Perjeta®

Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer – EBC)
Perjeta­ ist zur Anwendung in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie indiziert zur:

• neoadjuvanten Be­handlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs mit hohem Re­zi­divrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

• adjuvanten Be­handlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem frühem Brustkrebs mit hohem Re­zi­divrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

Metastasierter Brustkrebs
Perjeta­ ist zur Anwendung in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel bei erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs indiziert, die zuvor noch keine anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie zur Be­handlung ihrer metastasierten Er­krankung erhalten haben.

Die Be­handlung mit Perjeta­ darf nur unter Aufsicht ei­nes in der Anwendung antineoplastischer Arzneimit­tel erfahrenen Arztes begonnen werden. Perjeta­ sollte von me­di­zinischem Fachpersonal, das in der Be­handlung ei­ner Anaphylaxie ausgebildet ist, und in ei­ner Umgebung, in der eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist, an­ge­wendet werden.

Dosierung

Patienten, die mit Perjeta­ behandelt werden, müssen einen HER2-positiven Tumorstatus haben, immunohistochemisch (IHC) definiert durch einen Wert von 3+ und/oder eine In-situ-Hybridisierung (ISH) mit ei­nem Verhältnis von ≥ 2,0, der mit ei­nem validierten Test ermit­telt wurde.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, müssen die Tests in ei­nem spezialisierten Labor durchgeführt werden, in dem eine Validierung der Testmethoden sicher­ge­stellt werden kann. Die vollständige Anleitung zur Durchführung und Auswertung des Tests ist den Pa­ckungs­bei­lagen der validierten HER2-Tests zu entnehmen.

Die empfohlene Initialdosis von Per­tu­zu­mab beträgt 840 mg, verabreicht als 60-minütige intravenöse Infusion, gefolgt von Erhaltungsdosen zu 420 mg, die im Abstand von 3 Wochen, je­weils über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten verabreicht werden. Eine Beobachtungszeit von 30 - 60 Minuten nach Abschluss jeder Infusion wird empfohlen. Diese Beobachtungszeit sollte vor jeder anschließenden Infusion von Tras­tu­zu­mab oder Chemotherapie abgeschlossen sein (siehe Abschnitt 4.4.).

Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab sind nach­ei­nan­der in beliebiger Reihenfolge zu verabreichen und nicht im glei­chen Infusionsbeutel zu mischen. Wenn Tras­tu­zu­mab zusammen mit Perjeta­ verabreicht wird, wird empfohlen, ei­nes der nachfolgenden 3-wöchigen Schemata für die Ver­ab­rei­chung von Tras­tu­zu­mab anzuwenden:

• intravenöse Infusion mit ei­ner Initialdosis von Tras­tu­zu­mab 8 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von ei­ner Erhaltungsdosis von 6 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen

oder

• In­jektion ei­ner subkutanen Fixdosis von Tras­tu­zu­mab (600 mg) alle 3 Wochen, unabhängig vom Körpergewicht des Patienten.

Bei Patienten, die ein Taxan erhalten, sind Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab vor dem Taxan zu verabreichen.

Wenn Docetaxel zusammen mit Perjeta­ verabreicht wird, kann mit ei­ner Docetaxel-Dosis von 75 mg/m² begonnen und diese nachfolgend bis auf 100 mg/m² gesteigert werden, abhängig vom ausgewählten Schema und der Verträglichkeit der Initialdosis. Alterna­tiv kann Docetaxel ab Be­handlungsbeginn mit ei­ner Dosis von 100 mg/m² alle 3 Wochen verabreicht werden, ebenfalls abhängig vom ausgewählten Schema. Wird ein carboplatinbasiertes Schema an­ge­wendet, beträgt die empfohlene Dosis von Docetaxel durchgängig 75 mg/m² (keine Dosissteigerung). Wenn im adjuvanten Setting eine Ver­ab­rei­chung zusammen mit Perjeta­ erfolgt, beträgt die empfohlene Dosis von Paclitaxel 80 mg/m² einmal wöchentlich über 12 wöchentliche Zyklen.

Bei Patienten, die eine anthrazyklinbasierte Therapie erhalten, sind Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab nach Abschluss der vollständigen An­thra­zy­klintherapie zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Metastasierter Brustkrebs

Perjeta­ ist in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel zu verabreichen. Die Be­handlung mit Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab kann bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität weitergeführt werden, auch wenn die Gabe von Docetaxel beendet wird.

Brustkrebs im Frühstadium

Im neoadjuvanten Setting ist Perjeta­ über 3 bis 6 Zyklen in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie als Teil ei­nes vollständigen Be­handlungsschemas des frühen Brustkrebses zu verabreichen (siehe Abschnitt 5.1).

Im adjuvanten Setting ist Perjeta­ in Kombination mit Tras­tu­zu­mab für insgesamt ein Jahr (bis zu 18 Zyklen oder bis zum Re­zi­div oder bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt) als Teil ei­nes vollständigen Be­handlungsschemas bei Brustkrebs im Frühstadium, unabhängig vom Zeitpunkt der Operation, zu verabreichen. Die Be­handlung sollte eine anthrazyklin- und/oder eine taxanbasierte Standardchemotherapie einschließen. Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab sind an Tag 1 des ersten taxanhaltigen Zyklus zu starten und sollten auch dann weitergeführt werden, wenn die Chemotherapie beendet wird.

Verspätete oder versäumte Dosen

Für Empfehlungen bezüglich verspäteter oder versäumter Dosen, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Empfehlungen bezüglich verspäteter oder versäumter Dosen

Dosis­an­pas­sun­gen
Eine Dosisreduktion von Perjeta­ oder Tras­tu­zu­mab wird nicht empfohlen. Zu Einzelheiten bezüglich Tras­tu­zu­mab, siehe ent­sprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels (SmPC).

Patienten können die Therapie bei Auftreten ei­ner reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression fortsetzen, sollen aber während dieser Zeit engmaschig auf Kom­plikationen ei­ner Neu­tro­pe­nie überwacht werden. Dosis­an­pas­sun­gen von Docetaxel und anderen Chemotherapeutika sind den ent­sprechenden SmPCs zu entnehmen.

Wenn die Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab abgebrochen wird, sollte auch die Be­handlung mit Perjeta­ abgebrochen werden.

Linksven­trikuläre Dysfunktion
Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab sind für mindestens 3 Wochen abzusetzen, wenn Zeichen und Symptome auftreten, die auf eine kongestive Herzinsuffizienz hinweisen. Perjeta­ sollte abgesetzt werden, wenn eine symptomatische Herzinsuffizienz bestätigt wurde (siehe Abschnitt 4.4 für wei­te­re Details).

Patienten mit metastasiertem Brustkrebs

Die Patienten sollen vor Be­handlung eine links­ven­trikuläre Aus­wurf­frak­tion (LVEF) von ≥ 50 % aufweisen. Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab sind für mindestens 3 Wochen abzusetzen, bei

• Absinken der LVEF auf unter 40 %

• ei­ner LVEF von 40 % – 45 % verbunden mit ei­nem Absinken von ≥ 10-%-Punkten unter den Ausgangswert vor Be­handlungsbeginn.

Die Be­handlung mit Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab kann wieder aufgenommen werden, wenn die LVEF wieder auf > 45 % gestiegen ist, oder auf 40 % – 45 % verbunden mit ei­ner Differenz von < 10-%-Punkten unter die Ausgangswerte vor Be­handlungsbeginn.

Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium

Die Patienten sollen vor Be­handlung eine LVEF von ≥ 55 % aufweisen (≥ 50 % nach Beendigung der An­thra­zy­klin-Komponente der Chemotherapie, wenn zutreffend). Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab sind für mindestens 3 Wochen abzusetzen, bei:

• Rückgang der LVEF auf weni­ger als 50 % verbunden mit ei­nem Absinken von ≥ 10-%-Punkten unter die Ausgangswerte vor Be­handlungsbeginn.

Die Be­handlung mit Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab kann wieder aufgenommen werden, wenn die LVEF wieder auf ≥ 50 % gestiegen ist oder eine Differenz von < 10-%-Punkten unter den Ausgangswerten vor Be­handlungsbeginn vorliegt.

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von ≥ 65 und < 65 Jahren wurden keine generellen Unterschiede bezüglich der Wirk­samkeit von Perjeta­ be­ob­ach­tet. Bei älteren Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Zu Patienten > 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor. Zur Bewertung der Sicherheit von Perjeta­ bei älteren Patienten siehe Abschnitt 4.8.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung von Per­tu­zu­mab erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung können aufgrund der begrenzten verfügbaren pharmakokinetischen Daten keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Perjeta­ wurde bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung nicht untersucht. Es können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Perjeta­ wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Für das Anwendungsgebiet Brustkrebs gibt es in der pädiatrischen Population keinen relevanten Einsatz von Perjeta­.

Art der Anwendung

Perjeta­ wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es darf nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus­in­jektion verabreicht werden. Hinweise zur Verdünnung von Perjeta­ vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.2 und 6.6.

Die empfohlene Infusionsdauer für die Initialdosis beträgt 60 Minuten. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, können alle nachfolgenden Infusionen über eine Dauer von 30 Minuten bis 60 Minuten verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Infusionsreaktionen

Wenn der Patient eine Infusionsreaktion entwickelt, kann die Infusionsrate verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8). Sobald die Symptome abklingen, kann die Infusion wieder aufgenommen werden. Be­handlungen mit Sauer­stoff, Beta-Agonisten, Antihistaminika, schnelle i.v.-Flüssigkeitszufuhr und Antipyretika können ebenso zur Linderung der Symptome beitragen.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Die Infusion sollte sofort und dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwere Reaktion vom Grad 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien (Anaphylaxie), Bron­cho­spas­mus oder ein aku­tes respiratorisches Distresssyndrom entwickelt (siehe Abschnitt 4.4).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Linksven­trikuläre Dysfunktion (inklusive kongestiver Herzinsuffizienz)

Ein Absinken der LVEF wurde bei Arzneimit­teln berichtet, die die HER2-Ak­ti­vi­tät hemmen, so auch bei Perjeta­. Die Inzidenz symptomatischer links­ven­trikulärer systolischer Dysfunktion (LVD [kongestive Herzinsuffizienz]) war bei Patienten, die mit Perjeta­ in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie behandelt wurden höher als bei Patienten, die nur mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie behandelt wurden. Patienten, die im Vorfeld An­thra­zy­kline oder eine Strahlentherapie des Brust­raums erhalten hatten, kön­nen ein hö­he­res Risiko für ein Absinken der LVEF haben. Die Mehrzahl der Fälle symptomatischer Herzinsuffizienz, über die im adjuvanten Setting berichtet wurde, trat bei Patienten mit anthrazyklinbasierter Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8).

Perjeta­ wurde bei Patienten mit folgenden Charakteristika nicht untersucht: LVEF-Werte von < 50 % vor der Be­handlung; kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) in der Anamnese; Absinken der LVEF auf < 50 % während ei­ner vorangegangenen adjuvanten Therapie mit Tras­tu­zu­mab; oder Zuständen, die die links­ven­trikuläre Funktion beeinträchtigen kön­nen, wie z. B. nicht kontrollierte Hypertonie, kürzlich erfolgter Myo­kard­infarkt, schwerwiegende behandlungsbedürftige Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder eine vorangegangene kumulative An­thra­zy­klin-Exposition von > 360 mg/m² mit Do­xo­ru­bi­cin oder ei­nem Äquivalent.

Die LVEF muss vor dem Be­handlungsbeginn mit Perjeta­ und während der Be­handlung mit Perjeta­ in regelmäßigen Abständen (z. B. im neoadjuvanten Setting einmal, im adjuvanten oder metastasierten Setting alle 12 Wochen) untersucht werden, um sicherzustellen, dass sie im Normalbereich liegt. Wenn die LVEF wie in Abschnitt 4.2 beschrieben gesunken ist und sich nicht verbessert hat, oder in den nachfolgenden Untersuchungen weiter gesunken ist, sollte ernsthaft erwogen werden, Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab abzusetzen, es sei denn, der Nutzen für den einzelnen Patienten überwiegt das Risiko.

Vor der Anwendung von Perjeta­ mit ei­nem An­thra­zy­klin sollten Risikofak­toren für ein kardiales Er­eignis sorgfältig beachtet und ge­gen die me­di­zinische Notwendigkeit für den einzelnen Patienten abgewogen werden. Aufgrund der pharmakologischen Wirkungsweise der ge­gen HER2-gerichteten Wirkstoffe und An­thra­zy­klinen, kann ein hö­he­res Risiko kardialer Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Perjeta­ und An­thra­zy­klinen angenommen werden als bei sequenzieller Anwendung.

Die sequenzielle Anwendung von Perjeta­ (in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und ei­nem Taxan) nach Be­handlung mit der Epi­ru­bi­cin- oder Do­xo­ru­bi­cin-Komponente vieler anthrazyklinbasierter Schemata, wurde in den Studien APHINITY und BERENICE untersucht. Allerdings sind nur begrenzt Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Anwendung von Perjeta­ und An­thra­zy­klin vorhanden. In der TRYPHAENA-Studie wurde Perjeta­ gleichzeitig mit Epi­ru­bi­cin, als Teil des FEC (5-Flu­oro­ura­cil, Epi­ru­bi­cin, Cy­clo­phos­pha­mid)-Schemas verabreicht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Nur Chemotherapie-naive Patienten wurden behandelt und erhielten nied­rige kumulative Dosen von Epi­ru­bi­cin (bis zu 300 mg/m²). In dieser Studie war die kardiale Sicherheit vergleichbar mit der von Patienten, die dasselbe Schema, allerdings mit sequenzieller Gabe von Perjeta­ erhielten (nach FEC-Chemotherapie).

Infusionsreaktionen

Perjeta­ wurde mit Infusionsreaktionen, einschließlich Er­eignissen mit töd­li­chem Ausgang, in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Eine engmaschige Überwachung des Patienten wird während und bis zu 60 Minuten nach Ver­ab­rei­chung der ersten Infusion bzw. während und bis zu 30 – 60 Minuten nach jeder darauffolgenden Infusion von Perjeta­ empfohlen. Wenn eine bedeutende Infusionsreaktion auftritt, sollte die Infusion verlangsamt oder unterbrochen und eine ange­mes­sene me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden. Die Patienten sollten untersucht und bis zum vollständigen Abklingen der Anzeichen und Symptome engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit schweren Infusionsreaktionen sollte ein dauerhafter Abbruch der Be­handlung erwogen werden. Die klinische Beurteilung sollte darauf beruhen, wie schwer die vorangegangene Reaktion und wie das Ansprechen auf die Be­handlung der Nebenwirkung war (siehe Abschnitt 4.2).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen/Anaphylaxie

Die Patienten sollten engmaschig auf Über­emp­find­lich­keitsreaktionen überwacht werden. Bei Anwendung von Perjeta­ wurden schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und Er­eignisse mit töd­li­chem Ausgang, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Arzneimit­tel zur Be­handlung solcher Reaktionen sowie eine Notfallausrüstung sollten zur unmit­telbaren Anwendung zur Verfügung stehen. Perjeta­ muss bei Über­emp­find­lich­keitsreaktionen vom Grad 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien (Anaphylaxie), Bron­cho­spas­mus oder aku­tem respiratorischem Distresssyndrom dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Febrile Neu­tro­pe­nie

Patienten, die mit Perjeta­, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelt werden, haben im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelt werden, vor allem während der ersten 3 Zyklen der Be­handlung ein erhöhtes Risiko für eine febrile Neu­tro­pe­nie (siehe Abschnitt 4.8). In der CLEOPATRA-Studie bei metastasiertem Brustkrebs war der Nadir der Neutrophilenzahl bei Patienten, die mit Perjeta­ behandelt wurden, und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ähnlich. Bei Patienten, die mit Perjeta­ behandelt wurden, war die hö­he­re Inzidenz fe­bri­ler Neu­tro­pe­nien mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz von Mukositis und Diarrhö assoziiert. Eine symptomatische Be­handlung der Mukositis und der Diarrhö sollte in Erwägung gezogen werden. Nach Absetzen von Docetaxel wurden keine Er­eignisse von fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie berichtet.

Diarrhö

Perjeta­ kann schwere Diarrhö hervorrufen. Diarrhö tritt am häufigsten während ei­ner gleichzeitigen Therapie mit Taxanen auf. Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) haben ein größeres Risiko für das Auftreten von Diarrhö als jüngere Patienten (< 65 Jahre). Eine Diarrhö sollte gemäß klinischer Praxis und Richtlinien behandelt werden. Eine frühe Intervention mit Lo­pe­ra­mid, Flüs­sig­keit und Elek­tro­lyt­er­satz ist, insbesondere bei älteren Patienten und im Falle von schwerer oder länger andauernder Diarrhö, in Erwägung zu ziehen. Wenn keine Verbesserung des Zustandes des Patienten erreicht werden kann, sollte eine Unterbrechung der Be­handlung mit Per­tu­zu­mab in Erwägung gezogen werden. Wenn die Diarrhö unter Kontrolle ist, kann die Be­handlung mit Per­tu­zu­mab wieder aufgenommen werden.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Perjeta­ enthält Poly­sor­bat 20. Jede 14-ml-Durchstechflasche enthält 2,8 mg Poly­sor­bat 20. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

In ei­ner Substudie der ran­do­mi­sier­ten Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs mit 37 Patienten wurden keine pharmakokinetischen (PK) Wechselwirkungen zwischen Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab oder zwischen Per­tu­zu­mab und Docetaxel be­ob­ach­tet. Zusätzlich ergab die populationspharmakokinetische Analyse keine Anzeichen für Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab oder zwischen Per­tu­zu­mab und Docetaxel. Das Fehlen von Arzneimit­telwechselwirkungen wurde durch pharmakokinetische Daten aus den NEOSPHERE- und APHINITY-Studien bestätigt.

In fünf Studien wurde die Wirkung von Per­tu­zu­mab auf die PK gleichzeitig verabreichter zytotoxischer Sub­stan­zen (Docetaxel, Paclitaxel, Gem­ci­ta­bin, Ca­pe­cit­a­bin, Car­bo­pla­tin und Er­lo­ti­nib) evaluiert. Sie ergaben keine Hinweise auf pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Per­tu­zu­mab und ei­ner dieser Sub­stan­zen. Die PK von Per­tu­zu­mab war in diesen Studien mit der in Mo­notherapie-Studien be­ob­ach­teten vergleichbar.

Kon­tra­zep­ti­on

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während sie Perjeta­ erhalten und in den 6 Monaten nach der letzten Dosis von Per­tu­zu­mab eine effiziente Kon­tra­zep­ti­on durchführen.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Per­tu­zu­mab bei Schwangeren liegen limitierte Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Perjeta­ wird nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Kon­tra­zep­ti­on durchführen, empfohlen.

Stillzeit

Da menschliches IgG in die Muttermilch übergeht und das Potenzial zur Resorption und Schädigung des Säuglings nicht bekannt ist, muss, unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Be­handlung mit Perjeta­ für die Mutter, die Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen oder die Be­handlung abzubrechen (siehe Abschnitt 5.2).

Fertilität

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Bewertung der Wirkung von Per­tu­zu­mab auf die Fertilität durchgeführt. Aus Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen, konnten keine definitiven Schlussfolgerungen bezüglich Nebenwirkungen auf männliche Fortpflanzungsor­gane gezogen werden. Bei Exposition von geschlechtsreifen weib­li­chen Cynomolgus-Affen ge­genüber Per­tu­zu­mab wurden keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Auf Grundlage von berichteten Nebenwirkungen hat Perjeta­ einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Be­handlung mit Perjeta­ kann es zu Schwindelgefühl kommen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Infusionsreaktionen sollen angewiesen werden, bis zum Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Perjeta­ wurde bei mehr als 6 000 Patienten in Phase-I, -II und -III Studien bei Patienten mit un­ter­schied­lichen Tu­mor­er­kran­kungen untersucht, von denen die meisten mit Perjeta­ in Kombination mit anderen antineoplastischen Wirk­stof­fen behandelt wurden. Zu diesen Studien zählen die zulassungsrelevanten Studien CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417), TRYPHAENA (n = 225) und APHINITY (n = 4 804) [zusammengefasst in Tabelle 2]. Die Sicherheit von Perjeta­ war in allen Studien vergleichbar, wobei die Inzidenz und die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen variierten, je nachdem ob Perjeta­ als Mo­notherapie oder in Kombination mit antineoplastischen Sub­stan­zen verabreicht wurde.

Tabelle der Nebenwirkungen

Tabelle 2 fasst die Nebenwirkungen in den mit Perjeta­ behandelten Grup­pen der folgenden zulassungsrelevanten klinischen Studien zusammen:

• CLEOPATRA, in der Patienten mit metastasiertem Brustkrebs Perjeta­ in Kombination mit Docetaxel und Tras­tu­zu­mab erhielten (n = 453),

• NEOSPHERE (n = 309) und TRYPHAENA (n = 218), in denen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs neoadjuvant Perjeta­ in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie erhielten,

• APHINITY, in der Patienten mit frühem Brustkrebs adjuvant Perjeta­ in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und ei­ner anthrazyklinbasierten oder nicht-anthrazyklinbasierten, taxanhaltigen Chemotherapie erhielten (n = 2 364).

Zusätzlich sind Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet wurden, in Tabelle 2 aufgeführt. Da in diesen Studien Perjeta­ in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie an­ge­wendet wurde, ist es schwierig, den kausalen Zusammenhang zwischen ei­nem unerwünschten Er­eignis und ei­nem bestimmten Arzneimit­tel mit Sicherheit herzustellen.

Die Nebenwirkungen sind nachfolgend gemäß MedDRA nach Systemor­ganklasse und den folgenden Häufigkeitskategorien aufgelistet:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemor­ganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 30 %) aus den zusammengefassten Daten waren Diarrhö, Alopezie, Übelkeit, Fatigue, Neu­tro­pe­nie und Erbrechen. Die häufigsten Nebenwirkungen gemäß NCI-CTCAE-Kriterien Grad 3 - 4 (≥ 10 %) waren Neu­tro­pe­nie und febrile Neu­tro­pe­nie.

Tabelle 2: Zusammenfassung von Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mit Perjeta­ behandelt wurden^ und nach der Markteinführung† berichtete Nebenwirkungen

^ Tabelle 2 zeigt gepoolte Daten aus der Gesamtbehandlungszeit von CLEOPATRA (Datenschnitt 11. Februar 2014; mediane Anzahl an Zyklen von Perjeta­ war 24); sowie aus dem neoadjuvanten Be­handlungszeitraum von NEOSPHERE (mediane Anzahl an Zyklen von Perjeta­ war in allen Be­handlungsarmen 4); sowie TRYPHAENA (mediane Anzahl an Zyklen von Perjeta­ in allen Be­handlungsarmen war 3 – 6); sowie aus dem Be­handlungszeitraum von APHINITY (mediane Anzahl an Zyklen von Perjeta­ war 18).
* Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.
** Für die Gesamtbehandlungszeit in allen 4 Studien. Die Inzidenz von links­ven­trikulärer Dysfunktion und kongestiver Herzinsuffizienz stellen die in den jeweiligen Studien berichteten MedDRA Preferred Terms dar.
° Überempfindlichkeit/ana­phy­laktische Reaktion basiert auf ei­ner Grup­pe von Begriffen.
°° Infusionsreaktion beinhaltet eine Reihe unterschiedlicher Begriffe innerhalb ei­nes Zeitfensters, siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten.
† Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet wurden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Linksven­trikuläre Dysfunktion (LVD)
In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs war die Inzidenz von LVD während der Be­handlung in der mit Placebo behandelten Grup­pe höher als in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe (8,6 % bzw. 6,6 %). Die Inzidenz symptomatischer LVD war in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe ebenfalls nied­ri­ger (1,8 % in der mit Placebo behandelten Grup­pe ge­genüber 1,5 % in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe) (siehe Abschnitt 4.4).

In der neoadjuvanten NEOSPHERE-Studie, in der die Patienten 4 Zyklen Perjeta­ als neoadjuvante Be­handlung erhielten, war die Inzidenz von LVD (während des gesamten Be­handlungszeitraums) in der mit Perjeta­, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe höher (7,5 %) als in der mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe (1,9 %). In der mit Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab behandelten Grup­pe gab es einen Fall von symptomatischer LVD.
In der neoadjuvanten TRYPHAENA-Studie betrug die Inzidenz von LVD (während des gesamten Be­handlungszeitraums) in der mit Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und FEC (5-Flu­oro­ura­cil, Epi­ru­bi­cin, Cy­clo­phos­pha­mid), gefolgt von Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe 8,3 %, in der nach FEC mit Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe 9,3 % und in der mit Perjeta­ in Kombination mit TCH (Docetaxel, Car­bo­pla­tin und Tras­tu­zu­mab) behandelten Grup­pe 6,6 %. Die Inzidenz symptomatischer LVD (kongestive Herzinsuffizienz) betrug 1,3 % in der nach FEC mit Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe (ausgenommen eine Patientin, bei der es während der FEC-Be­handlung zu symptomatischer LVD kam, bevor sie Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhielt) und ebenfalls 1,3 % in der mit Perjeta­ in Kombination mit TCH behandelten Grup­pe. Bei kei­nem Patienten der mit Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und FEC, gefolgt von Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe trat eine symptomatische LVD auf.

In der neoadjuvanten Phase der Studie BERENICE betrug die Inzidenz von NYHA Klasse III/IV symptomatischer LVD (kongestive Herzinsuffizienz gemäß NCI-CTCAE-Kriterien v.4) 1,5 % in der Grup­pe, die mit dosisintensiviertem Do­xo­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid (AC), gefolgt von Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und Paclitaxel behandelt wurde. Bei kei­nem der Patienten (0 %) aus der Grup­pe, die mit FEC, gefolgt von Perjeta­ in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelt wurde, trat eine symptomatische LVD auf. Die Inzidenz asymptomatischer LVD (Abnahme der Aus­wurf­frak­tion gemäß NCI-CTCAE-Kriterien v.4) lag bei 7 % in der Grup­pe, die dosisintensiviertes AC, gefolgt von Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und Paclitaxel erhielt, und 3,5 % in der Grup­pe, die FEC, gefolgt von Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhielt.

In der APHINITY-Studie betrug die Inzidenz von symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV) mit ei­nem LVEF-Rückgang von mindestens 10-%-Punkten vom Ausgangswert und auf < 50 % weni­ger als 1 % (0,8 % der mit Perjeta­ behandelten Patienten vs. 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten). Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich 62,5 % der mit Perjeta­ behandelten Patienten und 66,7 % der mit Placebo behandelten Patienten zum Datenschnitt erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF-Messungen über 50 %). Die Mehrzahl der Er­eignisse wurde in der Grup­pe der mit An­thra­zy­klin behandelten Patienten berichtet. Ein asymptomatisches oder schwach symptomatisches (NYHA Klasse II) Absinken der LVEF von mindestens 10-%-Punkten vom Ausgangswert und auf < 50 % wurde in 2,7 % der mit Perjeta­ behandelten Patienten und bei 2,9 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet, von denen sich zum Datenschnitt 84,4 % der mit Perjeta­ behandelten und 87,0 % der mit Placebo behandelten Patienten erholt hatten.

Infusionsreaktionen
Als Infusionsreaktion wurde in den Zulassungsstudien jedes Er­eignis definiert, das als Überempfindlichkeit, ana­phy­laktische Reaktion, aku­te Infusionsreaktion oder Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom berichtet wurde und das während ei­ner Infusion oder am Tag der Infusion auftrat. In der Zulassungsstudie CLEOPATRA wurde die Initialdosis Perjeta­ am Tag vor der Anwendung von Tras­tu­zu­mab und Docetaxel verabreicht, damit mit Perjeta­ assoziierte Nebenwirkungen untersucht werden konnten. Am ersten Tag, an dem nur Perjeta­ verabreicht wurde, lag die Gesamthäufigkeit von Infusionsreaktionen in der mit Placebo behandelten Grup­pe bei 9,8 % und in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe bei 13,2 %. Hierbei war die Mehrzahl der Infusionsreaktionen leicht oder mäßig. Die häufigsten Infusionsreaktionen (≥ 1,0 %) in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe waren Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, Kopf­schmerzen, Asthenie, Überempfindlichkeit und Erbrechen.

Während des zweiten Zyklus, bei dem alle Arzneimit­tel am selben Tag verabreicht wurden, waren die häufigsten Infusionsreaktionen (≥ 1,0 %) in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe Fatigue, Dys­geusie, Arzneimit­telüberempfindlichkeit, Myalgie und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4).

In Studien mit neoadjuvantem und adjuvantem Setting wurde Perjeta­ in allen Zyklen am selben Tag verabreicht, wie die anderen Studienbehandlungen. Infusionsreaktionen traten bei 18,6 % - 25,0 % der Patienten am ersten Tag der Perjeta­ Gabe (in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie) auf. Art und Schweregrad der Er­eignisse stimmten mit jenen überein, die in der CLEOPATRA-Studie während der Zyklen be­ob­ach­tet wurden, in denen Perjeta­ am selben Tag wie Tras­tu­zu­mab und Docetaxel verabreicht wurde; dabei handelte es sich meist um leichte oder mäßig schwere Reaktionen.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie
In der Zulassungsstudie CLEOPATRA mit Patienten mit metastasiertem Brustkrebs lag die Gesamthäufigkeit der vom Prüfarzt berichteten Überempfindlichkeits-/Anaphylaxie-Er­eignisse während des gesamten Be­handlungszeitraums bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 9,3 % und bei den mit Perjeta­ behandelten Patienten bei 11,3 %, davon waren 2,5 % bzw. 2,0 % vom Grad 3 – 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien. Insgesamt kam es in der mit Placebo behandelten Grup­pe bei 2 Patienten und in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe bei 4 Patienten zu ei­nem vom Prüfarzt als Anaphylaxie beschriebenen Er­eignis (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt war die Mehrzahl der Überempfindlichkeitsreaktionen von leichtem oder mäßigem Schweregrad und klang nach der Be­handlung wieder ab. Auf der Ba­sis der Anpassungen in Bezug auf die Be­handlung in den Studien wurden die meisten Reaktionen als eine Folge der Docetaxel-Infusionen bewertet.

In den Studien im neoadjuvanten und adjuvanten Setting stimmten die Überempfindlichkeits- bzw. Anaphylaxie-Er­eignisse mit jenen in der CLEOPATRA-Studie überein. In der NEOSPHERE-Studie kam es bei zwei Patienten in der mit Perjeta­ und Docetaxel behandelten Grup­pe zur Anaphylaxie. In der TRYPHAENA-Studie und der APHINITY-Studie war die Gesamthäufigkeit von Überempfindlichkeit/Anaphylaxie in der mit Perjeta­ und TCH behandelten Grup­pe am höchsten (13,2 % bzw. 7,6 %), davon waren 2,6 % bzw. 1,3 % der Er­eignisse vom Grad 3 – 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien.

Febrile Neu­tro­pe­nie
In der Zulassungsstudie CLEOPATRA kam es bei der Mehrzahl der Patienten beider Be­handlungsgruppen zu mindestens ei­nem Er­eignis von Leukopenie (bei 63,0 % der mit Perjeta­ behandelten Patienten und bei 58,3 % der mit Placebo behandelten Patienten), wovon die meisten Neu­tro­pe­nie-Er­eignisse waren (siehe Abschnitt 4.4). Eine febrile Neu­tro­pe­nie trat bei 13,7 % der mit Perjeta­ behandelten Patienten und bei 7,6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. In beiden Be­handlungsgruppen war der An­teil der Patienten, bei denen eine febrile Neu­tro­pe­nie auftrat, im ersten Therapiezyklus am höchsten und nahm danach stetig ab. Bei asi­atischen Patienten wurde im Vergleich zu Patienten anderer Bevölkerungsgruppen und anderer geographischer Regionen in beiden Be­handlungsgruppen eine erhöhte Inzidenz fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie be­ob­ach­tet. Bei asi­atischen Patienten war die Inzidenz fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe (25,8 %) höher als in der mit Placebo behandelten Grup­pe (11,3 %).

In der NEOSPHERE-Studie trat bei 8,4 % der neoadjuvant mit Perjeta­, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten febrile Neu­tro­pe­nie auf, im Vergleich zu 7,5 % der mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie trat febrile Neu­tro­pe­nie bei 17,1 % der neoadjuvant mit Perjeta­ + TCH behandelten Patienten auf und bei 9,3 % der mit FEC, gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta­, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie war die Häufigkeit von fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta­ erhielten, höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta­ erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie. Wie in der CLEOPATRA-Studie wurde in beiden neoadjuvanten Studien bei asi­atischen Patienten im Vergleich zu anderen Patienten eine höhere Inzidenz von Neu­tro­pe­nie und fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie be­ob­ach­tet. In der NEOSPHERE-Studie trat bei 8,3 % der neoadjuvant mit Perjeta­, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten asi­atischen Patienten febrile Neu­tro­pe­nie auf, im Vergleich zu 4,0 % der neoadjuvant mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten asi­atischen Patienten.

In der APHINITY-Studie trat eine febrile Neu­tro­pe­nie bei 12,1 % der mit Perjeta­ behandelten Patienten und bei 11,1 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wie in den CLEOPATRA, TRYPHAENA und NEOSPHERE-Studien wurde eine höhere Inzidenz fe­bri­ler Neu­tro­pe­nien bei mit Perjeta­ behandelten asi­atischen Patienten im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppen in der APHINITY-Studie be­ob­ach­tet (15,9 % der mit Perjeta­ behandelten Patienten und 9,9 % der mit Placebo behandelten Patienten).

Diarrhö
In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs kam es bei 68,4 % der mit Perjeta­ behandelten Patienten und bei 48,7 % der mit Placebo behandelten Patienten zu Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4). Die meisten Er­eignisse waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad und traten in den ersten Be­handlungszyklen auf. Die Inzidenz von Diarrhö vom Grad 3 – 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien betrug bei den mit Perjeta­ behandelten Patienten 9,3 %, im Vergleich zu 5,1 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die mediane Dauer der längsten Episode war bei den mit Perjeta­ behandelten Patienten 18 Tage und bei den mit Placebo behandelten Patienten 8 Tage. Er­eignisse von Diarrhö sprachen gut auf eine proaktive Be­handlung mit Antidiarrhoika an.

In der NEOSPHERE-Studie trat bei 45,8 % der neoadjuvant mit Perjeta­, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten Diarrhö auf, im Vergleich zu 33,6 % der mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie trat Diarrhö bei 72,3 % der neoadjuvant mit Perjeta­ + TCH behandelten Patienten auf und bei 61,4 % der mit FEC, gefolgt von neoadjuvant mit Perjeta­, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten. In beiden Studien waren die meisten Er­eignisse leicht bis mit­telschwer.

In der APHINITY-Studie wurde eine höhere Inzidenz von Diarrhö im mit Perjeta­ behandelten Arm (71,2 %) verglichen mit dem Placebo Arm (45,2 %) festgestellt. Diarrhö Grad ≥ 3 wurde bei 9,8 % der Patienten im Perjeta­ Arm vs. 3,7 % im Placebo Arm berichtet. Die Mehrzahl der Er­eignisse war vom Schweregrad 1 oder 2. Die höchste Inzidenz von Diarrhö (alle Grade) wurde während des Zeitraums mit zielgerichteter Therapie (targeted therapy) + Taxan-Chemotherapie (61,4 % der Patienten im Perjeta­ Arm vs. 33,8 % der Patienten im Placebo Arm) berichtet. Die Inzidenz von Diarrhö war nach Ende der Chemotherapie viel geringer und betraf 18,1 % der Patienten im Perjeta­ Arm vs. 9,2 % der Patienten im Placebo Arm im Post-Chemotherapie Zeitraum mit zielgerichteter Therapie.

Ausschlag
In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs traten bei 51,7 % der mit Perjeta­ behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 38,9 % der mit Placebo behandelten Patienten. Die meisten Fälle waren vom Schweregrad 1 oder 2, traten während der ersten 2 Zyklen auf und sprachen auf eine Standardbehandlung, wie z. B. eine topische oder orale Akne-Be­handlung, an.

In der NEOSPHERE-Studie traten bei 40,2 % der neoadjuvant mit Perjeta­, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten Ausschläge auf, im Vergleich zu 29,0 % der mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie traten Ausschläge bei 36,8 % der neoadjuvant mit Perjeta­ + TCH behandelten Patienten und bei 20,0 % der mit FEC, gefolgt von neoadjuvant Perjeta­, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Ausschlägen bei Patienten, die sechs Zyklen Perjeta­ erhielten, war höher als bei Patienten, die drei Zyklen Perjeta­ erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie.

In der APHINITY-Studie traten Ausschläge bei 25,8 % der Patienten im Perjeta­ Arm vs. 20,3 % der Patienten im Placebo Arm als Nebenwirkung auf. Die Mehrzahl der Ausschläge war vom Schweregrad 1 oder 2.

Laborauffälligkeiten
In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs war die Inzidenz von Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 – 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien v.3 zwischen den beiden Be­handlungsgruppen aus­ge­glichen (86,3 % bei den mit Perjeta­ behandelten Patienten und 86,6 % bei den mit Placebo behandelten Patienten, darunter Neu­tro­pe­nie vom Grad 4 bei 60,7 % bzw. 64,8 % der Patienten).

In der NEOSPHERE-Studie lag die Inzidenz von Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 – 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta­, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelt wurden, bei 74,5 %, verglichen mit 84,5 % bei Patienten, die mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelt wurden, darunter Neu­tro­pe­nie vom Grad 4 bei 50,9 % bzw. 60,2 %. In der TRYPHAENA-Studie lag die Inzidenz von Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 – 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Perjeta­ + TCH behandelt wurden, bei 85,3 % und bei Patienten, die mit FEC, gefolgt von neoadjuvant Perjeta­, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelt wurden, bei 77,0 %, darunter Neu­tro­pe­nie vom Grad 4 bei 66,7 % bzw. 59,5 %.

In der APHINITY-Studie lag die Inzidenz von Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 - 4 gemäß NCI-CTCAE-Kriterien v.4 bei mit Perjeta­, Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie behandelten Patienten bei 40,6 % verglichen mit 39,1 % bei Patienten, die mit Placebo, Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie behandelt wurden, einschließlich 28,3 % bzw. 26,5 % Neu­tro­pe­nien vom Grad 4.

Ältere Patienten

Die Inzidenz der folgenden Nebenwirkungen aller Grade war bei Patienten ≥ 65 Jahre im Vergleich zu Patienten < 65 Jahre mindestens 5 % höher: verminderter Appetit, Anämie, verringertes Gewicht, Asthenie, Dys­geusie, periphere Neu­ropathie, Hypomagnesiämie und Diarrhö. Zu Patienten > 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Die maximale verträgliche Dosis von Per­tu­zu­mab wurde nicht bestimmt. Einzeldosen von mehr als 25 mg/kg (1 727 mg) wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Im Fall ei­ner Überdosierung sollten Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine geeignete symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Sub­stan­zen, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01FD02

Wirkmechanismus

Per­tu­zu­mab ist ein re­kom­bi­nan­ter hu­manisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) des menschlichen epidermalen Wachstumsfak­torrezeptorproteins 2 (HER2) bindet und dabei die ligandenabhängige Heterodimerisierung von HER2 mit anderen Re­zep­tor­en der HER-Rezeptorfamilie, einschließlich EGFR, HER3 und HER4, hemmt. Dadurch hemmt Per­tu­zu­mab die ligandenabhängige in­tra­zelluläre Signalübertragung über zwei wesentliche Signalwege, den der mitogenak­ti­vierten Pro­te­inkinase (MAP) und den der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Die Hemmung dieser Signalwege kann je­weils zu zellulärem Wachstumsstopp bzw. Apoptose führen. Darüber hinaus ist Per­tu­zu­mab ein Mediator für antikörperabhängige zellvermit­telte Zytotoxizität (ADCC).

Während Per­tu­zu­mab allein die Proliferation menschlicher Tumorzellen hemmte, erhöhte die Kombination von Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab signifikant die antitumorale Aktivität in HER2-überexprimierenden Heterotransplantatmodellen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Perjeta­ bei HER2-positivem Brustkrebs wird gestützt durch eine ran­do­mi­sier­te Phase-III Studie und eine einarmige Phase-II Studie bei metastasiertem Brustkrebs, zwei ran­do­mi­sier­ten neoadjuvanten Phase-II Studien bei Brustkrebs im Frühstadium (eine kontrollierte), ei­ner nicht-ran­do­mi­sier­ten neoadjuvanten Phase-II Studie und ei­ner ran­do­mi­sier­ten Phase-III Studie im adjuvanten Setting.

HER2 Überexpression wurde in ei­nem Zentrallabor bestimmt und in den nachfolgend aufgeführten Studien definiert als Wert von 3+ in der IHC oder ei­nem Amplifikationsverhältnis von ≥ 2,0 in der ISH.

Metastasierter Brustkrebs

Anwendung von Perjeta­ in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel
CLEOPATRA (WO20698) ist eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 808 Patienten mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, nicht resezierbarem Brustkrebs. Patienten mit klinisch relevanten kardialen Risikofak­toren wurden nicht eingeschlossen (siehe Abschnitt 4.4). Durch den Ausschluss von Patienten mit Hirnmetastasen stehen keine Daten zur Wirkung von Perjeta­ auf Hirnmetastasen zur Verfügung. Es liegen nur sehr begrenzte Daten zu Patienten mit inoperabler, lokal rezidivierender Er­krankung vor. Die Patienten wurden 1 : 1 randomisiert und erhielten Placebo + Tras­tu­zu­mab + Docetaxel oder Perjeta­ + Tras­tu­zu­mab + Docetaxel.

Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab wurden in der Standarddosierung im 3-wöchigen Be­handlungsschema verabreicht. Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression, zum Widerruf des Einverständnisses zur Teilnahme oder zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab behandelt. Docetaxel wurde als intravenöse Infusion als Initialdosis von 75 mg/m² alle drei Wochen über mindestens 6 Zyklen verabreicht. Wenn die Initialdosis gut vertragen wurde, konnte die Dosis von Docetaxel nach Ermessen des Prüfarztes bis auf 100 mg/m² erhöht werden.

Der primäre Endpunkt der Studie war progressionsfreies Überleben (PFS), bewertet durch eine unabhängige Kontrolleinrichtung (Independent Review Facility - IRF) und definiert als die Zeit vom Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung bis zu Krankheitsprogression oder Tod (aus jeglichen Gründen), wenn der Tod innerhalb von 18 Wochen nach der letzten Tumorbewertung eintrat. Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (OS – Overall Survival), PFS (festgestellt durch den Prüfarzt), objektive Ansprechrate (ORR – Objective Response Rate), Dauer des Ansprechens und Zeit bis zum Fortschreiten der Symptome gemäß FACT-B-Fragebogen zur Lebensqualität.

In jeder Be­handlungsgruppe hatte ungefähr die Hälfte der Patienten eine Hormonrezeptor-positive Er­krankung (definiert als Östrogenrezeptor [ER]-positiv und/oder Pro­ges­te­ronrezeptor [PgR]-positiv) und ungefähr die Hälfte der Patienten in jeder Be­handlungsgruppe hatte eine vorangegangene adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten. Die meisten dieser Patienten hatten zuvor eine An­thra­zy­klin-Therapie erhalten und 11 % aller Patienten erhielten zuvor Tras­tu­zu­mab. Insgesamt hatten 43 % der Patienten aus beiden Be­handlungsgruppen zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Der mediane Ausgangswert der LVEF der Patienten betrug zu Be­handlungsbeginn in beiden Grup­pen 65,0 % (Bereich 50 % – 88 %).

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der CLEOPATRA-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Eine statistisch signifikante Verbesserung des durch die IRF bewerteten progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Grup­pe gezeigt. Die Ergebnisse des durch den Prüfarzt bewerteten PFS waren ähnlich wie die durch die IRF bewerteten PFS-Ergebnisse.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirk­samkeit aus der CLEOPATRA-Studie

* Primäre Analyse des progressionsfreien Überlebens, Datenschnitt 13. Mai 2011.
** Er­eignisgesteuerte finale Analyse des Gesamtüberlebens, Datenschnitt 11. Februar 2014.
*** Patienten mit bestem Gesamtansprechen auf der Ba­sis ei­nes bestätigten CR oder PR gemäß RECIST.
† Bei Patienten mit bestem Gesamtansprechen in Bezug auf CR oder PR erhoben.
^ Objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens basieren auf Tumordiagnosen ei­ner IRF.

In allen zuvor festgelegten Patienten-Subgruppen, einschließlich der Subgruppen, die auf den Stratifizierungsfak­toren geographische Lage und vorangegangene adjuvante/neoadjuvante Therapie oder neu aufgetretener metastasierter Brustkrebs basierten, wurden konsistente Ergebnisse be­ob­ach­tet (siehe Abbildung 1). Eine explorative Post-hoc-Analyse ergab für Patienten, die zuvor Tras­tu­zu­mab erhalten hatten (n = 88), eine Hazard Ratio des durch die IRF-bewerteten PFS von 0,62 (95-%-KI 0,35; 1,07), im Vergleich zu 0,60 (95-%-KI 0,43; 0,83) für Patienten, die zuvor eine Therapie ohne Tras­tu­zu­mab erhalten hatten (n = 288).

Abbildung 1: Von der IRF bewertetes progressionsfreies Überleben gemäß Patienten-Subgruppe

Die ereignisgesteuerte finale OS-Analyse wurde durchgeführt, nachdem 389 Patienten verstorben waren (221 in der mit Placebo behandelten Grup­pe und 168 in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe). Der statistisch signifikante OS-Nutzen zu Gunsten der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe, der zuvor im Rahmen ei­ner Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (durchgeführt ein Jahr nach der primären Analyse) be­ob­ach­tet worden war, blieb erhalten (HR 0,68, p = 0,0002 Log-Rank-Test). Die mediane Zeit bis zum Tod lag in der mit Placebo behandelten Grup­pe bei 40,8 Monaten und in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe bei 56,5 Monaten (siehe Tabelle 3, Abbildung 2).

Eine deskriptive OS-Analyse, die zu Studienende durchgeführt wurde, nachdem 515 Patienten verstorben waren (280 in der mit Placebo behandelten Grup­pe und 235 in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe) zeigte, dass der statistisch signifikante OS-Nutzen zu Gunsten der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe über die Zeit, mit ei­ner medianen Nachbeobachtung von 99 Monaten (HR 0,69, p < 0,0001 Log-Rank-Test; mediane Zeit bis zum Tod 40,8 Monate [mit Placebo behandelte Grup­pe] versus 57,1 Monate [mit Perjeta­ behandelte Grup­pe]), erhalten blieb. Die Überlebensrate nach 8 Jahren (Landmark-Analyse) betrug 37 % in der mit Perjeta­ behandelten Grup­pe und 23 % in der mit Placebo behandelten Grup­pe.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des ereignisgesteuerten Gesamtüberlebens

Zwischen den beiden Be­handlungsgruppen wurden gemäß FACT-B TOI-PFB-Bewertung keine statistisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität gefunden.

Zusätzliche unterstützende Informationen aus klinischen Studien

BO17929 – einarmige Studie bei metastasiertem Brustkrebs

Bei BO17929 handelt es sich um eine nicht ran­do­mi­sier­te Phase-II-Studie bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, deren Tumore während der Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab progredient waren. Die Be­handlung mit Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab führte zu ei­ner Ansprechrate von 24,2 %, mit wei­te­ren 25,8 % Patienten, bei denen die Stabilisierung der Er­krankung mindestens 6 Monate andauerte, was darauf hinweist, dass Perjeta­ nach ei­ner Krankheitsprogression unter Tras­tu­zu­mab wirksam ist.

Brustkrebs im Frühstadium

Neoadjuvante Be­handlung

Im neoadjuvanten Setting werden der lokal fortgeschrittene und der entzündliche Brustkrebs als Hochrisikoformen eingestuft, unabhängig vom Hormonrezeptorstatus. Bei frühem Brustkrebs sollten Tumorgröße, Grading, Hormonrezeptorstatus und Lymphknotenmetastasen für die Risikobewertung berücksichtigt werden.

Die Indikation in der neoadjuvanten Brustkrebs-Therapie basiert auf ei­ner nachgewiesenen Verbesserung der Rate der pathologischen Komplettremission sowie ei­nem Trend zur Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens, ohne jedoch einen Nutzen im Hinblick auf langfristige Ergebnisse, wie Gesamtüberleben oder krankheitsfreies Überleben, zu untersuchen oder genau zu messen.

NEOSPHERE (WO20697)

Bei NEOSPHERE handelt es sich um eine multizentrische, multinationale, ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Phase-II-Studie zur Untersuchung von Perjeta­, die bei 417 erwachsenen Patientinnen mit neu diagnostiziertem, frühem, entzündlichem oder lokal fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs (T2-4d; Primärtumor > 2 cm im Durchmesser), die keine vorangegangene Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab, Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten hatten, durchgeführt wurde. Patienten mit Metastasen, beidseitigem Brustkrebs, klinisch bedeutsamen kardialen Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) oder LVEF < 55 % wurden nicht eingeschlossen. Die meisten Patienten waren jünger als 65 Jahre.

Die Patienten wurden randomisiert, um ei­nes der folgenden neoadjuvanten Be­handlungsschemata über 4 Zyklen vor der Operation zu erhalten:

• Tras­tu­zu­mab plus Docetaxel

• Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel

• Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab

• Perjeta­ plus Docetaxel

Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Brustkrebs-Typ (operabel, lokal fortgeschritten oder entzündlich) und ER- oder PgR-Positivität stratifiziert.

Per­tu­zu­mab wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 840 mg, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen intravenös verabreicht. Tras­tu­zu­mab wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen intravenös verabreicht. Docetaxel wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 75 mg/m², gefolgt von 75 mg/m² oder 100 mg/m² (falls vertragen) alle 3 Wochen intravenös verabreicht. Nach der Operation bekamen alle Patienten 3 Zyklen 5-Flu­oro­ura­cil (600 mg/m²), Epi­ru­bi­cin (90 mg/m²), Cy­clo­phos­pha­mid (600 mg/m²) (FEC) intravenös alle drei Wochen verabreicht. Tras­tu­zu­mab wurde alle drei Wochen intravenös verabreicht, um ein Be­handlungsjahr zu vervollständigen. Patienten, die vor der Operation nur Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab erhalten haben, bekamen nach der Operation sowohl FEC als auch Docetaxel.

Der primäre Endpunkt der Studie war pathologische Komplettremission (pCR) in der Brust (ypT0/is). Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren die klinische Ansprechrate, die Rate brusterhaltender Operationen (nur T2–3–Tumore), das krankheitsfreie Überleben (DFS) und PFS. Weitere explorative pCR-Raten beinhalteten den Lymphknotenstatus (ypT0/isN0 und ypT0N0).

Die demographischen Daten waren ausgewogen (das mediane Alter betrug 49 – 50 Jahre, die Mehrheit war kaukasischer Abstammung [71 %]) und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt 7 % der Patienten hatten entzündlichen Brustkrebs, 32 % lokal fortgeschrittenen Brustkrebs und 61 % operablen Brustkrebs. Bei et­wa der Hälfte der Patienten in jeder Be­handlungsgruppe war die Er­krankung Hormonrezeptor-positiv (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv).

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 4 dargestellt. Eine statistisch signifikante Verbesserung der pCR-Rate (ypT0/is) wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhielten (45,8 % ge­genüber 29,0 %, p-Wert = 0,0141). Unabhängig von der verwendeten pCR-Definition wurde ein einheitliches Muster der Ergebnisse be­ob­ach­tet. Es gilt als wahrscheinlich, dass der Unterschied in der pCR-Rate in den langfristigen Ergebnissen zu ei­nem klinisch bedeutsamen Unterschied führt, was durch einen positiven Trend im PFS (HR 0,69; 95-%-KI 0,34; 1,40) und im DFS (HR 0,60; 95-%-KI 0,28; 1,27) unterstützt wird.

Die pCR-Raten und das Ausmaß des Benefits von Perjeta­ (Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel verglichen mit Patienten, die Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhalten haben) waren in der Subgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren (Unterschied von 6 % in der pCR-Rate in der Brust) nied­ri­ger als in der Patientengruppe mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren (Unterschied von 26,4 % in der pCR-Rate in der Brust).
Die pCR-Raten waren bei Patienten mit operabler und lokal fortgeschrittener Er­krankung ähnlich. Es gab zu wenige Patienten mit entzündlichem Brustkrebs, um eine eindeutige Schlussfolgerung zu ziehen, aber die pCR-Rate war bei Patienten höher, die Perjeta­ plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhalten haben.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA ist eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te klinische Phase-II-Studie mit 225 erwachsenen Patientinnen mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, operablem oder entzündlichem Brustkrebs (T2–4d; Primärtumor > 2 cm im Durchmesser), die zuvor nicht mit Tras­tu­zu­mab, Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt worden waren. Patienten mit Metastasen, beidseitigem Brustkrebs, klinisch bedeutsamen kardialen Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) oder LVEF < 55 % wurden nicht eingeschlossen. Die meisten Patienten waren jünger als 65 Jahre. Die Patienten wurden für die Gabe von ei­nem der drei neoadjuvanten Be­handlungsschemata vor der Operation wie folgt randomisiert:

• 3 Zyklen FEC, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel, alle gleichzeitig mit Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab verabreicht

• 3 Zyklen FEC allein, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel, mit Tras­tu­zu­mab und Perjeta­ gleichzeitig verabreicht

• 6 Zyklen TCH in Kombination mit Perjeta­.

Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Brustkrebs-Typ (operabel, lokal fortgeschritten oder entzündlich) und ER- und/oder PgR-Positivität stratifiziert.

Per­tu­zu­mab wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 840 mg, gefolgt von 420 mg alle drei Wochen intravenös verabreicht. Tras­tu­zu­mab wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen intravenös verabreicht. FEC (5-Flu­oro­ura­cil [500 mg/m²], Epi­ru­bi­cin [100 mg/m²] und Cy­clo­phos­pha­mid [600 mg/m²]) wurden alle drei Wochen über 3 Zyklen intravenös verabreicht. Docetaxel wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 75 mg/m² alle drei Wochen intravenös verabreicht, mit der Möglichkeit, nach Ermessen des Prüfarztes auf 100 mg/m² zu erhöhen, sofern die erste Dosis gut vertragen wurde. In der mit Perjeta­ in Kombination mit TCH behandelten Grup­pe wurde Docetaxel intravenös mit 75 mg/m² (eine Erhöhung war nicht zulässig) und Car­bo­pla­tin (AUC 6) alle drei Wochen intravenös verabreicht. Nach der Operation erhielten alle Patienten Tras­tu­zu­mab bis zur Vervollständigung ei­nes Be­handlungsjahres.

Der primäre Endpunkt der Studie war die kardiale Sicherheit während der neoadjuvanten Be­handlungsphase der Studie. Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren pCR-Rate in der Brust (ypT0/is), DFS, PFS und OS.

Die demographischen Daten waren zwischen den Be­handlungsarmen ausgewogen (das mediane Alter betrug 49 – 50 Jahre, die Mehrheit war kaukasischer Abstammung [77 %]) und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt hatten 6 % der Patienten entzündlichen Brustkrebs, 25 % lokal fortgeschrittenen Brustkrebs und 69 % operablen Brustkrebs. Bei et­wa der Hälfte der Patienten in jeder Be­handlungsgruppe war die Er­krankung ER-positiv und/oder PgR-positiv.

Im Vergleich zu veröffentlichten Daten zu ähnlichen Be­handlungsschemata ohne Per­tu­zu­mab wurden in allen 3 Be­handlungsarmen hohe pCR-Raten be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 4). Unabhängig von der verwendeten pCR-Definition wurde ein einheitliches Muster der Ergebnisse be­ob­ach­tet. Die pCR-Raten waren in der Subgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren nied­ri­ger (zwischen 46,2 % und 50,0 %) als bei den Patienten mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren (zwischen 65,0 % und 83,8 %).

Die pCR-Raten waren bei Patienten mit operabler und lokal fortgeschrittener Er­krankung ähnlich. Es gab zu wenige Patienten mit entzündlichem Brustkrebs, um eindeutige Schlussfolgerungen zu ziehen.

Tabelle 4: NEOSPHERE (WO20697) und TRYPHAENA (BO22280): Überblick zur Wirk­samkeit (Intent-to-Treat-Population)

FEC: 5-Flu­oro­ura­cil, Epi­ru­bi­cin, Cy­clo­phos­pha­mid; TCH: Docetaxel, Car­bo­pla­tin und Tras­tu­zu­mab; CMH:
Cochran-Mantel-Haenszel

1. 95-%-KI für eine Einstichproben-Binominalvariable unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode.

2. Die Be­handlung Perjeta­ + Tras­tu­zu­mab + Docetaxel und Perjeta­ + Tras­tu­zu­mab wird verglichen mit Tras­tu­zu­mab + Docetaxel, während Perjeta­ + Docetaxel mit Perjeta­ + Tras­tu­zu­mab + Docetaxel verglichen wird.

3. Approximatives 95-%-KI für Differenz zweier Ansprechraten unter Anwendung der Hauck-Anderson-Methode.

4. p-Wert des Cochran-Mantel-Haenszel-Tests, mit Simes-Korrektur für multiples Testen.

5. Klinisches Ansprechen ist definiert als CR oder PR der Patienten als bestes Gesamtansprechen, erhoben während der neoadjuvanten Phase (in der Primärläsion in der Brust).

BERENICE (WO29217)

BERENICE ist eine nicht ran­do­mi­sier­te, offene, multizentrische, multinationale Phase-II-Studie, die bei 401 Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs (mit ei­nem Durchmesser des Primärtumors > 2 cm oder nodal-positiver Er­krankung) durchgeführt wurde.

Die Studie BERENICE schloss zwei parallele Grup­pen von Patienten ein. Patienten, bei denen eine neoadjuvante Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab plus An­thra­zy­klin/Taxan-basierte Chemotherapie angezeigt war, wurden vor der Operation ei­nem der beiden folgenden Be­handlungsschemata zugeordnet:

• Kohorte A – 4 Zyklen mit zweiwöchentlichem dosisintensiviertem Do­xo­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid, gefolgt von 4 Zyklen mit Perjeta­ in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Paclitaxel

• Kohorte B – 4 Zyklen FEC, gefolgt von 4 Zyklen mit Perjeta­ in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel.

Nach der Operation erhielten alle Patienten Perjeta­ und Tras­tu­zu­mab alle 3 Wochen intravenös bis zur Vervollständigung ei­nes Be­handlungsjahres.

Der primäre Endpunkt während des neoadjuvanten Be­handlungszeitraums der Studie BERENICE war kardiale Sicherheit. Der primäre Endpunkt der kardialen Sicherheit, d. h. die Inzidenz von NYHA Klasse III/IV LVD und der Verringerung der LVEF war konsistent mit den früheren Daten aus dem neoadjuvanten Setting (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Adjuvante Be­handlung

Im adjuvanten Setting, basierend auf Daten aus der Studie APHINITY, werden HER2-positive Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und hohem Re­zi­divrisiko als solche mit nodal-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Er­krankung definiert.

APHINITY (BO25126)

APHINITY ist eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Doppelblindstudie der Phase-III, die bei 4 804 Patienten mit HER2-positivem frühem Brustkrebs durchgeführt wurde, deren Primärtumor vor der Ran­do­mi­sie­rung entfernt worden war. Die Patienten erhielten randomisiert Perjeta­ oder Placebo, je­weils in Kombination mit adjuvantem Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie. Die Prüfärzte wählten für jeden Patienten ei­nes der folgenden anthrazyklinbasierten oder nicht-anthrazyklinbasierten Chemotherapieschemata aus:

• 3 oder 4 Zyklen FEC oder 5-Flu­oro­ura­cil, Do­xo­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid (FAC), gefolgt von 3 oder 4 Zyklen Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich Paclitaxel

• 4 Zyklen AC oder Epi­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid (EC), gefolgt von 3 oder 4 Zyklen Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich Paclitaxel

• 6 Zyklen Docetaxel in Kombination mit Car­bo­pla­tin

Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab wurden alle 3 Wochen intravenös verabreicht (siehe Abschnitt 4.2), beginnend mit Tag 1 des ersten taxanhaltigen Zyklus und für insgesamt 52 Wochen (bis zu 18 Zyklen) oder bis zum Re­zi­div, zur Rücknahme der Einverständniserklärung oder nicht beherrschbarer Toxizität. Ve­rabreicht wurden Standarddosen von 5-Flu­oro­ura­cil, Epi­ru­bi­cin, Do­xo­ru­bi­cin, Cy­clo­phos­pha­mid, Docetaxel, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin.
Nach Beendigung der Chemotherapie erhielten die Patienten eine Strahlentherapie und/oder Hormontherapie ent­sprechend der lokalen klinischen Standards.

Primärer Endpunkt der Studie war invasiv-krankheitsfreies Überleben (invasive disease-free survival; IDFS), definiert als die Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum ersten Auftreten ei­nes ipsilateralen lokalen oder regionären invasiven Brustkrebsrezidivs, ei­nes Fernrezidivs, ei­nes kon­tra­la­te­ralen invasiven Brustkrebs oder Tod jedweder Ursache. Die sekundären Wirk­samkeitsendpunkte waren IDFS einschließlich sekundärem nicht-Brustkrebs Primärkarzinom, Gesamtüberleben (OS), krankheitsfreies Überleben (DFS), rezidivfreies Intervall (RFI) und fernrezidivfreies Intervall (DRFI).

Die demographischen Patientencharakteristika waren zwischen den beiden Be­handlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 51 Jahre und über 99 % der Patienten waren weiblich. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine nodal-positive (63 %) und/oder Hormonrezeptor-positive Er­krankung (64 %) und war kaukasisch (71 %).

Nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 45,4 Monaten zeigte sich in der APHINITY-Studie eine 19%ige (Hazard Ratio [HR] = 0,81; 95-%-KI 0,66; 1,00; p-Wert 0,0446) Reduktion des Risikos für Re­zi­div oder Tod bei Patienten, die aufgrund der Ran­do­mi­sie­rung Perjeta­ erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.

Nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 101,2 Monaten (8,4 Jahre) betrug die Anzahl der Todesfälle bei der dritten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens bei Patienten, die in den Perjeta­ Arm randomisiert wurden, 168 Todesfälle [7,0 %] im Vergleich zu 202 Todesfällen [8,4 %] im Placebo Arm; HR=0,83; 95-%-KI [0,68; 1,02].

Die Ergebnisse der Wirk­samkeit aus der APHINITY-Studie sind in Tabelle 5 und Abbildung 3 zusammengefasst.

Tabelle 5: Gesamtwirksamkeit: ITT-Population

Abkürzungen (Tabelle 5): HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall
* Primäranalyse des invasiv-krankheitsfreien Überlebens, Stichtag 19. Dezember 2016.
** Daten der dritten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens, Stichtag 10. Januar 2022.
1. Alle Analysen stratifiziert nach Lymphknotenstatus, Protokollversion, zen­tra­lem Homonrezeptorstatus und adjuvantem Chemotherapieschema.
2. 3-Jahres-Rate ohne Er­eignis ab­ge­lei­tet von Kaplan-Meier Schätzungen.

Abbildung 3: Kaplan-Meier Kurve invasiv-krankheitsfreies Überleben

Nach 4 Jahren lag das IDFS laut Schätzung in der Grup­pe der mit Perjeta­ behandelten Patienten bei 92,3 % und in der Grup­pe der mit Placebo behandelten Patienten bei 90,6 %. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug zum Bestimmungszeitpunkt 45,4 Monate.

Ergebnisse der Subgruppen-Analyse

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigten sich deutlichere Vorteile von Perjeta­ bei Patienten in bestimmten Grup­pen mit hohem Risiko, insbesondere bei Patienten mit nodal-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Er­krankung (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Wirk­samkeitsergebnisse in den Subgruppen nach Lymphknotenstatus und Hormonrezeptorstatus¹

¹ Ergebnisse präspezifizierter Subgruppenanalysen gelten als rein deskriptiv, da für multiple Vergleiche nicht adjustiert wurde.

In der nodal-positiven Subgruppe betrug die geschätzte IDFS Rate nach 3 Jahren für die mit Perjeta­ behandelten Patienten 92,0 % und für die mit Placebo behandelten Patienten 90,2 % bzw. nach 4 Jahren 89,9 % vs. 86,7 %. In der nodal-negativen Subgruppe betrug die geschätzte IDFS Rate nach 3 Jahren 97,5 % vs. 98,4 % und nach 4 Jahren 96,2 % vs. 96,7 %, je­weils in der mit Perjeta­ behandelten bzw. mit Placebo behandelten Grup­pe. In der Hormonrezeptor-negativen Subgruppe betrug die geschätzte IDFS Rate nach 3 Jahren 92,8 % vs. 91,2 % und nach 4 Jahren 91,0 % vs. 88,7 % in der mit Perjeta­ behandelten bzw. mit Placebo behandelten Grup­pe. In der Hormonrezeptor-positiven Subgruppe lag die geschätzte IDFS Rate nach 3 Jahren bei 94,8 % vs. 94,4 % und nach 4 Jahren bei 93,0 % vs. 91,6 %, je­weils in der mit Perjeta­ behandelten bzw. mit Placebo behandelten Grup­pe.

Patienten-berichtete Ergebnisse (PRO)

Die sekundären Endpunkte umfassten die Bestimmung von Patienten-berichtetem globalem Gesundheitsstatus, Rollen- und körperlicher Funktion sowie Be­handlungssymptomen, die mit­tels der Fragebogen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23 erfasst wurden. In den Analysen der Patienten-berichteten Ergebnisse galt eine Veränderung um 10-Punkte als klinisch relevant.

Während der Chemotherapie ergaben sich für beide Be­handlungsarme klinisch relevante Veränderungen bezüglich der Skalen körperliche Funktion, globaler Gesundheitsstatus und Diarrhö.
Die durchschnittliche Verschlechterung der körperlichen Funktion ge­genüber Be­handlungsbeginn betrug -10,7 (95-%-KI -11,4; -10,0) im Perjeta­ Arm und -10,6 (95-%-KI -11,4; -9,9) im Placebo Arm. Die Verschlechterung des globalen Gesundheitsstatus betrug -11,2 (95-%-KI -12,2; -10,2) im Perjeta­ Arm und -10,2 (95-%-KI -11,1; -9,2) im Placebo Arm. Die Diarrhö-Symptomatik zeigte einen Anstieg um +22,3 (95-%-KI 21,0; 23,6) im Perjeta­ Arm vs. +9,2 (95-%-KI 8,2; 10,2) im Placebo Arm.

Während der anschließenden zielgerichteten Be­handlung kehrten die körperliche Funktion und der globale Gesundheitszustand in beiden Armen wieder auf das Ausgangsniveau zurück. Die Diarrhösymptomatik kehrte im Perjeta­ Arm nach HER2 Therapie auf das Anfangsniveau zurück. Die Hinzunahme von Perjeta­ zu Tras­tu­zu­mab plus Chemotherapie hatte keinen Einfluss auf die Rollenfunktion der Patienten im Verlauf der Studie.

Immunogenität

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA wurden die Patienten zu mehreren Zeitpunkten auf anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies, ADA) ge­gen Perjeta­ untersucht. 3,3 % (13/389 Patienten) der mit Perjeta­ behandelten Patienten und 6,7 % (25/372 Patienten) der mit Placebo behandelten Patienten wurden positiv auf ADA getestet. In der BERENICE-Studie wurden 4,1 % (16/392) der mit Perjeta­ behandelten Patienten positiv auf ADA getestet. Kei­ner der Patienten zeigte Anaphylaxien/Überempfindlichkeitsreaktionen, die eindeutig mit ADA im Zusammenhang standen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Perjeta­ eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Mit den Daten aus ver­schie­de­nen klinischen Studien der Phasen I, II und III von 481 Patienten mit un­ter­schied­lichen Arten fortgeschrittener Tu­mor­er­kran­kungen wurde eine populationspharmakokinetische Analyse durchgeführt. Die Patienten hatten Per­tu­zu­mab als Mo­no- oder Kombinationstherapie in Dosen zwischen 2 mg/kg und 25 mg/kg alle drei Wochen als 30 – 60-minütige intravenöse Infusion erhalten.

Resorption

Perjeta­ wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Verteilung

In allen klinischen Studien betrug das Verteilungsvolumen des zen­tra­len (Vc) und des peripheren (Vp) Kompartiments beim typischen Patienten 3,11 Liter bzw. 2,46 Liter.

Biotransformation

Der Metabolismus von Per­tu­zu­mab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden haupt­säch­lich katabolisch ausgeschieden.

Elimination

Die mediane Clearance (Cl) von Per­tu­zu­mab betrug 0,235 Liter/Tag und die mediane Halbwertszeit betrug 18 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Innerhalb des empfohlenen Dosierungsberei­ches wies Per­tu­zu­mab eine lineare Pharmakokinetik auf.

Ältere Patienten

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse wurde bei Patienten < 65 Jahre (n = 306) und Patienten ≥ 65 Jahre (n = 175) kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Pharmakokinetik von Per­tu­zu­mab be­ob­ach­tet.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der Wirkung von Perjeta­ auf die Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse war die Bioverfügbarkeit von Per­tu­zu­mab bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­ti­nin­clearance [CrCl] 60 ml/min bis 90 ml/min, n = 200) und mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl 30 ml/min bis 60 ml/min, n = 71) vergleichbar zu derjenigen von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl größer als 90 ml/min, n = 200). Über die gesamte Bandbreite der CrCl wurde kein Zusammenhang zwischen CrCl und der Verfügbarkeit von Per­tu­zu­mab be­ob­ach­tet (27 ml/min bis 244 ml/min).

Sonstige besondere Patientengruppen

Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede in Bezug auf Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung (japanisch vs. nicht-japanisch). Die Ausgangswerte von Al­bu­min und fettfreiem Körpergewicht waren die wichtigsten signifikanten, die Clearance beeinflussenden, Kovariablen. Die Clearance nahm bei Patienten mit anfangs hö­he­ren Al­bu­minkon­zentrationen ab und bei Patienten mit hö­he­rem fettfreiem Körpergewicht zu. Trotzdem haben Emp­find­lichkeitsanalysen in präklinischen Heterotransplantatmodellen von Tumoren, bei denen die empfohlene Dosis und das empfohlene Schema von Perjeta­ an­ge­wendet wurden, gezeigt, dass bei den Extremwerten dieser beiden Kovariablen keine signifikante Auswirkung auf die Fä­higkeit, die angestrebten Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen zu erreichen, bestand. Daher ist es nicht notwendig, die Dosierung von Per­tu­zu­mab auf der Grundlage dieser Kovariablen anzupassen.

Die PK-Ergebnisse von Per­tu­zu­mab in der NEOSPHERE- und der APHINITY-Studie stimmten mit den Prognosen aus dem vorherigen PK-Populationsmodell überein. Bei Patienten mit frühem Brustkrebs wurden im Vergleich zu Patienten mit metastasiertem Brustkrebs keine Unterschiede in der PK von Per­tu­zu­mab festgestellt.

Es wurden keine spezifischen Fertilitätsstudien bei Tieren zur Beurteilung des Einflusses von Per­tu­zu­mab durchgeführt. Aus der Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen kön­nen keine endgültigen Schlüsse in Bezug auf unerwünschte Wirkungen auf männliche Fortpflanzungsor­gane gezogen werden.

Studien zur Repro­duktionstoxizität wurden bei trächtigen Cynomolgus-Affen (zwischen dem 19. und 50. Gestationstag) mit Initialdosen von 30 mg/kg bis 150 mg/kg, gefolgt von 10 mg/kg bis 100 mg/kg alle zwei Wochen, durchgeführt. Diese Dosierungen führten zu klinisch relevanten Plasmaspiegeln (basierend auf C_max-Werten), die 2,5- bis 20-mal höher als bei der empfohlenen menschlichen Dosis waren. Die intravenöse Ver­ab­rei­chung von Per­tu­zu­mab war zwischen dem 19. und 50. Gestationstag (Phase der Organogenese) em­bryotoxisch, wobei es zwischen dem 25. und 70. Gestationstag zu ei­nem dosis­ab­hängigen Anstieg em­bryofötaler Todesfälle kam. Bei trächtigen weib­li­chen Affen, die alle zwei Wochen Per­tu­zu­mab in Dosen von entweder 10, 30 oder 100 mg/kg erhielten (2,5- bis 20-mal höher als die empfohlene menschliche Dosis basierend auf C_max), lag die Inzidenz em­bryofötaler Verluste bei 33, 50 und 85 %. Bei Kaiserschnitt am 100. Gestationstag wurden Oligohydramnie, ein verringertes relatives Lungen- und Nierengewicht und mikroskopische Nachweise renaler Hypoplasie, konsistent zu verzögerter renaler Entwicklung, in allen Dosisgruppen von Per­tu­zu­mab identifiziert. Zusätzlich und konsistent mit fötalen Wachstumshemmungen als Folge ei­ner Oligohydramnie wurden Lungenhypoplasien (1 von 6 in der 30-mg/kg- und 1 von 2 in der 100-mg/kg-Grup­pe), ven­trikuläre Septumdefekte (1 von 6 in der 30-mg/kg-Grup­pe), dünne Ventrikelwand (1 von 2 in der 100-mg/kg-Grup­pe) und klei­nere Skelettfehlbildungen (äußerlich – 3 von 6 in der 30-mg/kg-Grup­pe) be­ob­ach­tet. Bei den Nachkommen aller Be­handlungsgruppen wurde eine Per­tu­zu­mab-Exposition berichtet, mit Serumspiegeln zwischen 29 % und 40 % der maternalen Serumspiegel am 100. Gestationstag.

Wöchentliche intravenöse Ver­ab­rei­chungen von Dosen von Per­tu­zu­mab bis zu 150 mg/kg/Dosis wurden von Cynomolgus-Affen im Allgemeinen gut vertragen. Bei Dosen von 15 mg/kg und mehr wurde intermittierende, leichte, behandlungsbedingte Diarrhö festgestellt. Bei ei­nem Teil der Affen führte eine langzeitige Ver­ab­rei­chung (7 bis 26 Wochen) zu Episoden schwerer sekretorischer Diarrhö. Die Diarrhö wurde durch unterstützende Maßnahmen, einschließlich intravenöser Flüs­sig­keitsersatztherapie, erfolgreich behandelt (Ausnahme ein eingeschläfertes Tier, Dosis 50 mg/kg).

Es­sig­säu­re 99 %
His­ti­din
Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 20
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Glu­ko­selösung (5%ig) sollte nicht zur Verdünnung von Perjeta­ verwendet werden, da es chemisch und physikalisch in dieser Art von Lö­sung instabil ist.

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

2 Jahre.

Ver­dün­nte Lö­sung

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 30 °C und bis zu 30 Tage bei lichtgeschützter Lagerung bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen nach Anbruch in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten im Normal­fall 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Glasart I) mit Stopfen (Butylgummi) mit 14 ml Lö­sung.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Perjeta­ enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Deswegen muss darauf geachtet werden, dass die Sterilität der zubereiteten Infusionslösung gewährleistet ist. Die Zu­be­reitung sollte daher durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal erfolgen.

Perjeta­ ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. 14 ml Konzentrat von Perjeta­ sollte aus der Durchstechflasche unter Verwendung ei­ner ste­rilen Nadel und Spritze aufgezogen und in 250 ml PVC oder nicht-PVC Poly­olefin Infusionsbeuteln mit 9 mg/ml (0,9%iger) oder alterna­tiv mit 4,5 mg/ml (0,45%iger) Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung ver­dünnt werden. Nach der Verdünnung sollte 1 ml der Lö­sung für die Initialdosis, für die zwei Durchstechflaschen benötigt werden, ca. 3,02 mg Per­tu­zu­mab (840 mg/278 ml) und für die Erhaltungsdosis, für die eine Durchstechflasche benötigt wird, ca. 1,59 mg Per­tu­zu­mab (420 mg/264 ml) enthalten.
Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lö­sung ohne Schaumbildung zu mischen.

Arzneimit­tel für die paren­te­ra­le Anwendung sind vor der Anwendung optisch auf Schwebstoffe und Verfärbungen zu überprüfen. Wenn Schwebstoffe oder Verfärbungen be­ob­ach­tet werden, darf die Lö­sung nicht verwendet werden. Nach der Zu­be­reitung sollte die Infusion umgehend an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Perjeta­ ist kompatibel mit Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) oder nicht-PVC Poly­olefin-Beuteln, einschließlich Poly­ethy­len.