Krankheit mit Vorsicht verschrieben werden. Die Muskelschwäche kann durch die po­ten­zielle Curare‑ähnliche Wirkung der Ami­noglykoside auf neuromuskuläre Funktionen verstärkt werden.

Die Entwicklung von antibiotikaresistenten P. aeru­gi­no­sa und Superinfektion mit anderen Pathogenen stellt ein po­ten­zie­lles Risiko ei­ner Antibiotikatherapie dar. In klinischen Studien zeigten manche Patienten, die mit TOBI Podhaler behandelt wurden, eine Erhöhung der minimalen Hemmkon­zentrationen (MHK) von Ami­noglykosiden bei getesteten P.‑aeru­gi­no­sa‑Isolaten. Die be­ob­ach­teten MHK‑Erhöhungen waren während den Therapiepausen größtenteils reversibel.

Es be­steht ein theoretisches Risiko, dass sich bei mit TOBI Podhaler behandelten Patienten im Laufe der Zeit P.‑aeru­gi­no­sa‑Isolate entwickeln, die ge­genüber intravenös verabreichtem To­bra­my­cin resistent sind (siehe Abschnitt 5.1). Eine Re­sis­tenz­ent­wick­lung während der Therapie mit inhalativem To­bra­my­cin könnte bei ei­ner aku­ten Exazerbation die Be­handlungsoptionen limitieren; dies sollte überwacht werden.

Daten von un­ter­schied­lichen Altersgruppen

Während ei­ner 6‑monatigen (3 Be­handlungszyklen) Studie mit TOBI Podhaler versus To­bra­my­cin-Lö­sung für einen Vernebler, die eine große Anzahl To­bra­my­cin-erfahrener, erwachsener Patienten mit chronischer pulmonaler P.‑aeru­gi­no­sa‑Infektion einschloss, fiel die Verringerung der P.‑aeru­gi­no­sa‑Kon­zen­tra­tion im Sputum bei allen Altersgruppen in beiden Studienarmen ähnlich aus. Allerdings war die Erhöhung der FEV₁ ge­genüber dem Ausgangswert in beiden Armen bei jüngeren Altersgruppen (6 ‑ <20) größer als bei der Grup­pe der Erwachsenen (20 Jahre und älter). Siehe auch Abschnitt 5.1 für das Ansprechverhalten von TOBI Podhaler im Vergleich zur To­bra­my­cin-Lö­sung für einen Vernebler. Erwachsene Patienten tendierten häufiger dazu, aus Verträglichkeitsgründen die Be­handlung mit TOBI Podhaler abzubrechen als mit der Lö­sung für einen Vernebler. Siehe auch Abschnitt 4.8.

Bei ei­ner offensichtlichen klinischen Verschlechterung des Lungenzustandes sollten zusätzliche oder alterna­ti­ve Therapien ge­gen Pseudomonaden in Betracht gezogen werden.

Die positiven Auswirkungen auf die Lungenfunktion sowie die Unterdrückung von P. aeru­gi­no­sa sollten im Zusammenhang mit der individuellen Verträglichkeit von TOBI Podhaler bewertet werden.

Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit wurden bei Patienten mit ei­ner for­cier­ten Ein­se­kun­den­ka­pa­zi­tät (FEV₁) <25 % oder >80 % des Sollwerts oder bei Patienten, die mit Burkholderia cepacia besiedelt sind, nicht untersucht.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit TOBI Podhaler durchgeführt. Basierend auf dem Wechselwirkungsprofil von To­bra­my­cin nach intravenöser und Aerosol‑Ver­ab­rei­chung wird eine gleichzeitige und/oder aufeinanderfolgende Anwendung von TOBI Podhaler mit anderen potenziell nephrotoxischen oder ototoxischen Arzneimit­teln nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von TOBI Podhaler mit diuretischen Sub­stan­zen (z. B. Eta­cryn­säu­re, Fu­ro­se­mid, Harnstoff oder intravenös verabreichtem Man­ni­tol) wird nicht empfohlen. Solche Sub­stan­zen kön­nen die Ami­noglykosid‑Toxizität erhöhen, indem sie die Antibiotikakon­zentrationen in Serum und Ge­we­be verändern.

Weitere Informationen zur vorherigen und gleichzeitigen Anwendung von systemischen Ami­noglykosiden und Diuretika siehe Abschnitt 4.4.

Weitere Arzneimit­tel, von denen eine Verstärkung der po­ten­ziellen Toxizität parenteral verabreichter Ami­noglykoside berichtet wurde, sind:

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  Am­pho­te­ri­cin B, Cefalotin, Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus, Poly­my­xine (Risiko erhöhter Nephrotoxizität);

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  Platinverbindungen (Risiko erhöhter Nephrotoxizität und Ototoxizität);

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  Cho­lin­es­te­ra­sehemmer, Bo­tu­li­num­to­xin (neuromuskuläre Wirkungen).

In klinischen Studien ergaben sich bei Patienten, die neben TOBI Podhaler auch Dor­nase alpha, Bronchodilatatoren, inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und Ma­kro­li­de erhielten, keine Anhaltspunkte für Wechselwirkungen mit diesen Arzneimit­teln.

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten über die Anwendung von To­bra­my­cin durch Inhalation bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien mit To­bra­my­cin ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung (siehe Abschnitt 5.3). Ami­noglykoside kön­nen allerdings den Fetus schädigen (z. B. angeborene Taubheit), wenn bei ei­ner schwangeren Frau hohe systemische Kon­zen­tra­tio­nen erreicht werden. Die systemische Exposition nach der Inhalation von TOBI Podhaler ist sehr gering. Allerdings sollte TOBI Podhaler während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich, d. h. wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fetus überwiegt. Patientinnen, die TOBI Podhaler während der Schwangerschaft anwenden oder während der Anwendung von TOBI Podhaler schwanger werden, müssen über die po­ten­ziellen Gefahren für den Fetus informiert werden.

Stillzeit
Systemisch verabreichtes To­bra­my­cin geht in die Muttermilch über. Die Men­ge an To­bra­my­cin, die nach Inhalation in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt, obwohl angenommen wird, dass sie angesichts der geringen systemischen Exposition sehr gering ist. Wegen des po­ten­ziellen Risikos von Ototoxizität und Nephrotoxizität bei Säuglingen muss entschieden werden, ob das Stillen zu beenden oder die Be­handlung mit TOBI Podhaler abzusetzen ist, wobei die Bedeutung der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Fertilität
In tierexperimentellen Studien konnte nach subkutaner Ver­ab­rei­chung keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 5.3).

TOBI Podhaler hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In der aktiv‑kontrollierten, klinischen Hauptsicherheitsstudie mit TOBI Podhaler im Vergleich zu To­bra­my­cin-Lö­sung für einen Vernebler waren Husten, Husten mit Auswurf, Fieber, Dyspnoe, Schmerzen im Oropharynx, Dys­pho­nie und Hämoptyse die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Mukoviszidose‑Patienten mit ei­ner P. aeru­gi­no­sa‑Infektion.

In der placebokontrollierten Studie mit TOBI Podhaler waren die Nebenwirkungen, deren berichtete Häufigkeit unter TOBI Podhaler höher lag als unter Placebo, Pharyngolaryngealschmerzen, Ge­schmacks­störung und Dys­pho­nie.

Die große Mehrzahl der berichteten Nebenwirkungen von TOBI Podhaler waren leicht bis mit­telschwer, wobei sich kein unterschiedlicher Schweregrad zwischen den Zyklen oder zwischen der gesamten Studie und den Ver­ab­rei­chungsphasen zeigte.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die unerwünschten Arzneimit­telwirkungen ent­sprechend den Sys­tem­or­gan­klas­sen gemäß MedDRA aufgeführt. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse sind die unerwünschten Arzneimit­telwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den am häufigsten auftretenden Wirkungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimit­telwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Zusätzlich basiert die ent­sprechende Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Arzneimit­telwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Häufigkeiten in Tabelle 1 basieren auf den Berichtsraten der aktiv‑kontrollierten Studie.

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimit­telwirkungen

In beiden klinischen Studien war Husten die am häufigsten berichtete Nebenwirkung. Allerdings konnte in beiden klinischen Studien kein Zusammenhang zwischen der Inzidenz von Bronchospasmen‑ und Hustenvorfällen festgestellt werden.

In der aktiv‑kontrollierten Studie wurden bei ungefähr ei­nem Viertel aller Studienteilnehmer audiologische Untersuchungen in ausgewählten Einrichtungen durchgeführt. In der mit TOBI Podhaler behandelten Grup­pe erlitten vier Patienten eine signifikante Verschlechterung des Hörvermögens, welche bei drei Patienten vorübergehend und bei ei­nem anhaltend war.

In der aktiv‑kontrollierten unverblindeten Studie tendierten Patienten im Alter von 20 Jahren und älter häufiger dazu, die Be­handlung mit TOBI Podhaler abzubrechen als mit der Lö­sung für einen Vernebler. Bei beiden Formulierungen wurde et­wa die Hälfte der Abbrüche wegen Nebenwirkungen durchgeführt. Bei Kindern unter 13 Jahren traten im Arm mit der TOBI Lö­sung für einen Vernebler Abbrüche häufiger ein, während bei Patienten im Alter von 13 bis 19 Jahren die Abbruchsraten mit beiden Formulierungen ähnlich waren.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Nebenwirkungen, die speziell mit ei­ner Überdosierung von TOBI Podhaler zusammenhängen, wurden nicht identifiziert. Die maximal verträgliche Tagesdosis von TOBI Podhaler wurde nicht ermit­telt. Die Bestimmung der To­bra­my­cin‑Se­rum­kon­zen­tra­tionen kann bei der Überwachung von Überdosierung hilfreich sein. Im Fall von Anzeichen ei­ner aku­ten Toxizität werden ein sofortiges Absetzen von TOBI Podhaler und eine Untersuchung der Nierenfunktion empfohlen. Im Fall, dass TOBI‑Podhaler‑Kapseln versehentlich geschluckt werden, ist eine Toxizität unwahrscheinlich, da To­bra­my­cin aus ei­nem intakten Gastroin­tes­ti­naltrakt schlecht resorbiert wird. To­bra­my­cin kann mit­tels Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Ami­noglykosid‑Antibiotika, ATC-Code: J01GB01

Wirkmechanismus

To­bra­my­cin ist ein Ami­noglykosid‑Antibiotikum, das von Streptomyces tenebrarius produziert wird. Es wirkt primär durch eine Unterbrechung der Pro­te­insynthese und führt damit zu ei­ner veränderten Permeabilität der Zellmembran, progressiver Zerstörung der Zellhülle und letztendlich zum Zelltod. In Kon­zen­tra­tio­nen, die den Hemmkon­zentrationen ent­sprechen bzw. et­was höher liegen, wirkt es bakterizid.

Schwellenwerte

Die für die paren­te­ra­le Ver­ab­rei­chung von To­bra­my­cin etablierten Emp­find­lichkeitsschwellenwerte sind für die inhalative Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels ungeeignet.

Mukoviszidose‑Sputum übt eine Hemmwirkung auf die lokale biologische Ak­ti­vi­tät inhalativer Ami­noglykoside aus. Daher müssen die Sputumkon­zentrationen von To­bra­my­cin nach Inhalation um das 10fache oder mehr über der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) für eine Unterdrückung von P. aeru­gi­no­sa liegen. In der aktiv‑kontrollierten Studie wiesen sowohl zu Studienbeginn als auch am Ende des dritten Be­handlungszyklus mindestens 89 % der Patienten P.‑aeru­gi­no­sa‑Isolate auf, deren MHK mindestens 15‑fach nied­ri­ger war als die mittlere Sputumkon­zentration nach Dosisgabe.

Emp­find­lichkeit

Da es keine herkömmlichen Emp­find­lichkeitsschwellenwerte für die inhalative Ver­ab­rei­chung gibt, muss die Einteilung von Organismen als empfindlich oder unempfindlich ge­genüber inhalativem To­bra­my­cin mit Vorsicht erfolgen.

Die klinische Bedeutung von Änderungen der MHK von To­bra­my­cin für P. aeru­gi­no­sa wurde bei der Be­handlung von Mukoviszidose‑Patienten noch nicht eindeutig nachgewiesen. Klinische Studien mit inhalativer To­bra­my­cin-Lö­sung (TOBI) zeigten einen geringen Anstieg der minimalen Hemmkon­zentration von To­bra­my­cin, Ami­ka­cin und Genta­mi­cin bei den getesteten P.-aeru­gi­no­sa‑Isolaten. In der unverblindeten Extension führte jede zusätzliche 6-monatige Be­handlung zu ei­ner inkrementellen Erhöhung, in ähnlicher Größenordnung wie bei 6-monatiger Be­handlung in placebokontrollierten Studien.

Die Resistenz ge­genüber To­bra­my­cin ist mit ver­schie­de­nen Mechanismen verbunden. Die Hauptmechanismen der Resistenz sind Pharmakon-Efflux und Inaktivierung durch mo­di­fizierende En­zy­me. Die besonderen Charakteristika ei­ner chronischen P.-aeru­gi­no­sa‑Infektion bei Mukoviszidose-Patienten, wie beispielsweise anaerobe Bedingungen und hohe Frequenz genetischer Mutationen, kön­nen ebenfalls wichtige Faktoren ei­ner re­du­zierten Emp­find­lichkeit von P. aeru­gi­no­sa in Mukoviszidose-Patienten sein.

Aufgrund der In‑vitro‑Daten und/oder Er­fahrungen aus klinischen Studien ist zu erwarten, dass die Organismen, die bei Mukoviszidose Lungeninfektionen auslösen, auf eine TOBI‑Podhaler‑Therapie wie folgt ansprechen:

Klinische Er­fahrung

Das klinische Phase‑III‑Entwicklungsprogramm für TOBI Podhaler bestand aus zwei Studien und 612 behandelten Patienten mit klinischer Di­a­gno­se ei­ner Mukoviszidose. Die Er­krankung wurde bestätigt durch den quantitativen Pi­lo­car­pin‑Ion­to­pho­re­se‑Schweißtest, die gut charakterisierte Er­krankung, die Mutationen in jedem CFTR‑Gen (CFTR = Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) verursacht, oder die für Mukoviszidose charakteristische abnorme nasale transepitheliale Potenzialdifferenz.

Die Patienten in der placebokontrollierten Studie waren 6 bis 22 Jahre alt und wiesen beim Screening eine FEV₁ von 25 % bis 84 % des Sollwerts für ihr Alter, Geschlecht und Größe basierend auf den Knudson‑Kriterien auf. In den aktiv‑kontrollierten Studien waren alle Patienten älter als 6 Jahre (zwischen 6 bis 66 Jahre) und zeigten beim Screening eine FEV₁ von 24 % bis 76 % des Sollwerts. Außerdem waren alle Patienten mit P. aeru­gi­no­sa infiziert. Die Infektion wurde durch eine positive Sputum‑ oder Rachenkultur (oder bronchoalveoläre Lavage) innerhalb von bis zu 6 Monaten vor dem Screening sowie durch eine Sputumprobe zum Zeitpunkt des Screenings bestätigt.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie wurde TOBI Podhaler 112 mg (4 x 28‑mg‑Kapseln) zweimal täglich über drei Zyklen zu je 28 Be­handlungstagen und 28 Tagen Be­handlungspause (eine Be­hand­lungs­dauer von insgesamt 24 Wochen) verabreicht. Patienten, die per Ran­do­mi­sie­rung der Placebogruppe zugeteilt wurden, erhielten das Placebo während des ersten Be­handlungszyklus und TOBI Podhaler während der zwei darauffolgenden Zyklen. Die Patienten in dieser Studie hatten für die Dauer von mindestens 4 Monaten vor Studienbeginn kein inhalatives To­bra­my­cin erhalten.

TOBI Podhaler hat im Vergleich zu Placebo die Lungenfunktion signifikant verbessert, wie der relative Anstieg der FEV₁ in % des Sollwerts um et­wa 13 % nach 28 Be­handlungstagen zeigte. Die während des ersten Be­handlungszyklus erreichten Verbesserungen der Lungenfunktion blieben während der darauffolgenden zwei Be­handlungszyklen mit TOBI Podhaler erhalten.

Wurden die Patienten der Placebogruppe zu Beginn des zweiten Be­handlungszyklus von Placebo auf TOBI Podhaler umgestellt, erfuhren sie eine vergleichbare Verbesserung der FEV₁ in % des Sollwerts ge­genüber dem Ausgangswert. Eine 28-tägige Be­handlung mit TOBI Podhaler resultierte in ei­ner statistisch signifikanten Reduktion der P.-aeru­gi­no­sa-Dich­te im Sputum (mittlere Differenz zu Placebo in koloniebildenden Ein­hei­ten (KbE) ungefähr 2,70 log₁₀).

In ei­ner zweiten, offenen, multizentrischen Studie wurden Patienten im Verlauf von drei Zyklen zweimal täglich entweder mit TOBI Podhaler (112 mg) oder To­bra­my­cin 300 mg/5 ml Lö­sung für einen Vernebler (TOBI) behandelt. Ein Großteil der Patienten waren Erwachsene mit chronischer pulmonaler P.‑aeru­gi­no­sa‑Infektion, die To­bra­my­cin schon zuvor an­ge­wendet hatten.

Die Be­handlung mit TOBI Podhaler und To­bra­my­cin 300 mg/5 ml Lö­sung für einen Vernebler (TOBI) erzielte zwischen Studienbeginn und Tag 28 des dritten Be­handlungszyklus einen relativen Anstieg der FEV₁ in % des Sollwerts um 5,8 % bzw. 4,7 %. Die Verbesserung der FEV₁ in % des Sollwerts fiel in der TOBI‑Podhaler‑Be­handlungsgruppe zahlenmäßig größer aus und war der Be­handlung mit TOBI Lö­sung für einen Vernebler statistisch nicht unterlegen. Das geringere Ausmaß der Verbesserung der Lungenfunktion in dieser Studie kann dadurch erklärt werden, dass diese Patientengruppe zuvor bereits mit inhalativem To­bra­my­cin behandelt worden war. Mehr als die Hälfte der Patienten der mit TOBI Podhaler und der mit TOBI Lö­sung für einen Vernebler behandelten Grup­pen erhielt neue (zusätzliche) antipseudomonale Antibiotika (64,9 % bzw. 54,5 %, die Differenz bestand haupt­säch­lich aus dem Gebrauch von oralem Ci­pro­flo­xa­cin). Der An­teil der Patienten, die wegen respiratorischer Er­eignisse stationär aufgenommen wurden, war mit TOBI Podhaler 24,4 % und mit TOBI Lö­sung für einen Vernebler 22,0 %.

Es wurde ein altersspezifischer Unterschied des FEV₁‑Ansprechens verzeichnet. Bei Patienten unter 20 Jahren fiel der Anstieg der FEV₁ in % des Sollwerts ge­genüber dem Ausgangswert höher aus: 11,3 % mit TOBI Podhaler und 6,9 % mit der Lö­sung für einen Vernebler nach 3 Zyklen. Ein numerisch geringeres Ansprechen wurde bei Patienten ab 20 Jahren be­ob­ach­tet: die be­ob­ach­tete Veränderung der FEV₁ ge­genüber dem Ausgangswert war bei Patienten ab 20 Jahren geringer (0,3 % mit TOBI Podhaler und 0,9 % mit TOBI Lö­sung für einen Vernebler).

Weiterhin wurde eine Verbesserung der FEV₁ in % des Sollwerts um 6 % in ungefähr 30 % ge­genüber 36 % der erwachsenen Patienten in der TOBI-Podhaler-Grup­pe bzw. der Grup­pe mit TOBI Lö­sung für einen Vernebler erzielt.

Eine 28-tägige Be­handlung mit TOBI Podhaler resultierte in ei­ner statistisch signifikanten Reduktion der P.-aeru­gi­no­sa-Dich­te im Sputum (‑1,61 log₁₀ KbE), wie auch mit der Lö­sung für einen Vernebler (‑0,77 log₁₀ KbE). Die Suppression der P.-aeru­gi­no­sa-Dich­te im Sputum war in beiden Grup­pen über die Altersgruppen hinweg ähnlich. In beiden Studien gab es einen Trend zur Erholung der P.‑aeru­gi­no­sa-Dich­te nach der 28-tägigen Be­handlungspause, die nach ei­ner wei­te­ren 28-tägigen Be­handlung aufgehoben war.

In der aktiv‑kontrollierten Studie ging die Anwendung ei­ner TOBI‑Podhaler‑Dosis mit ei­nem mittleren Unterschied von et­wa 14 Minuten schneller vonstatten (6 Minuten ge­genüber 20 Minuten bei der Lö­sung für einen Vernebler). Unter TOBI Podhaler fielen die von den Patienten berichtete Anwendungsfreundlichkeit und allgemeine Be­handlungszufriedenheit (ermit­telt durch einen Fragebogen zu patientenrelevanten Endpunkten) in jedem Zyklus durchweg höher aus als unter der To­bra­my­cin-Lö­sung für einen Vernebler.

Für Ergebnisse zur Sicherheit siehe Abschnitt 4.8.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für TOBI Podhaler eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von Infektion/Kolonisation der Lunge mit Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa bei Patienten mit Mukoviszidose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern).

Resorption

Die systemische To­bra­my­cin‑Exposition nach Inhalation von TOBI Podhaler ist primär auf die inhalierte Men­ge des Arzneimit­tels zurückzuführen, da To­bra­my­cin nach oraler Anwendung nicht in nennenswertem Maß resorbiert wird.

Se­rum­kon­zen­tra­tionen
Nach Inhalation ei­ner Einzeldosis von 112 mg (4 x 28‑mg‑Kapseln) TOBI Podhaler durch Mukoviszidose‑Patienten betrug die maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) von To­bra­my­cin 1,02 ± 0,53 µg/ml (Mittelwert ± SD), und die mediane Zeit bis zur Peakkon­zentration (T_max) lag bei ei­ner Stunde. Im Vergleich dazu betrug die C_max nach Inhalation ei­ner Einzeldosis von To­bra­my­cin 300 mg/5 ml Lö­sung für einen Vernebler (TOBI) 1,04 ± 0,58 µg/ml und die mediane T_max eine Stunde. Das Ausmaß der systemischen Exposition (AUC) nach ei­ner Dosis von 112 mg TOBI Podhaler bzw. 300 mg To­bra­my­cin-Lö­sung für einen Vernebler war ebenfalls vergleichbar. Nach Ende ei­nes 4‑wöchigen Be­handlungszyklus mit TOBI Podhaler (112 mg zweimal täglich) betrug die maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion von To­bra­my­cin 1 Stunde nach der Dosierung 1,99 ± 0,59 µg/ml.

Sputumkon­zentrationen
Nach Inhalation ei­ner Einzeldosis von 112 mg (4 x 28‑mg‑Kapseln) TOBI Podhaler durch Mukoviszidose‑Patienten betrug die C_max von To­bra­my­cin im Sputum 1.047 ± 1.080 µg/g (Mittelwert ± SD). Im Vergleich dazu belief sich die C_max im Sputum nach Inhalation ei­ner Einzeldosis von 300 mg To­bra­my­cin-Lö­sung für einen Vernebler (TOBI) auf 737,3 ± 1.028,4 µg/g. Die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter im Sputum war höher als im Serum.

Verteilung

Eine Analyse der Populationspharmakokinetik von TOBI Podhaler bei Mukoviszidose‑Patienten ergab ein apparentes Verteilungsvolumen von To­bra­my­cin im zen­tra­len Kompartiment von 84,1 Litern bei ei­nem typischen Mukoviszidose‑Patienten. Obwohl sich gezeigt hat, dass das Volumen je nach Body-Mass-Index (BMI) und Lungenfunktion (gemäß FEV₁ in % des Sollwerts) unterschiedlich ausfiel, haben modellbasierte Simulationen ergeben, dass Ver­än­de­run­gen von BMI oder Lungenfunktion keine nennenswerten Auswirkungen auf die Peak- (C_max) und Through-Kon­zen­tra­tio­nen (C_min) besaßen.

Biotransformation

To­bra­my­cin wird nicht metabolisiert und wird primär unverändert über den Urin ausgeschieden.

Elimination

To­bra­my­cin wird vorwiegend durch glomeruläre Filtration der unveränderten Substanz aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Die apparente ter­mi­na­le Halbwertszeit von To­bra­my­cin im Serum nach Inhalation ei­ner Einzeldosis von 112 mg TOBI Podhaler betrug bei Mukoviszidose‑Patienten ungefähr 3 Stunden und stimmte mit der Halbwertszeit von To­bra­my­cin nach Inhalation von To­bra­my­cin 300 mg/5 ml Lö­sung für einen Vernebler (TOBI) überein.

In ei­ner Analyse der Populationspharmakokinetik von TOBI Podhaler bei Mukoviszidose‑Patienten im Alter von 6 bis 66 Jahren wurde die apparente Serumclearance von To­bra­my­cin von 14 Liter/Stunde ermit­telt. In dieser Analyse zeigten sich keine geschlechts- oder altersspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede.

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität oder Repro­duktionstoxizität lassen die präklinischen Daten vorwiegend eine Gefahr für den Men­schen im Bereich der renalen Toxizität und Ototoxizität erkennen. Im Allgemeinen ist eine Toxizität mit hö­he­ren systemischen To­bra­my­cin‑Kon­zen­tra­tio­nen assoziiert als nach Inhalation der empfohlenen klinischen Dosis zu erreichen ist.

Kanzerogenitätsstudien mit inhalativem To­bra­my­cin erbrachten keine erhöhte Inzidenz irgendei­ner Tumorart. In ei­ner Reihe von Studien zur Genotoxizität zeigte To­bra­my­cin kein genotoxisches Potenzial.

Es wurden keine Studien zur Repro­duktionstoxizität mit inhalativem To­bra­my­cin durchgeführt. Die subkutane Ver­ab­rei­chung von To­bra­my­cin während der Organogenese wirkte jedoch weder teratogen noch em­bryotoxisch. Stark maternaltoxische Dosen bei weib­li­chen Ka­nin­chen (d. h. Nephrotoxizität) führten zu Spon­tan­ab­orten und Tod. In Anbetracht der vorliegenden Daten aus Tierversuchsstudien kann bei pränataler Exposition ein Toxizitätsrisiko (z. B. Ototoxizität) nicht ausgeschlossen werden.

Die subkutane Ver­ab­rei­chung von To­bra­my­cin beeinträchtigte weder das Paarungsverhalten noch die Fertilität von männlichen oder weib­li­chen Ratten.

Kap­sel­in­halt
1,2‑Distearoyl‑sn‑Glycero‑3‑Phosphocho­lin (DSPC)
Kalziumchlo­rid
Schwe­fel­säu­re (zur pH‑Einstellung)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Das Podhaler‑Gerät und den dazugehörigen Behälter 1 Woche nach dem ersten Gebrauch entsorgen.

TOBI‑Podhaler‑Kapseln stets in der Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen, und erst unmit­telbar vor Gebrauch entnehmen.

Die Hartkapseln befinden sich in PVC/PA/Alu/PVC‑PET/Alu‑Blisterpackungen.

Das Podhaler‑Inhalationsgerät und der dazugehörige Aufbewahrungsbehälter be­stehen aus Kunststoff (Polypropylen).

TOBI Podhaler wird in Monatspackungen mit 4 Wochenpackungen und ei­nem Podhaler‑Ersatzgerät im dazugehörigen Aufbewahrungsbehälter bereitgestellt. Jede Wochenpackung enthält 56 x 28‑mg‑Kapseln (7 Blisterpackungen mit je­weils 8 Kapseln pro Blisterpackung) und ein Podhaler‑Gerät im dazugehörigen Aufbewahrungsbehälter.

Packungsgrößen:

56 Kapseln und 1 Inhalator
224 (4 x 56) Kapseln und 5 Inhalatoren (Monatsmehr­fachpackung)
448 (8 x 56) Kapseln und 10 Inhalatoren (Zwei Monatsmehr­fachpackungen, in Fo­lie verpackt)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Es dürfen nur TOBI‑Podhaler‑Kapseln mit dem Podhaler‑Gerät verwendet werden. Es darf kein anderer Inhalator verwendet werden.
TOBI‑Podhaler‑Kapseln müssen immer in der Blisterpackung aufbewahrt werden und dürfen erst unmit­telbar vor Gebrauch entnommen werden. Jedes Podhaler‑Gerät und sein Behälter werden sieben Tage lang verwendet und anschließend entsorgt und ersetzt. Wird das Podhaler‑Gerät nicht verwendet, muss es in sei­nem dicht verschlossenen Behälter aufbewahrt werden.

Nachfolgend ist die grundlegende Gebrauchsanleitung aufgeführt; ausführlichere Hinweise sind der Pa­ckungs­bei­lage zu entnehmen.

1. Waschen Sie Ihre Hände und trocknen Sie sie vollständig.
2. Nehmen Sie unmit­telbar vor der Anwendung das Podhaler‑Gerät aus sei­nem Behälter. Überprüfen Sie den Inhalator kurz auf Beschädigungen oder Verschmutzungen.
3. Halten Sie das Gehäuse des Inhalators fest und schrauben Sie das Mundstück vom Inhalator ab. Stellen Sie das Mundstück auf ei­ner sauberen und tro­ckenen Oberfläche ab.
4. Trennen Sie die Morgen- und Abenddosen der Blisterpackung voneinander.
5. Ziehen Sie die Fo­lie der Blisterpackung so weit zurück, bis eine einzige TOBI‑Podhaler‑Kapsel sichtbar wird, und entnehmen Sie diese aus der Blisterpackung.
6. Stecken Sie die Kapsel sofort in die Kammer des Inhalators. Setzen Sie das Mundstück wieder auf und schrauben Sie es bis zum Anschlag fest. Nicht zu stark anziehen.
7. Zum Durchstechen der Kapsel halten Sie den Inhalator mit dem Mundstück nach unten, drücken mit dem Daumen den Knopf kräftig und so weit wie möglich hinein und lassen den Knopf dann wieder los.
8. Atmen Sie vollständig aus, aber nicht in Richtung des Inhalators.
9. Umschließen Sie das Mundstück mit Ihrem Mund so, dass er es dicht umschließt. Atmen Sie das Pul­ver mit ei­nem einzigen durchgehenden Atemzug tief ein.
10. Nehmen Sie den Inhalator aus dem Mund und halten Sie den Atem für et­wa 5 Sekunden an. Atmen Sie dann normal aus, aber nicht in Richtung des Inhalators.
11. Nach einigen normalen Atemzügen (aber nicht in Richtung des Inhalators) führen Sie eine zweite Inhalation mit derselben Kapsel durch.
12. Schrauben Sie das Mundstück ab und entfernen Sie die Kapsel aus der Kammer.
13. Überprüfen Sie die gebrauchte Kapsel. Sie sollte durchstochen und leer sein.

• •

  Wenn die Kapsel durchstochen ist, aber immer noch et­was Pul­ver enthält, stecken Sie die Kapsel wieder in den Inhalator und inhalieren Sie den Kap­sel­in­halt nochmals zweimal. Überprüfen Sie die Kapsel anschließend wieder.

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  Wenn die Kapsel offenbar nicht durchstochen wurde, stecken Sie die Kapsel zurück in den Inhalator, drücken Sie den Knopf kräftig und so weit wie möglich hinein und inhalieren Sie den Kap­sel­in­halt nochmals zweimal. Wenn die Kapsel danach immer noch voll ist und offenbar nicht durchstochen wurde, ersetzen Sie den Inhalator durch den Ersatz‑Inhalator und versuchen Sie es erneut.

14. Entsorgen Sie die leere Kapsel.
15. Wiederholen Sie ab Schritt 5 mit den drei restlichen Kapseln der Dosis.
16. Setzen Sie das Mundstück wieder auf und schrauben Sie es bis zum Anschlag fest. Wischen Sie nach Inhalation der gesamten Dosis (4 Kapseln) das Mundstück mit ei­nem sauberen und tro­ckenen Tuch ab.
17. Stellen Sie den Inhalator in den Aufbewahrungsbehälter zurück und verschließen Sie diesen fest. Der Inhalator darf niemals mit Was­ser gewaschen werden.

Siehe auch Abschnitt 4.2.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.