Xarelto® 2,5 mg Filmtabletten

Xarelto, zusätzlich eingenommen zu Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (ASS) allein oder zu ASS plus Clo­pi­do­grel oder Ti­clo­pi­din, ist bei erwachsenen Patienten indiziert zur Prophylaxe atherothrombotischer Er­eignisse nach ei­nem aku­ten Koronarsyndrom (ACS) mit erhöhten kardialen Biomarkern (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Xarelto, zusätzlich eingenommen zu Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (ASS), ist indiziert zur Prophylaxe atherothrombotischer Er­eignisse bei erwachsenen Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) oder symptomatischer peripherer ar­te­ri­eller Verschlusserkrankung (pAVK) und ei­nem hohen Risiko für ischämische Er­eignisse.

Dosierung
Die empfohlene Dosis ist 2,5 mg zweimal täglich.

• ACS

Patienten, die Xarelto 2,5 mg zweimal täglich einnehmen, sollten ebenfalls eine Tagesdosis von 75 ‑ 100 mg ASS oder eine Tagesdosis von 75 ‑ 100 mg ASS zusätzlich zu entweder ei­ner Tagesdosis von 75 mg Clo­pi­do­grel oder ei­ner üblichen Tagesdosis von Ti­clo­pi­din einnehmen.

Bei der Be­handlung sollte bei jedem einzelnen Patienten regelmäßig eine Nutzen-Risiko-Abwägung in Hinblick auf ischämische Er­eignisse und Blu­tungs­ri­si­ko erfolgen. Über eine Verlängerung der Be­handlung über 12 Monate hinaus sollte auf in­di­vi­du­el­ler Ba­sis entschieden werden, da es nur begrenzte Er­fahrungen über einen Zeitraum bis zu 24 Monate gibt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung mit Xarelto sollte so bald wie möglich nach der Stabilisierung des ACS-Er­eignisses (einschließlich Revaskularisationsmaßnahmen) erfolgen, jedoch frühestens 24 Stunden nach Einweisung in ein Krankenhaus und zu dem Zeitpunkt, an dem eine Therapie mit parenteral verabreichten Antikoagulanzien üblicherweise abgesetzt wird.

• KHK/pAVK

Patienten, die Xarelto 2,5 mg zweimal täglich einnehmen, sollten ebenfalls eine Tagesdosis von 75 ‑ 100 mg ASS einnehmen.

Bei Patienten nach er­folg­rei­cher Revaskularisationsmaßnahme der unteren Ex­tre­mi­tä­ten (chirurgisches oder endovaskuläres Verfahren einschließlich Hybrideingriffen) aufgrund ei­ner symptomatischen pAVK darf die Be­handlung erst nach Einsetzen der Hämostase aufgenommen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­hand­lungs­dauer sollte auf Ba­sis regelmä­ßi­ger Untersuchungen für jeden Patienten individuell bestimmt werden. Dabei sollte das Risiko für thrombotische Er­eignisse ge­genüber dem Blu­tungs­ri­si­ko berücksichtigt werden.

• ACS, KHK/pAVK

Gleichzeitige Anwendung mit ei­ner Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tionshemmung
Bei Patienten mit ei­nem aku­ten thrombotischen Er­eignis oder ei­nem vaskulären Eingriff und dem Bedarf ei­ner dualen Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tionshemmung sollte die Fortsetzung der Be­handlung mit Xarelto 2,5 mg zweimal täglich in Abhängigkeit von der Art des Er­eignisses oder der Prozedur und dem Be­handlungsschema der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tionshemmung bewertet werden.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xarelto 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ei­ner dualen Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tionshemmung wurden bei folgenden Patienten untersucht:

• Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS, in Kombination mit ASS plus Clo­pi­do­grel/Ti­clo­pi­din (siehe Abschnitt 4.1) und

• Patienten nach ei­ner kürzlich erfolgten Revaskularisationsmaßnahme der unteren Ex­tre­mi­tä­ten aufgrund ei­ner symptomatischen pAVK, in Kombination mit ASS und ggf. kurzzeitiger Anwendung von Clo­pi­do­grel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Versäumte Dosis
Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient die übliche Dosis zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt wie empfohlen einnehmen. Es sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Umstellung von Vi­ta­min‑K‑Antagonisten (VKA) auf Xarelto
Wenn Patienten von VKAs auf Xarelto umgestellt werden, könnten die In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio (INR) ‑Werte nach der Einnahme von Xarelto fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist zur Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung von Xarelto nicht aussagekräftig und sollte deshalb nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Xarelto auf Vi­ta­min‑K‑Antagonisten (VKA)
Es be­steht die Möglichkeit ei­ner nicht ange­mes­senen Antikoagulation während der Umstellung von Xarelto auf VKA. Eine kontinuierlich ange­mes­sene Antikoagulation muss während jeder Umstellung auf ein alterna­ti­ves Antikoagulans sicher­ge­stellt sein. Es muss beachtet werden, dass Xarelto zu ei­ner erhöhten INR beitragen kann.
Bei Patienten, die von Xarelto auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR ≥ 2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA an­ge­wendet werden, gefolgt von ei­ner VKA‑Dosierung, die sich an den INR‑Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Xarelto und VKA einnehmen, sollte die INR-Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vor­her­ge­hen­den Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme von Xarelto erfolgen. Sobald Xarelto abgesetzt ist, kann eine zuverlässige INR‑Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Xarelto
Bei Patienten, die momentan ein paren­te­ra­les Antikoagulans verabreicht bekommen, ist das paren­te­ra­le Antikoagulans abzusetzen. Mit Xarelto ist 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt, zu dem die nächste geplante Ver­ab­rei­chung des paren­te­ra­len Arzneimit­tels (z.B. niedermolekulare He­pa­rine) fällig wäre, oder zum Zeitpunkt des Absetzens ei­nes kontinuierlich verabreichten paren­te­ra­len Arzneimit­tels (z.B. intravenös verabreichtes un­fraktioniertes He­pa­rin) zu beginnen.

Umstellung von Xarelto auf parenteral verabreichte Antikoagulanzien
Die erste Dosis des paren­te­ra­len Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Xarelto Dosis eingenommen werden sollte.

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance 15 ‑ 29 ml/min) weisen auf signifikant erhöhte Ri­va­ro­xa­ban Plasmakon­zentrationen hin. Deshalb ist Xarelto bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin‑Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Bei Patienten mit ei­ner leichten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance 50 ‑ 80 ml/min) oder mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance 30 ‑ 49 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Xarelto ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit Le­bererkrankungen, die mit ei­ner Koagulopathie und ei­nem klinisch relevanten Blu­tungs­ri­si­ko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ältere Patienten
Keine Dosis­an­pas­sung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)
Mit zunehmendem Alter steigt das Blu­tungs­ri­si­ko (siehe Abschnitt 4.4).

Körpergewicht
Keine Dosis­an­pas­sung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Geschlecht
Keine Dosis­an­pas­sung (siehe Abschnitt 5.2)

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xarelto 2,5 mg Ta­blet­ten bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung von Xarelto 2,5 mg Ta­blet­ten bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung
Xarelto ist zum Einnehmen.
Die Ta­blet­ten kön­nen unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Zerklei­nern von Ta­blet­ten
Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Ta­blet­ten als Ganzes zu schlucken, kön­nen Xarelto-Ta­blet­ten unmit­telbar vor der Anwendung auch zerstoßen und mit Was­ser oder Ap­felmus gemischt und dann eingenommen werden.
Zerstoßene Ta­blet­ten kön­nen auch über eine Magensonde verabreicht werden (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Akute, klinisch relevante Blutungen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies kön­nen unter anderem aku­te oder kürzlich aufgetretene gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzerationen, maligne Neo­pla­sien mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene in­tra­kra­ni­el­le Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspi­nale oder intraze­re­brale vaskuläre Anomalien sein.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. un­fraktionierte He­pa­rine (UFH), niedermolekulare He­pa­rine (Eno­xa­pa­rin, Dal­te­pa­rin etc.), He­pa­rinderivate (Fon­da­pa­ri­nux etc.), orale Antikoagulanzien (War­farin, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, Api­xa­ban etc.), außer in der speziellen Situation der Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit ei­nes zen­tralvenösen oder ar­te­ri­ellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Be­handlung nach ACS mit ei­ner plättchenhemmenden Be­handlung bei Patienten mit anamnestischen Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Be­handlung von KHK/pAVK mit ASS bei Patienten mit früherem hämorrhagischen oder lakunären Schlaganfall oder ei­nem Schlaganfall im vergangenen Monat (siehe Abschnitt 4.4).

Le­bererkrankungen, die mit ei­ner Koagulopathie und ei­nem klinisch relevanten Blu­tungs­ri­si­ko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Bei ACS-Patienten wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Xarelto 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit den Plättchenhemmern ASS allein oder ASS plus Clo­pi­do­grel/Ti­clo­pi­din untersucht.
Bei Patienten mit hohem Risiko für ischämische Er­eignisse und mit KHK/pAVK wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Xarelto 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS untersucht.
Bei Patienten nach ei­ner kürzlich erfolgten Revaskularisationsmaßnahme der unteren Ex­tre­mi­tä­ten aufgrund ei­ner symptomatischen pAVK wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Xarelto 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit dem Plättchenhemmer ASS allein oder mit ASS plus kurzzeitiger Anwendung von Clo­pi­do­grel untersucht. Bei Bedarf sollte die duale Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tionshemmung mit Clo­pi­do­grel von kurzer Dauer sein; eine langfristige duale Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tionshemmung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung in Kombination mit anderen Plättchenhenmmern, wie z.B. Pra­su­grel oder Ti­ca­gre­lor, wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Eine klinische Überwachung in Über­ein­stimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wird während der gesamten Be­hand­lungs­dauer empfohlen.

Blu­tungs­ri­si­ko
Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Xarelto einnehmen, sorgfältig auf Blutungsanzeichen be­ob­ach­tet werden. Bei Fällen mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko wird empfohlen, es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe von Xarelto sollte bei Auftreten ei­ner schweren Blutung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleim­haut­blu­tun­gen (z.B. Nasenbluten, gingivale, gas­tro­in­tes­ti­nale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter Mens­tru­a­tionsblutungen) und An­ämie während der Langzeitbehandlung unter Ri­va­ro­xa­ban häufiger be­ob­ach­tet, wenn diese zusätzlich zur einfachen oder dualen plättchenhemmenden Therapie erfolgte. Deshalb könnte zusätzlich zur ange­mes­senen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für ange­mes­sen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko. Daher sollte die Anwendung von Xarelto zusammen mit ei­ner dualen plättchenhemmenden Therapie bei Patienten mit bekanntem Blu­tungs­ri­si­ko ge­gen den Nutzen hinsichtlich der Prophylaxe von atherothrombotischen Er­eignissen abgewogen werden. Zusätzlich müssen diese Patienten nach Be­handlungsbeginn sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen und An­ämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Bei jedem ungeklärten Hämoglobin‑ oder Blutdruckabfall sollte nach ei­ner Blutungsquelle gesucht werden.

Obwohl die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kön­nen die mit ei­nem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor Xa-Test bestimmten Ri­va­ro­xa­ban-Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die Kenntnis der Ri­va­ro­xa­ban-Exposition helfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen, z.B. bei Überdosierung und Notfalloperationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance < 30 ml/min) kann der Ri­va­ro­xa­ban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6‑fach), was zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen kann. Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin‑Clearance von 15 ‑ 29 ml/min ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin‑Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance 30 ‑ 49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimit­tel erhalten, die zu erhöhten Ri­va­ro­xa­ban Plasmaspiegeln führen, ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln
Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Be­handlung mit Azol‑Antimykotika (wie Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol und Po­sa­co­na­zol) oder HIV‑Pro­te­aseinhibitoren (z.B. Ri­to­na­vir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke In­hi­bi­toren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und kön­nen daher die Plasmakon­zentration von Ri­va­ro­xa­ban in ei­nem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel 2,6‑fach), was zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Ge­rinnung wirkenden Arzneimit­teln wie nicht‑steroidalen Antirheumatika (NSARs), Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (ASS) und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern oder selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI, selective se­rotonin reuptake inhibitors) und Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI, se­rotonin norepinephrine reuptake inhibitors) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko ei­ner ulzerativen gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankung kann eine ange­mes­sene pro­phy­laktische Be­handlung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Patienten, die mit Xarelto und Plättchenhemmern behandelt werden, sollten nur dann gleichzeitig mit NSARs behandelt werden, wenn der Nutzen das Blu­tungs­ri­si­ko überwiegt.

Weitere Risikofak­toren für Blutungen
Wie andere Antithrombotika, wird auch Ri­va­ro­xa­ban nicht bei Patienten empfohlen, die ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko aufweisen, wie z.B. bei:

• angeborenen oder erworbenen Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen

• nicht ein­ge­stel­lter schwerer ar­te­ri­eller Hypertonie

• anderen Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts ohne aktive Ulzeration, die möglicherweise zu Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen führen kön­nen (z.B. entzündliche Darmerkrankung, Ösophagitis, Gas­tri­tis und gastro‑ösophageale Refluxkrankheit)

• vaskulärer Retinopathie

• Bronchiektasien oder pulmonaler Blutung in der Anamnese

Es sollte mit Vorsicht bei ACS- und KHK/pAVK-Patienten an­ge­wendet werden, die:

• ≥ 75 Jahre sind, wenn sie zusätzlich mit ASS allein oder mit ASS plus Clo­pi­do­grel oder Ti­clo­pi­din behandelt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Be­handlung sollte regelmäßig individuell beurteilt werden.

• ein nied­ri­geres Körpergewicht (< 60 kg) aufweisen, wenn sie zusätzlich mit ASS allein oder mit ASS plus Clo­pi­do­grel oder Ti­clo­pi­din behandelt werden.

• KHK-Patienten mit schwerer symptomatischer Herzinsuffizienz. Studiendaten deuten darauf hin, dass diese Patienten nur geringfügig von ei­ner Be­handlung mit Ri­va­ro­xa­ban profitieren (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Krebs
Bei Patienten mit maligner Er­krankung kann gleichzeitig ein erhöhtes Blutungs- und Thromboserisiko be­stehen. Der individuelle Nutzen ei­ner antithrombotischen Be­handlung sollte bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung in Abhängigkeit von Tumorlokalisation, antineoplastischer Therapie und Stadium der Er­krankung ge­gen das Blu­tungs­ri­si­ko abgewogen werden. Tumore im Gastroin­tes­ti­nal- oder Urogenitaltrakt wurden mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko während ei­ner Ri­va­ro­xa­ban-Therapie in Verbindung gebracht.
Bei Patienten mit malignen Neo­pla­sien mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko ist die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit künstlichen Herzklappen
Ri­va­ro­xa­ban sollte nicht zur Thromboprophylaxe bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen kürzlich eine Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) durchgeführt wurde. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xarelto wurden bei Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht; daher liegen keine Daten vor, die eine ange­mes­sene antikoagulatorische Wirkung von Xarelto in dieser Patientengruppe belegen. Die Be­handlung mit Xarelto wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit ei­nem Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom
Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Ri­va­ro­xa­ban werden nicht für Patienten mit ei­ner Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Be­handlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit ei­ner Vi­ta­min-K-Antagonisten-Therapie mit ei­ner erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Er­eignisse verbunden sein.

Patienten mit anamnestischem Schlaganfall und/oder TIA

Patienten mit ACS
Xarelto 2,5 mg ist kon­tra­in­di­ziert zur Be­handlung nach ei­nem ACS bei Patienten mit Schlaganfall oder TIA in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.3). Es wurden einige ACS-Patienten mit anamnestischen Schlaganfall oder TIA untersucht, die wenigen verfügbaren Daten zur Wirk­samkeit weisen aber darauf hin, dass diese Patienten nicht von der Be­handlung profitieren.

Patienten mit KHK/pAVK
KHK/pAVK-Patienten mit früherem hämorrhagischen oder lakunären Schlaganfall oder ei­nem ischämischen, nicht lakunären Schlaganfall im vergangenen Monat wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten nach ei­ner kürzlich erfolgten Revaskularisationsmaßnahme der unteren Ex­tre­mi­tä­ten aufgrund ei­ner symptomatischen pAVK mit Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte wurden nicht untersucht. Die Be­handlung mit Xarelto 2,5 mg sollte bei diesen Patienten unter dualer Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tionshemmung vermieden werden.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder ‑punktion
Bei der Anwendung von neuroaxialer Anästhesie (Spinal/Epiduralanästhesie) oder Spinal/Epiduralpunktion kön­nen bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Prävention thromboembolischer Kom­plikationen behandelt werden, epidurale oder spi­nale Hämatome, die zu langfristiger oder dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses Risiko kann durch die postoperative Verwendung ei­nes epiduralen Verweilkatheters oder der gleichzeitigen Anwendung von anderen, auf die Ge­rinnung wirkenden Arzneimit­teln erhöht sein. Das Risiko kann auch bei trau­matischer oder wiederholter Spinal/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z.B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine Di­a­gno­se­stel­lung und Be­handlung dringend erforderlich. Vor ei­nem neuroaxialen Eingriff sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden sollen oder Patienten, die zur Vermeidung ei­ner Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potentiellen Nutzen ge­gen das Risiko abwägen. Es gibt keine klinischen Er­fahrungen zur Anwendung von Xarelto 2,5 mg und Plättchenhemmern in diesen Situationen. Die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer sollten ent­sprechend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation abgesetzt werden.
Um das po­ten­zielle Blu­tungs­ri­si­ko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban und neuronaler (epidural/spi­nal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Ri­va­ro­xa­ban berücksichtigt werden. Die Anlage oder Entfernung ei­nes Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban als gering eingeschätzt wird (siehe Abschnitt 5.2). Der exakte Zeitpunkt, wann bei jedem Patienten eine möglichst geringe antikoagulatorische Wirkung erreicht wird, ist jedoch nicht bekannt.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen
Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte Xarelto 2,5 mg mindestens 12 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden, falls dies möglich ist und der Arzt es aus klinischer Sicht vertreten kann. Wenn der Patient sich ei­ner geplanten Operation unterziehen muss und eine plättchenhemmende Wirkung unerwünscht ist, sollten Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer ent­sprechend der Verschreibungsinformation des Herstellers abgesetzt werden.
Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte Blu­tungs­ri­si­ko ge­genüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
Xarelto sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention sobald wie möglich wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine nach Beurteilung des behandelnden Arztes ange­mes­sene Hämostase eingesetzt hat (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Mit zunehmendem Alter kann sich das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Dermatologische Reaktionen
Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom/toxisch epidermaler Nekrolyse und DRESS-Syn­drom, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassung in Verbindung mit der Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginn der Therapie scheinen die Patienten das höchste Risiko für diese Reaktionen zu haben: Das Auftreten der Reaktion erfolgte in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten Be­handlungswochen. Ri­va­ro­xa­ban muss beim ersten Auftreten von schwerem Haut­aus­schlag (insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend), oder jedem anderen Anzeichen von Über­emp­find­lich­keit in Verbindung mit Schleimhautläsionen abgesetzt werden.

Informationen über sonstige Be­stand­tei­le
Xarelto enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, völligem Lactase‑Mangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

CYP3A4- und P‑gp-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban und Ke­to­con­azol (400 mg einmal täglich) oder Ri­to­na­vir (600 mg zweimal täglich) führte zu ei­nem 2,6‑fachen bzw. 2,5‑fachen Anstieg der mittleren AUC sowie zu ei­nem 1,7‑fachen bzw. 1,6‑fachen Anstieg der mittleren C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Der Anstieg ging mit ei­ner signifikanten Zunahme der pharmakodynamischen Wirkung einher, was zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen kann. Deshalb wird die Anwendung von Xarelto bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Be­handlung mit Azol‑Antimykotika wie Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol und Po­sa­co­na­zol oder mit HIV‑Pro­te­aseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke In­hi­bi­toren sowohl von CYP3A4 als auch von P‑gp (siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirk­stof­fen, die nur einen der Eliminationswege von Ri­va­ro­xa­ban, entweder CYP3A4 oder P‑gp, stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakon­zentration von Ri­va­ro­xa­ban in ei­nem geringeren Ausmaß erhöhen. Clari­thro­mycin (500 mg zweimal täglich) beispielsweise, ein starker In­hi­bi­tor von CYP3A4 und moderater In­hi­bi­tor von P‑gp, führte zu ei­nem 1,5‑fachen Anstieg der mittleren AUC und ei­nem 1,4‑fachen Anstieg der C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Die Wechselwirkung mit Clari­thro­mycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung: siehe Abschnitt 4.4).

Ery­thro­my­cin (500 mg dreimal täglich), ein moderater In­hi­bi­tor von CYP3A4 und P‑gp, führte zu ei­nem 1,3‑fachen Anstieg der mittleren AUC und C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Die Wechselwirkung mit Ery­thro­my­cin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein.
Bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung führte Ery­thro­my­cin (500 mg dreimal täglich) im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu ei­nem 1,8‑fachen Anstieg der mittleren AUC und ei­nem 1,6‑fachen Anstieg der C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Bei Patienten mit mit­telgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung induzierte Ery­thro­my­cin ge­genüber Personen mit normaler Nierenfunktion einen 2,0‑fachen Anstieg der mittleren AUC und einen 1,6‑fachen Anstieg der C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Der Effekt von Ery­thro­my­cin ist additiv zu dem der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitt 4.4).

Flu­cona­zol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4-In­hi­bi­tor betrachtet wird, führte zu ei­nem 1,4‑fachen Anstieg der mittleren Ri­va­ro­xa­ban AUC und ei­nem 1,3‑fachen Anstieg der mittleren C_max. Die Wechselwirkung mit Flu­cona­zol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung: siehe Abschnitt 4.4).

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dro­ne­da­ron, sollte eine gleichzeitige Gabe mit Ri­va­ro­xa­ban vermieden werden.

Antikoagulanzien
Bei kombinierter Gabe von Eno­xa­pa­rin (40 mg Einmalgabe) mit Ri­va­ro­xa­ban (10 mg Einmalgabe) wurde ein additiver Effekt auf die Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät ohne wei­te­re Auswirkungen auf die Ge­rinnungstests (PT, aPTT) be­ob­ach­tet. Eno­xa­pa­rin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban.
Wegen des erhöhten Blu­tungs­ri­si­kos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere Antikoagulanzien erhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSARs/Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer
Bei gleichzeitiger Gabe von Ri­va­ro­xa­ban (15 mg) und 500 mg Na­pro­xen wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blu­tungs­zeit be­ob­ach­tet. Einzelne Patienten kön­nen jedoch eine verstärkte pharmakodynamische Wirkung zeigen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ri­va­ro­xa­ban und 500 mg Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen be­ob­ach­tet.
Clo­pi­do­grel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Ri­va­ro­xa­ban (15 mg). Jedoch wurde bei ei­ner Subgruppe von Patienten eine relevante Zunahme der Blu­tungs­zeit festgestellt, die nicht mit der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion, dem P‑Selektin‑ oder dem GPIIb/IIIa–Rezeptor–Level korrelierte.
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs (einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re) plus Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern behandelt werden, da für diese Arzneimit­tel ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko bekannt ist (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI
Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder SNRI ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko be­stehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf Thrombozyten beschrieben wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen Entwicklungsprogramm für Ri­va­ro­xa­ban wurden in allen Be­handlungsgruppen numerisch hö­he­re Raten schwerer oder nicht schwerer klinisch relevanter Blutungen be­ob­ach­tet.

War­farin
Eine Umstellung von Patienten vom Vi­ta­min‑K‑Antagonisten War­farin (INR 2,0 bis 3,0) auf Ri­va­ro­xa­ban (20 mg) oder von Ri­va­ro­xa­ban (20 mg) auf War­farin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhte die Prothrombin‑Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden be­ob­ach­tet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Faktor Xa-Ak­ti­vi­tät und das endogene Throm­binpotential additiv waren.
Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Ri­va­ro­xa­ban während der Umstellungszeit erwünscht ist, kön­nen die Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät, PiCT und Heptest verwendet werden, da diese Tests durch War­farin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten War­farindosis wiesen alle Tests (einschließlich PT, aPTT, Hemmung der Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät und ETP) nur die Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban nach.
Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von War­farin während der Umstellungszeit erwünscht ist, kann die INR‑Messung zum Zeitpunkt C_trough von Ri­va­ro­xa­ban verwendet werden (24 Stunden nach vorheriger Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nur geringfügig durch Ri­va­ro­xa­ban beeinträchtigt wird.
Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen War­farin und Ri­va­ro­xa­ban be­ob­ach­tet.

CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe von Ri­va­ro­xa­ban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu ei­ner Abnahme der mittleren AUC von Ri­va­ro­xa­ban um ca. 50 % und damit zu ei­ner verminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Ri­va­ro­xa­ban und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal oder Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum)) kann ebenfalls die Plasmakon­zentration von Ri­va­ro­xa­ban senken. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren vermieden werden, es sei denn, der Patient wird engmaschig auf Zeichen und Symptome ei­ner Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien
Bei gleichzeitiger Gabe von Ri­va­ro­xa­ban und Mi­da­zo­lam (Substrat von CYP3A4), Di­go­xin (Substrat von P‑gp), Ator­va­sta­tin (Substrat von CYP3A4 und P‑gp) oder Ome­pra­zol (Protonenpumpenhemmer) wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen be­ob­ach­tet. Ri­va­ro­xa­ban hat weder eine inhibierende noch induzierende Wirkung auf relevante CYP-Isoenzyme, wie z.B. CYP3A4.
Es wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrungsmit­teln be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2).

Laborparameter
Die Ge­rinnungsparameter (z.B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die Wirkungsweise von Ri­va­ro­xa­ban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

Schwangerschaft
Sicherheit und Wirk­samkeit von Xarelto bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blu­tungs­ri­si­kos und der nachgewiesenen Plazentagängigkeit von Ri­va­ro­xa­ban ist Xarelto während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten vermeiden, während der Be­handlung mit Ri­va­ro­xa­ban schwanger zu werden.

Stillzeit
Sicherheit und Wirk­samkeit von Xarelto bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ri­va­ro­xa­ban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Xarelto während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung verzichtet werden soll / die Be­handlung zu unterbrechen ist.

Fertilität
Es liegen keine speziellen Studien mit Ri­va­ro­xa­ban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Fertilität am Men­schen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Xarelto hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (ge­le­gentlich auftretend) und Schwindel (häufig auftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Ri­va­ro­xa­ban wurde in dreizehn pivotalen Phase‑III‑Studien untersucht (siehe Tabelle 1).

Insgesamt wurden 69.608 erwachsene Patienten in neunzehn Phase‑III-Studien und 488 pädiatrische Patienten in zwei Phase‑II-Studien und zwei Phase‑III-Studien mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt.

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und maximale Be­hand­lungs­dauer in Phase-III-Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Ri­va­ro­xa­ban waren Blutungen (Tabelle 2) (siehe auch Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten). Bei den Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden, handelte es sich um Epistaxis (4,5 %) und Blutungen im Gastroin­tes­ti­naltrakt (3,8 %).

Tabelle 2: Er­eignisraten für Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in den abgeschlossenen Phase‑III-Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt wurden

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten der von erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen mit Xarelto sind in Tabelle 3 nach Sys­tem­or­gan­klas­sen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst.

Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten in den Phase–III-Studien oder bei Anwendung nach der Markteinführung* sowie bei pädiatrischen Patienten in zwei Phase‑II-Studien und zwei Phase‑III-Studien berichtet wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Aufgrund sei­ner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Xarelto mit ei­nem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Ge­we­be oder Organ verbunden sein, die zu ei­ner posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere (einschließlich ei­nes tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lo­ka­li­sa­tion und Grad oder Ausmaß der Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9 „Maßnahmen bei Blutungen“).
In den klinischen Studien wurden Schleim­haut­blu­tun­gen (z.B. Nasenbluten, gingivale, gas­tro­in­tes­ti­nale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter Mens­tru­a­tionsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Ri­va­ro­xa­ban häufiger be­ob­ach­tet als unter VKA Be­handlung. Deshalb könnte zusätzlich zur ange­mes­senen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für ange­mes­sen gehalten wird.
Das Blu­tungs­ri­si­ko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z.B. bei Patienten mit nicht ein­ge­stel­lter, schwerer ar­te­ri­eller Hypertonie und/oder bei Patienten, mit gleichzeitiger die Hämostase beeinflussender Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4 „Blu­tungs­ri­si­ko“). Die Mens­tru­a­tionsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen. Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopf­schmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Folgen ei­ner Anämie wurden in einigen Fällen Symptome ei­ner kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris be­ob­ach­tet.
Bekannte Kom­plikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und Nie­ren­ver­sa­gen aufgrund ei­ner Hypoperfusion sowie eine Antikoagulanzien-assoziierte Nephropathie, wurden unter Xarelto berichtet. Deshalb muss bei der Beurteilung ei­nes jeden Patienten unter Be­handlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit ei­ner Blutung in Betracht gezogen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

In seltenen Fällen wurde über Überdosierungen von bis zu 1.960 mg berichtet. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient sorgfältig auf Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen oder andere Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt „Maßnahmen bei Blutungen“). Wegen der eingeschränkten Resorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg Ri­va­ro­xa­ban oder mehr ein Wirkungsmaximum ohne einen wei­te­ren Anstieg der mittleren Plasmaexposition erwartet.
Ein spezifisches, neu­tralisierendes Arzneimit­tel (Andexanet al­fa) zur Antagonisierung der pharmakodynamischen Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban ist verfügbar (siehe Fachinformation von Andexanet al­fa).
Um die Resorption von Ri­va­ro­xa­ban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz von Ak­tiv­koh­le in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Blutungen
Beim Auftreten ei­ner Blutungskomplikation bei mit Ri­va­ro­xa­ban behandelten Patienten sollte die nächste Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban verschoben oder die Therapie, soweit erforderlich, abgebrochen werden. Ri­va­ro­xa­ban hat eine Halbwertszeit von et­wa 5 bis 13 Stunden (siehe Abschnitt 5.2). Die Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden. Eine ange­mes­sene symptomatische Be­handlung wie et­wa eine mechanische Kompression (z.B. bei schwerer Epistaxis), chirurgische Hämostase mit Verfahren zur Blu­tungs­kontrolle, Flüs­sig­keitsersatz und Kreislaufunterstützung, Blutprodukte (Ery­thro­zy­tenkon­zentrat oder gefrorenes Frischplasma, abhängig von einhergehender An­ämie oder Koagulopathie) oder Thrombozytenkon­zentrat könnte bei Bedarf an­ge­wendet werden.
Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, sollte ei­nes der folgenden Prozedere erwogen werden: entweder die Gabe ei­nes spezifischen, die Wirkung von Faktor-Xa-In­hi­bi­toren neu­tralisierenden Arzneimit­tels (Andexanet al­fa), welches die pharmakodynamische Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban antagonisiert; alterna­tiv die Gabe ei­nes spezifischen Prokoagulans, wie z.B. ein Prothrombin Kom­plex Konzentrat (PPSB), ein ak­ti­viertes Prothrombin Kom­plex Konzentrat (aPCC) oder ein re­kom­bi­nan­ter Faktor VIIa (r‑FVIIa). Zurzeit liegen jedoch nur sehr begrenzte klinische Er­fahrungen mit der Anwendung dieser Arzneimit­tel bei mit Ri­va­ro­xa­ban behandelten Patienten vor. Die Empfehlung beruht ebenso auf begrenzten präklinischen Daten. Eine erneute Gabe von re­kom­bi­nan­tem Faktor VIIa sollte in Abhängigkeit der Besserung der Blutung erwogen und titriert werden. Zur Be­handlung schwerer Blutungen sollte -wenn verfügbar- ein Hämostaseologe hinzugezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Pro­ta­min­sul­fat und Vi­ta­min K die antikoagulatorische Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban beeinflussen. Es liegen begrenzte Er­fahrungen zur Anwendung von Tra­ne­xam­säu­reund keine Er­fahrungen mit Ami­nokapronsäure und Apro­ti­nin bei Patienten vor, die mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt wurden. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe für einen Nutzen noch Er­fahrungen mit der Gabe des systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Patienten, die mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt werden. Wegen sei­ner hohen Plas­ma­pro­teinbindung ist nicht zu erwarten, dass Ri­va­ro­xa­ban dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor-Xa-In­hi­bi­toren, ATC‑Code: B01AF01

Wirkmechanismus
Ri­va­ro­xa­ban ist ein hoch selektiver, direkter In­hi­bi­tor von Faktor Xa, der oral bioverfügbar ist. Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der Blut­ge­rinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Throm­bin als auch die Entstehung von Thromben inhibiert wird. Ri­va­ro­xa­ban inhibiert Throm­bin (ak­ti­vierter Faktor II) nicht und es konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen
Beim Men­schen wurde eine dosis­abhängige Inhibition der Faktor Xa‑Aktivität be­ob­ach­tet. Die Pro­throm­bin­zeit (PT) wird von Ri­va­ro­xa­ban bei Verwendung von Neoplastin als Reagenz dosis­abhängig und in enger Korrelation zur Plasmakon­zentration (r = 0,98) beeinflusst. Andere Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen, da der INR Test nur für Kumarine kalibriert und validiert ist, und nicht für andere Antikoagulanzien verwendet werden kann.
In ei­ner klinischen pharmakologischen Studie über die Aufhebung der pharmakodynamischen Effekte von Ri­va­ro­xa­ban bei gesunden Erwachsenen (n=22) wurde die Wirkung zweier verschiedener Arten von PCC, ei­nem 3-Faktoren-PCC (Faktoren II, IX und X) und ei­nem 4-Faktoren-PCC (Faktoren II, VII, IX und X), je­weils in Einzeldosen (50 IE/kg), ausgewertet. Das 3-Faktoren-PCC re­du­zierte die mittlere Neoplastin-PT um et­wa 1,0 Sekunde innerhalb von 30 Minuten, während mit dem 4-Faktoren-PCC eine Reduzierung um et­wa 3,5 Sekunden be­ob­ach­tet wurde. Im Gegensatz zum 4-Faktoren-PCC hatte das 3-Faktoren-PCC einen stärkeren und schnelleren Gesamteffekt, die Veränderungen in der endogenen Throm­binbildung aufzuheben (siehe Abschnitt 4.9).
Die ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls dosis­abhängig verlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der pharmakodynamischen Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban empfohlen. Während der Be­handlung mit Ri­va­ro­xa­ban ist ein Monitoring der Ge­rinnungsparameter in der klinischen Routine nicht erforderlich. Wenn dieses jedoch klinisch angezeigt ist, können die Ri­va­ro­xa­ban-Spiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Tests bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
ACS
Das klinische Entwicklungsprogramm für Ri­va­ro­xa­ban wurde geplant, um die Wirk­samkeit von Ri­va­ro­xa­ban bei der Prophylaxe kardiovaskulärer (KV) Mortalität, Myo­kard­infarkt (MI) oder Schlaganfall bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS (ST-Streckenhebungs-Myo­kard­infarkt [STEMI], Nicht-ST-Streckenhebungs-Myo­kard­infarkt [NSTEMI] oder instabiler Angina [IA]) zu zeigen. In der pivotalen dop­pel­blinden ATLAS ACS 2 TIMI 51‑Studie wurden 15.526 Patienten im Verhältnis 1:1:1 ei­ner von drei Be­handlungsgruppen randomisiert zugeteilt: Ri­va­ro­xa­ban 2,5 mg oral zweimal täglich, 5 mg oral zweimal täglich oder Placebo zweimal täglich zusätzlich verabreicht zu ASS allein oder zu ASS plus ei­nem Thienopyridin (Clo­pi­do­grel oder Ti­clo­pi­din). Patienten mit ei­nem ACS, die jünger als 55 Jahre waren, hatten zusätzlich entweder Diabetes mellitus oder einen vorangegangenen Myo­kard­infarkt. Die mittlere Be­handlungszeit lag bei 13 Monaten, insgesamt betrug die Be­hand­lungs­dauer bis nahezu 3 Jahre. 93,2 % der Patienten erhielten gleichzeitig ASS zusammen mit ei­ner Thienopyridin-Be­handlung und 6,8 % erhielten nur ASS. Von den Patienten, die eine duale plättchenhemmende Therapie erhielten, bekamen 98,8 % Clo­pi­do­grel, 0,9 % bekamen Ti­clo­pi­din und 0,3 % bekamen Pra­su­grel. Die Patienten erhielten die erste Dosis Ri­va­ro­xa­ban frühestens 24 Stunden und bis zu 7 Tage (im Mittel 4,7 Tage) nach Einweisung in ein Krankenhaus, jedoch so schnell wie möglich nach Stabilisierung des ACS-Er­eignisses, einschließlich Revaskularisationsmaßnahmen, und zu dem Zeitpunkt, an dem eine Therapie mit parenteral verabreichten Antikoagulanzien üblicherweise beendet würde.

Beide Ri­va­ro­xa­ban-Regimes (2,5 mg zweimal täglich und 5 mg zweimal täglich) erwiesen sich als effektiv zur wei­te­ren Reduzierung des Auftretens von kardiovaskulären Er­eignissen zusätzlich zur throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­men­den Standardtherapie. Die Ver­ab­rei­chung von 2,5 mg zweimal täglich verringerte die Mortalität und es gibt Belege dafür, dass diese nied­ri­gere Dosis mit ei­nem verringerten Blu­tungs­ri­si­ko einherging. Deswegen wird Ri­va­ro­xa­ban 2,5 mg zweimal täglich, zusätzlich zu Ace­tylsalicylsäure (ASS) allein oder zu ASS plus Clo­pi­do­grel oder Ti­clo­pi­din, zur Prophylaxe atherothrombotischer Er­eignisse bei erwachsenen Patienten nach ei­nem ACS mit erhöhten kardialen Biomarkern empfohlen.

Im Vergleich zu Placebo verringerte Ri­va­ro­xa­ban signifikant den primären kombinierten Endpunkt kardiovaskuläre Mortalität, MI oder Schlaganfall. Der Nutzen war hauptsächlich auf eine Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Myo­kard­infarkt-Rate zurückzuführen und ergab sich früh mit ei­nem konstanten Effekt über die gesamte Be­handlungszeit (siehe Tabelle 4 und Abbildung 1). Auch der erste sekundäre Endpunkt (Gesamtmortalität, MI oder Schlaganfall) wurde signifikant verringert. Eine zusätzliche, retrospektive Analyse zeigte eine nominelle signifikante Reduktion der Inzidenz von Stentthrombosen im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4). Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen nach der TIMI-Definition, die nicht im Zusammenhang mit ei­ner Bypass-Operation stehen) waren bei mit Ri­va­ro­xa­ban behandelten Patienten höher als bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 6). Allerdings waren die Inzidenzraten zwischen Ri­va­ro­xa­ban und Placebo ausgewogen im Hinblick auf Blu­tungs­er­eig­nis­se mit Todesfolge, ei­ner mit intravenös verabreichten ino­tro­pen Arzneimit­teln behandelten Hypotonie und operativen Eingriffen zur Be­handlung anhaltender Blutungen.

In Tabelle 5 werden die Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei Patienten, die eine perkutane Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on (PCI) erhielten, dargestellt. Die Ergebnisse zur Sicherheit bei dieser Subgruppe der Patienten mit PCI waren vergleichbar mit den Gesamt-Sicherheitsergebnissen.

Patienten mit erhöhten Werten der Biomarker (Troponin oder CK-MB) und ohne anamnestischen Schlaganfall/TIA stellten 80 % der Studienpopulation. Die Ergebnisse dieser Patientenpopulation waren ebenfalls konsistent mit den Gesamt-Wirk­samkeits- und Sicherheitsergebnissen.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus Phase-III-ATLAS ACS 2 TIMI 51

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus Phase-III-ATLAS ACS 2 TIMI 51 für Patienten, die eine PCI erhielten

Tabelle 6: Ergebnisse zur Sicherheit aus Phase-III-ATLAS ACS 2 TIMI 51

Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des primären Wirk­samkeitsendpunktes
(Kardiovaskuläre Mortalität, MI oder Schlaganfall)

KHK/pAVK
In der Phase‑III-Studie COMPASS (27.395 Patienten, 78,0 % männlich, 22,0 % weiblich) wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ri­va­ro­xa­ban zur Verhinderung kardiovaskulärer (KV) Er­eignisse mit dem kombinierten Endpunkt ­­aus KV-Mortalität, MI und Schlaganfall bei Patienten mit KHK oder symptomatischer pAVK mit ei­nem hohen Risiko für ischämische Er­eignisse nachgewiesen. Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 23 Monaten (Maximum: 3,9 Jahre) nachbe­ob­ach­tet.

Studienteilnehmer ohne kontinuierlichen Bedarf ei­ner Be­handlung mit ei­nem Protonenpumpenhemmer erhielten randomisiert Pan­to­pra­zol oder Placebo. Alle Patienten wurden danach im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Ri­va­ro­xa­ban 2,5 mg zweimal täglich/ASS 100 mg einmal täglich, Ri­va­ro­xa­ban 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich allein sowie ein ent­sprechendes Placebo.

KHK-Patienten hatten eine KHK, die mehr als ein Gefäß betraf, und/oder einen anamnestischen MI. Bei Patienten < 65 Jahren waren eine Atherosklerose unter Beteiligung von mindestens zwei Gefäßregionen oder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofak­toren erforderlich.

pAVK-Patienten hatten sich zuvor ei­nem Eingriff unterzogen, wie eine Bypass-Operation oder perkutane transluminale Angioplastie, oder eine Amputation ei­ner Gliedmaße oder ei­nes Fußes aufgrund ei­ner ar­te­ri­ellen Gefäßerkrankung oder hatten eine Claudicatio intermittens mit ei­nem Knöchel-Arm-Index von < 0,90 und/oder eine signifikante Stenose ei­ner peripheren Arterie oder vorherige Revaskularisation der Karotis oder eine asymptomatische Stenose der Arteria carotis von ≥ 50 %.

Ausschlusskriterien waren unter anderem die Notwendigkeit ei­ner dualen Therapie mit Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern oder anderen nicht auf ASS basierenden Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern oder oralen Antikoagulanzien sowie Patienten mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko, Herzinsuffizienz mit ei­ner Ejektionsfraktion von < 30 % oder der New York Heart Association Klasse III oder IV, ei­nem ischämischen, nicht lakunären Schlaganfall im vergangenen Monat oder ei­nem hämorrhagischen oder lakunären Schlaganfall in der Vorgeschichte.

Ri­va­ro­xa­ban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich war ASS 100 mg überlegen bei der Reduktion des primären kombinierten Endpunktes aus KV-Mortalität, MI und Schlaganfall (siehe Tabelle 7 und Abbildung 2).

Bezüglich des primären Sicherheitsendpunktes (schwere Blu­tungs­er­eig­nis­se, mo­di­fi­ziert nach ISTH) war bei den mit Ri­va­ro­xa­ban 2,5 mg zweimal täglich behandelten Patienten, die zusätzlich ASS 100 mg einmal täglich erhielten, ein signifikanter Anstieg zu beobachten, im Vergleich zu Patienten, die ASS 100 mg erhielten (siehe Tabelle 8).
Beim primären Wirk­samkeitsendpunkt lag der be­ob­ach­tete Nutzen von Ri­va­ro­xa­ban 2,5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich im Vergleich zu ASS 100 mg einmal täglich bei ei­ner HR=0,89 (95 %‑KI: 0,7‑1,1) bei Patienten ≥ 75 Jahren (Inzidenz: 6,3 % vs. 7,0 %) und ei­ner HR=0,70 (95 %‑KI: 0,6‑0,8) bei Patienten < 75 Jahren (3,6 % vs. 5,0 %). Bei schweren Blutungen, mo­di­fi­ziert nach ISTH, wurde ein erhöhtes Risiko mit ei­ner HR=2,12 (95 %‑KI: 1,5‑3,0) bei Patienten ≥ 75 Jahren (5,2 % vs. 2,5 %) und ei­ner HR=1,53 (95 %‑KI: 1,2‑1,9) bei Patienten < 75 Jahren (2,6 % vs. 1,7 %) be­ob­ach­tet.

Die Anwendung von Pan­to­pra­zol 40 mg einmal täglich zusätzlich zur antithrombotischen Studienmedikation bei Patienten ohne klinischen Bedarf an ei­ner Be­handlung mit Protonenpumpenhemmern zeigte keinen Nutzen bei der Prävention von Er­eignissen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt (kombinierter Endpunkt aus oberen gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen, Ulzerationen oder oberen gas­tro­in­tes­ti­na­len Obstruktionen oder Perforationen). Die Inzidenz für Er­eignisse im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt betrug 0,39 pro 100 Patientenjahre in der Grup­pe, die mit Pan­to­pra­zol 40 mg einmal täglich behandelt wurde und 0,44 pro 100 Patientenjahre in der Placebogruppe.

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der Phase‑III-Studie COMPASS

Tabelle 8: Ergebnisse zur Sicherheit aus der Phase‑III-Studie COMPASS

Abbildung 2: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des primären Wirk­samkeitsendpunktes (Schlaganfall, Myo­kard­infarkt, kardiovaskuläre Mortalität) in der Studie COMPASS

bid: zweimal täglich; od: einmal täglich; KI: Konfidenzintervall

Patienten nach kürzlich erfolgter Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitäten aufgrund ei­ner symptomatischen pAVK
In der pivotalen, dop­pel­blinden Phase‑III-Studie VOYAGER PAD wurden 6.564 Patienten nach ei­ner kürzlich erfolgten erfolgreichen Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitäten (chirurgisches oder endovaskuläres Verfahren einschließlich Hybrideingriffen) aufgrund ei­ner symptomatischen pAVK im Verhältnis 1:1 in eine von zwei Grup­pen mit antithrombotischer Be­handlung randomisiert: Ri­va­ro­xa­ban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich. Die Patienten durften zusätzlich eine Standarddosis Clo­pi­do­grel einmal täglich über bis zu 6 Monate erhalten. Ziel der Studie war der Nachweis der Wirk­samkeit und Sicherheit von Ri­va­ro­xa­ban plus ASS bei der Prophylaxe von Myo­kard­infarkt, ischämischem Schlaganfall, kardiovaskulärer Mortalität, aku­ter Extremitätenischämie oder Majoramputation vaskulärer Ätiologie bei Patienten nach kürzlich erfolgter er­folg­rei­cher Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitäten aufgrund ei­ner symptomatischen pAVK. Es wurden Patienten ≥ 50 Jahre mit dokumentierter mittlerer bis schwerer symptomatischer athe­ro­skle­rotischer pAVK der unteren Extremitäten anhand ei­ner Kombination der folgenden Merkmale eingeschlossen: klinisch (d. h. Funktionseinschränkungen), anatomisch (d. h. bildlicher Nachweis ei­ner pAVK distal der äußeren Beckenarterie) und hämodynamisch (Knöchel-Arm-Index [ABI] ≤ 0,80 oder Zehen-Arm-Index [TBI] ≤ 0,60 bei Patienten ohne vorheriger Extremitätenvaskularisation oder ABI ≤ 0,85 bzw. TBI ≤ 0,65 bei Patienten mit vorheriger Extremitätenvaskularisation). Patienten, die eine duale Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tionshemmung für > 6 Monate, zusätzlich eine andere Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tionshemmung als ASS und Clo­pi­do­grel oder orale Antikoagulanzien benötigten, sowie Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von in­tra­kra­ni­el­ler Blutung, Schlaganfall oder TIA und Patienten mit ei­ner eGFR < 15 ml/min wurden ausgeschlossen.
Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 24 Monate und die maximale Nachbeobachtungsdauer 4,1 Jahre. Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patienten betrug 67 Jahre, und 17 % der Patientenpopulation war > 75 Jahre alt. Die mediane Zeit von der Index-Revaskularisationsmaßnahme bis zum Start der Prüftherapie lag in der Gesamtpopulation bei 5 Tagen (6 Tage nach chirurgischer und 4 Tage nach endovaskulärer Revaskularisation einschließlich Hybrideingriffen). Insgesamt 53,0 % der Patienten erhielten eine kurzzeitige Hintergrundtherapie mit Clo­pi­do­grel über eine mediane Dauer von 31 Tagen. Laut Studienprotokoll konnte die Prüftherapie so früh wie möglich jedoch nicht später als 10 Tage nach ei­ner erfolgreichen qualifizierenden Revaskularisationsmaßnahme und nach Einsetzen der Hämostase aufgenommen werden.
Ri­va­ro­xa­ban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich war im Vergleich zu ASS allein bei der Reduktion des primären kombinierten Endpunkts aus Myo­kard­infarkt, ischämischem Schlaganfall, kardiovaskulärer Mortalität, aku­ter Extremitätenischämie und Majoramputation vaskulärer Ätiologie überlegen (siehe Tabelle 9). Der primäre Sicherheitsendpunkt von schweren Blutungen nach der TIMI-Definition war bei Patienten, die mit Ri­va­ro­xa­ban und ASS behandelt wurden, erhöht, ohne dass es zu ei­nem Anstieg tödlicher oder in­tra­kra­ni­el­ler Blutungen kam (siehe Tabelle 10).
Die sekundären Wirk­samkeitsendpunkte wurden in ei­ner vorab festgelegten, hierarchischen Reihenfolge getestet (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der Phase‑III-Studie VOYAGER PAD

^a) Intent-to-Treat-Datensatz, Primäranalysen, adjudiziert vom ICAC
^b) Kombination aus MI, ischämischem Schlaganfall, kardiovaskulärer Mortalität (kardiovaskuläre Mortalität und Tod unbekannter Ursache), aku­ter Extremitätenischämie und Majoramputation vaskulärer Ätiologie
^c) Es wird nur das erste Auftreten des betrachteten Endpunktereignisses aus dem Datenumfang ei­nes Patienten berücksichtigt.
^d) HR (95%‑KI) gemäß Cox-Proportional-Hazard-Modell, stratifiziert nach Art des Eingriffs und Anwendung von Clo­pi­do­grel mit Be­handlung als einziger Kovariate
^e) Ein­sei­tiger p‑Wert gemäß Log-Rank-Test, stratifiziert nach Art des Eingriffs und Anwendung von Clo­pi­do­grel mit Be­handlung als Faktor
^f) Akute Extremitätenischämie ist definiert als plötzliche signifikante Verschlechterung der Extremitätendurchblutung, entweder mit neuem Pulsdefizit oder Be­handlungsbedarf (d. h. Thrombolyse, Thrombektomie oder dringende Revaskularisation) und da­raus folgendem stationären Aufenthalt.
* Die Reduktion des Wirk­samkeitsendpunkts war statistisch überlegen.
bid: zweimal täglich; od: einmal täglich; KI: Konfidenzintervall; MI: Myo­kard­infarkt; KV: kardiovaskulär; ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee, Unabhängiger klinischer Gutachterausschuss

Tabelle 10: Ergebnisse zur Sicherheit aus der Phase‑III-Studie VOYAGER PAD

^a) Sicherheits-Datensatz (alle ran­do­mi­sier­ten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten hatten), ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee, Unabhängiger klinischer Gutachterausschuss
^b) n = Anzahl Patienten mit Er­eignissen; N = Anzahl Patienten unter Risiko; % = 100*n/N, n/100 Patientenjahre = Verhältnis der Anzahl an Patienten mit Inzidenzereignissen zur kumulativen Zeit unter Risiko
^c) HR (95%‑KI) gemäß Cox-Proportional-Hazard-Modell, stratifiziert nach Art des Eingriffs und Anwendung von Clo­pi­do­grel mit Be­handlung als einziger Kovariate
^d) Zweiseitiger p‑Wert gemäß Log-Rank-Test, stratifiziert nach Art des Eingriffs und Anwendung von Clo­pi­do­grel mit Be­handlung als Faktor

KHK und Herzinsuffizienz
In die COMMANDER HF Studie wurden 5.022 Patienten mit Herzinsuffizienz und signifikanter koronarer Herzerkrankung (KHK) im Anschluss an einen stationären Aufenthalt aufgrund dekompensierter Herzinsuffizienz eingeschlossen und in eine der beiden Be­handlungsgruppen randomisiert: Ri­va­ro­xa­ban 2,5 mg zweimal täglich (N=2.507) oder Placebo (N=2.515). Die Gesamtdauer der Be­handlung betrug im Median 504 Tage. Die Patienten mussten seit mindestens 3 Monaten eine symptomatische Herzinsuffizienz haben, und im Jahr vor dem Studieneinschluss musste die links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bei ≤40 % liegen. Der Median der Ejektionsfraktion lag zu Beginn bei 34 % (IQR: 28 %-38 %) und 53 % der Patienten waren in NYHA-Stadien III oder IV klassifiziert.
Die primäre Wirk­samkeitsanalyse (kombinierter Endpunkt aus Tod jeglicher Ursache, Myo­kard­infarkt (MI) oder Schlaganfall) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Grup­pe, die Ri­va­ro­xa­ban 2.5 mg zweimal täglich einnahm, und der Placebogruppe mit ei­ner HR=0,94 (95 %-KI 0,84 – 1.05); p=0,270. Es wurde kein Unterschied in der Anzahl der Er­eignisse Tod jeglicher Ursache zwischen der Ri­va­ro­xa­bangruppe und der Placebogruppe be­ob­ach­tet (Er­eignisrate pro 100 Patientenjahre: 11,41 vs. 11,63; HR=0.98; 95 %-KI 0,87 – 1,10; p=0,743). Die Er­eignisraten für MI pro 100 Patientenjahre (Ri­va­ro­xa­ban vs. Placebo) waren 2,08 vs. 2,52 (HR=0,83; 95 %-KI: 0,63 – 1,08; p=0,165) und für Schlaganfall waren die Er­eignisraten pro 100 Patientenjahre 1,08 vs. 1,62 (HR=0,66; 95 %-KI: 0,47 – 0,95; p=0,023). Der primäre Sicherheitsendpunkt (kombinierter Endpunkt aus tödlichen Blutungen oder Blutungen in kritische Bereiche mit der Gefahr dauerhafter Schädigung) trat in der Grup­pe, die mit Ri­va­ro­xa­ban 2,5 mg zweimal täglich behandelt wurde, bei 18 Patienten (0,7 %) und in der Placebogruppe bei 23 Patienten (0,9 %) auf (HR=0,80; 95 %-KI: 0,43 – 1,49; p=0,484). In der Ri­va­ro­xa­bangruppe wurde verglichen mit Placebo ein statistisch signifikanter Anstieg der schweren Blutungen nach ISTH be­ob­ach­tet (Er­eignisrate pro 100 Patientenjahre: 2,04 vs. 1,21; HR=1,68; 95 %-KI: 1,18 – 2,39; p=0,003).
Bei Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Herzinsuffizienz waren die Be­handlungseffekte in der Subgruppe der COMPASS-Studie mit denen der gesamten Studienpopulation vergleichbar (siehe Abschnitt KHK/pAVK).

Dreifach positive Patienten mit ei­nem Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom und hohem Risiko
In ei­ner kontrollierten ran­do­mi­sier­ten, offenen multizentrischen Studie mit ei­ner verblindeten Beurteilung der Endpunkte wurde Ri­va­ro­xa­ban bei Patienten mit ei­ner Thrombose in der Krankheitsgeschichte, ei­nem diagnostizierten Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom und ei­nem hohen Risiko bezüglich thromboembolischer Er­eignisse (positiv im Hinblick auf alle 3 Anti­phos­pho­li­pid-Tests: Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta‑2‑Glykoprotein I‑Antikörper) mit War­farin verglichen. Die Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten aufgrund ei­ner Häufung von Er­eignissen bei Patienten im Ri­va­ro­xa­ban-Arm vorzeitig beendet. Die mittlere Nachbeobachtung betrug 569 Tage. 59 Patienten wurden zufällig ei­ner Grup­pe mit Ri­va­ro­xa­ban 20 mg (15 mg für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) <50 ml/min) und 61 ei­ner Grup­pe mit War­farin (INR 2,0 - 3,0) zugeteilt. Thromboembolische Er­eignisse traten bei 12 % der dem Ri­va­ro­xa­ban-Arm zugeteilten Patienten auf (4 ischämische Schlaganfälle und 3 Myo­kard­infarkte). Bei den dem War­farin-Arm zugeteilten Patienten wurden keine Er­eignisse berichtet. Schwere Blutungen traten bei 4 Patienten (7 %) in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe und bei 2 Patienten (3 %) in der War­farin-Grup­pe auf.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Xarelto eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prophylaxe thromboembolischer Er­eignisse gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption
Ri­va­ro­xa­ban wird schnell resorbiert. Die maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) wird 2 ‑ 4 Stunden nach der Ta­blet­teneinnahme erreicht.
Ri­va­ro­xa­ban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2,5 mg und 10 mg Ta­blet­tenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach ei­ner Mahlzeit eingenommen, hoch (80 ‑ 100 %). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder C_max von Ri­va­ro­xa­ban weder bei der 2,5 mg noch der 10 mg Dosis. Die Ri­va­ro­xa­ban 2,5 mg und 10 mg Ta­blet­ten kön­nen unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban ist bis 15 mg einmal täglich annähernd linear. Bei hö­he­ren Dosen zeigt Ri­va­ro­xa­ban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei Ansteigen der Dosis. Dies ist im nüchternen Zustand ausgeprägter als nach ei­ner Mahlzeit.
Die Variabilität der Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban ist moderat, mit ei­ner inter-individuellen Variabilität (VK %) zwischen 30 % bis 40 %.
Die Resorption von Ri­va­ro­xa­ban hängt von der Lo­ka­li­sa­tion sei­ner Freisetzung im Gastroin­tes­ti­naltrakt ab. Gegenüber der Ta­blet­tenform wurde über eine Verminderung der AUC um 29 % und der C_max um 56 % berichtet, wenn Ri­va­ro­xa­ban-Granulat im proximalen Dünndarm freigesetzt wird. Die Exposition vermindert sich weiter, wenn Ri­va­ro­xa­ban im distalen Dünndarm oder Colon ascendens freigesetzt wird. Daher sollte eine Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban distal des Magens vermieden werden, da dies zu ei­ner verminderten Resorption und dem­ent­sprechend geringeren Ri­va­ro­xa­banexposition führen kann.
Die Bioverfügbarkeit (AUC und C_max) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg Ri­va­ro­xa­ban oral als zerstoßene und mit Ap­felmus vermischte Ta­blet­te bzw. nach Auflösen in Was­ser und Gabe über eine Magensonde mit nachfol­gen­der Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme ei­ner ganzen Ta­blet­te. Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Ri­va­ro­xa­ban dürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich auch für nied­ri­gere Dosen von Ri­va­ro­xa­ban gelten.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung beim Men­schen, überwiegend an Al­bu­min, ist mit et­wa 92 % bis 95 % hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (V_ss) ist mit et­wa 50 Litern moderat.

Biotransformation und Elimination
Von der eingenommenen Ri­va­ro­xa­ban Dosis werden ungefähr 2/3 metabolisiert, wovon dann eine Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes. Das übrige 1/3 der eingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere, haupt­säch­lich durch aktive renale Se­kre­tion, ausgeschieden.
Der Metabolismus von Ri­va­ro­xa­ban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholino Ringes und die Hy­drolyse der Amidbindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. In vitro Untersuchungen zufolge ist Ri­va­ro­xa­ban Substrat des Transporterproteins P‑gp (P‑Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).
Im menschlichen Plasma findet sich Ri­va­ro­xa­ban überwiegend in unveränderter Form, Haupt‑ oder aktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit ei­ner systemischen Clearance von et­wa 10 l/h kann Ri­va­ro­xa­ban als Substanz mit ei­ner nied­rigen Clearance eingestuft werden. Nach intravenöser Gabe ei­ner Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit et­wa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wird die Elimination durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Ri­va­ro­xa­ban aus dem Plasma geschieht mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen und mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Besondere Patientengruppen
Geschlecht
Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei männlichen und weib­li­chen Patienten.

Ältere Patienten
Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten hö­he­re Plasmakon­zentrationen mit ei­ner durchschnittlichen 1,5‑fachen AUC Erhöhung. Dies ist vor allem auf eine ernied­rigte (apparente) Gesamt‑ und renale Clearance zurückzuführen. Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Unterschiedliche Gewichtskategorien
Extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakon­zentration von Ri­va­ro­xa­ban (weni­ger als 25 %). Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit
Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ri­va­ro­xa­ban wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro‑amerikanischen, lateinamerikanischen, japanischen oder chi­nesischen Patienten festgestellt.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Zirrhotische Patienten mit ei­ner leichten Le­berfunktionsstörung (Child Pugh A) zeigten nur geringfügige Ver­än­de­run­gen in der Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban (durchschnittlich 1,2‑fache Erhöhung der AUC von Ri­va­ro­xa­ban), annähernd vergleichbar mit der ent­sprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei zir­rho­tis­chen Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Ri­va­ro­xa­ban im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,3‑fache deutlich erhöht. Die AUC von freiem Ri­va­ro­xa­ban war um das 2,6‑fache erhöht. Die renale Elimination von Ri­va­ro­xa­ban bei diesen Patienten war, ähnlich wie bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, vermindert. Es liegen keine Daten von Patienten mit ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung vor.
Die Inhibition der Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung war im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht. Die Verlängerung der PT nahm in ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu. Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung re­agierten empfindlicher auf die Gabe von Ri­va­ro­xa­ban, was in ei­nem steileren Anstieg im PK/PD Verhältnis zwischen Plasmakon­zentration und PT resultiert.
Ri­va­ro­xa­ban ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit Le­bererkrankungen, die mit ei­ner Koagulopathie und ei­nem klinisch relevanten Blu­tungs­ri­si­ko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 4.3).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Die Ri­va­ro­xa­ban Exposition steigt in Korrelation zum Ausmaß der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, ge­mes­sen mit­tels Krea­tinin‑Clearance, an. Bei Personen mit leichter (Krea­tinin‑Clearance 50 ‑ 80 ml/min), mit­tel­schwe­rer (Krea­tinin‑Clearance 30 ‑ 49 ml/min) und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance 15 ‑ 29 ml/min) waren die Ri­va­ro­xa­ban Plasmaspiegel (AUC) um den Faktor 1,4, 1,5 bzw. 1,6 erhöht. Die jeweiligen Anstiege der pharmakodynamischen Effekte waren deutlicher ausgeprägt. Bei Patienten mit ei­ner leichten, mit­tel­schwe­ren oder schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung war die Inhibition der Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT war ähnlich erhöht, nämlich um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4. Es liegen keine Daten von Patienten mit ei­ner Krea­tinin‑Clearance < 15 ml/min vor.
Wegen sei­ner hohen Plas­ma­pro­teinbindung ist anzunehmen, dass Ri­va­ro­xa­ban nicht dialysierbar ist.
Die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin‑Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin‑Clearance von 15 ‑ 29 ml/min ist Ri­va­ro­xa­ban mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Daten bei Patienten
Bei Patienten nach ACS, die Ri­va­ro­xa­ban als eine 2,5 mg zweimal tägliche Gabe zur Prophylaxe atherothrombotischer Er­eignisse erhielten, lag der geometrische Mittelwert der Kon­zen­tra­tion (90 % Prädiktionsintervall) 2 ‑ 4 h und et­wa 12 h nach der Gabe (annähernd repräsentierend die Maximal- bzw. Minimal-Kon­zen­tra­tio­nen während des Dosierungsintervalls) bei 47 (13 ‑ 123) bzw. 9,2 (4,4 ‑ 18) mcg/l.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen Ri­va­ro­xa­ban Plasmakon­zentration und ver­schie­de­nen PD Endpunkten (Faktor Xa‑Inhibition, PT, aPTT, Heptest) wurde über einen weiten Dosisbereich (5 ‑ 30 mg zweimal täglich) bestimmt. Das Verhältnis von Ri­va­ro­xa­ban Kon­zen­tra­tion und Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät wurde am besten durch ein E_max Modell beschrieben. PT Daten werden im Allgemeinen besser mit ei­nem linearen Modell beschrieben. In Abhängigkeit von den ver­schie­de­nen verwendeten PT Reagenzien unterschied sich das Steigungsmaß deutlich. Bei Verwendung von Neoplastin PT betrug der PT Ausgangswert ca. 13 s, und das Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis 4 s/(100 mcg/l). Die Ergebnisse der PK/PD Analyse in Phase II und III stimmten mit den bei gesunden Personen festgestellten Daten überein.

Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirk­samkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in den Anwendungsgebieten ACS und KHK/pAVK sind nicht erwiesen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu aku­ter Toxizität, Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und juveniler Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.
Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe be­ob­ach­teten Auswirkungen waren haupt­säch­lich auf eine gesteigerte pharmakodynamische Ak­ti­vi­tät von Ri­va­ro­xa­ban zurückzuführen. Bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG und IgA Plasmakon­zentrationen gesehen.
Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität be­ob­ach­tet werden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität, die mit der pharmakologischen Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban (z.B. Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen) in Zusammenhang steht. Bei klinisch relevanten Plasmakon­zentrationen wurden em­bryofe­tale Toxizität (Postimplantationsverlust, verzögerte/beschleunigte Ossifikation, multiple helle Flecken in der Le­ber) und ein ver­mehrtes Auftreten von spontanen Fehlbildungen sowie Ver­än­de­run­gen der Plazenta be­ob­ach­tet. In Studien zur prä‑ und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, be­ob­ach­tet.

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Hypro­mel­lo­se (2910)
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Filmüberzug
Ma­cro­gol (3350)
Hypro­mel­lo­se (2910)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Zerstoßene Ta­blet­ten
Zerstoßene Ri­va­ro­xa­ban-Ta­blet­ten sind in Was­ser und in Ap­felmus bis zu 4 Stunden haltbar.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Umkartons mit 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 oder 196 Film­ta­blet­ten in PP/Alu­mi­ni­umfolie-Blisterpackungen.
Umkartons mit 10 x 1 oder 100 x 1 Film­ta­blet­ten in perforierten PP/Alu­mi­ni­umfolie-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.
Bündelpackungen, die 100 (10 Packungen zu je 10 x 1) Film­ta­blet­ten in perforierten PP/Alu­mi­ni­umfolie-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen enthalten.
Umkartons mit 14 Film­ta­blet­ten in PVC/PVDC/Alu­mi­ni­umfolie‑Blisterpackungen.
HDPE-Flaschen mit PP Schraubverschluss, die 100 Film­ta­blet­ten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Zerklei­nern von Ta­blet­ten
Ri­va­ro­xa­ban-Ta­blet­ten kön­nen zerstoßen und in 50 ml Was­ser suspendiert über eine nasogastrale Sonde oder eine Magensonde verabreicht werden, nachdem die korrekte Lage im Magen überprüft wurde. Anschließend ist die Sonde mit Was­ser zu spülen. Da die Resorption von Ri­va­ro­xa­ban vom Ort der Wirk­stoff­frei­set­zung abhängt, ist die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban distal des Magens zu vermeiden, da dies zu ei­ner verminderten Resorption und dadurch zu ei­ner geringeren Wirkstoffexposition führen kann. Eine en­te­ra­le Nahrungsgabe ist unmit­telbar nach Ver­ab­rei­chung der 2,5 mg Ta­blet­ten nicht erforderlich.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.