Peyona

Be­handlung der primären Apnoe bei Frühgeborenen.

Die Einleitung der Be­handlung mit Cof­feincitrat muss unter der Aufsicht ei­nes in der intensivme­di­zi­ni­schen Versorgung Neugeborener erfahrenen Arztes erfolgen. Die Be­handlung darf nur auf ei­ner neonatologischen Intensivstation durchgeführt werden, auf der die für die Patientenüberwachung benötigten ange­mes­senen Einrichtungen zur Verfügung stehen.

Dosierung

Das empfohlene Dosierregime für bis dahin unbehandelte Kinder sieht eine Initialdosis von 20 mg Cof­feincitrat pro kg Körpergewicht vor, an­ge­wendet als langsame intravenöse Infusion über 30 Minuten unter Verwendung ei­ner Spritzeninfusionspumpe oder ei­ner sonstigen skalierten Infusionsvorrichtung. Nach ei­nem Intervall von 24 Stunden kön­nen dann Erhaltungsdosen von 5 mg pro kg Körpergewicht als langsame intravenöse Infusion über 10 Minuten alle 24 Stunden gegeben werden. Alterna­tiv kön­nen Erhaltungsdosen von 5 mg pro kg Körpergewicht oral gegeben werden, zum Beispiel über eine nasogastrale Sonde alle 24 Stunden.
Die empfohlenen Initial- und Erhaltungsdosen für Cof­feincitrat sind der folgenden Tabelle zu entnehmen, aus der auch klar hervorgeht, in welchem Verhältnis In­jektionsvolumina und an­ge­wendete Cof­feincitratdosen zueinanderstehen.
Die Dosis für die Cof­feinbase ent­spricht der Hälfte der Dosis für Cof­feincitrat (20 mg Cof­feincitrat ent­sprechen 10 mg Cof­feinbase).

* Beginnend 24 Stunden nach der Initialdosis

Bei Frühgeborenen, die nicht aus­reichend auf die empfohlene Initialdosis ansprechen, kann nach 24 Stunden eine zweite Initialdosis von maximal 10 – 20 mg/kg gegeben werden.
Höhere Erhaltungsdosen von 10 mg/kg Körpergewicht könnten für den Fall ei­nes unzureichenden Ansprechens in Betracht gezogen werden, wobei an das Potenzial für eine Cof­fein-Akkumulation aufgrund der langen Halbwertszeit bei Frühgeborenen und die im Verhältnis zum postmenstruellen Alter fortschreitend zunehmende Fä­higkeit zur Metabolisierung von Cof­fein zu denken ist (siehe Abschnitt 5.2). Sofern dies klinisch angezeigt ist, sollten die Cof­feinspiegel im Plasma kontrolliert werden. Die Di­a­gno­se ei­ner Frühgeborenenapnoe muss möglicherweise überdacht werden, wenn die Patienten nicht hinreichend auf eine zweite Initialdosis oder Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/Tag ansprechen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosis­an­pas­sun­gen und Überwachung

Für den Fall ei­nes unzureichenden klinischen Ansprechens oder bei Anzeichen für eine Toxizität kann es erforderlich sein, die Plasmakon­zentrationen von Cof­fein während der Dauer der Be­handlung regelmäßig zu kontrollieren.
Zudem kann es notwendig sein, bei Vorliegen fol­gen­der Risikosituationen nach routinemä­ßi­ger Kontrolle der Plasmakon­zentrationen Dosis­an­pas­sun­gen nach ärztlichem Ermessen vorzunehmen:

• Sehr unreife Frühgeborene (< 28 Schwangerschaftswochen und/oder Körpergewicht < 1.000 g), insbesondere wenn diese parenteral ernährt werden

• Kinder mit Le­ber- und Nierenfunktionseinschränkung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

• Kinder mit Krampfanfällen

• Kinder mit ei­ner bekannten und klinisch relevanten kardialen Er­krankung

• Kinder, die begleitend Arzneimit­tel erhalten, die bekanntermaßen in den Cof­fein-Stoffwechsel eingreifen (siehe Abschnitt 4.5)

• Kinder, deren Mütter während der Stillzeit Cof­fein zu sich nehmen.

Die Bestimmung der Ba­sis-Cof­feinspiegel (Ausgangswerte) ist ratsam bei:

• Kindern, deren Mütter vor der Entbindung große Men­gen Cof­fein zu sich genommen haben (siehe Abschnitt 4.4)

• Kindern, die zuvor mit Theo­phyl­lin behandelt worden sind, da dieses zu Cof­fein metabolisiert wird.

Cof­fein hat eine verlängerte Halbwertszeit bei Frühgeborenen und kann potenziell akkumulieren, so dass bei Kindern, die über längere Zeit behandelt werden, eine Überwachung erforderlich werden kann (siehe Abschnitt 5.2).
Die Abnahme von Blutproben für Kontrollen sollte im Falle ei­nes therapeutischen Versagens unmit­telbar vor der nächsten Dosis und bei Verdacht auf eine Toxizität 2 bis 4 Stunden nach der vorherigen Dosis erfolgen.

Auch wenn sich in der Literatur keine definitiven Angaben zur therapeutischen Breite der Cof­feinplasmakon­zentration finden, lagen die Cof­feinspiegel in mit ei­nem klinischen Nutzen assoziierten Studien im Bereich von 8 bis 30 mg/l und für Plasmaspiegel unter 50 mg/l bestanden gewöhnlich kei­nerlei Sicherheitsbedenken.

Dauer der Be­handlung

Die optimale Be­hand­lungs­dauer steht bislang nicht fest. In ei­ner neueren groß angelegten Multizenterstudie bei Frühgeborenen wurde eine mediane Be­hand­lungs­dauer von 37 Tagen berichtet.
In der klinischen Praxis wird die Be­handlung gewöhnlich so lange fortgesetzt, bis das Kind ein post-menstruelles Alter von 37 Wochen erreicht hat. Bis zu dieser Zeit verschwindet die Frühgeborenenapnoe gewöhnlich spontan. Diese Grenze kann jedoch je nach klinischer Beurteilung im Einzelfall in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Be­handlung, dem anhaltenden Auftreten von Apnoe-Episoden trotz Be­handlung und von sonstigen klinischen Erwägungen anders gesetzt werden. Es wird empfohlen, die Gabe von Cof­feincitrat einzustellen, wenn beim Patienten 5 – 7 Tage kein relevanter Apnoe-Anfall aufgetreten ist.
Bei rezidivierender Apnoe kann die Gabe von Cof­feincitrat entweder mit der Erhaltungsdosis oder ei­ner halben Initialdosis wieder aufgenommen werden, je nachdem, wie lang das Zeitin­tervall zwischen Einstellung der Be­handlung mit Cof­feincitrat und erneuten Auftreten der Apnoe war.
Aufgrund der langsamen Elimination von Cof­fein in dieser Patientengruppe ist ein langsames Ausschleichen der Dosen bei Beendigung der Be­handlung nicht erforderlich.
Da nach Beendigung der Be­handlung mit Cof­feincitrat ein Rückfallrisiko be­steht, sollte die Überwachung des Patienten über et­wa eine Woche fortgesetzt werden.

Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es liegen begrenzte Er­fahrungen bei Patienten mit Nieren- und Le­berfunktionsstörung vor. In ei­ner Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei ei­ner geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Le­berfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Bei Vorliegen ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung be­steht ein erhöhtes Potenzial für eine Akkumulation. Dies erfordert eine Reduktion der täglichen Erhaltungsdosis von Cof­feincitrat und die Dosierung sollte an den Cof­feinkon­zentrationen im Plasma ausgerichtet werden.
Bei sehr unreifen Frühgeborenen hängt die Clearance von Cof­fein nicht von der Le­berfunktion ab. Die Cof­feinverstoffwechselung in der Le­ber entwickelt sich progressiv in den Wochen nach der Geburt. Bei älteren Kindern kann eine Le­bererkrankung die Überwachung der Cof­feinplasmaspiegel und Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich machen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Cof­feincitrat kann als intravenöse Infusion und als Lö­sung zum Einnehmen an­ge­wendet werden. Das Arzneimit­tel darf nicht als intramuskuläre, subkutane, in­tra­thekale oder intraperitoneale In­jektion an­ge­wendet werden.

Bei intravenöser Anwendung sollte Cof­feincitrat über eine kontrollierte intravenöse Infusion gegeben werden, die nur unter Verwendung ei­ner Spritzeninfusionspumpe oder sonstigen skalierten Infusionsvorrichtungen vorgenommen werden sollte. Cof­feincitrat kann entweder unver­dünnt an­ge­wendet werden oder in ste­rilen Infusionslösungen wie Glu­co­se 50 mg/ml (5 %), Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) oder Cal­cium­glu­co­nat 100 mg/ml (10 %) unmit­telbar nach Entnahme aus der Ampulle ver­dünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Apnoe

Die Frühgeborenenapnoe ist eine Ausschlussdiagnose. Sonstige Ursachen ei­ner Apnoe (z. B. Er­krankungen des zen­tra­len Nervensystems, eine primäre Lungenerkrankung, An­ämie, Sepsis, metabolische Störungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen oder eine obstruktive Apnoe) sollten ausgeschlossen oder ent­sprechend behandelt werden, bevor eine Be­handlung mit Cof­feincitrat eingeleitet wird. Ein Nichtansprechen auf die Cof­feinbehandlung (erforderlichenfalls abgesichert durch eine Bestimmung der Plasmaspiegel) könnte darauf hindeuten, dass hinter der Apnoe eine andere Ursache steckt.

Cof­feinge­nuss

Bei Neugeborenen, deren Mütter vor der Entbindung große Men­gen Cof­fein zu sich genommen haben, sollten die Ba­sis-Cof­feinplasmakon­zentrationen (Ausgangswerte) vor der Einleitung der Be­handlung mit Cof­feincitrat bestimmt werden, da Cof­fein problemlos die Plazenta passiert und in den fe­talen Blutkreislauf gelangt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Stillende Mütter von mit Cof­feincitrat behandelten Neugeborenen sollten keine coffeinhaltigen Lebensmit­tel und Getränke und auch keine coffeinhaltigen Arzneimit­tel zu sich nehmen (siehe Abschnitt 4.6), da Cof­fein in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.2).

Theo­phyl­lin

Bei zuvor mit Theo­phyl­lin behandelten Neugeborenen sollten die Ba­sis-Cof­feinplasmakon­zentrationen (Ausgangswerte) bestimmt werden, bevor eine Be­handlung mit Cof­feincitrat eingeleitet wird, da Frühgeborene Theo­phyl­lin zu Cof­fein verstoffwechseln.

Krampfanfälle

Cof­fein ist ein Stimulans des zen­tra­len Nervensystems und in Fällen von Cof­feinüberdosierung wurden Krampfanfälle berichtet. Bei Neugeborenen mit Krampfleiden ist Cof­feincitrat mit ex­tre­mer Vorsicht anzuwenden.

Kardiovaskuläre Reaktionen

In veröffentlichten Studien konnte gezeigt werden, dass Cof­fein die Herzfrequenz, den links­ven­trikulären Auswurf und das Schlagvolumen erhöht. Daher sollte Cof­feincitrat bei Neugeborenen mit bekannter kardiovaskulärer Er­krankung mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Es gibt Hinweise darauf, dass Cof­fein bei anfälligen Personen Ta­chy­ar­rhyth­mien hervorruft. Bei Neugeborenen ist dies gewöhnlich eine einfache Sinustachykardie. Wenn in der Kardiotokographie-Ableitung vor der Geburt irgendwelche ungewöhnlichen Rhythmusstörungen (CTG) aufgefallen sind, ist bei der Anwendung von Cof­feincitrat Vorsicht geboten.

Nieren- und Le­berfunktionsstörung

Cof­feincitrat darf bei Frühgeborenen mit ei­ner Nieren- oder Le­berfunktionsstörung nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. In ei­ner Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei ei­ner geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Le­berfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Um eine Toxizität in dieser Patientengruppe zu vermeiden, sollten Dosis­an­pas­sun­gen je nach Cof­feinplasmakon­zentrationen vorgenommen werden.

Nekrotisierende Enterokolitis

Nekrotisierende Enterokolitis ist eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei Frühgeborenen. Es liegen Berichte über einen möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Methylxanthinen und der Entwicklung ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Enterokolitis vor. Jedoch konnte kein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Cof­fein oder ei­nem sonstigen Methylxanthin und ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Enterokolitis festgestellt werden. Wie alle Frühgeborenen sollten auch die mit Cof­feincitrat behandelten sorgfältig auf die Entwicklung ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Enterokolitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Cof­feincitrat ist mit Vorsicht bei Kindern anzuwenden, die an ei­nem gas­tro­öso­pha­gea­len Reflux leiden, da die Be­handlung diese Er­krankung verschlimmern kann.

Cof­feincitrat bewirkt eine allgemeine Stoffwechselsteigerung, die zu ei­nem hö­he­ren Energie- und Ernährungsbedarf während der Therapie führen kann.

Die durch Cof­feincitrat induzierte Diurese und Elek­tro­lytverluste kön­nen eine Korrektur im Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lyt­haus­halt erforderlich machen.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Bei Frühgeborenen tritt eine Interkonversion zwischen Cof­fein und Theo­phyl­lin auf. Diese Wirksubstanzen sollten daher nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) ist das am Cof­feinmetabolismus beim Men­schen beteiligte Hauptenzym. Daher hat Cof­fein das Potenzial, mit Wirk­stof­fen zu interagieren, die Substrate für CYP1A2 sind, CYP1A2 hemmen oder CYP1A2 induzieren. Jedoch ist bei Frühgeborenen der Cof­feinmetabolismus aufgrund der Unreife der Le­ber­enzymsysteme be­schränkt.

Obgleich nur wenige Daten zu Wechselwirkungen von Cof­fein mit anderen Wirk­stof­fen bei Frühgeborenen vorliegen, kann es sein, dass nach der gleichzeitigen Anwendung von Wirk­stof­fen, die bekanntermaßen die Cof­feinelimination bei Erwachsenen herabsetzen (z. B. Ci­me­ti­din und Ke­to­con­azol), eine Dosisreduktion für Cof­feincitrat erforderlich ist. Umgekehrt kann eine Erhöhung der Cof­feincitratdosen nach der be­glei­ten­den Gabe von Wirksubstanzen erforderlich sein, die die Cof­feinelimination bekanntermaßen erhöhen (z. B. Phe­no­bar­bi­tal und Phe­ny­toin). Wo Zweifel über mögliche Wechselwirkungen vorliegen, sollte eine Bestimmung der Cof­feinplasmakon­zentrationen erfolgen.
Da eine bakterielle Überwucherung im Darm mit der Entwicklung ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Enterokolitis assoziiert ist, kann die gleichzeitige Gabe von Cof­feincitrat mit Arzneimit­teln, die die Magen­säu­resekretion unterdrücken (Antihistamin H2-Re­zep­to­ren­blo­cker oder Protonenpumpenhemmer), theoretisch das Risiko ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Enterokolitis erhöhen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Die gleichzeitige Gabe von Cof­fein und Do­xa­pram könnte eine Po­ten­zie­rung ihrer stimulatorischen Wirkungen auf das kardiorespiratorische System und das zen­tra­le Nervensystem bewirken. Wenn eine gleichzeitige Anwendung indiziert ist, müssen Herzrhythmus und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass Cof­fein in hohen Dosen em­bryotoxisch und teratogen ist. Diese Wirkungen sind nicht relevant im Hinblick auf die kurzfristige Gabe in der Patientengruppe der Frühgeborenen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Cof­fein geht in die Muttermilch über, passiert problemlos die Plazenta und gelangt so in den fe­talen Kreislauf (siehe Abschnitt 5.2).
Stillende Mütter von mit Cof­feincitrat behandelten Neugeborenen sollten keine coffeinhaltigen Nahrungsmit­tel, Getränke und auch keine coffeinhaltigen Arzneimit­tel zu sich nehmen.
Bei Neugeborenen von Müttern, die vor der Geburt große Men­gen Cof­fein zu sich genommen haben, sollten vor der Einleitung der Be­handlung mit Cof­feincitrat die Ausgangswerte der Cof­feinplasmakon­zentrationen bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fertilität

Die bei Tieren be­ob­ach­teten Auswirkungen auf die Repro­duktionsleistung sind nicht relevant für die angezeigte Anwendung bei Frühgeborenen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht zutreffend.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die bekannten pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften von Cof­fein und sonstigen Methylxanthinen sind prädiktiv für die wahrscheinlichen Nebenwirkungen von Cof­feincitrat. Die beschriebenen Wirkungen beinhalten eine Stimulation des zen­tra­len Nervensystems (ZNS) wie Krämpfe, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit und Nervosität, kardiale Wirkungen wie Tachykardie, Arrhythmie, Hypertonie und erhöhtes Schlagvolumen, Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen wie Hyper­gly­kä­mie. Diese Wirkungen sind dosisbezogen und kön­nen eine Bestimmung der Plasmaspiegel sowie Dosisreduktion erforderlich machen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die in der veröffentlichten Literatur zu Kurz- und Langzeitanwendungen beschriebenen und in ei­ner Sicherheitsstudie nach Zulassung be­ob­ach­teten Nebenwirkungen, die mit Cof­feincitrat in Verbindung gebracht werden kön­nen, sind unten nach Systemor­ganklasse und bevorzugter Benennung (MedDRA) aufgeführt.
Die Häufigkeit ist definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nekrotisierende Enterokolitis ist eine häufige Ursache von Morbidität und Mortalität bei Frühgeborenen. Es liegen Berichte über einen möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Methylxanthinen und der Entwicklung ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Enterokolitis vor. Jedoch konnte ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Cof­fein oder ei­nem sonstigen Methylxanthin und ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Enterokolitis nicht gesichert werden.
In ei­ner dop­pel­blinden Plazebo-kontrollierten Studie zu Cof­feincitrat bei 85 Frühgeborenen (siehe Abschnitt 5.1) wurde eine nekrotisierende Enterokolitis in der verblindeten Phase der Studie bei zwei mit Verum behandelten Kindern und bei ei­nem mit Plazebo behandelten Kind festgestellt, und in der offenen Phase der Studie bei drei mit Cof­fein behandelten Kindern. Drei der Kinder, die während der Studie eine nekrotisierende Enterokolitis entwickelten, starben. Eine groß angelegte Multizenterstudie (n = 2006), die die langfristige Entwicklung von mit Cof­feincitrat behandelten Frühgeborenen untersuchte (siehe Abschnitt 5.1), zeigte keine erhöhte Häufigkeit für das Auftreten ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Enterokolitis in der Cof­fein-Grup­pe im Vergleich zur Plazebo-Grup­pe. Wie alle Frühgeborenen sollten auch die mit Cof­feincitrat behandelten Kinder sorgfältig auf die Entwicklung ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Enterokolitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Hirnschädigung, Krämpfe und Taubheit wurden berichtet, waren aber in der Plazebo-Grup­pe häufiger.
Cof­fein kann die Ery­thro­poi­e­tinsynthese unterdrücken und daher bei längerer Be­handlung die Hä­mo­glo­bin­konzentration reduzieren.
Bei Kindern wurde zu Beginn der Therapie ein vo­rü­ber­ge­hend­er Abfall von Thyroxin (T4) festgestellt, aber dieser ist unter der Erhaltungstherapie nicht nachhaltig.
Die verfügbaren Hinweise deuten nicht auf unerwünschte Langzeitreaktionen der neonatalen Cof­feintherapie im Hinblick auf die Ausreifung des Nervensystems, Gedeihstörungen oder auf das kardiovaskuläre, gas­tro­in­tes­ti­nale oder endokrine System hin. Cof­fein scheint eine ze­re­brale Hypoxie nicht zu verstärken oder irgendeinen da­raus resultierenden Schaden zu verschlimmern, obwohl die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden kann.

Andere besondere Patientengruppen

In ei­ner Sicherheitsstudie nach der Zulassung mit 506 Frühgeborenen, die mit Peyona behandelt wurden, sind Sicherheitsdaten von 31 sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Le­berfunktionsstörung erhoben worden. Die Nebenwirkungen schienen in dieser Untergruppe mit Organfunktionsstörung häufiger zu sein als bei anderen be­ob­ach­teten Neugeborenen ohne Organfunktionsstörung. Am häufigsten wurden Herzerkrankungen (Tachykardie, ein einziger Fall von Arrhythmie) gemeldet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D- 53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

In Veröffentlichungen wurden Cof­feinplasmaspiegel in Folge ei­ner Überdosierung im Bereich von et­wa 50 mg/l bis 350 mg/l berichtet.

Symptome

Die in der Literatur für eine Cof­feinüberdosierung bei Frühgeborenen berichteten Zeichen und Symptome sind Hyper­gly­kä­mie, Hypokaliämie, fei­ner Tremor der Ex­tre­mi­tä­ten, Ruhelosigkeit, Hypertonie, Opisthotonus, tonisch-klonische Bewegungen, Krampfanfälle, Tachypnoe, Tachykardie, Erbrechen, gastrale Reizung, gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung, Pyrexie, Nervosität, erhöhter Blutharn­stoff und ver­mehrte Zahl wei­ßer Blutzellen sowie unmotivierte Kie­fer- und Lippenbewegungen. Es wurde ein Fall ei­ner Cof­feinüberdosierung berichtet, der durch die Entwicklung ei­ner in­tra­ven­tri­ku­lä­ren Blutung und langfristige neurologische Folgeerscheinungen erschwert wurde. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit ei­ner Cof­feinüberdosierung bei Frühgeborenen berichtet.

Be­handlung

Die Be­handlung ei­ner Cof­feinüberdosierung erfolgt primär symptomatisch und supportiv. Die Ka­li­um- und Glu­co­sespiegel im Plasma sollten überwacht und eine Hypokaliämie und Hyper­gly­kä­mie korrigiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Cof­feinkon­zentrationen im Plasma nach ei­ner Austauschtransfusion abfallen. Krämpfe kön­nen mit ei­ner intravenösen Gabe von Antikonvulsiva (Di­aze­pam oder ein Barbiturat wie Pentobarbital-Na­tri­um oder Phe­no­bar­bi­tal) behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Psychoanaleptika, Xanthin-Derivate, ATC-Code: N06BC01

Wirkmechanismus

Cof­fein ist von sei­ner Struktur her mit den Methylxanthinen Theo­phyl­lin und Theobromin verwandt.
Ein Großteil sei­ner Wirkungen ist der Antagonisierung der Ade­no­sinrezeptorwirkung über die Rezeptorsubtypen A₁ als auch A_2A zuzuschreiben, die in Rezeptorbindungstests nachgewiesen und in Kon­zen­tra­tio­nen be­ob­ach­tet wurden, die im Bereich derer lagen, die in der therapeutischen Anwendung für diese Indikation erreicht wurden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Cof­fein wirkt haupt­säch­lich als ZNS-Stimulans. Darauf beruht auch die Wirkung von Cof­fein bei der Frühgeborenenapnoe, für die verschiedene der Wirkung zugrundeliegende Mechanismen vorgeschlagen wurden: (1) Stimulation des Atemzentrums, (2) Erhöhung der Minutenventilation, (3) Absenkung der Hyperkapnieschwelle, (4) gesteigerte Hyperkapnieantwort, (5) Erhöhung des Skelettmuskeltonus, (6) Verminderung der Zwerchfellerschöpfung, (7) Erhöhung der Stoffwechselrate und (8) Erhöhung des Sauer­stoffverbrauchs.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die klinische Wirk­samkeit von Cof­feincitrat wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Studie bewertet, in der Cof­feincitrat mit Plazebo bei 85 Frühgeborenen (Gestationsalter 28 bis < 33 Wochen) mit Frühgeborenenapnoe verglichen wurde. Die Kinder erhielten als Initialdosis 20 mg/kg Cof­feincitrat intravenös. Daran anschließend wurde eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg/kg Cof­feincitrat entweder intravenös oder oral (über eine Ernährungssonde) über bis zu 10 ‑ 12 Tagen gegeben. Das Prüfprotokoll erlaubte es, Kinder mit ei­ner offenen Cof­feincitratbehandlung zu „retten“, wenn deren Apnoe unbeherrschbar blieb. In diesem Fall erhielten die Kinder eine zweite Initialdosis von 20 mg/kg Cof­feincitrat nach der Be­handlung an Tag 1 und vor der Be­handlung an Tag 8.
Unter der Cof­feincitratbehandlung gab es mehr Tage ohne jede Apnoe (3,0 Tage versus 1,2 Tage für Plazebo; p = 0,005); auch gab es einen hö­he­ren Prozentsatz von Patienten ohne Apnoeanfälle für > 8 Tage (Cof­fein 22 % versus Plazebo 0 %).
Eine neuere, groß angelegte Plazebo-kontrollierte Multizenterstudie (n = 2006) untersuchte die kurz- und langfristigen (18 – 21 Monate) Be­handlungsergebnisse von mit Cof­feincitrat behandelten Frühgeborenen. Die in die Be­handlung mit Cof­feincitrat ran­do­mi­sier­ten Frühgeborenen erhielten eine intravenöse Initialdosis von 20 mg/kg und im Anschluss daran eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg/kg. Bei persistierender Apnoe konnte die tägliche Erhaltungsdosis auf maximal 10 mg/kg Cof­feincitrat erhöht werden. Die Erhaltungsdosen wurden wöchentlich auf Ver­än­de­run­gen im Körpergewicht angepasst und konnten in Form ei­ner Lö­sung zum Einnehmen gegeben werden, sobald für das Kind eine komplett en­te­ra­le Ernährung verträglich war. Die Cof­feintherapie re­du­zierte die Rate der bronchopulmonalen Dys­pla­sie [Odds Ratio (95 % KI) 0,63 (0,52 bis 0,76)] und verbesserte die Überlebensrate ohne bleibende neurologische Behinderung [Odds Ratio (95 % KI) 0,77 (0,64 bis 0,93)].
Die Größenordnung und Ausrichtung der Cof­feinwirkung auf Tod und Behinderung war je nach Grad der Atemunterstützung, die die Kinder bei der Ran­do­mi­sie­rung benötigten, unterschiedlich und deutete auf einen größeren Nutzen für die atemunterstützten Kinder hin [Odds Ratio (95 % KI) für Tod und Behinderung, siehe Tabelle unten].

Tod oder Behinderung nach Untergruppe der Atemunterstützung bei Eintritt in die Studie

Cof­feincitrat ist leicht was­ser­lös­lich. Der Ci­tratanteil wird nach der Infusion oder Aufnahme rasch verstoffwechselt.

Resorption

Der Wirkungseintritt von Cof­fein aus Cof­feincitrat erfolgt innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn. Nach oraler Gabe von 10 mg Cof­feinbase/kg Körpergewicht bei Frühgeborenen liegt die maximale Plasmakon­zentration (C_max) von Cof­fein im Bereich von 6 bis 10 mg/l und die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Kon­zen­tra­tion (t_max) im Bereich von 30 min bis 2 h. Der Resorptionsgrad wird durch Muttermilchersatz nicht beeinflusst, aber die t_max kann verlängert sein.

Verteilung

Cof­fein gelangt nach der Gabe von Cof­feincitrat rasch ins Gehirn. Cof­feinkon­zentrationen im Liquor cerebrospi­nalis von Frühgeborenen ent­sprechen in et­wa den Plasmaspiegeln von Cof­fein. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) von Cof­fein bei Kindern (0,8 – 0,9 l/kg) ist geringfügig höher als das bei Erwachsenen (0,6 l/kg). Für Neugeborene oder Kleinkinder sind keine Daten zur Plas­ma­pro­teinbindung verfügbar. Bei Erwachsenen wird die mittlere Plas­ma­pro­teinbindung in vitro mit et­wa 36 % berichtet.

Cof­fein passiert problemlos die Plazenta und gelangt so in den fe­talen Kreislauf. Außerdem geht Cof­fein in die Muttermilch über.

Biotransformation

Der Cof­feinmetabolismus bei Frühgeborenen ist aufgrund der Unreife der Le­ber­enzymsysteme sehr be­schränkt und ein Großteil der Wirksubstanz wird über den Urin eliminiert. Bei älteren Patienten ist das Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) in der Le­ber an der Biotransformation von Cof­fein beteiligt.
Bei Frühgeborenen wurde über eine Interkonversion zwischen Cof­fein und Theo­phyl­lin berichtet, d. h., nach der Gabe von Theo­phyl­lin werden et­wa 25 % des Theo­phyl­lins zu Cof­fein umgewandelt, und es ist davon auszugehen, dass et­wa 3 ‑ 8 % des verabreichten Cof­feins in Theo­phyl­lin umgewandelt werden.

Elimination

Bei Säuglingen erfolgt die Elimination von Cof­fein aufgrund der unreifen Le­ber- und/oder Nierenfunktion wesentlich langsamer als bei Erwachsenen. Bei Neugeborenen erfolgt die Cof­fein-Clearance fast vollständig über die renale Exkretion. Die mittlere Halbwertszeit (t_1/2) und die unverändert über den Urin ausgeschiedene Fraktion (A_e) von Cof­fein bei Kindern stehen in umgekehrtem Verhältnis zum Gestationsalter/postmenstruellen Alter. Bei Neugeborenen beträgt die t_1/2 et­wa 3 – 4 Tage und die A_e et­wa 86 % (innerhalb von 6 Tagen). Im Alter von 9 Monaten ent­spricht der Cof­feinmetabolismus in et­wa dem von Erwachsenen (t_1/2 = 5 Stunden und A_e = 1 %).
Es wurden bislang keine Studien zur Pharmakokinetik von Cof­fein bei Neugeborenen mit Le­ber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
Bei Vorliegen ei­ner signifikanten Nierenfunktionseinschränkung ist in Anbetracht des erhöhten Potenzials für eine Akkumulation eine Reduktion der täglichen Erhaltungsdosis von Cof­fein erforderlich und die Dosierung sollte sich nach den im Blut ge­mes­senen Cof­feinkon­zentrationen richten. Bei Frühgeborenen mit cholestatischer He­pa­ti­tis wurde eine verlängerte Cof­feineliminationshalbwertzeit mit ei­nem Anstieg der Plasmaspiegel über den normalen Varianzbereich hinaus gefunden, was ein besonders vorsichtiges Vorgehen im Hinblick auf die Dosierung bei diesen Patienten nahelegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Basierend auf Studien zur Toxizität von Cof­fein bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Jedoch wurden bei Nagetieren durch die Gabe hoher Dosen Krämpfe induziert. Bei therapeutischen Dosen wurden bestimmte Ver­hal­tens­änderungen bei neugeborenen Ratten hervorgerufen, wahrscheinlich infolge ei­ner erhöhten Ade­no­sinrezeptorexpression, die bis in das Erwachsenenalter hinein anhielt. Es konnte gezeigt werden, dass von Cof­fein kei­nerlei mutagenes oder onkogenes Risiko ausgeht. Das bei Tieren be­ob­ach­tete teratogene Potenzial und Auswirkungen auf die Repro­duktionsleistung sind nicht relevant für die angezeigte Anwendung in der Patientengruppe der Frühgeborenen.

Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat
Na­tri­um­ci­trat
Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt oder gleichzeitig über dieselbe intravenöse Infusionsleitung an­ge­wendet werden.

3 Jahre.

Nach Anbruch der Ampulle ist das Arzneimit­tel unverzüglich zu verwenden.

Die chemisch-physikalische Kompatibilität der ver­dünnten Lö­sung konnte über 24 Stunden bei 25 ºC sowie bei 2 – 8 ºC gezeigt werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel, wenn es mit Infusionslösungen an­ge­wendet wird, unmit­telbar nach der Verdünnung in aseptischer Arbeitsweise verwendet werden.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

1 ml-Ampulle aus klarem Typ-I-Glas
Packungsgröße von 10 Ampullen.

Bei der Handhabung des Arzneimit­tels ist durchgängig auf eine streng aseptische Arbeitsweise zu achten, da kein Kon­ser­vie­rungs­mit­tel enthalten ist.

Peyona sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen inspiziert werden. Ampullen, die Verfärbungen der Lö­sung zeigen oder sichtbare feste Be­stand­tei­le enthalten, sind zu verwerfen.

Peyona kann entweder unver­dünnt verwendet werden oder unmit­telbar nach Entnahme aus der Ampulle in ste­rilen Infusionslösungen wie Glu­co­se 50 mg/ml (5 %), Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) oder Cal­cium­glu­co­nat 100 mg/ml (10 %) ver­dünnt werden.
Die ver­dünnte Lö­sung muss klar und farblos sein. Unver­dünnte und ver­dünnte paren­te­ra­le Lö­sungen müssen vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen hin inspiziert werden. Die Lö­sung darf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen oder Fremdkörper zu erkennen sind.

Nur zur Einmalanwendung. Nicht verbrauchte Restmengen in der Ampulle sind zu verwerfen. Diese dürfen nicht für eine spätere Anwendung aufbewahrt werden.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.