BOTOX^® 50/100/200 Allergan-Einheiten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Neurologische Er­krankungen:

BOTOX wird an­ge­wendet zur symptomatischen Be­handlung von:

• Fokaler Spastizität des Fußgelenkes und des Fußes bei gehfä­hi­gen Patienten mit infantiler Ze­re­bral­pa­re­se, die zwei Jahre oder älter sind, als Ergänzung zur Rehabilitationstherapie.

• Fokaler Spastizität des Handgelenkes und der Hand bei erwachsenen Schlaganfallpatienten.

• Fokaler Spastizität des Fußgelenkes und des Fußes bei erwachsenen Schlaganfallpatienten (siehe Abschnitt 4.4).

• Ble­pha­ro­spas­mus, hemifazialem Spasmus und koexistierenden fokalen Dystonien.

• Zervikaler Dystonie (Torticollis spasmodicus).

• Linderung der Symptome bei erwachsenen Patienten, die die Kriterien ei­ner chronischen Mi­grä­ne erfüllen (Kopf­schmerzen an ≥ 15 Tagen pro Monat, davon mindestens 8 Tage mit Mi­grä­ne) und die auf pro­phy­laktische Mi­grä­ne-Me­di­kation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 4.4).

BOTOX wird an­ge­wendet zur Be­handlung von:

Blasenfunktionsstörungen:

• Idiopathische überaktive Blase mit den Symptomen Harninkontinenz, imperativer Harndrang und Pollakisurie bei erwachsenen Patienten, die auf Anticho­linergika nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

• Harninkontinenz bei Erwachsenen mit neurogener Detrusorhyperaktivität bei neurogener Blase infolge ei­ner stabilen subzervikalen Rückenmarksverletzung oder Multipler Sklerose.

Er­krankungen der Haut und mit der Haut verbundene Er­krankungen:

• Starke, fort­be­stehende primäre Hy­per­hi­d­ro­sis axillaris, die störende Auswirkungen auf die Ak­ti­vi­täten des täglichen Lebens hat und mit ei­ner topischen Be­handlung nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Dosierung

Botulinum-To­xin-Ein­hei­ten sind nicht von ei­nem Präparat auf andere übertragbar. Die in Allergan-Ein­hei­ten empfohlenen Dosierungen unterscheiden sich von denen anderer Botulinum-To­xin-Präparate.

Die Di­a­gno­se der chronischen Migräne und die Ver­ab­rei­chung von BOTOX sollte ausschließlich durch bzw. unter der Aufsicht von Neurologen erfolgen, die sich auf die Be­handlung von chronischer Migräne spezialisiert haben.

Ältere Patienten
Es ist keine spezielle Dosis­an­pas­sung bei der Anwendung für ältere Patienten erforderlich. Initial sollte mit der nied­rigsten empfohlenen Dosis für die jeweilige Indikation begonnen werden. Für Wiederholungsinjektionen wird die nied­rigste Wirkdosis und Einhaltung des größtmöglichen klinisch vertretbaren Zeitraums zwischen den In­jektionen empfohlen. Ältere Patienten mit umfangreicher me­di­zinischer Vorgeschichte und Begleitmedikation sollten mit Vorsicht behandelt werden. Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten vor, die älter als 65 Jahre sind und wegen Spastizität der oberen und unteren Extremitäten nach ei­nem Schlaganfall mit BOTOX behandelt wurden. Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von BOTOX in anderen Anwendungsgebieten als denen, die für Kinder und Jugendliche im Abschnitt 4.1 beschrieben werden, ist nicht erwiesen. Für andere Anwendungsgebiete als pädiatrische fokale Spastizität in Zusammenhang mit Ze­re­bral­pa­re­se können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden. Für diese Indikation sollte BOTOX ausschließlich von Ärzten mit Er­fahrung in der Beurteilung und Be­handlung pädiatrischer fokaler Spastizität und als Teil ei­nes strukturierten Rehabilitationsprogramms an­ge­wendet werden.

Derzeit verfügbare Daten für die pädiatrische Patientengruppe sind in den Abschnitten 4.2, 4.4, 4.8 und 5.1 beschrieben, wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Folgender wichtiger Hinweis ist zu beachten:

Wenn verschiedene Größen von BOTOX-Durchstechflaschen während ei­ner Be­handlungssitzung an­ge­wendet werden, muss darauf geachtet werden, die korrekte Men­ge an Lösungsmit­tel zur Rekonstitution ei­ner bestimmten Anzahl von Ein­hei­ten pro 0,1 ml zu verwenden. Die zuzugebende Men­ge Lösungsmit­tel ist für BOTOX 50 Allergan-Ein­hei­ten, BOTOX 100 Allergan-Ein­hei­ten und BOTOX 200 Allergan-Ein­hei­ten verschieden und jede Spritze ist ent­sprechend zu kennzeichnen.

BOTOX darf nur mit ei­ner ste­rilen unkonservierten 0,9 % Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion rekonstituiert werden. Die vorgeschriebene Men­ge Lösungsmit­tel wird mit ei­ner Spritze aufgezogen. Siehe Verdünnungstabelle in Abschnitt 6.6.

Dieses Arzneimit­tel ist nur für den Einmal-Gebrauch bestimmt und nicht verwendete Reste der In­jektionslösung müssen verworfen werden.

Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung der Durchstechflaschen siehe Abschnitt 6.6.

Art der Anwendung

Bitte beachten Sie die auf die jeweilige Indikation bezogene unten stehende spezifische Anleitung.
BOTOX darf nur von Ärzten mit geeigneter Qualifikation und Fachkenntnis in der Be­handlung und der Anwendung der erforderlichen Ausstattung an­ge­wendet werden.

Eine allgemeingültige optimale Dosis und eine Anzahl an In­jektionsstellen im jeweiligen Muskel wurden nicht für alle Anwendungsgebiete festgelegt. In diesen Fällen ist deshalb die Be­handlung ei­nes Patienten vom behandelnden Arzt individuell zu gestalten. Die Festlegung ei­ner optimalen Dosis sollte durch eine Dosistitration erfolgen, die empfohlene Höchstdosis darf jedoch nicht überschritten werden.

NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:

Fokale Spastizität der unteren Extremitäten bei pädiatrischen Patienten

Empfohlene Nadel: Sterile Nadel geeigneter Größe. Die Nadellänge sollte ent­sprechend der Muskellage und -tiefe bestimmt werden.

Ap­pli­kationshinweise: Die Lokalisierung der beteiligten Muskeln mit­tels Techniken wie ei­ner Nadelelektromyographischen(Nadel-EMG)-Ableitung, Nervenstimulation oder Sonografie wird empfohlen. Vor der In­jektion kann in Übereinstimmung mit der örtlichen Be­handlungspraxis eine Lokalanästhesie oder eine Lokalanästhesie in Kombination mit leichter bzw. moderater Sedierung erfolgen. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von BOTOX bei der Be­handlung von pädiatrischer Spastizität wurde unter Allgemeinanästhesie bzw. tiefer Sedierung/An­alge­sie nicht untersucht.

Das folgende Diagramm zeigt die In­jektionsstellen für pädiatrische Spastizität der unteren Extremitäten:

Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis zur Be­handlung von pädiatrischer Spastizität der unteren Extremitäten beträgt 4 Ein­hei­ten/kg bis 8 Ein­hei­ten/kg Körpergewicht, aufgeteilt zwischen den betroffenen Muskeln.

Dosierung von BOTOX nach Muskel bei pädiatrischer Spastizität der unteren Extremitäten:

* überstieg nicht eine Gesamtdosis von 150 Ein­hei­ten
** überstieg nicht eine Gesamtdosis von 300 Ein­hei­ten

Maximale Gesamtdosis: Die Gesamtdosis von BOTOX, die pro Be­handlungssitzung in eine untere Extremität verabreicht wird, sollte 8 Ein­hei­ten/kg Körpergewicht oder 300 Ein­hei­ten nicht überschreiten, je nachdem, welcher Wert nied­ri­ger ist. Wenn es vom behandelnden Arzt als ange­mes­sen erachtet wird, sollte der Patient für eine erneute In­jektion in Betracht gezogen werden, wenn die therapeutische Wirkung der vorherigen In­jektion abgeklungen ist, jedoch nicht früher als 12 Wochen nach der letzten In­jektion. Wenn beide unteren Extremitäten behandelt werden, sollte die Gesamtdosis den nied­ri­geren Wert von 10 Ein­hei­ten/kg Körpergewicht oder 340 Ein­hei­ten in ei­nem 12-Wochen-Intervall nicht überschreiten.

Zusätzliche Informationen: Die Be­handlung mit BOTOX ist nicht als Ersatz für die üblichen Standard-Rehabilitationsmaßnahmen gedacht. Eine klinische Besserung tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der In­jektion ein. Wiederholungsbehandlungen sollten erst gegeben werden, wenn die therapeutische Wirkung der vorangegangenen In­jektionen abgeklungen ist, jedoch nicht häufiger als alle drei Monate.

Fokale Spastizität der oberen Extremitäten im Zusammenhang mit Schlaganfall bei Erwachsenen

Empfohlene Nadel: Sterile 25, 27 oder 30 G Nadel. Die Länge der Nadel sollte ent­sprechend der Lage und Tiefe des Muskels gewählt werden.

Ap­pli­kationshinweise: Die Lokalisierung der beteiligten Muskeln mit­tels EMG-Ableitung bzw. Nervenstimulation oder Sonografietechniken kann hilfreich sein. Durch Anwendung von BOTOX an mehreren In­jektionsstellen wird ein gleichmäßigerer Kontakt mit den Innervationsbereichen der Muskeln erzielt, was bei großen Muskeln besonders nützlich ist.

Das folgende Diagramm zeigt die In­jektionsstellen für Spastizität der oberen Extremitäten bei Erwachsenen:

Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis für die Be­handlung der Spastizität der oberen Extremitäten bei Erwachsenen beträgt bis zu 240 Ein­hei­ten, aufgeteilt auf die betroffenen Muskeln, wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die maximale Dosis bei ei­ner Be­handlung beträgt 240 Ein­hei­ten.

Die genaue Dosis und die Anzahl der verwendeten In­jektionsstellen sollte auf den einzelnen Patienten je nach Größe, Anzahl und Lage der beteiligten Muskeln, Schweregrad der Spastizität, Vorliegen lokaler Muskelschwäche und individuellem Ansprechen auf die Vorbehandlung abgestimmt werden.

* Bei In­jektion in die M. lumbricales und/oder interossei beträgt die empfohlene maximale Dosis 50 Ein­hei­ten pro Hand.

Zusätzliche Informationen: In kontrollierten klinischen Studien wurden die Patienten über einen Zeitraum von 12 Wochen nach ei­ner Einzelbehandlung be­ob­ach­tet. Eine Besserung des Muskeltonus trat innerhalb der ersten zwei Wochen ein, wobei sich die maximale Wirk­samkeit im Allgemeinen innerhalb von vier bis sechs Wochen zeigte. In ei­ner Open-Label-Folgestudie erhielten die meisten Patienten in Abständen von 12 bis 16 Wochen Wiederholungsinjektionen, sobald die Wirkung auf den Muskeltonus nachließ. Diese Patienten erhielten über einen Zeitraum von 54 Wochen bis zu vier In­jektionen mit ei­ner maximalen kumulativen Dosis von 960 Ein­hei­ten. Sollte der behandelnde Arzt dies für ange­mes­sen halten, können Wiederholungsinjektionen verabreicht werden, wenn die Wirkung der vorherigen In­jektion nachgelassen hat; dies sollte allerdings nicht früher als 12 Wochen nach der vorherigen In­jektion erfolgen. Das Ausmaß und Muster der Muskelspastizität zum Zeitpunkt der Wiederholungsinjektion kann eine Änderung der BOTOX-Dosis und der zu behandelnden Muskeln notwendig machen. Die nied­rigste wirksame Dosis sollte verwendet werden.

Fokale Spastizität der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit Schlaganfall bei Erwachsenen

Empfohlene Nadel: Sterile 25, 27 oder 30 G Nadel. Die Länge der Nadel sollte ent­sprechend der Lage und Tiefe des Muskels gewählt werden.

Ap­pli­kationshinweise: Die Lokalisierung der beteiligten Muskeln mit­tels ei­ner EMG-Ableitung bzw. Nervenstimulation kann hilfreich sein. Durch Anwendung von BOTOX an mehreren In­jektionsstellen wird ein gleichmäßigerer Kontakt mit den Innervationsbereichen der Muskeln erzielt, was bei großen Muskeln besonders nützlich ist.

Das folgende Diagramm zeigt die In­jektionsstellen für Spastizität der unteren Extremitäten bei Erwachsenen:

Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis für die Be­handlung der das Fußgelenk und den Fuß betreffenden Spastizität der unteren Extremitäten bei Erwachsenen beträgt 300 bis 400 Ein­hei­ten, aufgeteilt auf bis zu 6 Muskeln, wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die maximale empfohlene Dosis bei ei­ner Be­handlung beträgt 400 Ein­hei­ten.

Dosierung von BOTOX nach Muskel bei Spastizität der unteren Extremitäten bei Erwachsenen:

Zusätzliche Informationen: Es liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, beim Patienten eine erneute In­jektion in Betracht zu ziehen, wenn die klinische Wirkung der vorherigen In­jektion nachlässt; dies sollte allerdings nicht früher als 12 Wochen nach der vorherigen In­jektion erfolgen.

Ble­pha­ro­spas­mus/hemifazialer Spasmus

Empfohlene Nadel: Sterile 27-30 G/0,40-0,30 mm Nadel.

Ap­pli­kationshinweise: Eine EMG-Ableitung ist nicht erforderlich.

Empfohlene Dosis: Die empfohlene Initialdosis beträgt 1,25-2,5 Ein­hei­ten. Die In­jektionen erfolgen in den medialen und lateralen M. orbicularis o­culi des Oberlids und den lateralen M. orbicularis o­culi des Unterlids. Weitere In­jektionen in die Augenbrauenge­gend, in den lateralen M. orbicularis und in die obere Gesichtshälfte können erfolgen, wenn dort befindliche Spasmen das Sehvermögen stören.

Maximale Gesamtdosis: Initial dürfen nicht mehr als 25 Ein­hei­ten pro Auge appliziert werden. Bei der Be­handlung des Ble­pha­ro­spas­mus darf bei Folgeinjektionen eine Gesamtdosis von 100 Ein­hei­ten alle 12 Wochen nicht überschritten werden.

Zusätzliche Informationen: In­jektionen in die Nähe des M. levator palpebrae sup. sollten vermieden werden, um so das Auftreten ei­ner Ptose gering zu halten. Aufgrund der Diffusion der Botulinum‑To­xin Typ A Lösung in den M. obliquus inf. kann sich eine Diplopie manifestieren. Diese unerwünschte Wirkung kann gering gehalten werden, wenn auf die mediale In­jektion am unteren Augenlid verzichtet wird. In den nachfolgenden Abbildungen sind die möglichen In­jektionsstellen dargestellt:

Im Allgemeinen stellt sich der erste Effekt der In­jektion nach et­wa drei Tagen ein und erreicht sein Maximum ein bis zwei Wochen nach der Be­handlung. Die Wirkung hält ungefähr drei Monate an. Bei Bedarf kann die Be­handlung anschließend wiederholt werden. Bei Wiederholungsbehandlungen kann die Dosis bis auf das Doppelte erhöht werden, wenn die Reaktion auf die Initialbehandlung als ungenügend betrachtet wird. Es scheint jedoch, dass eine Ap­pli­kation von mehr als 5 Ein­hei­ten pro In­jektionsstelle keinen zusätzlichen Nutzen hat. Eine Be­handlung öfter als alle drei Monate erbringt nor­mal­erweise keinen zusätzlichen therapeutischen Effekt.

Patienten mit hemifazialem Spasmus oder Störungen des VII. Hirnnervs sind wie auf unilateralen Ble­pha­ro­spas­mus zu behandeln, wobei in die übrigen betroffenen Fazialmuskeln (z. B. M. zygomaticus ma­jor, M. orbicularis oris) BOTOX ent­sprechend dem Grad des Spasmus injiziert wird.

Zervikale Dystonie

Empfohlene Nadel: Nadel geeigneter Größe (nor­mal­erweise 25-30 G/0,50-0,30 mm).

Ap­pli­kationshinweise: In klinischen Studien wurde BOTOX zur Be­handlung der zervikalen Dystonie üblicherweise in den M. sternocleidomastoideus, M. levator scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis, M. semispi­nalis, M. longissimus und/oder M. trapezius injiziert. Diese Liste ist nicht vollständig, da alle Muskeln, die für die Kontrolle der Kopfhaltung verantwortlich sind, beteiligt sein können und deshalb eventuell behandelt werden müssen.

Muskelmasse und Hypertrophie- oder Atrophiegrad müssen im Hinblick auf die Dosierung berücksichtigt werden. Das Muster der Muskelaktivierung kann sich bei der zervikalen Dystonie spontan ändern ohne Veränderung des klinischen Erscheinungsbildes der Dystonie.

Treten bei der Isolation der einzelnen Muskeln Schwierigkeiten auf, sollten die In­jektionen mit elektromyographischer Unterstützung durchgeführt werden.

Empfohlene Dosis: Bei der Ersttherapie sind nicht mehr als 200 Ein­hei­ten insgesamt zu injizieren. Bei Folgeinjektionen können je nach Initialwirkung Änderungen vorgenommen werden.
In initialen kontrollierten klinischen Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Wirk­samkeit bei zervikaler Dystonie betrugen die Dosen von rekonstituiertem BOTOX 140-280 Ein­hei­ten. In aktuelleren Untersuchungen wurden Dosen von 95 -360 Ein­hei­ten (mit ei­ner ungefähren mittleren Dosis von 240 Ein­hei­ten) gewählt. Wie bei jeder Be­handlung mit Arzneimit­teln, sollten bislang unbehandelte Patienten als Initialdosis die nied­rigste Wirkdosis erhalten. Pro In­jektionsstelle dürfen nicht mehr als 50 Ein­hei­ten appliziert werden. In den M. sternocleidomastoideus dürfen nicht mehr als 100 Ein­hei­ten verabreicht werden. Um das Auftreten von Dys­pha­gie zu minimieren, ist der M. sternocleidomastoideus nicht bilateral zu injizieren.

Maximale Gesamtdosis: Eine Gesamtdosis von 300 Ein­hei­ten pro Be­handlung darf nicht überschritten werden. Die optimale Anzahl der In­jektionsstellen hängt von der Größe des Muskels ab. Be­handlungsintervalle von weni­ger als 10 Wochen werden nicht empfohlen.

Zusätzliche Informationen: Eine klinische Besserung tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der In­jektion ein. Der maximale klinische Nutzen tritt im Allgemeinen sechs Wochen nach der In­jektion ein. In klinischen Studien wurden bezüglich der Dauer des therapeutischen Effekts beträchtliche Schwan­kun­gen (2 bis 33 Wochen) be­ob­ach­tet. Im Durchschnitt hielt die Wirkung ungefähr 12 Wochen an.

Chronische Migräne

Empfohlene Nadel: Sterile 30-G-, 12,7 mm (0,5 Zoll)-Nadel.

Ap­pli­kationshinweise: Die In­jektionen sollten ent­sprechend der folgenden Tabelle auf 7 spezifische Kopf-/Nackenmuskelbereiche verteilt werden. Bei Patienten mit extrem dicken Nackenmuskeln ist in der Nackenregion möglicherweise eine 25,4 mm (1 Zoll)-Nadel erforderlich. Außer beim Musculus procerus, bei dem nur in eine Stelle (Mittellinie) injiziert werden sollte, sollten die In­jektionen bei allen anderen Muskeln beidseitig erfolgen, wobei eine Hälfte der In­jektionen auf der linken Seite und die andere Hälfte auf der rechten Seite von Kopf und Nacken verabreicht werden sollte. Wenn es einen oder mehrere vorherrschende Schmerzpunkte gibt, können zusätzliche In­jektionen auf ei­ner oder beiden Seiten in bis zu drei spezifische Muskelgruppen (occipitalis, tempora­lis und trapezius) bis zur maximalen Dosis pro Muskel - wie in der Tabelle unten angegeben - verabreicht werden.

In den folgenden Abbildungen sind die In­jektionsstellen angegeben:

In den folgenden Abbildungen sind die empfohlenen Muskelgruppen für optional zusätzliche In­jektionsstellen dargestellt:

Empfohlene Dosis: 155 bis 195 Ein­hei­ten intramuskulär als 0,1-ml-In­jektionen
(5 Ein­hei­ten) in 31 bis zu 39 Stellen.

BOTOX-Dosierung nach Muskeln bei chronischer Migräne:

^*1 intramuskuläre In­jektionsstelle = 0,1 ml = 5 Ein­hei­ten BOTOX
^**Beidseitig verabreichte Dosis

Zusätzliche Informationen: Das empfohlene Intervall für Wiederholungsbehandlungen ist alle 12 Wochen.

BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:

Die Patienten dürfen zum Be­handlungszeitpunkt nicht an ei­nem Harn­wegs­in­fekt leiden.

Prophylaktische Antibiotika sollten 1-3 Tage vor der Be­handlung, am Be­handlungstag sowie 1-3 Tage nach der Be­handlung gegeben werden.

Es wird empfohlen, dass Patienten eine Therapie mit Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern mindestens drei Tage vor der In­jektion unterbrechen. Patienten unter Antikoagulationstherapie müssen ange­mes­sen behandelt werden, um das Blu­tungs­ri­si­ko zu senken.

Für die Be­handlung von Harninkontinenz sollte BOTOX von Ärzten an­ge­wendet werden, die Er­fahrung in der Abklärung und der Be­handlung von Blasenfunktionsstörungen (z. B. Urologen und Urogynäkologen) haben.

Überaktive Blase

Empfohlene Nadel: Ein flexibles oder starres Zystoskop kann verwendet werden. Zur Entlüftung sollte vor Beginn der In­jektionen die In­jektionsnadel mit ungefähr 1 ml rekonstituiertem BOTOX (abhängig von der Nadellänge) befüllt werden.

Ap­pli­kationshinweise: Vor Beginn der In­jektion kann in Übereinstimmung mit der örtlichen Be­handlungspraxis eine intravesikale Instillation ei­nes verdünnten Lokalanästhetikums mit oder ohne Sedierung verabreicht werden. Falls eine Instillation ei­nes Lokalanästhetikums erfolgt, sollte die Blase vor den nächsten Schritten des In­jektionsvor­gangs entleert und mit ste­riler Na­tri­um­chlo­ridlösung gespült werden.

Rekonstitutiertes BOTOX (100 Ein­hei­ten/10 ml) wird mithilfe ei­nes flexiblen oder starren Zystoskops unter Meidung des Trigonum ve­sicae und des Blasengrundes in den M. detrusor ve­sicae injiziert. Die Blase sollte mit aus­reichend Na­tri­um­chlo­ridlösung gefüllt werden, um eine adäquate Visualisierung für die In­jektionen zu gewährleisten. Eine Überdehnung muss jedoch vermieden werden.

Die Nadel sollte ca. 2 mm in den M. detrusor ve­sicae eingeführt werden. Es sollten 20 In­jektionen à 0,5 ml (Gesamtvolumen 10 ml) je­weils im Abstand von ca. 1 cm vorgenommen werden (siehe Abbildung unten). Für die letzte In­jektion sollte ca. 1 ml ste­rile 0,9 % Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion injiziert werden, um die volle Dosis zu verabreichen. Nachdem die In­jektionen verabreicht wurden, sollte die zur Blasenwandvisualisierung verwendete Na­tri­um­chlo­ridlösung nicht ab­ge­lei­tet werden, damit die Patienten ihre Fähigkeit zur Blasenentleerung zeigen können, bevor sie die me­di­zinische Versorgungseinrichtung verlassen. Der Patient sollte mindestens 30 Minuten im Anschluss an die In­jektionen und bis eine spontane Entleerung erfolgt ist, be­ob­ach­tet werden.

Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis beträgt 100 Ein­hei­ten BOTOX in In­jektionen zu je 0,5 ml (5 Ein­hei­ten) an 20 Stellen des M. detrusor ve­sicae.

Zusätzliche Informationen: Eine klinische Besserung tritt im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen ein. Eine erneute In­jektionsbehandlung kann in Erwägung gezogen werden, wenn die klinische Wirkung der vorherigen In­jektionen nachlässt (die mediane Dauer in klinischen Phase-III-Studien betrug 166 Tage [ca. 24 Wochen] basierend auf dem Wunsch der Patienten um erneute Be­handlung). Diese darf jedoch nicht vor Ablauf von 3 Monaten ab der vor­her­ge­hen­den Blaseninjektion erfolgen.

Harninkontinenz infolge ei­ner neurogenen Detrusorhyperaktivität

Empfohlene Nadel: Ein flexibles oder starres Zystoskop kann verwendet werden. Zur Entlüftung sollte vor Beginn der In­jektionen die In­jektionsnadel mit ungefähr 1 ml In­jektionslösung (abhängig von der Nadellänge) befüllt werden.

Ap­pli­kationshinweise: Vor Beginn der In­jektion kann in Übereinstimmung mit der örtlichen Be­handlungspraxis entweder eine intravesikale Instillation ei­nes verdünnten Anästhetikums (mit oder ohne Sedierung) oder eine Vollnarkose verabreicht werden. Falls eine Instillation ei­nes Lokalanästhetikums erfolgt, sollte die Blase vor den nächsten Schritten des In­jektionsvor­gangs entleert und mit ste­riler Na­tri­um­chlo­ridlösung gespült werden.

Rekonstitutiertes BOTOX (200 Ein­hei­ten/30 ml) wird mithilfe ei­nes flexiblen oder starren Zystoskops unter Meidung des Trigonum ve­sicae und des Blasengrundes in den M. detrusor ve­sicae injiziert. Die Blase sollte mit aus­reichend Na­tri­um­chlo­ridlösung gefüllt werden, um eine adäquate Visualisierung für die In­jektionen zu gewährleisten. Eine Überdehnung muss jedoch vermieden werden.

Die Nadel sollte ca. 2 mm in den M. detrusor ve­sicae eingeführt werden. Es sollten 30 In­jektionen à 1 ml (Gesamtvolumen 30 ml) je­weils im Abstand von ca. 1 cm vorgenommen werden (siehe Abbildung oben). Für die letzte In­jektion sollte ca. 1 ml ste­rile 0,9 % Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion injiziert werden, um die volle Dosis zu verabreichen. Nachdem die In­jektionen verabreicht wurden, sollte die zur Blasenwandvisualisierung verwendete Na­tri­um­chlo­ridlösung drainiert werden. Der Patient sollte mindestens 30 Minuten im Anschluss an die In­jektionen be­ob­ach­tet werden.

Empfohlene Dosis: Die empfohlene Dosis beträgt 200 Ein­hei­ten BOTOX als In­jektionen zu je 1 ml (~6,7 Ein­hei­ten) an 30 Stellen des M. detrusor ve­sicae.

Zusätzliche Informationen: Eine klinische Besserung tritt im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen ein. Eine erneute In­jektionsbehandlung kann in Erwägung gezogen werden, wenn die klinische Wirkung der vorherigen In­jektionen nachlässt (die mediane Dauer in klinischen Phase-III-Studien betrug 256-295 Tage (ca. 36-42 Wochen) für BOTOX 200 Ein­hei­ten) basierend auf dem Wunsch der Patienten um erneute Be­handlung. Diese darf jedoch nicht vor Ablauf von 3 Monaten ab der vor­her­ge­hen­den Blaseninjektion erfolgen.

ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:

Primäre Hy­per­hi­d­ro­sis axillaris

Empfohlene Nadel: Sterile 30 G Nadel.

Ap­pli­kationshinweise: Der hyperhidrotische Bereich kann anhand von Standardanfärbeverfahren, z. B. dem Minor Jod-Stärke Test, ermit­telt werden.

Empfohlene Dosis: Innerhalb des hyperhidrotischen Berei­ches jeder Achselhöhle werden 50 Ein­hei­ten BOTOX, gleichmäßig verteilt an mehreren et­wa
1–2 cm auseinanderliegenden Stellen, intradermal injiziert.

Maximale Gesamtdosis: Andere Dosierungen als 50 Ein­hei­ten pro Achselhöhle können nicht empfohlen werden. In­jektionen sollten nicht häufiger als alle 16 Wochen wiederholt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Zusätzliche Informationen: In der Regel tritt eine klinische Besserung innerhalb der ersten Woche nach der In­jektion ein. BOTOX kann wiederholt injiziert werden, wenn die klinische Wirkung ei­ner vorherigen In­jektion nachlässt und der behandelnde Arzt dies für erforderlich hält.
ALLE INDIKATIONEN:

Sollte nach durchgeführter Erstapplikation nach ei­nem Monat kein therapeutischer Effekt eintreten, d. h. keine signifikante klinische Verbesserung ge­genüber Baseline, sind folgende Maßnahmen durchzuführen:

• Klinische Verifizierung der To­xinwirkung auf den injizierten Muskel; dies kann eine elektromyographische Untersuchung in ei­ner hierfür spezialisierten Einrichtung beinhalten

• Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z. B. schlechte Isolierung der Muskeln, die injiziert werden sollen, zu geringe Dosis, schlechte In­jektionstechnik, fixe Kontraktur, zu schwacher Gegenmuskel, Bildung toxinneu­tralisierender Antikörper

• Überprüfung der Be­handlung mit Botulinum‑To­xin Typ A als ange­mes­sene Therapieform

• Sofern im Rahmen der Initialbehandlung keine unerwünschten Wirkungen aufgetreten sind, kann eine Wiederholungsbehandlung unter folgenden Voraussetzungen vorgenommen werden: 1.) Dosis­an­pas­sung unter Berücksichtigung der Analyse des vo­raus­ge­gan­ge­nen Therapieversagens, 2.) EMG-Ableitung, 3.) Einhaltung ei­nes 3-Monats-Intervalls zwischen der Initial- und der Wiederholungsbehandlung.

Beim Ausbleiben des therapeutischen Effektes oder beim Nachlassen der Wirkung bei Wiederholungsinjektionen sind alterna­ti­ve Be­handlungsmethoden in Betracht zu ziehen.

Bei der Be­handlung von erwachsenen Patienten, einschließlich der Be­handlung mehre­rer Indikationen, sollte die maximale kumulative Dosis in ei­nem Zeitraum von 12 Wochen 400 Ein­hei­ten nicht überschreiten.

BOTOX ist kon­tra­in­di­ziert:

• bei Personen mit bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­gen Botulinum‑To­xin Typ A oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• bei Infektionen an den vorgesehenen In­jektionsstellen.

BOTOX zur Be­handlung von Blasenfunktionsstörungen ist außerdem kon­tra­in­di­ziert bei:

• Patienten, die zum Be­handlungszeitpunkt an ei­nem Harn­wegs­in­fekt leiden

• Patienten mit aku­tem Harnverhalt zum Be­handlungszeitpunkt, die nicht routinemäßig einen Katheter verwenden

• Patienten, die nicht willens und/oder fähig sind, nach der Be­handlung einen Katheter zu verwenden, falls notwendig.

Die empfohlenen Dosierungen und Häufigkeiten der Anwendung von BOTOX sind nicht zu überschreiten aufgrund des Risikos von Überdosierung, übersteigerter Muskelschwäche, der Ausbreitung des To­xins an entfernten Stellen und der Bildung neu­tralisierender Antikörper. Bislang unbehandelte Patienten sollten als Initialdosis die nied­rigste empfohlene Dosis für die spezifische Indikation erhalten.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.
Ve­rordnender Arzt und Patient sollten sich darüber bewusst sein, dass Nebenwirkungen auftreten kön­nen, selbst wenn vorherige In­jektionen gut vertragen wurden. Deshalb sollte bei jeder Anwendung mit Vorsicht vorgegangen werden.
Nebenwirkungen, die mit der Ausbreitung des To­xins an vom Ap­pli­ka­ti­ons­ort entfernte Stellen in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.8), ge­le­gentlich tödlich verliefen und in einigen Fällen mit Dys­pha­gie, Pneumonie und/oder ausgeprägten Schwächezuständen assoziiert waren, wurden berichtet. Die Symptome sind mit dem Wirkmechanismus von Botulinum-To­xin konsistent und wurden Stunden bis Wochen nach der In­jektion berichtet. Das Risiko von Symptomen ist wahrscheinlich bei den Patienten am größten, die an Grund- und Begleiterkrankungen leiden, die sie anfälliger für diese Symptome machen (inklusive Kinder und Erwachsene, die wegen Spastizität behandelt werden) und die mit hohen Dosierungen behandelt werden.
Bei Patienten, die mit therapeutischen Dosen behandelt werden, kann auch eine übersteigerte Muskelschwäche auftreten.
Vor ei­ner Be­handlung mit BOTOX sollte für den individuellen Patienten das Risiko ge­gen den Nutzen sorgfältig abgewogen werden.
Über Dys­pha­gie wurde auch nach In­jektionen berichtet, die nicht in die zervikale Muskulatur erfolgten (siehe Abschnitt 4.4 „Zervikale Dystonie“).
BOTOX sollte nur mit äußerster Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung bei Patienten mit subklinisch oder klinisch nachgewiesener ge­stör­ter neuromuskulärer Reizleitung an­ge­wendet werden, wie z. B. bei Myasthenia gravis oder Lambert-Eaton-Syn­drom, bei Patienten mit peripheren motorisch-neu­ropathischen Er­krankungen (z. B. amyotropher Lateralsklerose oder mo­to­ri­scher Neu­ropathie) und bei Patienten mit zugrundeliegenden neurologischen Er­krankungen. Diese Patienten haben u. U. eine erhöhte Sensibilität für Stoffe wie BOTOX, selbst bei therapeutischen Dosen, was zu ei­ner ausgeprägten Muskelschwäche und ei­nem erhöhten Risiko für klinisch signifikante systemische Wirkungen, einschließlich schwerer Dys­pha­gie und respiratorischer Beeinträchtigung, führen kann. Das Botulinum-To­xin-haltige Präparat darf bei diesen Patienten nur unter fachärztlicher Überwachung und nur dann an­ge­wendet werden, wenn davon auszugehen ist, dass der Nutzen der Be­handlung das Risiko überwiegt. Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Dys­pha­gie und Aspiration sollten mit äußerster Vorsicht behandelt werden.
Patienten und Pflegepersonal sollen darauf hingewiesen werden, sofort me­di­zinische Hil­fe anzufordern, wenn Schluck-, Sprech- oder Atem­störungen auftreten.
Bislang bewegungsarme Patienten sollten darauf hingewiesen werden, körperliche Ak­ti­vi­täten langsam und vorsichtig wieder zu beginnen.
Bevor der Arzt BOTOX anwendet, muss er sich mit der Anatomie des Patienten sowie jeden aufgrund chirurgischer Eingriffe entstandenen anatomischen Ver­än­de­run­gen vertraut machen. In­jektionen in leicht verletzliche anatomische Strukturen sind zu vermeiden.
Nach der Anwendung von BOTOX in Thoraxnähe wurde in Verbindung mit der In­jektion über Pneumothorax berichtet. Vorsicht ist bei In­jektionen in Nähe der Lunge, insbesondere in Nähe der Apices, oder in andere verletzliche anatomische Strukturen geboten.
Es sind schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse, darunter auch mit töd­li­chem Verlauf, bei Patienten berichtet worden, die BOTOX bei nicht zugelassener (off-label) Anwendung direkt in die Speicheldrüsen, in den orolingualen Rachenraum, in die Speiseröhre und in den Magen injiziert bekommen hatten. Einige Patienten hatten eine bereits be­ste­hende Dys­pha­gie oder ausgeprägte Schwächezustände.
Selten wurden schwerwiegende und/oder sofortige Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Serumkrankheit, Urtikaria, Weichteilödem und Dyspnoe berichtet. Einige dieser Reaktionen wurden nach der Anwendung von BOTOX als Mo­notherapie oder zusammen mit anderen Arzneimit­teln, bei denen ähnliche Reaktionen bekannt sind, berichtet. Bei Auftreten solcher Reaktionen dürfen keine wei­te­ren In­jektionen mit BOTOX verabreicht werden und es ist unverzüglich eine geeignete medikamentöse Therapie, z. B. mit Epi­ne­phrin, einzuleiten. In ei­nem Fall wurde über eine Anaphylaxie mit töd­li­chem Ausgang berichtet, bei ei­nem Patienten, der eine In­jektion von fälschlicherweise in 5 ml 1%iger Li­do­cainlösung aufgelöstes BOTOX erhielt.
Wie bei jeder In­jektion kann eine mit dem In­jektionsvor­gang in Zusammenhang stehende Verletzung auftreten. Eine In­jektion kann eine lokalisierte Infektion, Schmerzen, Entzündung, Par­äs­the­sie, Hypoästhesie, Druck­emp­find­lich­keit, Schwellung, Ery­them und/oder Blutungen/Blut­er­güsse verursachen. Mit der In­jektionsnadel in Zusammenhang stehende Schmerzen und/oder Angstgefühle kön­nen vasovagale Reaktionen, z. B. Synkope, Hypotension etc. auslösen.
BOTOX sollte nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Entzündung der vorgesehenen In­jektionsstelle(n) oder bei ausgeprägter Schwäche oder Atrophie des zu injizierenden Muskels. Bei Patienten mit peripheren motorisch-neu­ropathischen Er­krankungen (z. B. amyotropher Lateralsklerose oder mo­to­ri­scher Neu­ropathie) sollte BOTOX ebenfalls nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.
Nach der Anwendung von BOTOX wurde ebenfalls über unerwünschte Er­eignisse berichtet, die das kardiovaskuläre System betrafen, wie Arrhythmie und Herzinfarkt, einige davon mit töd­li­chem Ausgang. Einige dieser Patienten wiesen Risikofak­toren, wie Herz-Kreislauf-Er­krankungen, auf.
Neu oder wiederholt auftretende epileptische Anfälle wurden besonders bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit Prä­dis­po­sition für solche Er­eignisse berichtet. Der genaue Zusammenhang dieser Er­eignisse mit der Botulinum-To­xin In­jektion ist nicht nachgewiesen. Die Berichte über Vorkommnisse bei Kindern betrafen vorwiegend Patienten mit Ze­re­bral­pa­re­se, die ge­gen Spastizität behandelt wurden.
Die Bildung Botulinum‑To­xin Typ A neu­tralisierender Antikörper kann die Wirk­samkeit ei­ner BOTOX-Be­handlung durch Inaktivierung der biologischen Ak­ti­vi­tät des To­xins vermindern. Einige Studienergebnisse deuten darauf hin, dass häufigere BOTOX-In­jektionen oder hö­he­re Dosen die Inzidenz ei­ner Antikörperbildung erhöhen kön­nen. Gegebenenfalls kann eine potentielle Antikörperbildung durch Gabe der nied­rigsten Wirkdosis und Einhaltung des größtmöglichen, klinisch vertretbaren Zeitraums zwischen den In­jektionen re­du­ziert werden.
Klinische Fluktuationen, wie sie bei Folgeinjektionen mit BOTOX (und allen anderen Botulinum-To­xinen) auftreten kön­nen, sind möglicherweise auf unterschiedliches Vorgehen beim Rekonstituieren der Durchstechflaschen, die In­jektionsintervalle, die injizierten Muskeln und eine geringfügig variierende Ak­ti­vi­tät des To­xins, bedingt durch die verwendete biologische Testmethode, zurückzuführen.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.
Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von BOTOX in anderen Anwendungsgebieten als denen, die für Kinder und Jugendliche im Abschnitt 4.1 beschrieben werden, sind nicht erwiesen. Berichte nach Markteinführung über eine mögliche Ausbreitung des To­xins an vom Ap­pli­ka­ti­ons­ort entfernte Stellen wurden bei Kindern und Jugendlichen mit Begleiterkrankungen, haupt­säch­lich mit Ze­re­bral­pa­re­se, sehr selten berichtet. Im Allgemeinen lag die Dosierung, die in diesen Fällen verwendet wurde, über der empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.8).

Selten wurde bei Kindern mit schwerer Ze­re­bral­pa­re­se nach ei­ner Be­handlung mit Botulinum-To­xin in Spontanmeldungen über Todesfälle berichtet, die bisweilen mit Aspirationspneumonie in Zusammenhang stehen, darunter auch nach nicht zugelassener (off-label) Anwendung (z. B. im Nackenbereich). Äußerste Vorsicht ist bei der Be­handlung von Kindern und Jugendlichen mit ausgeprägten neurologischen Schwächezuständen, Dys­pha­gie oder ei­ner Vorgeschichte von Aspirationspneumonie bzw. Lungenerkrankung geboten. Die Be­handlung von Patienten mit schlechtem zugrundeliegendem Gesundheitszustand sollte nur erfolgen, wenn eingeschätzt wird, dass der potentielle Nutzen für den einzelnen Patienten die Risiken überwiegt.

NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:

Fokale Spastizität des Fußgelenkes und des Fußes in Verbindung mit infantiler Ze­re­bral­pa­re­se und fokale Spastizität des Fußgelenkes, des Fußes, des Handgelenkes und der Hand bei Erwachsenen, hervorgerufen durch Schlaganfall

BOTOX ist ein Arzneimit­tel zur Be­handlung der fokalen Spastizität, das nur in Verbindung mit den üblichen Standard-Be­handlungsmethoden untersucht wurde und nicht als Ersatz für diese gedacht ist. BOTOX ist wahrscheinlich nicht geeignet, Bewegungseinschränkungen von Gelenken aufgrund fixer Kontrakturen zu verbessern.

BOTOX darf nicht für die Be­handlung von fokaler Spastizität der oberen Ex­tre­mi­tä­ten (Hand und Handgelenk) und der unteren Ex­tre­mi­tä­ten (Fußgelenk und Fuß) bei erwachsenen Patienten nach ei­nem Schlaganfall an­ge­wendet werden, wenn aufgrund der Reduzierung des Muskeltonus keine verbesserte Funktion (z. B. Verbesserung beim Gehen) oder Symptomlinderung (z. B. Schmerzlinderung) oder eine erleichterte Pflege zu erwarten ist. Bei Spastizität der unteren Ex­tre­mi­tä­ten kann sich die Verbesserung der aktiven Funktion als begrenzt erweisen, wenn die BOTOX-Be­handlung erst nach mehr als 2 Jahren nach dem Schlaganfall eingeleitet wird oder bei Patienten mit ei­ner weni­ger schwer ausgeprägten Spastizität des Fußgelenkes (Modifizierte Ashworth Skala (MAS) < 3).

Vorsicht ist geboten bei der Be­handlung von erwachsenen Patienten mit Spastizität nach ei­nem Schlaganfall, die ein erhöhtes Sturzrisiko haben könnten.

• BOTOX sollte mit Vorsicht bei der Be­handlung ei­ner fokalen Spastizität der oberen Ex­tre­mi­tä­ten (Handgelenk und Hand) und der unteren Ex­tre­mi­tä­ten (Fußgelenk und Fuß) bei älteren Schlaganfallpatienten mit ausgeprägter Komorbidität an­ge­wendet werden. Eine Be­handlung sollte nur eingeleitet werden, wenn davon ausgegangen wird, dass der Nutzen der Be­handlung die möglichen Risiken überwiegt.

• BOTOX sollte für die Be­handlung von Spastizität in den oberen und/oder unteren Ex­tre­mi­tä­ten nach ei­nem Schlaganfall nur nach Bewertung durch Ärzte mit Er­fahrung im Management der Rehabilitation von Schlaganfallpatienten an­ge­wendet werden.

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Todesfälle (die bisweilen mit Aspirationspneumonie in Zusammenhang stehen) und es wurde eine mögliche Ausbreitung des To­xins an vom Ap­pli­ka­ti­ons­ort entfernte Stellen nach ei­ner Be­handlung mit Botulinum-To­xin bei Kindern mit Begleiterkrankungen, haupt­säch­lich mit Ze­re­bral­pa­re­se, berichtet. Siehe Warnhinweise im Abschnitt 4.4, „Kinder und Jugendliche“.

Ble­pha­ro­spas­mus

Ein verringertes Blinzeln nach der In­jektion von Botulinum-To­xin in den M. orbicularis kann zu kornealer Belastung, anhaltendem Epitheldefekt und Horn­haut­ul­ze­ration führen, insbesondere bei Patienten mit Störungen des VII. Hirnnervs. In Augen, die bereits ei­nem chirurgischen Eingriff unterzogen worden sind, ist die kornea-Sensibilität vorsichtig zu prüfen, zur Vermeidung ei­nes Ektropium sollten keine In­jektionen in die Unterlidregion erfolgen und jeglicher Epitheldefekt ist aktiv zu behandeln. Hierfür kann die Verwendung von Schutztropfen, Salben, weichen Verbandkontaktlinsen oder Verschließen des Auges mit­tels Augenklappe oder Ähnlichem erforderlich sein.

In den weichen Augenlidgeweben kann eine Ekchymose auftreten. Dies kann durch sanfte Druckbehandlung an der In­jektionsstelle unmit­telbar nach der In­jektion gering gehalten werden.

Aufgrund der anticho­linergen Wirkung des Botulinum-To­xins sollte BOTOX bei Patienten, für die das Risiko ei­nes Eng­win­kel­glau­koms be­steht, einschließlich Patienten mit anatomisch bedingt engen Kammerwinkeln, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Zervikale Dystonie

Patienten mit zervikaler Dystonie sollten darauf hingewiesen werden, dass sehr milde bis schwere Dys­pha­gien auftreten kön­nen. Die Dys­pha­gie kann zwei bis drei Wochen nach der In­jektion andauern, jedoch wurde auch ein Andauern bis zu fünf Monate nach der In­jektion berichtet. Als Folge der Dys­pha­gie kön­nen Aspiration und Dyspnoe auftreten, ge­le­gentlich mit der Notwendigkeit ei­ner künstlichen Ernährung. In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Dys­pha­gie assoziiert mit Aspirationspneumonie und Tod berichtet.

Die Begrenzung der in den M. sternocleidomastoideus injizierten Dosis auf weni­ger als 100 Ein­hei­ten kann die Häufigkeit des Auftretens von Dys­pha­gie senken. Patienten mit geringerer Masse der Halsmuskeln oder Patienten, die bilaterale In­jektionen in den M. sternocleidomastoideus erhalten, sind Berichten zufolge ei­nem größeren Dys­pha­gie-Risiko ausgesetzt.

Für das Auftreten von Dys­pha­gie wird die Ausbreitung des To­xins in die ösophageale Muskulatur verantwortlich gemacht. In­jektionen in den M. levator scapulae kön­nen mit ei­nem erhöhten Risiko von Infektionen der oberen Atemwege und Dys­pha­gie verbunden sein.

Eine Dys­pha­gie kann zu ei­ner verminderten Nahrungs- und Flüs­sig­keitsaufnahme mit da­raus folgendem Gewichtsverlust und De­hy­dra­tion führen. Bei Patienten ohne klinische Symptome ei­ner Dys­pha­gie kann nach ei­ner BOTOX-In­jektion ein erhöhtes Risiko für eine Verschlimmerung der Dys­pha­gie be­stehen.

Chronische Mi­grä­ne

Die Sicherheit und Wirk­samkeit zur Kopf­schmerzprophylaxe bei Patienten mit episodischer Mi­grä­ne (Kopf­schmerzen an weni­ger als 15 Tagen pro Monat) oder chronischen Spannungskopfschmerzen sind nicht erwiesen. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von BOTOX bei Patienten mit arz­nei­mit­tel­in­duzierten Kopf­schmerzen (sekundäre Kopf­schmerzen) wurden nicht untersucht.

BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:

Bei der Durchführung ei­ner Zystoskopie muss mit der notwendigen me­di­zi­ni­schen Sorgfalt vorgegangen werden.

Bei Patienten, die keinen Katheter verwenden, sollte die Rest­harn­men­ge nach erfolgter Blasenentleerung 2 Wochen nach der Be­handlung und je nach me­di­zinischer Notwendigkeit bis zu 12 Wochen in regelmäßigen Abständen beurteilt werden. Patienten sollten angewiesen werden, sich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, sollten sie Miktionsschwierigkeiten bemerken. In diesem Fall kann eine Katheterisierung erforderlich sein.

Überaktive Blase

Männer mit überaktiver Blase und Anzeichen oder Symptomen von Harn­ab­fluss­stö­run­gen sollten nicht mit BOTOX behandelt werden.

Harninkontinenz infolge ei­ner neurogenen Detrusorhyperaktivität

Es kann im Zusammenhang mit der Be­handlung zu autonomer Dysreflexie kommen. Eine sofortige me­di­zinische Versorgung ist unter Umständen unerlässlich.

ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:

Primäre Hy­per­hi­d­ro­sis axillaris

Eine Anamnese und körperliche Untersuchung zusammen mit zusätzlich notwendigen, spezifischen Untersuchungen müssen durchgeführt werden, um mögliche Ursachen ei­ner sekundären Hy­per­hi­d­ro­sis (z. B. Hyperthyreose, Phäochromozytom) auszuschließen. Dadurch soll eine symptomatische Be­handlung der Hy­per­hi­d­ro­sis ohne Di­a­gno­se und/oder Be­handlung der Grund­erkrankung vermieden werden.

Theoretisch kann die Wirkung von Botulinum-To­xin durch Ami­noglykosidantibiotika, Spectinomycin oder andere Arzneimit­tel, die auf die neuromuskuläre Reizleitung wirken (z. B. neuromuskuläre Blocker), verstärkt werden.

Die Wirkung gleichzeitig verabreichter, verschiedener Botulinum-Neu­ro­to­xin Se­ro­typen bzw. deren Ver­ab­rei­chung innerhalb mehre­rer Monate voneinander ist nicht bekannt. Eine übersteigerte neuromuskuläre Schwäche kann sich noch verstärken, wenn ein anderes Botulinum-To­xin vor Abklingen der Wirkung ei­nes zuvor verabreichten Botulinum-To­xins an­ge­wendet wird.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Wechselwirkungen mit klinischer Relevanz wurden nicht berichtet.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von Botulinum‑To­xin Typ A bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. BOTOX darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, nur bei zwin­gender Indikation an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob BOTOX in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von BOTOX während der Stillzeit kann nicht empfohlen werden.

Fertilität
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zu Auswirkungen auf die Fertilität durch die Anwendung von Botulinum‑To­xin Typ A bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter vor. Studien an männlichen und weib­li­chen Ratten zeigten Verminderung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. BOTOX kann jedoch Asthenie, Muskelschwäche, Schwindelgefühl und Seh­stö­run­gen hervorrufen, wodurch die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflusst werden könnte.

Allgemein

In kontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Er­eignisse, die von den Prüfärzten als auf BOTOX bezogen eingestuft wurden, in folgenden Häufigkeiten berichtet: bei 35 % der Patienten mit Ble­pha­ro­spas­mus, bei 28 % der Patienten mit zervikaler Dystonie, bei 8 % mit pädiatrischer Spastizität, bei 11 % mit primärer Hy­per­hi­d­ro­sis axillaris, bei 16 % mit fokaler Spastizität der oberen Extremitäten im Zusammenhang mit Schlaganfall und bei 15 % mit fokaler Spastizität der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit Schlaganfall. In klinischen Studien zur überaktiven Blase betrug die Inzidenz 26 % bei der ersten Be­handlung und 22 % bei ei­ner zweiten Be­handlung. In klinischen Studien zu neurogener Detrusorhyperaktivität bei Erwachsenen betrug die Inzidenz 32 % bei der Erstbehandlung und sank auf 18 % bei der zweiten Be­handlung. Bei der neurogenen Detrusorhyperaktivität bei pädiatrischen Patienten betrug die Inzidenz 6,2 % bei der Erstbehandlung. Bei klinischen Studien zur chronischen Migräne betrug die Inzidenz 26 % bei der ersten Be­handlung und sank auf 11 % bei ei­ner zweiten Be­handlung.

Generell treten Nebenwirkungen innerhalb der ersten Tage nach der In­jektion auf und können, obwohl im Allgemeinen vorübergehend, mehrere Monate oder in seltenen Fällen noch länger andauern.

Lokale Muskelschwäche stellt eine erwartete pharmakologische Wirkung von Botulinum-To­xin im Muskelgewebe dar. Allerdings wurde von Schwäche angrenzender Muskeln und/oder entfernten Muskeln von der In­jektionsstelle berichtet.

Wie bei In­jektionen zu erwarten, traten lokalisierte Schmerzen, Entzündung, Parästhesie, Hypoästhesie, Druckschmerz, Schwellung/Ödem, Ery­them, lokalisierte Infektion, Blutungen und/oder blaue Flecken im Bereich der In­jektionsstelle auf. Mit der In­jektionsnadel in Zusammenhang stehende Schmerzen und/oder Angstgefühle führten zu vasovagalen Reaktionen, einschließlich vorübergehender symptomatischer Hypotension und Synkope. Nach In­jektionen mit Botulinum-To­xin wurden auch Fieber und grippeähnliche Symptome berichtet.

Die Nebenwirkungen werden in die nachfolgenden Klassen ent­sprechend der Häufigkeit des Auftretens eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Nachstehend sind Listen mit Nebenwirkungen, die je nach Körperstelle der BOTOX-In­jektion variieren.

NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:

Fokale Spastizität der unteren Extremitäten bei pädiatrischen Patienten

Fokale Spastizität der oberen Extremitäten im Zusammenhang mit Schlaganfall bei Erwachsenen

Im allgemeinen Sicherheitsprofil konnte bei wiederholter Dosisgabe keine Veränderung be­ob­ach­tet werden.

Fokale Spastizität der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit Schlaganfall bei Erwachsenen

Im allgemeinen Sicherheitsprofil konnte bei wiederholter Dosisgabe keine Veränderung be­ob­ach­tet werden.

Ble­pha­ro­spas­mus, hemifazialer Spasmus und Dystonien

Zervikale Dystonie

Chronische Migräne

Die Abbruchrate infolge unerwünschter Er­eignisse in diesen Phase-III-Studien betrug 3,8 % bei BOTOX im Vergleich zu 1,2 % beim Placebo.

BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:

Überaktive Blase bei erwachsenen Patienten

*erhöhte Rest­harn­men­ge nach erfolgter Entleerung, die keine Katheterisierung erfordert

Die mit dem Eingriff in Zusammenhang stehenden häufigen Nebenwirkungen waren Dys­urie und Hämaturie.

Eine aseptische intermittierende Katheterisierung wurde bei 6,5 % der Patienten nach Be­handlung mit BOTOX 100 Ein­hei­ten verglichen mit 0,4 % in der Placebogruppe begonnen.

Von 1 242 Patienten in den placebokontrollierten klinischen Studien waren 41,4 % (n = 514) ≥ 65 Jahre und 14,7 % (n = 182) ≥ 75 Jahre alt. Es wurde kein Gesamtunterschied beim Sicherheitsprofil nach Be­handlung mit BOTOX zwischen Patienten ≥ 65 Jahren und Patienten < 65 Jahren in diesen Studien festgestellt, ausgenommen Harn­wegs­in­fektion, bei der die Inzidenz bei älteren Patienten sowohl in der Placebogruppe als auch in der BOTOX-Grup­pe im Vergleich zu den jüngeren Patienten höher war.

Bei wiederholter Be­handlung kam es insgesamt zu kei­ner Änderung des Sicherheitsprofils.

Überaktive Blase bei pädiatrischen Patienten

* mit dem Eingriff in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen

In ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen klinischen Studie mit parallelen Grup­pen mit 55 Patienten im Alter zwischen 12 und 17 Jahren waren die Nebenwirkungen im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei überaktiver Blase bei Erwachsenen vergleichbar. Allerdings wurden in dieser kleinen pädiatrischen Studie auch Harnröhren- und Bauchschmerzen dokumentiert.

Siehe Abschnitt 4.2 und 5.1.

Harninkontinenz bei Erwachsenen infolge neurogener Detrusorhyperaktivität

*mit dem Eingriff in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen
** erhöhte Rest­harn­men­ge nach erfolgter Entleerung, die keine Katheterisierung erfordert
a unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien der Phase II und Zulassungsstudien der Phase III auftraten
b unerwünschte Wirkungen, die in der Studie nach Marktzulassung mit BOTOX 100 Ein­hei­ten bei zu Studienbeginn nicht katheterisierten MS-Patienten auftraten

In klinischen Studien wurden bei 49,2 % der Patienten, die mit 200 Ein­hei­ten BOTOX behandelt wurden, sowie bei 35,7 % der mit Placebo behandelten Patienten Harn­wegs­in­fekte berichtet (53,0 % der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Ein­hei­ten erhielten ge­genüber 29,3 % in der Placebogruppe; 45,4 % der Patienten mit Rückenmarksverletzung, die 200 Ein­hei­ten erhielten ge­genüber 41,7 % in der Placebogruppe). Bei 17,2 % der Patienten, die mit 200 Ein­hei­ten BOTOX behandelt wurden, sowie bei 2,9 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde Harnretention berichtet (28,8 % der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Ein­hei­ten erhielten ge­genüber 4,5 % in der Placebogruppe; 5,4 % der Patienten mit Rückenmarksverletzung, die 200 Ein­hei­ten erhielten ge­genüber 1,4 % in der Placebogruppe).

Bei wiederholter Be­handlung kam es zu keinen Änderungen in der Art der unerwünschten Wirkungen.

Bei den MS-Patienten, die an den Zulassungsstudien teilnahmen, wurde kein Unterschied der jährlichen Multiple Sklerose (MS)-Exazerbationsrate (d. h. Anzahl der MS-Exazerbationen pro Patientenjahr) festgestellt (BOTOX = 0,23; Placebo = 0,20), auch nicht in der Studie nach Marktzulassung mit BOTOX 100 Ein­hei­ten bei zu Studienbeginn nicht katheterisierten MS-Patienten (BOTOX = 0; Placebo = 0,07).

In den Zulassungsstudien wurde bei 38,9 % der mit BOTOX 200 Ein­hei­ten behandelten Patienten, die vor Beginn der Be­handlung (Baseline) keine Katheter einsetzten, eine Katheterisierung begonnen, verglichen mit 17,3 % der Patienten, die Placebo erhielten.

In der Studie nach Marktzulassung mit BOTOX 100 Ein­hei­ten bei zu Studienbeginn nicht katheterisierten MS-Patienten wurde eine Katheterisierung bei 15,2 % der Patienten nach Be­handlung mit BOTOX 100 Ein­hei­ten verglichen mit 2,6 % in der Placebogruppe eingeleitet (siehe Abschnitt 5.1).

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei pädiatrischen Patienten

* mit dem Eingriff in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen

Bei wiederholter Be­handlung wurde keine Änderung in der Art der Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

Siehe Abschnitt 4.2 und 5.1.

ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:

Primäre Hy­per­hi­d­ro­sis axillaris

Bei der Be­handlung der primären axillären Hy­per­hi­d­ro­sis wurde für 4,5 % der Patienten über einen Anstieg der Schweißbildung außerhalb der Achselhöhlen innerhalb ei­nes Monats nach In­jektion berichtet. Hierbei ergab sich kein Muster in Bezug auf die betroffenen anatomischen Stellen. Bei et­wa 30 % der Patienten konnte ein Rückgang innerhalb von 4 Monaten festgestellt werden.

Gelegentlich (0,7 %) wurde über eine leichte, vorübergehende, nicht behandlungsbedürftige Schwäche in den Armen berichtet, die sich ohne Folgeerscheinungen besserte. Dieses unerwünschte Er­eignis könnte mit der Be­handlung, der In­jektionstechnik oder beidem zusammenhängen. Bei der ge­le­gentlich berichteten Muskelschwäche kann eine neurologische Untersuchung in Betracht gezogen werden. Zusätzlich ist eine Überprüfung der In­jektionstechnik vor erneuten In­jektionen ratsam, um die intradermale Platzierung der In­jektionen sicherzustellen.

In ei­ner un­kon­trol­lier­ten Studie zur Sicherheit von BOTOX (50 Ein­hei­ten pro Achselhöhle) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren (n = 144), umfassten die Nebenwirkungen, die bei mehr als ei­nem Patienten (je­weils bei 2 Patienten) auftraten, Schmerzen an der In­jektionsstelle und Hy­per­hi­d­ro­sis (Schweißbildung außerhalb der Achselhöhlen).

Zusätzliche Informationen

Die folgende Liste beinhaltet Arzneimit­telnebenwirkungen sowie andere me­di­zinisch relevante unerwünschte Er­eignisse, die seit der Markteinführung des Arzneimit­tels, unabhängig von der Indikation, gemeldet wurden. Diese können zusätzlich zu den in Abschnitt 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) und Abschnitt 4.8 (Nebenwirkungen) genannten Nebenwirkungen auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Überdosierung von BOTOX ist ein relativer Begriff und abhängig von Dosierung, In­jektionsstelle sowie den zugrundeliegenden Ge­we­beeigenschaften. Es wurden keine Fälle systemischer Intoxikation aufgrund versehentlicher In­jektion von BOTOX be­ob­ach­tet. Überhöhte Dosierungen kön­nen lokale, oder entfernt liegende, allgemeine und profunde neuromuskuläre Paralysen hervorrufen.

Es wurden keine Fälle ei­ner Ingestion von BOTOX berichtet.

Anzeichen und Symptome ei­ner Überdosierung treten nicht unmit­telbar nach ei­ner In­jektion auf. Nach versehentlicher In­jektion oder Ingestion oder vermuteter Überdosierung muss der Patient mehrere Wochen hinsichtlich fortschreitender Anzeichen und Symptome ei­ner lokalen oder vom Ap­pli­ka­ti­ons­ort entfernten Muskelschwäche wie Ptose, Doppeltsehen, Dys­pha­gie, Dys­ar­thrie, ge­ne­ra­li­sierte Schwäche oder respiratorische Insuffizienz me­di­zinisch überwacht werden. Bei diesen Patienten sollten wei­te­re me­di­zinische Untersuchungen in Betracht gezogen und die sofortige Einleitung ei­ner ange­mes­senen ärztlichen Therapie veranlasst werden, was auch eine stationäre Be­handlung beinhalten kann.

Sofern die Muskulatur von Oropharynx und Ösophagus betroffen sind, kann eine Aspiration mit nachfol­gen­der Manifestation ei­ner Aspirationspneumonie auftreten. Wenn es zur Paralyse oder zu ausgeprägter Schwächung der Atemmuskulatur kommt, wird Intubation und assistierte Beatmung erforderlich, bis Besserung eintritt, und es kann eine Tracheostomie und längere künstliche Beatmung zusätzlich zu anderen allgemeinen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen erforderlich sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Muskelrelaxanzien, peripher wirkende Mittel
ATC-Code: M03A X01

Wirkmechanismus

Das Botulinum‑To­xin Typ A blo­ckiert durch Spaltung von SNAP-25 die periphere Ace­tylcho­lin-Freisetzung an den präsynaptischen cho­linergen Nervenendigungen. SNAP-25 ist ein Pro­te­in, das wesentlich ist für die erfolgreiche Bindung und Freisetzung von Ace­tylcho­lin aus den Ve­si­keln, die sich in den Nervenendigungen befinden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach der In­jektion erfolgt initial eine hoch-affine Bindung des To­xins an spezifische zelluläre Oberflächenrezeptoren. Durch einen Rezeptor-vermit­telten Endozytose-Prozess wird das To­xin danach durch die Plasmamembran transportiert und anschließend in das Cytosol freigesetzt. Dieser Prozess wird von ei­ner progressiven Inhibition der Ace­tylcho­lin-Freisetzung begleitet. Klinische Befunde manifestieren sich innerhalb von 2-3 Tagen. Die maximale Wirkung ist 5-6 Wochen nach der In­jektion zu beobachten. Klinische Daten lassen vermuten, dass BOTOX in ei­nem durch Cap­sai­cin induzierten Trigeminus-Sensibilisierungsmodell Schmerzen und neurogene Entzündung re­du­ziert und Schwellenwerte für kutane Hitzeschmerzen erhöht.

Die Wiederherstellung der Impulsübertragung nach intramuskulärer In­jektion erfolgt nor­mal­erweise innerhalb von 12 Wochen nach In­jektion durch neugebildete Nervenendigungen und deren Wiederverbindung mit den mo­to­ri­schen Endplatten. Nach intradermaler In­jektion, deren Ziel die ekkrinen Schweißdrüsen sind, hielt die Wirkung bei Patienten nach der ersten In­jektion von 50 Ein­hei­ten pro Achsel durchschnittlich 7,5 Monate an. Bei 27,5 % der Patienten hielt die Wirkung sogar 1 Jahr und länger an. Für die intradermale In­jektion mit BOTOX wurde die Wiederherstellung der sympathischen Nervenendigungen, welche die Schweißdrüsen innervieren, nicht untersucht.

Nach In­jektion von BOTOX in den M. detrusor ve­sicae wirkt BOTOX an den efferenten Bahnen des M. detrusor ve­sicae auf dessen Aktivität durch Hemmung der Ace­tylcho­lin-Freisetzung. Zusätzlich kann BOTOX eine Hemmung afferenter Neurotransmitter und sensorischer Bahnen bewirken.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN

Fokale Spastizität der oberen Extremitäten bei pädiatrischen Patienten

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von BOTOX zur Be­handlung von Spastizität der oberen Extremitäten bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Jahren und älter wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Die Studie ran­do­mi­sier­te 235 pädiatrische Patienten (77 BOTOX 6 Ein­hei­ten/kg, 78 BOTOX 3 Ein­hei­ten/kg und 80 Placebo) mit Spastizität der oberen Extremitäten aufgrund ei­ner Ze­re­bral­pa­re­se (87 %) oder ei­nes Schlaganfalls (13 %) und ei­nem Ausgangswert auf der MAS-Skala für den Ellbogen oder das Handgelenk von mindestens 2. Eine Gesamtdosis von 3 Ein­hei­ten/kg (maximal 100 Ein­hei­ten) oder 6 Ein­hei­ten/kg (maximal 200 Ein­hei­ten) oder Placebo wurde intramuskulär injiziert und auf den Ellenbogen oder das Handgelenk und die Fingermuskeln aufgeteilt. Alle Patienten erhielten eine stan­dar­di­sier­te Ergotherapie. Die Verwendung von elektromyografischer Führung, Nervenstimulation oder Sonografietechniken war erforderlich, um die richtige Lokalisierung der Muskeln für die In­jektionen zu unterstützen. Der primäre Endpunkt war der Durchschnitt der Veränderung auf der MAS-Skala bei der Hauptmuskelgruppe (Ellbogen oder Handgelenk) in Woche 4 und 6 gegenüber dem Ausgangswert und der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Durchschnitt des CGI-Werts (Clinical Global Impression of Overall Change by Physician) in Woche 4 und 6. Der GAS-Wert (Goal Attainment Scale) des Arztes für aktive und passive Ziele wurde als sekundärer Endpunkt in Woche 8 und 12 ausgewertet. Die Patienten wurden 12 Wochen lang be­ob­ach­tet.

Geeignete Patienten konnten an ei­ner offenen Verlängerungsstudie teilnehmen, in der sie bis zu fünf Be­handlungen mit Dosen von bis zu 10 Ein­hei­ten/kg (maximal 340 Ein­hei­ten) erhielten, wenn auch die unteren Extremitäten in Kombination mit den oberen Extremitäten behandelt wurden.

Statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden bei Patienten, die mit BOTOX 3 und 6 Ein­hei­ten/kg behandelt wurden, für den primären Endpunkt und zu allen Zeitpunkten bis Woche 12 nachgewiesen. Die Verbesserung auf der MAS-Skala war in beiden BOTOX-Be­handlungsgruppen ähnlich. Jedoch war zu kei­nem Zeitpunkt der Unterschied zu Placebo ≥ 1 Punkt auf der MAS-Skala. Siehe Tabelle unten. Der Be­handlungseffekt der Responder-Analyse bewegte sich im Rahmen von et­wa 10-20 %.

Ergebnisse der primären und sekundären Wirk­samkeitsendpunkte (mITT Population)

* Statistisch signifikant unterschiedlich von Placebo (p < 0,05)
^a Die MAS-Skala ist eine 6-Punkte Skala (0 [kein Anstieg im Muskeltonus], 1, 1+, 2, 3, und 4 [Extremität starr in Flexion oder Extension]), die die Kraft misst, die erforderlich ist, um eine Extremität um ein Gelenk zu bewegen, wobei eine Verringerung der Punktzahl eine Verbesserung der Spastizität darstellt.
^b Der CGI bewertete die Reaktion auf die Be­handlung im Hinblick darauf, wie es dem Patienten in sei­nem Leben geht, anhand ei­ner 9-Punkte-Skala (-4 = sehr ausgeprägte Verschlechterung bis +4 = sehr ausgeprägte Verbesserung).
^c Die GAS-Skala ist eine 6-Punkte-Skala (-3[schlechter als bei Beginn], -2 [gleich wie zu Beginn], -1 [weni­ger als erwartet], 0 [erwartetes Ziel], +1 [et­was mehr als erwartet], +2 [viel mehr als erwartet]).
^d Der Schmerz wurde bei Teilnehmern, die 4 Jahre und älter waren und bei Studienbeginn einen Schmerz-Wert > 0 hatten, mit Hil­fe der Faces Pain Scale (FPS: 0 = kein Schmerz bis 10 = sehr starker Schmerz) bewertet.
mITT = modified intent-to-treat; umfasste alle ran­do­mi­sier­ten Teilnehmer mit ei­nem gültigen MAS-Baselinewert für die Hauptmuskelgruppe und mindestens ei­ner Messung nach dem Baseline in den Wochen 2, 4 oder 6 für den MAS der Hauptmuskelgruppe und den CGI-Wert durch einen Arzt. Die mITT-Population wurde unabhängig von der tatsächlich erhaltenen Be­handlung anhand der Ran­do­mi­sie­rung analysiert.

Fokale Spastizität der unteren Extremitäten bei pädiatrischen Patienten

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von BOTOX zur Be­handlung von Spastizität der unteren Extremitäten bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Jahren und darüber wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Die Studie ran­do­mi­sier­te 384 pädiatrische Patienten (128 BOTOX 8 Ein­hei­ten/kg, 126 BOTOX 4 Ein­hei­ten/kg und 130 Placebo) mit Spastizität der unteren Extremitäten aufgrund ei­ner Ze­re­bral­pa­re­se und ei­nem Fußgelenk-Wert von mindestens 2 ein. Eine Gesamtdosis von 4 Ein­hei­ten/kg (maximal 150 Ein­hei­ten) oder 8 Ein­hei­ten/kg (maximal 300 Ein­hei­ten) oder Placebo wurde intramuskulär injiziert und auf den M. gastrocnemius, den M. soleus und den M. tibialis posterior aufgeteilt. Alle Patienten erhielten eine stan­dar­di­sier­te physikalische Therapie. Die Verwendung von elektromyografischer Führung, Nervenstimulation oder Sonografietechniken war erforderlich, um die richtige Lokalisierung der Muskeln für die In­jektionen zu unterstützen. Der primäre Endpunkt war der Durchschnitt der Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert beim MAS-Fußgelenk-Wert in den Wochen 4 und 6, und der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Durchschnitt des CGI-Werts in den Wochen 4 und 6. Der GAS-Wert des Arztes für aktive und passive Funktionsziele war ein sekundärer Endpunkt in den Wochen 8 und 12. Der Gang wurde anhand der EVG-Skala (Edinburgh Visual Gait) in den Wochen 8 und 12 bei ei­ner Untergruppe von Patienten beurteilt. Die Patienten wurden 12 Wochen lang be­ob­ach­tet.

Geeignete Patienten konnten an ei­ner offenen Verlängerungsstudie teilnehmen, in der sie bis zu fünf Be­handlungen mit Dosen von bis zu 10 Ein­hei­ten/kg (maximal 340 Ein­hei­ten) erhielten, wenn mehr als eine Extremität behandelt wurde.

Statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden bei Patienten, die mit BOTOX 4 und 8 Ein­hei­ten/kg behandelt wurden, für den primären Endpunkt und zu den meisten Zeitpunkten bis Woche 12 gezeigt. Die Verbesserung auf der MAS-Skala war in beiden BOTOX-Be­handlungsgruppen ähnlich. Jedoch war zu kei­nem Zeitpunkt der Unterschied zu Placebo ≥ 1 Punkt auf der MAS-Skala. Siehe Tabelle unten. Der Be­handlungseffekt der Responder-Analyse betrug zu allen Zeitpunkten weni­ger als 15 %.

Ergebnisse der primären und sekundären Wirk­samkeitsendpunkte (mITT Population)

* Statistisch signifikant unterschiedlich von Placebo (p < 0,05)
^a Die MAS-Skala ist eine 6-Punkte Skala (0 [kein Anstieg im Muskeltonus], 1, 1+, 2, 3, und 4 [Extremität starr in Flexion oder Extension]), die die Kraft misst, die erforderlich ist, um eine Extremität um ein Gelenk zu bewegen, wobei eine Verringerung der Punktzahl eine Verbesserung der Spastizität darstellt.
^b Der CGI bewertete die Reaktion auf die Be­handlung im Hinblick darauf, wie es dem Patienten in sei­nem Leben geht, anhand ei­ner 9-Punkte-Skala (-4 = sehr ausgeprägte Verschlechterung bis +4 = sehr ausgeprägte Verbesserung).
^c Die GAS-Skala ist eine 6-Punkte-Skala (-3[schlechter als bei Beginn], -2 [gleich wie zu Beginn], -1 [weni­ger als erwartet], 0 [erwartetes Ziel], +1 [et­was mehr als erwartet], +2 [viel mehr als erwartet]).
^d Die EVG-Skala ist eine 11-Punkte-Skala zur Beurteilung des Gangs basierend auf Fuß-Standphase (5 Punkte), Knie-Standphase (2 Punkte), Fuß-Schwungphase (2 Punkte) und Knie-Schwungphase (2 Punkte) anhand ei­ner 3-Punkte-Ordinalskala (0 [normal], 1 [Flexion 1 oder Extension 1] und 2 [Flexion 2 oder Extension 2] für jedes ent­sprechende Element).
mITT = modified intent-to-treat; umfasste alle ran­do­mi­sier­ten Teilnehmer mit ei­nem gültigen MAS-Baselinewert bei gestrecktem Knie und ≥1 Messung nach Baseline in den Wochen 2, 4 oder 6 für den MAS-Fußgelenk-Wert bei gestrecktem Knie und dem CGI-Wert durch einen Arzt. Die mITT-Population wurde unabhängig von der tatsächlich erhaltenen Be­handlung anhand der Ran­do­mi­sie­rung analysiert.

Bei pädiatrischen Patienten mit Spastizität der unteren Extremitäten, deren Proben aus ei­ner Phase-III-Studie und der offenen Verlängerungsstudie analysiert wurden, entwickelten sich bei 2 von 264 Patienten (0,8 %), die bis zu 5 Be­handlungszyklen lang mit BOTOX behandelt wurden, neu­tralisierende Antikörper. Bei beiden Patienten war der klinische Nutzen bei nachfolgenden BOTOX-Be­handlungen weiterhin gegeben.

Fokale Spastizität der oberen Extremitäten im Zusammenhang mit Schlaganfall bei Erwachsenen

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von BOTOX zur Be­handlung von Spastizität der oberen Extremitäten bei Erwachsenen wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie untersucht.

Diese Studie ran­do­mi­sier­te 126 erwachsene Patienten (64 BOTOX und 62 Placebo) mit Spastizität der oberen Extremitäten (Ashworth-Wert von mindestens 3 für den Muskeltonus der Handgelenksflexoren und von mindestens 2 für den Muskeltonus der Fingerflexoren) ein, deren Schlaganfall mindestens 6 Monate zurücklag. BOTOX (eine Gesamtdosis von 200 Ein­hei­ten bis 240 Ein­hei­ten) oder Placebo wurde intramuskulär in den M. flexor digitorum profundus, M. flexor digitorum sublimis, M. flexor carpi radialis und M. flexor carpi ulnaris injiziert und falls erforderlich in den M. adductor pollicis und M. flexor pollicis longus. Die Verwendung ei­nes EMG/Nervenstimulators wurde empfohlen, um die richtige Lokalisierung der Muskeln für die In­jektionen zu unterstützen. Die Patienten wurden 12 Wochen lang be­ob­ach­tet.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war der Muskeltonus der Handgelenksflexoren in Woche 6, der anhand der Ashworth-Skala ge­mes­sen wurde. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Gesamtbeurteilung durch den Arzt, der Muskeltonus der Fingerflexoren und der Muskeltonus der Daumenflexoren in Woche 6. Die Ergebnisse des primären Endpunkts und der wichtigsten sekundären Endpunkte sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Ergebnisse der primären und sekundären Wirk­samkeitsendpunkte in Woche 6

^* Signifikant unterschiedlich von Placebo (p ≤ 0,05)
^a Die Ashworth-Skala ist eine 5-Punkte-Skala (0 [kein Anstieg im Muskeltonus], 1, 2, 3 und 4 [Extremität starr in Flexion oder Extension]), die die Kraft misst, die erforderlich ist, um eine Extremität um ein Gelenk zu bewegen, wobei eine Verringerung der Punktzahl eine Verbesserung der Spastizität darstellt.
^b Die Gesamtbeurteilung durch den Arzt bewertete die Reaktion auf die Be­handlung im Hinblick darauf, wie es dem Patienten in sei­nem Leben geht, anhand ei­ner Skala von -4 = sehr ausgeprägte Verschlechterung bis +4 = sehr ausgeprägte Verbesserung.

Fokale Spastizität der unteren Extremitäten im Zusammenhang mit Schlaganfall bei Erwachsenen

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von BOTOX zur Be­handlung von Spastizität der unteren Extremitäten wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie untersucht, die 468 Patienten nach Schlaganfall (233 BOTOX und 235 Placebo) mit Spastizität des Fußgelenkes (Modifizierte Ashworth Skala [MAS] Fußgelenk-Wert von mindestens 3) ran­do­mi­sier­te, deren Schlaganfall mindestens 3 Monate zurücklag. BOTOX 300 bis 400 Ein­hei­ten oder Placebo wurden intramuskulär in die für die Studie vorgeschriebenen Muskeln M. gastrocnemius, M. soleus und M. tibialis posterior sowie in optionale Muskeln, einschließlich M. flexor hallucis longus, M. flexor digitorum longus, M. flexor digitorum brevis, M. extensor hallucis und M. rectus femoris, injiziert.

Der primäre Endpunkt war die durchschnittliche Veränderung des MAS-Fußgelenk-Wertes ab Baseline in den Wochen 4 und 6. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war der durchschnittliche CGI‑Wert (Bewertung des klinischen Gesamteindrucks durch den Arzt) in den Wochen 4 und 6. Statistisch und klinisch signifikante Unterschiede zwischen den Grup­pen für BOTOX ge­genüber Placebo wurden für den primären Wirk­samkeitsparameter MAS und den sekundären Schlüsselparameter CGI gezeigt und sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Für den primären Endpunkt des durchschnittlichen MAS-Fußgelenk-Wertes in den Wochen 4 und 6 wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter in der BOTOX-Grup­pe im Vergleich zu Placebo keine Verbesserung ge­genüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet, wahrscheinlich aufgrund der geringen Patientenzahlen.

Primäre und wichtigste sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte (ITT Population)

*Signifikant unterschiedlich zu Placebo (p < 0,05)
ITT = intent-to-treat

Eine wei­te­re dop­pel­blinde, placebokontrollierte, ran­do­mi­sier­te, multizentrische klinische Studie der Phase III wurde an erwachsenen Patienten nach ei­nem Schlaganfall durchgeführt, die an ei­ner das Fußgelenk betreffenden Spastizität der unteren Extremitäten litten. Insgesamt wurden 120 Patienten randomisiert, um entweder BOTOX (n = 58) (Gesamtdosis: 300 Ein­hei­ten) oder Placebo (n = 62) zu erhalten. Diese Studie wurde ausschließlich an japanischen Patienten mit Werten von ≥ 3 auf der mo­di­fi­zierten Ashworth-Skala (MAS) durchgeführt, deren Schlaganfall im Durchschnitt 6,5 Jahre zurücklag.

Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung ge­genüber Placebo beim primären Endpunkt der Gesamtveränderung ab Baseline bis Woche 12 im MAS-Fußgelenk-Wert, der mithilfe der Methode der Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) berechnet wurde. Signifikante Verbesserungen ge­genüber Placebo ergaben sich auch in der mittleren Veränderung ab Baseline im MAS-Fußgelenk-Wert bei einzelnen Nachbehandlungsvisiten in den Wochen 4, 6 und 8. Der An­teil der auf die Therapie ansprechenden Patienten (Patienten mit ei­ner Verbesserung von mindestens ei­nem Grad) war bei diesen Visiten ebenfalls signifikant höher als bei mit Placebo behandelten Patienten.

Die BOTOX-Be­handlung war auch mit ei­ner signifikanten Verbesserung des klinischen Gesamteindrucks (clinical global impression, CGI) des Prüfarztes hinsichtlich funktioneller Behinderung (sekundärer Endpunkt, nicht berichtigt um Multiplizität) im Vergleich zu Placebo verbunden. Es zeigte sich keine klinisch bedeutsame Verbesserung hinsichtlich der Funktion, die anhand der Bewertungsskala des Arztes (Physician’s Rating Scale, PRS) und der Gehgeschwindigkeit ge­mes­sen wurde.

Die Ergebnisse der Phase-III-Studie werden im Folgenden dargestellt:

Primäre und wichtigste sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte

*Patienten mit ei­ner Verbesserung von mindestens ei­nem Grad im MAS-Wert im Vergleich zu Baseline

Eine wiederholte Be­handlung zeigte ein konsistentes Ansprechen.

Chronische Migräne

BOTOX blo­ckiert die Freisetzung von Neurotransmittern, die mit der Schmerzentstehung im Zusammenhang stehen. Der Wirkmechanismus von BOTOX bei der Linderung der Symptome chronischer Migräne ist nicht vollständig bekannt. Präklinische und klinische pharmakodynamische Studien weisen darauf hin, dass BOTOX die periphere Sensibilisierung unterdrückt und dadurch möglicherweise auch eine zen­tra­le Sensibilisierung inhibiert.

Die wichtigsten Ergebnisse der zusammengefassten Wirk­samkeitsanalyse mit Daten aus zwei klinischen Phase-III-Studien sind in nachfol­gen­der Tabelle dargestellt. In diesen Studien wurden zwei BOTOX-Be­handlungen in ei­nem 12-wöchigen Intervall bei Patienten mit chronischer Migräne verabreicht, bei denen in der Baseline-Phase über 28 Tage mindestens 4 Episoden und ≥ 15 Tage mit Kopf­schmerzen (mit mindestens 4 Stunden ununterbrochenen Kopf­schmerzen) aufgetreten waren, wobei es sich bei mindestens 50 % der „Kopf­schmerztage“ um Tage mit Migräne/wahrscheinlicher Migräne handelte.

Obwohl die Studien nicht ausgelegt waren, um Unterschiede bei Untergruppen zu zeigen, schien der therapeutische Effekt bei der Untergruppe der männlichen Patienten (n = 188) und der nicht kaukasischen Patienten (n = 137) geringer zu sein als in der gesamten Studienpopulation.

BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN

Überaktive Blase bei erwachsenen Patienten

Zwei dop­pel­blinde, placebokontrollierte, ran­do­mi­sier­te, multizentrische, 24-wöchige klinische Studien der Phase III wurden bei Patienten mit überaktiver Blase mit den Symptomen Harninkontinenz, imperativer Harndrang und Pollakisurie durchgeführt. Insgesamt 1 105 Patienten, deren Symptome mit mindestens ei­nem anticho­linergen Arzneimit­tel nicht aus­reichend behandelt werden konnten (unzureichendes Ansprechen oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen), wurden zum Erhalt von entweder 100 Ein­hei­ten BOTOX (n = 557) oder Placebo (n = 548) randomisiert.

In beiden Studien wurden signifikante Verbesserungen durch BOTOX (100 Ein­hei­ten) zum primären Wirk­samkeitsendpunkt in Woche 12 (der Ausgangswert war 5,49 für BOTOX und 5,39 für Placebo) im Vergleich zu Placebo bei der Änderung der täglichen Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden ge­genüber Baseline festgestellt, einschließlich des An­teils der tro­ckenen Patienten. Anhand der „Treatment Benefit Scale“ war der An­teil der Patienten, die ein positives Ansprechen auf die Be­handlung angaben (ihr Zustand war 'deutlich verbessert' oder 'verbessert'), in beiden Studien in der BOTOX-Grup­pe signifikant höher als in der Placebogruppe. Des Weiteren wurden signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei der täglichen Häufigkeit von Miktionen, imperativem Harndrang und Nykturieepisoden festgestellt. Das pro Miktion entleerte Volumen war ebenfalls signifikant größer. Bei allen Symptomen der überaktiven Blase wurden ab Woche 2 signifikante Verbesserungen festgestellt.

Die Be­handlung mit BOTOX war mit signifikanten Verbesserungen ge­genüber Placebo bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden, ge­mes­sen anhand des „Incontinence Quality of Life“ (I-QOL) Fragebogens (einschließlich Vermeidung und Verhaltenseinschränkungen, psychosoziale Auswirkungen und Verlegenheitsgefühl im sozialen Umfeld) und dem „King’s Health Questionnaire“ (KHQ) (einschließlich Auswirkungen der Inkontinenzbelastung, Einschränkungen im Alltag, sozialen Einschränkungen, körperlichen Einschränkungen, persönlichen Be­ziehungen, Gefühlszustand, Schlaf/Energie und Schweregrad/Bewältigungsstrategien).

Es wurde kein Gesamtunterschied bezüglich der Wirk­samkeit nach der Be­handlung mit BOTOX zwischen Patienten ≥ 65 Jahren und Patienten < 65 Jahren festgestellt.
Die Ergebnisse aus den zusammengefassten zulassungsrelevanten Studien sind unten dargestellt:

Primäre und sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte bei Baseline und Änderung ge­genüber Baseline bei den zusammengefassten zulassungsrelevanten Studien

* Der Prozentsatz der tro­ckenen Patienten (ohne Inkontinenz) bis Woche 12 betrug 27,1 % in der BOTOX-Grup­pe und 8,4 % in der Placebogruppe. Der Prozentsatz der Patienten, die eine Reduktion der Harninkontinenzepisoden um mindestens 75 % bzw. 50 % ge­genüber Baseline erreichten, betrug 46,0 % bzw. 60,5 % in der BOTOX-Grup­pe verglichen mit 17,7 % bzw. 31,0 % in der Placebogruppe.
^a Co-primäre Endpunkte
^b Sekundäre Endpunkte
^c Der im Voraus festgelegte geringste relevante Unterschied ge­genüber Baseline betrug +10 Punkte für I-QOL und -5 Punkte für KHQ

Die mediane Ansprechdauer nach Be­handlung mit BOTOX, auf Ba­sis des Wunschs der Patienten nach erneuter Be­handlung, betrug 166 Tage (ca. 24 Wochen). Bei Patienten, die auch noch an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX 100 Ein­hei­ten behandelt wurden (n = 438), betrug die mediane Dauer des Ansprechens, basierend auf dem Wunsch der Patienten um erneute Be­handlung, 212 Tage (ca. 30 Wochen).

Obwohl in den 2 klinischen Studien der Phase III nur eine begrenzte Anzahl von Patienten unter 40 Jahren (n = 88; 8,0 %), Nichtkaukasier (n = 101; 9,1 %) und Männer (n = 135; 12,2 %) untersucht wurden, stützen die Daten in diesen Subgruppen einen positiven Be­handlungseffekt. Eine höhere Inzidenz an unerwünschten Er­eignissen wie Harnretention, Rest­harn­men­ge und Pollakisurie wurde bei männlichen im Vergleich zu weib­li­chen Patienten be­ob­ach­tet. Ergebnisse der co-primären Endpunkte bei Männern werden unten dargestellt:

Co-primäre Wirk­samkeitsendpunkte bei Baseline und Änderung ge­genüber Baseline in männlichen Patienten (bei den zusammengefassten zulassungsrelevanten Studien)

Insgesamt wurden 839 Patienten (n = 758 Frauen; n = 81 Männer) in ei­ner offenen Langzeitverlängerungsstudie untersucht. Die Patienten erreichten bei erneuter Be­handlung ein konsistentes Ansprechen in allen Wirk­samkeitsendpunkten. In der Untergruppe von 345 Patienten (n = 316 Frauen, n = 29 Männer), die die Woche 12 ei­nes 3. Be­handlungszyklus erreichten, hat die mittlere Reduktion der täglichen Häufigkeit von Harninkontinenzepisoden -3,07, -3,49 bzw. -3,49 nach der ersten, zweiten und dritten Be­handlung mit BOTOX 100 Ein­hei­ten in Woche 12 betragen. Der ent­sprechende An­teil an Patienten mit ei­nem positiven Ansprechen auf die Be­handlung anhand der „Treatment Benefit Scale“ hat 63,6 %, 76,9 % bzw. 77,3 % betragen.

In den zulassungsrelevanten Studien entwickelte kei­ner der 615 Patienten, von denen Proben analysiert wurden, neu­tralisierende Antikörper. Bei Patienten, von denen Proben aus den Zulassungsstudien der Phase III und den offenen Verlängerungsstudien analysiert wurden, entwickelten sich neu­tralisierende Antikörper bei 0 von 954 Patienten (0,0 %) während der Be­handlung mit Dosen von 100 Ein­hei­ten BOTOX und bei 3 von 260 Patienten (1,2 %) nach anschließender Be­handlung mit mindestens ei­ner Dosis von 150 Ein­hei­ten. Einer dieser drei Patienten zeigte einen anhaltenden klinischen Nutzen. Im Vergleich zur Gesamtpopulation, welche mit BOTOX behandelt wurde, hatten Patienten, die neu­tralisierende Antikörper entwickelten im Allgemeinen eine kürzere Ansprechdauer und erhielten infolgedessen häufigere Be­handlungen (siehe Abschnitt 4.4).

Überaktive Blase bei pädiatrischen Patienten

In Bezug auf die Wirk­samkeit liegen aus ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen klinischen Studie mit parallelen Grup­pen (191622-137) bei Patienten im Alter zwischen 12 und 17 Jahren mit überaktiver Blase mit dem Symptom Harninkontinenz nur begrenzte Daten vor. Insgesamt wurden 55 (von ursprünglich geplanten 108) Patienten eingeschlossen, die auf mindestens einen anticho­linergen Wirkstoff unzureichend ansprachen oder diesen nicht vertrugen, was zu ei­ner unzureichenden Stichprobengröße führte, um auf die Wirk­samkeit in dieser Population schließen zu können. Per Ran­do­mi­sie­rung erhielten diese Patienten entweder 25 Ein­hei­ten, 50 Ein­hei­ten oder 100 Ein­hei­ten, wobei 6 Ein­hei­ten/kg Körpergewicht nicht überschritten werden durften; n = 18, n = 17, n = 20 für BOTOX 25 Ein­hei­ten, BOTOX 50 Ein­hei­ten bzw. BOTOX 100 Ein­hei­ten. Vor der Be­handlung erhielten die Patienten eine Narkose ent­sprechend der im Studienzentrum üblichen Vorgehensweise. Alle Patienten erhielten eine Narkose oder eine Analogsedierung.

Primäre und sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte bei Baseline sowie Änderung ge­genüber Baseline in ei­ner dop­pel­blinden klinischen Studie mit parallelen Grup­pen

CI = Konfidenzintervall
* Die mittlere Veränderung des Least-Square-Mittelwerts, das 95 %-CI sowie die p-Werte basieren auf dem ANCOVA Modell mit dem Ausgangswert als Kovariable und der Be­handlungsgruppe als Faktor. Für die Analyse der primären Wirk­samkeitsparameter wurden die Werte der letzten Beobachtung verwendet.
** Primärer Zeitpunkt
a. Primäre Variable.
b. Sekundäre Variable.
c. Die p-Werte werden anhand des Cochran–Mantel–Haenszel-Tests ermit­telt und nach dem Baseline-Wert der Häufigkeit von Harndrang- oder Harninkontinenzepisoden während des Tages (≤ 6 oder > 6) stratifiziert. Das genaue 95 %-CI (Clopper-Pearson) wird anhand der Binomialverteilung erstellt.

Von den 55 pädiatrischen Patienten, die einen negativen Ausgangswert für bindende oder neu­tralisierende Antikörper und mindestens einen auswertbaren Wert nach dem Ausgangswert aus ei­ner ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudie aufwiesen, entwickelte kein Patient neu­tralisierende Antikörper nach der Be­handlung mit 25 bis 100 Ein­hei­ten BOTOX.

Harninkontinenz bei Erwachsenen infolge neurogener Detrusorhyperaktivität

Klinische Zulassungsstudien der Phase III

Zwei dop­pel­blinde, placebokontrollierte, ran­do­mi­sier­te, multizentrische klinische Studien der Phase III wurden mit Patienten mit Harninkontinenz bei neurogener Detrusorhyperaktivität durchgeführt. Die Patienten entleerten ihre Blase entweder spontan oder mit­tels Katheter. In die Studien wurden insgesamt 691 Patienten mit Rückenmarksverletzungen oder Multipler Sklerose aufgenommen, die mit mindestens ei­nem anticho­linergen Wirkstoff nicht aus­reichend behandelt werden konnten. Per Ran­do­mi­sie­rung erhielten diese Patienten entweder 200 Ein­hei­ten BOTOX (n = 227), 300 Ein­hei­ten BOTOX (n = 223) oder Placebo (n = 241).

In beiden Phase-III-Studien wurden signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo beim primären Wirk­samkeitsparameter - Änderung der wöchentlichen Häufigkeit von Inkontinenzepisoden ge­genüber Baseline - festgestellt. Dabei hatte BOTOX (200 und 300 Ein­hei­ten) zum primären Wirk­samkeitszeitpunkt in Woche 6 Vorteile, einschließlich bei dem An­teil der tro­ckenen Patienten. Es wurden signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter, einschließlich Zunahme der maximalen zystometrischen Kapazität und Abnahme des maximalen Detrusordrucks während der ersten unwillkürlichen Detrusorkontraktion be­ob­ach­tet. Des Weiteren wurden signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei von Patienten berichteten Inkontinenz-spezifischen, gesundheitsbezogenen Lebensqualitäts-Scores festgestellt (ge­mes­sen mithilfe des I-QOL), welcher Vermeidung und Verhaltenseinschränkungen, psychosoziale Auswirkungen und Verlegenheitsgefühl im sozialen Umfeld einschließt. Bei BOTOX 300 Ein­hei­ten wurde kein zusätzlicher Nutzen ge­genüber BOTOX 200 Ein­hei­ten festgestellt. BOTOX 200 Ein­hei­ten zeigte jedoch ein günstigeres Sicherheitsprofil.

Die Ergebnisse der zusammengefassten Zulassungsstudien werden nachstehend präsentiert:
Primäre und sekundäre Endpunkte bei Baseline sowie Änderung ge­genüber Baseline in zusammengefassten Zulassungsstudien

*Der Prozentsatz der tro­ckenen Patienten (ohne Inkontinenz) bis Woche 6 betrug 37 % in der Grup­pe, die 200 Ein­hei­ten BOTOX erhielt und 9 % in der Placebogruppe. Der Prozentsatz der Patienten, die eine Reduktion der Inkontinenzepisoden um mindestens 75 % ge­genüber Baseline erreichten, betrug 63 % bzw. 24 %. Der Prozentsatz der Patienten, die eine Reduktion um mindestens 50 % ge­genüber Baseline erreichten, betrug 76 % bzw. 39 %.
^a Primärer Endpunkt
^b Sekundäre Endpunkte
^c I-QOL Gesamtskala von 0 (größtmögliches Problem) bis 100 (überhaupt kein Problem).
^d In den Zulassungsstudien betrug die vorgegebene minimal bedeutsame Differenz (engl.: minimally important difference (MID)) für den I-QOL Gesamtscore 8 Punkte, basierend auf MID-Schätzwerten von 4-11 Punkten, die bei Patienten mit neurogener Detrusorhyperaktivität berichtet wurden.

Die mediane Ansprechdauer in den zwei Zulassungsstudien betrug, basierend auf Bitten der Patienten um erneute Be­handlung, 256-295 Tage (36-42 Wochen) in der Grup­pe, die 200 Ein­hei­ten erhielt, verglichen mit 92 Tagen (13 Wochen) bei Placebo. Bei Patienten, die an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX 200 Ein­hei­ten behandelt wurden (n = 174), betrug die mediane Dauer des Ansprechens, basierend auf dem Wunsch der Patienten um erneute Be­handlung, 253 Tage (ca. 36 Wochen).

Die Patienten erreichten bei erneuter Be­handlung ein konsistentes Ansprechen in allen Wirk­samkeitsendpunkten.

In den Zulassungsstudien entwickelte kei­ner der 475 Patienten mit neurogener Detrusorhyperaktivität, von denen Proben analysiert wurden, neu­tralisierende Antikörper. Bei Patienten, von denen im Arzneimit­telentwicklungsprogramm (einschließlich der offenen Verlängerungsstudie) Proben analysiert wurden, entwickelten sich neu­tralisierende Antikörper bei 3 von 300 Patienten (1,0 %), die nur mit Dosen von BOTOX 200 Ein­hei­ten behandelt wurden und bei 5 von 258 Patienten (1,9 %) nach der Be­handlung mit mindestens ei­ner Dosis von 300 Ein­hei­ten. Vier dieser acht Patienten zeigten einen anhaltenden klinischen Nutzen. Im Vergleich zur Gesamtpopulation, welche mit BOTOX behandelt wurde, hatten Patienten, die neu­tralisierende Antikörper entwickelten im Allgemeinen eine kürzere Ansprechdauer und erhielten infolgedessen häufigere Be­handlungen (siehe Abschnitt 4.4).

Studie nach Marktzulassung

Nach Marktzulassung wurde eine placebokontrollierte, dop­pel­blinde Studie bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) durchgeführt, die aufgrund ei­ner neurogenen Detrusorhyperaktivität eine Harninkontinenz zeigten und die mit mindestens ei­nem anticho­linergen Wirkstoff nicht ange­mes­sen behandelt werden konnten und zu Studienbeginn nicht katheterisiert waren. Diese Patienten wurden entweder auf BOTOX 100 Ein­hei­ten (n = 66) oder Placebo (n = 78) randomisiert.

Signifikante Verbesserungen des primären Wirk­samkeitsparameters, der Veränderung der täglichen Häufigkeit von Inkontinenzepisoden ge­genüber Studienbeginn, wurden im Vergleich zu Placebo für BOTOX (100 Ein­hei­ten) zum primären Wirk­samkeitszeitpunkt in Woche 6 be­ob­ach­tet. Dazu zählte auch der An­teil der Patienten, bei denen eine Harninkontinenz nicht mehr auftrat. Es wurden signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter und beim Inkontinenz–Lebensqualität-Fragebogen (I-QOL), welcher Vermeidung und Verhaltenseinschränkungen, psychosoziale Auswirkungen und Verlegenheitsgefühl im sozialen Umfeld einschließt, be­ob­ach­tet.

Die Ergebnisse der Studie nach Marktzulassung werden nachfolgend dargestellt:

Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung ge­genüber Studienbeginn in der Studie nach Marktzulassung von BOTOX 100 Ein­hei­ten bei zu Studienbeginn nicht katheterisierten MS-Patienten

* Der Prozentsatz der tro­ckenen Patienten (ohne Inkontinenz) bis Woche 6 betrug 53,0 % (100 Ein­hei­ten BOTOX-Grup­pe) bzw. 10,3 % (Placebogruppe)
^a Primärer Endpunkt
^b Sekundäre Endpunkte
^c I-QOL Gesamtskala von 0 (größtmögliches Problem) bis 100 (überhaupt kein Problem).
^d Die vorgegebene minimal bedeutsame Differenz (engl.: minimally important difference (MID)) für den I-QOL Gesamtscore betrug 11 Punkte, basierend auf MID-Schätzwerten von 4-11 Punkten, die bei Patienten mit neurogener Detrusorhyperaktivität berichtet wurden.

Die mediane Dauer des Ansprechens in dieser Studie, basierend auf dem Wunsch der Patienten um erneute Be­handlung, betrug 362 Tage (ca. 52 Wochen) in der mit BOTOX 100 Ein­hei­ten behandelten Grup­pe im Vergleich zu 88 Tagen (ca. 13 Wochen) bei der Grup­pe unter Placebo.

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei pädiatrischen Patienten

Eine dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, multizentrische klinische Studie (191622-120) mit parallelen Grup­pen wurde mit Patienten zwischen 5 und 17 Jahren mit Harninkontinenz infolge ei­ner Detrusorhyperaktivität in Verbindung mit ei­ner neurologischen Er­krankung, die saubere intermittierende Katheterisierung anwendeten, durchgeführt. Insgesamt waren es 113 Patienten (darunter 99 mit Neuralrohrdefekten wie Spina bifida, 13 mit Rückenmarksverletzungen und 1 mit Myelitis transversa), die auf mindestens einen anticho­linergen Wirkstoff unzureichend ansprachen oder diesen nicht vertrugen. Diese Patienten wurden auf 50 Ein­hei­ten, 100 Ein­hei­ten oder 200 Ein­hei­ten randomisiert, wobei 6 Ein­hei­ten/kg Körpergewicht nicht überschritten wurden. Patienten, die aufgrund der maximal erlaubten 6 Ein­hei­ten/kg weni­ger als die randomisiert zugewiesene Dosis erhielten, wurden für die Auswertung der nächstgelegenen Dosisgruppe zugeordnet; n = 38, n = 45 und n = 30 für BOTOX 50 Ein­hei­ten, BOTOX 100 Ein­hei­ten bzw. BOTOX 200 Ein­hei­ten. Vor der Be­handlung erhielten die Patienten eine Narkose ent­sprechend ihrem Alter und der am Studienzentrum üblichen Vorgehensweise. 109 Patienten (97,3 %) erhielten eine Vollnarkose oder Analogsedierung (erforderlich für Patienten < 12 Jahren) und 3 Patienten (2,7 %) erhielten eine Lokalanästhesie (nur für Patienten > 12 Jahren erlaubt).

Ausgangswert und Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert in Bezug auf die tägliche Häufigkeit von Tages-Harninkontinenzepisoden, das Urinvolumen beim ersten morgendlichen Katheterisieren und dem maximalen Detrusor-Druck während der Speicherphase (cmH₂O) in ei­ner klinischen Doppelblindstudie mit parallelen Grup­pen.

CI = Konfidenzintervall
*Die mittlere Veränderung des Least-Square-Mittelwerts, das 95 %-CI sowie die p-Werte basieren auf dem ANCOVA Modell mit dem Ausgangswert als Kovariable und der Be­handlungsgruppe, dem Alter (<12 Jahre oder ≥ 12 Jahre), den Tages-Harninkontinenzepisoden zu Beginn (≤ 6 oder > 6) und der anticho­linergen Therapie (ja/nein) zu Beginn als Faktoren.
** Primärer Zeitpunkt
^a Primärer Endpunkt
^b Sekundärer Endpunkt

Die mediane Dauer des Ansprechens in dieser Studie, basierend auf dem Wunsch der Patienten nach ei­ner erneuten Be­handlung, betrug 214 (31 Wochen), 169 (24 Wochen) und 207 Tage (30 Wochen) bei BOTOX 50 Ein­hei­ten, BOTOX 100 Ein­hei­ten bzw. BOTOX 200 Ein­hei­ten.

Von 99 pädiatrischen Patienten, die einen negativen Ausgangswert für bindende oder neu­tralisierende Antikörper und mindestens einen auswertbaren Wert nach dem Ausgangswert aus ei­ner ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudie und ei­ner Doppelblind-Verlängerungsstudie aufwiesen, entwickelte kein Patient neu­tralisierende Antikörper nach der Be­handlung mit 50 bis 200 Ein­hei­ten BOTOX.

ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN

Primäre Hy­per­hi­d­ro­sis axillaris

Es wurde eine dop­pel­blinde, multizentrische klinische Studie bei Patienten mit persistierender bilateraler primärer Hy­per­hi­d­ro­sis axillaris durchgeführt. Eine Hy­per­hi­d­ro­sis axillaris lag vor, wenn bei ei­ner gravimetrischen Messung in Ruhe und bei Raumtemperatur pro Achsel über 5 Minuten zu Beginn mindestens 50 mg Schweiß spontan produziert wurden. 320 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 50 Ein­hei­ten BOTOX (n = 242) oder Placebo (n = 78). Patienten wurden als auf die Therapie ansprechend definiert, wenn sie zumindest eine Reduzierung der Achselschweißproduktion um 50 % von der Ausgangsmessung zeigten. Am primären Endpunkt 4 Wochen nach den In­jektionen sprachen in der BOTOX-Grup­pe 93,8 % der Patienten im Vergleich zu 35,9 % der Patienten in der Placebogruppe (p < 0,001) auf die Be­handlung an. Die Rate der auf die Therapie ansprechenden Patienten war in der BOTOX-Grup­pe kontinuierlich an allen nachfolgenden Messpunkten bis zu 16 Wochen nach den In­jektionen signifikant größer (p < 0,001) als in der Placebogruppe.

In ei­ner offenen Folgestudie wurden 207 geeignete Patienten eingeschlossen, die bis zu 3 BOTOX-Be­handlungen erhielten. Insgesamt schlossen 174 Patienten die volle Dauer von 16 Monaten der zwei kombinierten Studien ab (4 Monate dop­pel­blind und 12 Monate offene Nachfolgestudie). Die klinische Ansprechrate 16 Wochen nach der ersten (n = 287), der zweiten (n = 123) und der dritten (n = 30) Be­handlung war je­weils 85,0 %, 86,2 % und 80 %. Die mittlere Dauer der Wirkung basierend auf der Einzelbehandlung kombiniert mit der offenen Nachfolgestudie war 7,5 Monate nach der ersten Be­handlung, jedoch hielt der Effekt bei 27,5 % der Patienten über ein Jahr oder länger an.

Die Er­fahrung aus klinischen Prüfungen zur Anwendung von BOTOX bei primärer Hy­per­hi­d­ro­sis axillaris bei Kindern im Alter zwischen 12 und 18 Jahren ist begrenzt. Eine einjährige, unkontrollierte Sicherheitsstudie bei wiederholter Gabe wurde bei US-amerikanischen pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren (n = 144) mit starker primärer Hy­per­hi­d­ro­sis axillaris durchgeführt. Vornehmlich waren die Studienteilnehmer weiblich (86,1 %) und kaukasisch (82,6 %). Die Studienteilnehmer wurden mit ei­ner Dosis von 50 Ein­hei­ten pro Achselhöhle bei ei­ner Gesamtdosis von 100 Ein­hei­ten pro Patient und pro Be­handlung behandelt. Es wurden jedoch keine Dosisfindungsstudien bei Jugendlichen durchgeführt, daher kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von BOTOX sind für diese Grup­pe nicht abschließend erwiesen.

Allgemeine Eigenschaften des Wirk­stoffs:

In Verteilungsstudien an Ratten konnte nach In­jektion von ¹²⁵I-markierten Botulinum‑To­xin Typ A eine langsame Diffusion in den M. gastrocnemius gezeigt werden, gefolgt von ei­ner schnellen systemischen Metabolisierung und Ausscheidung im Harn. Die Halbwertzeit des markierten Materials betrug et­wa 10 Stunden im Muskel. An der In­jektionsstelle wurde Radioaktivität an große Pro­te­in-Moleküle ge­bun­den. Im Plasma erfolgte die Bindung an kleine Moleküle, was auf einen schnellen systemischen Metabolismus schließen lässt. Innerhalb von 24 Stunden nach Ap­pli­kation wurden 60 % der Radioaktivität über den Urin ausgeschieden. Das To­xin wird vermutlich von Pro­te­asen metabolisiert und die Molekülkomponenten werden auf dem normalen Stoffwechselweg wiederverwertet.

Aufgrund der Beschaffenheit von Botulinum‑To­xin Typ A wurden keine klassischen Resorptions-, Verteilungs-, Biotransformations- und Eliminationsuntersuchungen mit dem Wirkstoff durchgeführt.

Eigenschaften im Patienten:

Es wird angenommen, dass therapeutische BOTOX-Dosen wenig systemisch verteilt werden. In klinischen Studien konnte mit Hil­fe der Einzelfaser-EMG-Technik für Muskeln, die entfernt von der In­jektionsstelle lagen, eine erhöhte elektrophysiologische neuromuskuläre Ak­ti­vi­tät gezeigt werden. Gleichzeitige klinische Anzeichen oder Symptome wurden nicht be­ob­ach­tet.

Reproduktionsstudien

Trächtige Mäuse, Ratten und Ka­nin­chen erhielten während der Organogenese intramuskuläre In­jektionen von BOTOX. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) in der Entwicklungsphase lag bei 4, 1 bzw. 0,125 Ein­hei­ten/kg. Höhere Dosen führten zu verminderten fe­talen Körpergewichten und/oder verzögerter Skelett-Ossifikation. Bei Ka­nin­chen wurden Aborte be­ob­ach­tet.

Fertilität und Reproduktion

Der NOAEL-Wert lag - bezogen auf die Reproduktion - nach i.m. In­jektion von BOTOX bei 4 Ein­hei­ten/kg bei männlichen Ratten und bei 8 Ein­hei­ten/kg bei weib­li­chen Ratten. Höhere Dosierungen waren mit ei­ner dosis­ab­hängigen Verminderung der Fertilität verbunden. Sofern eine Befruchtung stattfand, traten bei von männlichen oder weib­li­chen behandelten Ratten gezeugten bzw. empfangenen Embryos keine unerwünschten Er­eignisse hinsichtlich der Anzahl oder der Lebensfähigkeit auf.

Andere Untersuchungen

Zusätzlich zur Reproduktionstoxikologie wurden die folgenden präklinischen Studien zur Sicherheit von BOTOX durchgeführt: aku­te Toxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe, lokale Verträglichkeit, Mutagenität, Anti­genität sowie Verträglichkeit mit menschlichem Blut. Für klinisch relevante Dosen konnten in diesen Studien keine besonderen Gefahren für den Men­schen nachgewiesen werden.

In ei­ner Studie, in der juvenile Ratten ab dem 21. postnatalen Tag 3 Monate lang jede zweite Woche eine intramuskuläre In­jektion von BOTOX in den Dosen 8, 16 oder 24 Ein­hei­ten/kg erhielten, wurden Ver­än­de­run­gen der Knochengröße/-geometrie in Verbindung mit ei­ner verminderten Knochendichte und Knochenmasse be­ob­ach­tet, die mit der Nichtnutzung der Gliedmaßen, mangelnder Muskelkontraktion und ei­ner re­du­zierten Körpergewichtszunahme einhergingen. Die Ver­än­de­run­gen waren bei der nied­rigsten getesteten Dosis weni­ger schwerwiegend, mit Anzeichen von Reversibilität bei allen Dosisstufen. Die Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen bei juvenilen Tieren be­ob­ach­tet wurden (8 Ein­hei­ten/kg), ist ähnlich der maximalen Dosis für Erwachsene (400 Ein­hei­ten) und nied­ri­ger als die maximale pä­di­atrische Dosis (340 Ein­hei­ten) auf Ba­sis des Körpergewichts (kg).

In Ratten wurde nach ei­ner einmaligen In­jektion von < 50 Ein­hei­ten/kg BOTOX in den M. detrusor ve­sicae keine systemische Toxizität festgestellt. Um eine versehentliche In­jektion zu simulieren, wurde Affen eine einzelne Dosis BOTOX (ca. 7 Ein­hei­ten/kg) in die prostatische Urethra und das proximale Rektum, die Sa­menblase und die Harnblasenwand oder den Uterus (ca. 3 Ein­hei­ten/kg) injiziert, ohne dass es zu unerwünschten klinischen Wirkungen kam. In ei­ner 9-monatigen Studie zu wiederholten Ver­ab­rei­chungen in den Detrusormuskel (4 In­jektionen) wurde Ptose bei 24 Ein­hei­ten/kg und Mortalität bei Dosen ≥ 24 Ein­hei­ten/kg be­ob­ach­tet. Muskelfaserdegeneration/-regeneration wurde in der Skelettmuskulatur von Tieren be­ob­ach­tet, die 24 Ein­hei­ten/kg oder mehr erhielten. Diese myopathischen Wirkungen wurden als sekundäre Wirkungen der systemischen Exposition interpretiert. Darüber hinaus wurde bei ei­nem Tier, das 12 Ein­hei­ten/kg erhielt, Muskelfaserdegeneration be­ob­ach­tet. Die Läsionen bei diesem Tier waren von minimaler Ausprägung und wurden als nicht mit klinischen Manifestationen assoziiert betrachtet. Es konnte nicht mit Sicherheit bestimmt werden, ob diese mit der BOTOX-Be­handlung in Zusammenhang standen. Die Dosis von 12 Ein­hei­ten/kg ent­spricht ei­ner 3-mal hö­he­ren BOTOX Exposition als die klinisch empfohlene Dosis von 200 Ein­hei­ten für Harninkontinenz bei neurogener Detrusorhyperaktivität (basierend auf ei­ner Person mit 50 kg Körpergewicht).

Al­bu­min vom Men­schen
Na­tri­um­chlo­rid

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre.
Studien zur Wirk­samkeit haben gezeigt, dass das Arzneimit­tel nach Rekonstitution bis zu 5 Tage bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden kann.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn dieses nicht sofort eingesetzt wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lö­sung vor der Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders. Sofern die Rekonstitution/Verdünnung (usw.) nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist das Produkt nor­mal­erweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C) oder im Gefrierschrank lagern (-5 °C bis -20 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus farblosem Glas Typ I, Sollkapazität 5 ml (BOTOX 50) und 10 ml (BOTOX 100 und BOTOX 200), mit Stopfen aus Chlorobu­tylgummi und Alu­mi­ni­um-Bördelkappe.

Jede Packung enthält 1, 2, 3, 6 oder 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Rekonstitution des Durchstechflascheninhalts und das Aufziehen der Spritze ist über plastikbe­schich­teten Pa­piertüchern durchzuführen, um evtl. Spritzer aufzufangen.

BOTOX darf nur mit ei­ner ste­rilen unkonservierten 0,9 % Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion rekonstituiert werden. Eine vorgeschriebene Men­ge Lösungsmit­tel wird mit ei­ner Spritze aufgezogen. Siehe die Verdünnungsanleitung unten.
Verdünnungstabelle für Durchstechflaschen mit BOTOX 50, 100 und 200 Allergan-Ein­hei­ten für alle Indikationen mit Ausnahme der Blasenfunktionsstörungen:

*ste­rile unkonservierte 0,9 % Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion

Überaktive Blase

Es wird empfohlen, zur leichteren Rekonstitution eine Durchstechflasche mit 100 Ein­hei­ten oder zwei Durchstechflaschen mit 50 Ein­hei­ten zu verwenden.

Sie haben nun eine 10-ml-Spritze, die insgesamt 100 Ein­hei­ten rekonstituiertes BOTOX enthält. Die gebrauchsfertige Lösung in der Spritze muss direkt im Anschluss an die Rekonstitution verwendet werden. Ungenutzte Na­tri­um­chlo­ridlösung muss verworfen werden.

Dieses Arzneimit­tel ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt und nicht verwendete Reste des rekonstituierten Arzneimit­tels müssen verworfen werden.

Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität:

Es wird empfohlen, zur leichteren Rekonstitution eine Durchstechflasche mit 200 Ein­hei­ten oder zwei Durchstechflaschen mit 100 Ein­hei­ten zu verwenden.

Sie haben nun drei 10-ml-Spritzen mit insgesamt 200 Ein­hei­ten rekonstituiertem BOTOX. Die gebrauchsfertige Lösung in der Spritze muss direkt im Anschluss an die Rekonstitution verwendet werden. Ungenutzte Na­tri­um­chlo­ridlösung muss verworfen werden.

Wenn verschiedene Größen von BOTOX-Durchstechflaschen während ei­ner Be­handlungssitzung an­ge­wendet werden, muss darauf geachtet werden, die korrekte Men­ge an Lösungsmit­tel zur Rekonstitution ei­ner bestimmten Anzahl von Ein­hei­ten pro 0,1 ml zu verwenden. Die zuzugebende Men­ge Lösungsmit­tel ist für BOTOX 50 Allergan-Ein­hei­ten, BOTOX 100 Allergan-Ein­hei­ten und BOTOX 200 Allergan-Ein­hei­ten verschieden und jede Spritze ist ent­sprechend zu kennzeichnen.

Da BOTOX durch Blasenbildung oder ähnlich heftige Bewegungen de­na­tu­riert wird, muss die Na­tri­um­chlo­ridlösung vorsichtig in die Durchstechflasche hineingegeben werden. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn in der Durchstechflasche kein Unterdruck vorhanden ist, der das Lösungsmit­tel aus der Spritze ansaugt. Die rekonstituierte BOTOX-Lösung ist klar, farblos bis schwach gelblich und frei von Partikeln. Sie muss vor Anwendung visuell auf Klarheit und Partikelfreiheit geprüft werden. Die rekonstituierte BOTOX-Lösung in der Durchstechflasche kann vor Anwendung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (bei 2 °C bis 8 °C) gelagert werden. Falls BOTOX für die In­jektion in den Detrusor in ei­ner Spritze weiter verdünnt wird, muss es sofort verwendet werden. Dieses Arzneimit­tel ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt und nicht verwendete Reste der Lösung müssen verworfen werden.

Zur sicheren Entsorgung sind nicht verwendete Durchstechflaschen mit ei­ner kleinen Men­ge Was­ser zu rekonstituieren und anschließend zu autoklavieren. Verwendete Durchstechflaschen und Spritzen sowie verschüttetes Material sind zu autoklavieren bzw. das restliche BOTOX ist mit verdünnter Hypochloritlösung (0,5 %) 5 Minuten lang zu inaktivieren.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.