Cyramza^® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Magenkarzinom

Cyramza ist in Kombination mit Pa­cli­ta­xel indiziert zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit ei­nem fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs mit Tumorprogress nach vorausgegangener Platin- und Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie.

Cyramza ist als Mo­notherapie indiziert zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit ei­nem fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs mit Tumorprogress nach vorausgegangener Platin- oder Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie, wenn diese Patienten für eine Kombinationstherapie mit Pa­cli­ta­xel nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).

Kolorektalkarzinom

Cyramza ist in Kombination mit FOLFIRI (Iri­no­te­can, Fo­lin­säu­re und 5-Flu­oro­ura­cil) indiziert zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit ei­nem metastasierten Kolorektalkarzinom (mKRK) mit Tumorprogress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Be­va­ci­zu­mab, Oxa­lipla­tin und ei­nem Fluoropyrimidin.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Cyramza ist in Kombination mit Er­lo­ti­nib indiziert zur Erstlinien-Therapie von erwachsenen Patienten mit ei­nem metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit aktivierenden epidermalen Wachstumsfak­torrezeptor- (epidermal growth factor receptor = EGFR-) Mutationen (siehe Abschnitt 5.1).

Cyramza ist in Kombination mit Do­ce­ta­xel indiziert zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit ei­nem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit Tumorprogress nach platinhaltiger Chemotherapie.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Cyramza ist als Mo­notherapie indiziert zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem hepatozellulärem Karzinom, die ein Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP) von ≥ 400 ng/ml aufweisen und die zuvor mit So­ra­fe­nib behandelt wurden.

Ra­mu­ci­ru­mab darf nur von onkologisch erfahrenen Ärzten an­ge­wendet werden.

Dosierung

Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ)

Cyramza in Kombination mit Pa­cli­ta­xel
Die empfohlene Do­sis von Ra­mu­ci­ru­mab beträgt 8 mg/kg Körpergewicht an den Tagen 1 und 15 ei­nes 28-Tage-Zyklus, vor der Pa­cli­ta­xel-Infusion. Die empfohlene Do­sis von Pa­cli­ta­xel beträgt 80 mg/m² Körperoberfläche als intravenöse Infusion über et­wa 60 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 ei­nes 28-Tage-Zyklus. Vor jeder Pa­cli­ta­xel-Infusion sollte ein aktuelles Differential-Blutbild und die klinische Chemie zur Bestimmung der Le­berfunktion der Patienten vorliegen. Kriterien, die vor jeder Pa­cli­ta­xel-Infusion erfüllt sein müssen, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Kriterien, die vor jeder Pa­cli­ta­xel-Gabe erfüllt sein müssen

Cyramza als Mo­notherapie
Die empfohlene Do­sis Ra­mu­ci­ru­mab als Mo­notherapie beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.

Kolorektalkarzinom

Die empfohlene Do­sis Ra­mu­ci­ru­mab beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen als intravenöse Infusion vor der Gabe von FOLFIRI. Vor Beginn der Chemotherapie sollte das vollständige Blutbild des jeweiligen Patienten vorliegen. Die Kriterien, die vor jeder FOLFIRI-Gabe erfüllt sein müssen, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Kriterien, die vor jeder FOLFIRI-Gabe erfüllt sein müssen

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Cyramza in Kombination mit Er­lo­ti­nib zur Be­handlung des NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen
Die empfohlene Do­sis von Ra­mu­ci­ru­mab in Kombination mit Er­lo­ti­nib beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.

Der Status der EGFR-Mutation sollte vor Be­handlungsbeginn mit Ra­mu­ci­ru­mab und Er­lo­ti­nib mit ei­ner validierten Testmethode bestimmt werden. Beachten Sie die Fachinformation von Er­lo­ti­nib bezüglich Dosierung und Art der Anwendung.

Cyramza in Kombination mit Do­ce­ta­xel zur Be­handlung des NSCLC nach pla­tin­ba­sierter Chemotherapie
Die empfohlene Do­sis von Ra­mu­ci­ru­mab beträgt 10 mg/kg Körpergewicht an Tag 1 ei­nes 21-Tage-Zyklus, vor der Do­ce­ta­xel-Infusion. Die empfohlene Do­sis von Do­ce­ta­xel beträgt 75 mg/m² Körperoberfläche als intravenöse Infusion über et­wa 60 Minuten an Tag 1 ei­nes 21-Tage-Zyklus. Für ostasi­atische Patienten sollte eine re­du­zierte Do­ce­ta­xel-Start­do­sis von 60 mg/m² an Tag 1 ei­nes 21-Tage-Zyklus in Erwägung gezogen werden. Beachten Sie die Fachinformation von Do­ce­ta­xel bezüglich spezifischer Dosierungsanweisungen.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Die empfohlene Do­sis von Ra­mu­ci­ru­mab als Mo­notherapie beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.

Bestimmung des Alpha-Fetoproteins (AFP) bei HCC

HCC-Patienten sollten eine AFP-Kon­zen­tra­tion im Serum von ≥ 400 ng/ml aufweisen; diese sollte vor der Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab über einen validierten AFP-Test bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dauer der Therapie

Es wird empfohlen, die Be­handlung bis zum Tumorprogress oder bis zum Auftreten nicht-akzeptabler Toxizität fortzusetzen.

Prämedikation

Vor der Infusion von Ra­mu­ci­ru­mab wird eine Prämedikation mit ei­nem Hist­amin-H1-Antagonisten (z. B. Di­phen­hy­dra­min) empfohlen. Kam es bei ei­nem Patienten bereits zu infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 oder 2, muss vor allen folgenden Infusionen eine Prämedikation verabreicht werden. Bei ei­ner zweiten infusionsbedingten Reaktion Grad 1 oder 2 muss Dexa­me­tha­son (oder Äquivalent) gegeben werden. Vor allen nachfolgenden Infusionen muss folgende Prämedikation gegeben werden: ein Hist­amin-H1-Antagonist intravenös (z. B. Di­phen­hy­dra­min), Pa­ra­ceta­mol und Dexa­me­tha­son.

Bitte beachten Sie die jeweiligen Fachinformationen von Pa­cli­ta­xel, der Komponenten von FOLFIRI oder von Do­ce­ta­xel bezüglich der Prämedikationsanforderungen und zusätzlicher Informationen.

Dosis­an­pas­sun­gen für Ra­mu­ci­ru­mab

Infusionsbedingte Reaktionen
Die Ra­mu­ci­ru­mab-Infusionsrate muss für die Dauer der Infusion und alle wei­te­ren Infusionen um 50 % re­du­ziert werden, wenn bei ei­nem Patienten eine Grad 1 oder 2 infusionsbedingte Reaktion auftritt. Ra­mu­ci­ru­mab muss sofort und endgültig abgesetzt werden, wenn eine Grad 3 oder 4 infusionsbedingte Reaktion auftritt (siehe Abschnitt 4.4).

Hypertonie
Der Blutdruck des Patienten muss vor jeder Ver­ab­rei­chung von Ra­mu­ci­ru­mab überprüft und ent­sprechend behandelt werden, wenn es klinisch notwendig ist. Im Fall ei­ner schweren Hypertonie muss die Ra­mu­ci­ru­mab-Therapie vorübergehend unterbrochen werden, bis der Blutdruck mit ent­sprechender Therapie wieder unter Kontrolle ist. Falls es sich um eine me­di­zinisch signifikante Hypertonie handelt, die mit antihypertensiver Therapie nicht ange­mes­sen kontrolliert werden kann, muss die Ra­mu­ci­ru­mab-Therapie endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Pro­te­in­urie
Patienten müssen hinsichtlich ei­ner Entstehung oder Verschlechterung ei­ner Pro­te­in­urie während der Ra­mu­ci­ru­mab-Therapie be­ob­ach­tet werden. Falls der Urinteststreifen ≥ 2+ für Pro­te­ine anzeigt, sollte 24-Stunden-Urin gesammelt werden. Die Ra­mu­ci­ru­mab-Therapie muss vorübergehend unterbrochen werden, falls die Pro­te­inausscheidung im Urin bei ≥ 2 g/24 h liegt. Wenn die Pro­te­inausscheidung im Urin wieder unter 2 g/24 h liegt, kann die Be­handlung mit ei­ner re­du­zierten Do­sis (siehe Tabelle 3) fortgesetzt werden. Eine zweite Do­sisreduktion (siehe Tabelle 3) wird empfohlen, wenn die Pro­te­inausscheidung im Urin wieder auf ≥ 2 g/24 h ansteigt.

Im Fall ei­nes nephrotischen Syn­droms oder wenn die Pro­te­inausscheidung im Urin bei > 3 g/24 h liegt, muss die Ra­mu­ci­ru­mab-Therapie endgültig abgesetzt werden.

Tabelle 3: Ra­mu­ci­ru­mab-Do­sisreduktionen bei Pro­te­in­urie

Geplante Operationen oder beeinträchtigte Wundheilung
Die Ra­mu­ci­ru­mab-Therapie muss mindestens 4 Wochen vor ei­ner geplanten Operation vorübergehend unterbrochen werden. Bei Wundheilungskomplikationen muss die Ra­mu­ci­ru­mab-Therapie vorübergehend unterbrochen werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Endgültiges Absetzen
Die Ra­mu­ci­ru­mab-Therapie muss bei folgenden Er­eignissen endgültig abgesetzt werden:
Schwere ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignisse (siehe Abschnitt 4.4).
Gastroin­tes­ti­nale Perforationen (siehe Abschnitt 4.4).
Schwere Blutungen: Blutungen NCI CTCAE Grad 3 oder 4 (siehe Abschnitt 4.4).
Spontane Entwicklung von Fisteln (siehe Abschnitt 4.4).
Hepatische Enzephalopathie oder hepatorenales Syn­drom (siehe Abschnitt 4.4).

Dosis­an­pas­sun­gen für Pa­cli­ta­xel

Pa­cli­ta­xel-Do­sisreduktionen sollen je nach Grad der aufgetretenen Toxizität durchgeführt werden. Bei ei­ner hämatologischen Toxizität Grad 4 gemäß NCI CTCAE oder ei­ner nicht-hämatologischen Pa­cli­ta­xel-bedingten Toxizität Grad 3 wird empfohlen, die Pa­cli­ta­xel-Do­sis für alle folgenden Zyklen um 10 mg/m² zu reduzieren. Eine zweite Reduktion um 10 mg/m² wird empfohlen, wenn die Toxizitäten andauern oder wie­der­auf­treten.

Dosis­an­pas­sun­gen für FOLFIRI

Do­sisreduktionen für einzelne Komponenten von FOLFIRI können für spezifische Toxizitäten vorgenommen werden. Die Do­sisänderungen sollen für jede Komponente von FOLFIRI separat bestimmt werden und sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 5 enthält Details zu Do­sisverschiebungen oder Do­sisreduktionen der einzelnen Komponenten von FOLFIRI für den nachfolgenden Zyklus bezogen auf den höchsten Grad der spezifischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Tabelle 4: FOLFIRI Do­sisreduktionen

Tabelle 5: Do­sismodifikationen von FOLFIRI-Komponenten bezüglich der spezifischen unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)

Dosis­an­pas­sun­gen für Do­ce­ta­xel

Do­ce­ta­xel-Do­sisreduktionen können je nach Grad der beim Patienten aufgetretenen Toxizität durchgeführt werden. Bei Patienten, die entweder eine febrile Neu­tro­pe­nie, Neutrophile von < 500 Zel­len/mm³ für mehr als 1 Woche, schwere oder kumulative Hautreaktionen oder eine Do­ce­ta­xel-bedingte nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 entwickeln, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis sich die Toxizitäten zurückgebildet haben. Es wird empfohlen, die Do­ce­ta­xel-Do­sis um 10 mg/m² zu reduzieren. Eine zweite Reduktion um 15 mg/m² wird empfohlen, wenn die Toxizitäten andauern oder wie­der­auf­treten. In ei­nem solchen Fall sollte bei ostasi­atischen Patienten, die eine Start­do­sis von 60 mg/m² erhalten hatten, die Be­handlung mit Do­ce­ta­xel abgebrochen werden (siehe unter „Dosierung“).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
In den pivotalen Studien gab es limitierte Hinweise darauf, dass Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, ein höheres Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen haben als Patienten, die jünger als 65 Jahre sind. Es werden keine Do­sisreduzierungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Es wurden keine formalen Studien mit Ra­mu­ci­ru­mab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Aus klinischen Daten haben sich keine Hinweise ergeben, dass bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion eine Dosis­an­pas­sung notwendig ist. (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Es werden keine Do­sisreduzierungen empfohlen.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht durchgeführt. Aus klinischen Daten haben sich keine Hinweise ergeben, dass für Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Le­berfunktion eine Dosis­an­pas­sung notwendig ist. Es gibt keine Daten zu ei­ner Ra­mu­ci­ru­mab-Gabe bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Es werden keine Do­sisreduzierungen empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirk­samkeit von Cyramza bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) sind nicht erwiesen.
Derzeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Aufgrund der begrenzten Men­ge an Daten kann keine Empfehlung zur Dosierung gegeben werden.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ra­mu­ci­ru­mab bei Kindern und Jugendlichen in den Indikationen fortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs, Adenokarzinom des Kolons oder Rektums, Lungenkarzinom und hepatozelluläres Karzinom.

Art der Anwendung

Cyramza ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Nach der Verdünnung wird Cyramza als intravenöse Infusion über et­wa 60 min. verabreicht. Cyramza darf nicht als intravenöser Bo­lus verabreicht werden. Um die erforderliche Infusionsdauer von et­wa 60 min. zu erreichen, sollte eine maximale Infusionsrate von 25 mg/min nicht überschritten werden. Gegebenenfalls muss bei Bedarf die Infusionsdauer verlängert werden. Während der Infusion ist der Patient auf Zeichen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten (siehe Abschnitt 4.4), und es muss sicher­ge­stellt sein, dass eine Ausrüstung zur Reanimation verfügbar ist.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Für Patienten mit NSCLC ist Ra­mu­ci­ru­mab kon­tra­in­di­ziert, wenn eine Tumorkavitation oder eine Tumorbeteiligung an großen Gefäßen vorliegt (siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Arterielle thromboembolische Er­eignisse

Schwere, manchmal tödlich verlaufende, ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignisse (ATE) einschließlich Myo­kard­infarkt, Herzstillstand, Schlaganfall und ze­re­brale Is­chä­mie wurden in klinischen Studien berichtet. Tritt bei Patienten ein schwe­res ATE auf, muss deren Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab endgültig beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastroin­tes­ti­nale Perforationen

Ra­mu­ci­ru­mab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation erhöhen. Bei Patienten, die mit Ra­mu­ci­ru­mab behandelt wurden, sind Fälle von gas­tro­in­tes­ti­naler Perforation gemeldet worden. Tritt bei Patienten eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation auf, muss deren Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab endgültig beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Blutung

Ra­mu­ci­ru­mab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für schwere Blutungen erhöhen. Tritt bei Patienten eine Grad 3 oder 4 Blutung auf, muss die Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab endgültig beendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die eine Be­handlung mit Antikoagulantien oder andere das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhende Begleittherapien erhalten oder prä­dis­po­niert für Blutungen sind, sollte regelmäßig das Blutbild und die Ge­rinnungsparameter überprüft werden. HCC-Patienten mit bekannter portaler Hypertonie oder ei­ner Vorgeschichte von ösophagealen Varizenblutungen sollten vor Beginn der Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab gemäß dem me­di­zi­ni­schen Standard auf Ösophagusvarizen gescreent und diese bei Vorliegen ent­sprechend behandelt werden.

Bei Patienten mit ei­nem Magenkarzinom und ei­ner Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab in Kombination mit Pa­cli­ta­xel sowie bei Patienten mit ei­nem metastasierten Kolorektalkarzinom und ei­ner Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab in Kombination mit FOLFIRI wurden schwere gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen einschließlich tödlicher Er­eignisse berichtet.

Lungenblutung bei NSCLC

Patienten mit ei­ner plat­ten­e­pi­the­li­alen Histologie haben ein größeres Risiko für die Entstehung schwerer pulmonaler Blutungen, auch wenn in der REVEL-Studie kein Übermaß an Grad 5 pulmonaler Hämorrhagie bei mit Ra­mu­ci­ru­mab behandelten Patienten mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie be­ob­ach­tet wurde. Sowohl NSCLC-Patienten mit ei­ner früheren Lungenblutung (> 2,5 ml oder hellrotes Blut) als auch Patienten mit ei­nem Nachweis für eine Tumorkavitation – unabhängig von der Histologie – oder Patienten mit ei­nem Nachweis ei­ner Tumorinvasion oder ei­ner Einbeziehung großer Blutgefäße waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit jeglicher Art an therapeutischer Antikoagulation waren von der Teilnahme an der NSCLC-Studie REVEL ausgeschlossen. Patienten, die eine chronische Therapie mit nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAIDs) oder Antithrombotika erhielten, waren von der Teilnahme an den NSCLC-Studien REVEL und RELAY ausgeschlossen. Die Einnahme von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in ei­ner Dosierung von bis zu 325 mg/Tag war erlaubt. (siehe Abschnitt 5.1).

Infusionsbedingte Reaktionen

In klinischen Studien mit Ra­mu­ci­ru­mab wurden infusionsbedingte Reaktionen (IRR) berichtet. Die meisten Er­eignisse traten während oder nach der ersten oder zweiten Ra­mu­ci­ru­mab-Infusion auf. Die Patienten sollten während der Infusion auf Zeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion be­ob­ach­tet werden. Die Symptome beinhalten Rigor/Tremor, Rü­cken­schmerzen/Spasmen, Schmerzen und/oder Engegefühl in der Brust, Schüttelfrost, Hit­ze­wal­lun­gen, Dyspnoe, Giemen, Hypoxie und Par­äs­the­sie. In schweren Fällen beinhalteten die Symptome Bronchospasmen, su­pra­ven­tri­ku­läre Tachykardien und Hypotonie. Bei Patienten mit ei­nem IRR Grad 3 oder 4 muss die Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab sofort und endgültig beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie

Mit Ra­mu­ci­ru­mab behandelte Patienten wiesen – verglichen mit der Placebo-Grup­pe – eine erhöhte Inzidenz schwerer Hypertonien auf. In den meisten Fällen wurde die Hypertonie mithilfe ei­ner Standardtherapie mit Antihypertensiva behandelt. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen: Bei solchen Patienten darf eine Therapie mit Ra­mu­ci­ru­mab nicht begonnen werden, bis die vorbe­ste­hende Hypertonie unter Kontrolle gebracht ist. Während ei­ner Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab muss der Blutdruck überwacht werden. Bei schwerer Hypertonie muss die Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab vorübergehend unterbrochen werden, bis der Blutdruck mithilfe ei­ner Therapie unter Kontrolle gebracht ist. Wenn eine me­di­zinisch signifikante Hypertonie mit ei­ner antihypertensiven Therapie nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, muss die Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab endgültig beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom

Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syn­drom (PRES), einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei Patienten, die Ra­mu­ci­ru­mab erhielten, selten berichtet. PRES-Symptome kön­nen Krampfanfälle, Kopf­schmerzen, Übelkeit / Erbrechen, Erblindung oder Be­wusst­seinsveränderungen mit oder ohne assoziiertem Blut­hoch­druck umfassen. Die Di­a­gno­se von PRES kann durch bildgebende Verfahren vom Gehirn (z. B. Magnetresonanztomographie) bestätigt werden. Setzen Sie Ra­mu­ci­ru­mab bei Patienten, die unter PRES leiden, ab. Die Unbedenklichkeit der Wiederaufnahme der Therapie mit Ra­mu­ci­ru­mab bei Patienten, die PRES entwickeln und sich erholt haben, ist nicht bekannt.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hem­mern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Be­handlung mit Cyramza sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofak­toren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Beeinträchtigte Wundheilung

Der Einfluss von Ra­mu­ci­ru­mab bei Patienten mit schweren oder nicht-heilenden Wunden wurde nicht untersucht. In ei­ner Tierstudie beeinträchtigte Ra­mu­ci­ru­mab die Wundheilung nicht. Da Ra­mu­ci­ru­mab eine antiangiogene Therapie ist und ein Potential für einen negativen Einfluss auf die Wundheilung haben kann, muss die Ra­mu­ci­ru­mab-Therapie mindestens 4 Wochen vor ei­ner geplanten Operation unterbrochen werden. Die Entscheidung über eine Fortsetzung der Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab sollte anhand der klinischen Beurteilung ei­ner adäquaten Wundheilung getroffen werden.

Falls ein Patient während der Therapie eine Kom­plikation bei der Wundheilung erleidet, muss die Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab unterbrochen werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Le­berzirrhose (Child-Pugh B oder C), Zirrhose mit hepatischer Enzephalopathie, klinisch signifikantem Aszites durch Zirrhose oder ei­nem hepatorenalen Syn­drom muss Ra­mu­ci­ru­mab mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Für solche Patienten liegen nur sehr begrenzt Daten zu Sicherheit und Wirk­samkeit vor. Ra­mu­ci­ru­mab sollte bei diesen Patienten nur verwendet werden, wenn die individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung positiv im Hinblick auf das Risiko ei­nes progressiven Le­berversagens eingeschätzt wird.

Bei mit Ra­mu­ci­ru­mab behandelten HCC-Patienten wurde eine hö­he­re Inzidenz an hepatischer Enzephalopathie als bei Placebo-Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf klinische Zeichen und Symptome ei­ner hepatischen Enzephalopathie zu überwachen. Tritt bei Patienten eine hepatische Enzephalopathie oder ein hepatorenales Syn­drom auf, muss deren Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab endgültig beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Herzinsuffizienz

In gepoolten Daten aus klinischen Studien mit Ra­mu­ci­ru­mab wurde bei Patienten, die Ra­mu­ci­ru­mab in Kombination mit ver­schie­de­nen Chemotherapieschemata oder Er­lo­ti­nib erhielten, Herzinsuffizienz mit ei­ner zahlenmäßig hö­he­ren Inzidenz berichtet als bei Patienten mit ei­ner alleinigen Chemotherapie oder Be­handlung mit Er­lo­ti­nib. Diese erhöhte Inzidenz wurde bei Patienten, die in Placebo-kontrollierten Studien eine Ra­mu­ci­ru­mab-Mo­notherapie erhielten, nicht be­ob­ach­tet. Nach der Markteinführung wurde Herzinsuffizienz unter Ra­mu­ci­ru­mab haupt­säch­lich in Kombination mit Pa­cli­ta­xel be­ob­ach­tet. Die Patienten sollen während der Be­handlung auf klinische Anzeichen und Symptome ei­ner Herzinsuffizienz überwacht werden, und eine Unterbrechung der Be­handlung soll in Betracht gezogen werden, falls sich klinische Anzeichen und Symptome ei­ner Herzinsuffizienz entwickeln. Siehe Abschnitt 4.8.

Fisteln

Patienten, die mit Cyramza behandelt werden, kön­nen ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Fisteln aufweisen. Sollten sich Fisteln entwickeln, muss die Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab endgültig beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Pro­te­in­urie

Bei Ra­mu­ci­ru­mab-Patienten wurde eine hö­he­re Inzidenz an Pro­te­in­urie als bei Placebo-Patienten berichtet. Patienten müssen hinsichtlich ei­ner Entstehung oder Verschlechterung ei­ner Pro­te­in­urie während der Ra­mu­ci­ru­mab-Therapie be­ob­ach­tet werden. Falls der Urinteststreifen ≥ 2+ anzeigt, sollte 24-Stunden-Urin gesammelt werden. Die Ra­mu­ci­ru­mab-Therapie muss vorübergehend unterbrochen werden, falls die Pro­te­inausscheidung im Urin bei ≥ 2 g/24 h liegt. Wenn die Pro­te­inausscheidung im Urin wieder unter 2 g/24 h liegt, kann die Be­handlung mit ei­ner re­du­zierten Do­sis fortgesetzt werden. Eine zweite Do­sisreduktion wird empfohlen, wenn die Pro­te­inausscheidung im Urin wieder auf ≥ 2 g/24 h ansteigt. Ra­mu­ci­ru­mab muss endgültig abgesetzt werden, wenn die Pro­te­inausscheidung > 3 g/24 h beträgt, oder wenn ein nephrotisches Syn­drom auftritt (siehe Abschnitt 4.2).

Stomatitis

Bei Patienten, die Ra­mu­ci­ru­mab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, wurde eine erhöhte Stomatitis-Inzidenz im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo plus Chemotherapie behandelt wurden, berichtet. Mit ei­ner symptomatischen Be­handlung sollte unverzüglich begonnen werden, wenn eine Stomatitis auftritt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance 15 bis 29 ml/min.) sind für die Therapie mit Ra­mu­ci­ru­mab begrenzt Sicherheitsdaten verfügbar (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Ältere Patienten mit NSCLC

Ein Trend Richtung verringerter Wirk­samkeit mit steigendem Alter wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die Ra­mu­ci­ru­mab plus Do­ce­ta­xel zur Be­handlung von fortgeschrittenem NSCLC mit ei­nem Tumorprogress nach ei­ner pla­tin­ba­sierten Chemotherapie erhalten hatten (siehe Abschnitt 5.1). Begleiterkrankungen, die mit ei­nem erhöhten Alter zusammenhängen, der Performance Status und eine mögliche Verträglichkeit der Chemotherapie sollten vor ei­nem Be­handlungsbeginn bei Älteren umfassend evaluiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Bei Gabe von Ra­mu­ci­ru­mab in Kombination mit Er­lo­ti­nib zur Erstlinien-Therapie von NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen wurde bei Patienten, die 70 Jahre oder älter waren, im Vergleich zu Patienten unter 70 Jahren eine hö­he­re Inzidenz an Grad ≥ 3 unerwünschten Er­eignissen und schwerwiegenden unerwünschten Er­eignissen aller Grade be­ob­ach­tet.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) in jeder 10 ml Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.
Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 85 mg Na­tri­um in jeder 50 ml Durchstechflasche. Dies ent­spricht et­wa 4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Poly­sor­bat

Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 1 mg Poly­sor­bat 80 in jeder 10 ml und 5 mg Poly­sor­bat 80 in jeder 50 ml Durchstechflasche.

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Ra­mu­ci­ru­mab und Pa­cli­ta­xel be­ob­ach­tet. Die Pharmakokinetik von Pa­cli­ta­xel wurde durch eine Kombinationstherapie mit Ra­mu­ci­ru­mab nicht verändert, und die Pharmakokinetik von Ra­mu­ci­ru­mab wurde durch Pa­cli­ta­xel nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Iri­no­te­can und sei­nem aktiven Metaboliten, SN-38, wurde durch eine Kombinationstherapie mit Ra­mu­ci­ru­mab nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Do­ce­ta­xel oder Er­lo­ti­nib wurde durch eine Kombinationstherapie mit Ra­mu­ci­ru­mab nicht verändert.

Gebärfä­hi­ge Frauen / Kon­tra­zep­ti­on bei Frauen

Gebärfä­hi­ge Frauen müssen angewiesen werden, während der Be­handlung mit Cyramza nicht schwanger zu werden und müssen über die potentielle Gefährdung für die Schwangerschaft und den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfä­hi­ge Frauen müssen effektive Maßnahmen zur Kon­tra­zep­ti­on während und bis zu 3 Monate nach der Be­handlung anwenden.

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten über die Anwendung von Ra­mu­ci­ru­mab bei schwangeren Frauen. Tierstudien sind für die Beurteilung der Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Da die Angiogenese ein wesentlicher Faktor für den Erhalt der Schwangerschaft und die Entwicklung des Fetus ist, kann die Hemmung der Angiogenese durch Ra­mu­ci­ru­mab zu unerwünschten Er­eignissen auf die Schwangerschaft und beim Fetus führen. Cyramza darf nur dann an­ge­wendet werden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das Risiko während der Schwangerschaft rechtfertigt. Wenn eine Patientin während der Therapie mit Ra­mu­ci­ru­mab schwanger wird, muss sie über das potentielle Risiko für die Schwangerschaft und das Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Die Be­handlung mit Cyramza wird während ei­ner Schwangerschaft und bei gebärfä­hi­gen Frauen ohne effektive Maßnahmen zur Kon­tra­zep­ti­on nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ra­mu­ci­ru­mab in die Muttermilch übergeht. Die Exkretion in die Milch und eine orale Aufnahme werden als gering eingeschätzt. Da ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Therapie mit Cyramza das Stillen abbrechen und auch nach Therapieende mindestens 3 Monate nicht stillen.

Fertilität

Daten zur Wirkung von Ra­mu­ci­ru­mab auf die hu­mane Fertilität sind nicht verfügbar. Basierend auf Tierstudien wird angenommen, dass die weibliche Fertilität während der Therapie mit Ra­mu­ci­ru­mab wahrscheinlich beeinträchtigt ist (siehe Abschnitt 5.3).

Cyramza hat keinen, bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn Patienten Symptome entwickeln, die die Fä­higkeit, sich zu kon­zentrieren und zu re­agieren, beeinträchtigen, wird empfohlen, dass die Patienten so lange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis die Symptomatik abgeklungen ist.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die schwersten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ei­ner Ra­mu­ci­ru­mab-Be­handlung (als Mo­notherapie oder in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie) waren:
Gastroin­tes­ti­nale Perforation (siehe Abschnitt 4.4)
Schwere gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)
Arterielle thromboembolische Er­eignisse (siehe Abschnitt 4.4)
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (siehe Abschnitt 4.4)

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Ra­mu­ci­ru­mab als Mo­notherapie behandelten Patienten be­ob­ach­tet wurden, waren: periphere Ödeme, Hypertonie, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Kopf­schmerzen, Pro­te­in­urie und Throm­bo­zyto­pe­nie.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Ra­mu­ci­ru­mab in Kombination mit Chemotherapie oder Er­lo­ti­nib behandelten Patienten be­ob­ach­tet wurden, waren: Fatigue/Asthenie, Neu­tro­pe­nie, Diarrhoe, Epistaxis und Stomatitis.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Ra­mu­ci­ru­mab in Kombination mit Er­lo­ti­nib behandelten Patienten be­ob­ach­tet wurden, waren: Infektionen, Diarrhoe, Hypertonie, Stomatitis, Pro­te­in­urie, Alopezie und Epistaxis.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Tabellen 6 und 7 listen die Nebenwirkungen, die bei Patienten im Zusammenhang mit Ra­mu­ci­ru­mab be­ob­ach­tet wurden. Diese Nebenwirkungen traten in Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien auf, bei denen Ra­mu­ci­ru­mab entweder als Mo­notherapie bei Magenkarzinom und HCC oder in Kombination mit un­ter­schied­lichen Chemotherapie-Regimen oder Er­lo­ti­nib zur Be­handlung von Magenkarzinom, mKRK oder NSCLC an­ge­wendet wurde. Die Nebenwirkungen werden unten nach den Sys­tem­or­gan­klas­sen des MedDRA-Systems aufgelistet.

Das folgende Übereinkommen wurde zur Klassifizierung der Häufigkeit für Nebenwirkungs-Tabellen verwendet:

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten in Phase-3-Studien (REGARD, REACH-2 und REACH-Patienten mit Alpha-Fetoprotein ≥ 400 ng/ml) mit ei­ner Ra­mu­ci­ru­mab-Mo­notherapie

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten in Phase-3-Studien (RAINBOW, REVEL, RAISE und RELAY) mit Ra­mu­ci­ru­mab in Kombination mit Chemotherapie oder Er­lo­ti­nib

Klinisch relevante Er­eignisse (einschließlich Grad ≥ 3) assoziiert mit antiangiogener Therapie, die bei mit Ra­mu­ci­ru­mab behandelten Patienten über alle klinischen Studien hinweg berichtet wurden, waren: gas­tro­in­tes­ti­nale Perforationen, infusionsbedingte Reaktionen und Pro­te­in­urie (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kolorektalkarzinom

Ra­mu­ci­ru­mab in Kombination mit FOLFIRI

In der RAISE-Studie, in der mKRK-Patienten mit Ra­mu­ci­ru­mab plus FOLFIRI behandelt wurden, war Pro­te­in­urie (1,5 %) die häufigste (≥ 1 %) Nebenwirkung, die zum Abbruch der Ra­mu­ci­ru­mab-Therapie führte. Die häufigsten (≥ 1 %) Nebenwirkungen, die zum Abbruch ei­ner der FOLFIRI-Komponenten führten, waren: Neu­tro­pe­nie (12,5 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (4,2 %), Diarrhoe (2,3 %) und Stomatitis (2,3 %). Die am häufigsten abgesetzte Komponente von FOLFIRI war der 5-FU-Bo­lus.

Nebenwirkungen aus anderen Quellen

Tabelle 8: Unerwünschte Er­eignisse im Zusammenhang mit Ra­mu­ci­ru­mab, welche in klinischen Studien oder nach der Markteinführung gemeldet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
 
Bundesinstitut für Impf­stoffe und
biome­di­zinische Arzneimittel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51–59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: https://www.pei.de

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert basierend auf der begenzten Men­ge an Daten bei Kindern und Jugendlichen, die mit Ra­mu­ci­ru­mab-Mo­notherapie in der Studie I4T-MC-JVDA behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Ein Patient in dieser Studie hatte eine progressive Erweiterung der distalen femoralen Wachstumsfuge. Über die Auswirkungen auf das Wachstum ist nichts bekannt. Bei der begrenzten Anzahl von pädiatrischen Patienten, die im Rahmen der Studien J1S-MC-JV01 und J1S-MC-JV02 mit Ra­mu­ci­ru­mab in ei­ner Kombinationstherapie behandelt wurden, wurden keine neuen Sicherheitsbedenken berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Es gibt keine Daten zu ei­ner Überdosierung beim Men­schen. Cyramza ist in ei­ner Phase-1-Studie mit bis zu 10 mg/kg alle 2 Wochen untersucht worden, ohne dabei eine maximal tolerierbare Do­sis zu erreichen. Im Fall ei­ner vermuteten Überdosierung sollte eine unterstützende Therapie erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, VEGF/VEGFR (Vaskulärer endothelialer Wachstumsfak­tor)-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01FG02

Wirkmechanismus

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfak­torrezeptor-2 (VEGF Rezeptor-2) ist der wichtigste Rezeptor der durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfak­tor induzierten Angiogenese. Cyramza (Ra­mu­ci­ru­mab) ist ein hu­maner Antikörper, der spezifisch an den VEGF Rezeptor-2 bindet, und die Bindung von VEGF-A, VEGF-C und VEGF-D blo­ckiert. Dadurch verhindert Ra­mu­ci­ru­mab die Liganden-stimulierte Aktivierung des VEGF Rezeptor-2 und der nachgeordneten Signalkaskaden, einschließlich der p44/p42 Mitogen-ak­ti­vierten Pro­te­inkinasen, wodurch die Liganden-induzierte Proliferation und Migration der hu­manen Endothelzellen neu­tralisiert wird.

Klinische Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit

Magenkarzinom

RAINBOW-Studie
Die RAINBOW-Studie, eine globale, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie zu Cyramza plus Pa­cli­ta­xel versus Placebo plus Pa­cli­ta­xel, wurde bei 665 Patienten mit ei­nem metastasierten oder lokal rezidivierten, inoperablen Magenkarzinom (einschließlich GEJ-Adenokarzinom) nach ei­ner Platin- und Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie (mit oder ohne An­thra­zy­kline) durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), und die sekundären Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und objektive Ansprechrate (overall response rate: ORR). Die Patienten mussten einen Progress während oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Do­sis der Erstlinien-Therapie aufweisen und einen ECOG-Performance-Status (PS) von 0 - 1 haben. Die Patienten wurden in ei­nem 1 : 1 Verhältnis für eine Therapie mit Cyramza plus Pa­cli­ta­xel (n = 330) oder Placebo plus Pa­cli­ta­xel (n = 335) randomisiert. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach geographischer Region, Zeit bis zum Progress seit Beginn der Erstlinien-Therapie (< 6 Monate versus ≥ 6 Monate) und der Messbarkeit der Er­krankung. Cyramza mit 8 mg/kg oder Placebo wurden als intravenöse Infusion alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) ei­nes 28-Tage-Zyklus verabreicht. Pa­cli­ta­xel wurde in ei­ner Do­sis von 80 mg/m² als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus gegeben.

Die Mehrzahl der in der Studie ran­do­mi­sier­ten Patienten (75 %) erhielt vorher eine Kombination aus Platin plus Fluoropyrimidin ohne An­thra­zy­klin. Die Anderen (25 %) erhielten zuvor Platin plus Fluoropyrimidin plus An­thra­zy­klin. 2/3 der Patienten hatten einen Progress während ihrer Erstlinien-Therapie (66,8 %). Demographische Daten und Charakteristika der Grund­erkrankung zu Be­handlungsbeginn waren grundsätzlich zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen: das mediane Alter war 61 Jahre; 71 % der Patienten waren Männer; 61 % waren Weiße, 35 % Asiaten; der ECOG-PS war 0 für 39 % der Patienten und 1 für 61 % der Patienten; 81 % der Patienten hatten eine mess­ba­re Er­krankung und 79 % hatten ein Magenkarzinom; 21 % hatten ein GEJ-Adenokarzinom. Die Mehrzahl der Patienten (76 %) hatte einen Progress innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Erstlinien-Therapie. Für Patienten, die mit Cyramza plus Pa­cli­ta­xel behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 19 Wochen, und für Patienten mit Placebo plus Pa­cli­ta­xel betrug die mediane Therapiedauer 12 Wochen. Die mediane relative Do­sisintensität von Cyramza war 98,6 % und von Placebo 99,6 %. Die mediane relative Do­sisintensität von Pa­cli­ta­xel betrug 87,7 % für den Be­handlungsarm mit Cyramza plus Pa­cli­ta­xel und 93,2 % für den Be­handlungsarm mit Placebo plus Pa­cli­ta­xel. Eine ähnliche Prozentzahl an Patienten brachen die Be­handlung wegen unerwünschter Er­eignisse ab: 12 % der Patienten, die mit Cyramza plus Pa­cli­ta­xel behandelt wurden verglichen mit 11 % der Patienten, die mit Placebo plus Pa­cli­ta­xel behandelt wurden. 47,9 % der Patienten erhielten nach dem Ende der Studientherapie mit Cyramza plus Pa­cli­ta­xel eine wei­te­re systemische Krebstherapie, verglichen mit 46,0 % der Patienten, die Placebo plus Pa­cli­ta­xel erhalten hatten.

Bei Patienten, die Cyramza plus Pa­cli­ta­xel erhalten hatten, verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS) statistisch signifikant im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus Pa­cli­ta­xel erhalten hatten (HR 0,807; 95 % CI: 0,678 bis 0,962; p = 0,0169). Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens betrug 2,3 Monate für den Be­handlungsarm mit Cyramza plus Pa­cli­ta­xel: 9,63 Monate im Arm Cyramza plus Pa­cli­ta­xel und 7,36 Monate im Arm Placebo plus Pa­cli­ta­xel. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten, die Cyramza plus Pa­cli­ta­xel erhielten, ge­genüber Patienten mit Placebo plus Pa­cli­ta­xel statistisch signifikant verbessert (HR = 0,635, 95 % CI = 0,536 - 0,752, p < 0,0001). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1,5 Monate für den Arm Cyramza plus Pa­cli­ta­xel: 4,4 Monate für den Arm Cyramza plus Pa­cli­ta­xel und 2,9 Monate für Placebo plus Pa­cli­ta­xel. Die objektive Ansprechrate (komplettes Ansprechen [CR] + par­tielles Ansprechen [PR]) verbesserte sich signifikant bei Patienten, die Cyramza plus Pa­cli­ta­xel erhalten hatten im Vergleich zu denen mit Placebo plus Pa­cli­ta­xel (Odds Ratio 2,140; 95 % CI: 1,499 - 3,160; p = 0,0001). Die objektive Ansprechrate (ORR) von Cyramza plus Pa­cli­ta­xel lag bei 27,9 % und von Placebo plus Pa­cli­ta­xel bei 16,1 %. Verbesserungen bei OS und PFS wurden konsistent in den vorher festgelegten Subgruppen basierend auf Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und in den meisten anderen vorher festgelegten Subgruppen be­ob­ach­tet. Die Wirk­samkeitsergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten – Intent-to-Treat (ITT)-Population

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens für Cyramza plus Pa­cli­ta­xel versus Placebo plus Pa­cli­ta­xel in der RAINBOW-Studie

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens für Cyramza plus Pa­cli­ta­xel versus Placebo plus Pa­cli­ta­xel in der RAINBOW-Studie

REGARD-Studie
Die REGARD-Studie, eine multinationale, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie mit Cyramza plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC, wurde bei 355 Patienten mit metastasiertem oder lokal rezidiviertem, inoperablem Magenkarzinom (einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach ei­ner Platin- oder Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS - Overall Survival), und die sekundären Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS). Die Patienten mussten im metastasierten Stadium einen Tumorprogress während der Erstlinien-Be­handlung oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Do­sis der Erstlinien-Therapie aufweisen oder einen Progress während ei­ner adjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Do­sis ei­ner adjuvanten Therapie aufweisen. Zusätzlich mussten die Patienten einen ECOG-PS von 0 oder 1 haben. Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, musste bei den Patienten ein Gesamtbilirubin von ≤ 1,5 mg/dl und Werte von AST und ALT ≤ 3‑facher oberer Normalwert (ULN) oder ≤ 5‑facher oberer Normalwert bei vorhandenen Le­bermetastasen bestimmt worden sein.
Die Patienten wurden in ei­nem 2 : 1 Verhältnis randomisiert, um entweder eine intravenöse Infusion von Cyramza 8 mg/kg (n = 238) oder Placebo (n = 117) alle 2 Wochen zu erhalten. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Gewichtsverlust während der letzten 3 Monate (≥ 10 % versus < 10 %), geographischer Region und Sitz des Primärtumors (Magen versus gastroösophagealer Übergang) stratifiziert.
Demographische Daten und Charakteristika der Grund­erkrankung zu Be­handlungsbeginn waren vergleichbar. Der ECOG-Performance Status war 1 bei 72 % der Patienten. Es wurden keine Patienten mit ei­ner Le­berzirrhose Child-Pugh B oder C in die Studie eingeschlossen. 11 % der Cyramza-Patienten und 6 % der Placebo-Patienten brachen die Studie wegen unerwünschter Er­eignisse ab. Das Gesamtüberleben war bei Patienten, die Cyramza erhalten hatten, statistisch signifikant länger als bei Placebo-Patienten (Hazard Ratio [HR] 0,776; 95 % CI: 0,603 bis 0,998; p = 0,0473). Dies ent­spricht ei­nem um 22 % verringerten Sterberisiko und ei­ner Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 5,2 Monate für Cyramza ge­genüber 3,8 Monaten für Placebo. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza erhielten, ge­genüber Placebo-Patienten statistisch signifikant länger (HR = 0,483; 95 % CI: 0,376 - 0,620; p < 0,0001). Dies ent­spricht ei­nem um 52 % re­du­zierten Progressions- oder Sterberisiko und ei­ner Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens von 1,3 Monaten für Placebo auf 2,1 Monate für Cyramza. Die Wirk­samkeitsergebnisse werden in Tabelle 10 gezeigt.

Tabelle 10: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten – ITT-Population

Abbildung 3: Kaplan-Meier Kurve des Gesamtüberlebens für Cyramza versus Placebo in der REGARD-Studie

Basierend auf begrenzten Daten der REGARD-Studie in Bezug auf HER2-positive Magenkarzinome oder GEJ-Adenokarzinome und auf Patienten mit ei­ner Vorbehandlung mit Tras­tu­zu­mab (in der RAINBOW-Studie) wird es für unwahrscheinlich gehalten, dass Cyramza eine nachteilige oder gar keine Wirkung bei Patienten mit ei­nem HER2-positiven Magenkarzinom hat. Subgruppenanalysen (post hoc und unstratifiziert) der mit Tras­tu­zu­mab vorbehandelten Patienten in der RAINBOW-Studie (n = 39) deuteten auf einen Überlebensvorteil bei diesen Patienten hin (HR 0,679, 95 % CI 0,327, 1,419) und belegten einen Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) (HR 0,399, 95 % CI 0,194, 0,822).

Kolorektalkarzinom

RAISE-Studie
Die RAISE-Studie, eine globale, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie zu Cyramza plus FOLFIRI versus Placebo plus FOLFIRI, wurde bei Patienten mit ei­nem metastasierten Kolorektalkarzinom und ei­nem Tumorprogress während oder nach ei­ner Erstlinien-Therapie mit Be­va­ci­zu­mab, Oxa­lipla­tin und ei­nem Fluoropyrimidin durchgeführt. Die Patienten mussten einen ECOG-PS von 0 oder 1 haben, und der Tumorprogress musste innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Do­sis der Erstlinien-Therapie stattgefunden haben. Die Patienten mussten eine adäquate Le­ber- und Nierenfunktion sowie eine adäquate Blut­ge­rin­nung haben. Patienten mit ei­ner Anamnese von unkontrollierter hereditärer oder erworbener Blu­tungs­nei­gung oder thrombotischer Störung, ei­ner schweren Blutung (≥ Grad 3) in der jüngeren Vergangenheit oder mit ei­nem ar­te­ri­ellen, thrombotischen Er­eignis (ATE) in den letzten 12 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Patienten wurden auch ausgeschlossen, wenn ei­nes der folgenden Er­eignisse aufgetreten war: ATE, Grad 4 Hypertonie, Grad 3 Pro­te­in­urie, ein Grad 3/4 Blutungsereignis oder eine Darmperforation während ei­ner Be­va­ci­zu­mab Erstlinien-Therapie.

Insgesamt wurden 1.072 Patienten für eine Therapie mit Cyramza 8 mg/kg (n = 536) oder Placebo (n = 536), je­weils in Kombination mit FOLFIRI im Verhältnis 1 : 1 randomisiert. Diese Arzneimittel wurden als intravenöse Infusion verabreicht. Das FOLFIRI-Be­handlungsschema wurde fol­gen­dermaßen verabreicht: Iri­no­te­can 180 mg/m² über 90 Minuten und Folinsäure 400 mg/m² zeitgleich über 120 Minuten; gefolgt von ei­ner Bo­lus-In­jektion mit 5-Flu­oro­ura­cil (5-FU) 400 mg/m² über 2 bis 4 Minuten. Anschließend wurde 5-FU 2.400 mg/m² als kontinuierliche Infusion über 46 bis 48 Std. verabreicht. In beiden Be­handlungsarmen wurden die Be­handlungszyklen alle 2 Wochen wiederholt. Patienten, die eine oder mehrere Komponenten der Be­handlung wegen ei­nes unerwünschten Er­eignisses abbrechen mussten, durften die Be­handlung mit den anderen Be­handlungskomponenten bis zum Tumorprogress oder nicht-akzeptabler Toxizität weiter fortführen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), und die sekundären Endpunkte beinhalteten das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR) und Lebensqualität ermittelt anhand des EORTC-QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer). Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach geographischer Region, Tumor-KRAS-Status (mutiert oder Wildtyp) und Zeit bis zum Tumorprogress (TTP) seit Beginn der Erstlinien-Therapie (< 6 Monate versus ≥ 6 Monate).

Demographische Daten und Charakteristika der Grund­erkrankung in der ITT-Population waren zu Be­handlungsbeginn zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen: das mediane Alter war 62 Jahre und 40 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre; 57 % der Patienten waren Männer; 76 % waren Weiße, 20 % Asiaten; der ECOG-PS war 0 für 49 % der Patienten; 49 % der Patienten hatten eine KRAS-Mutation des Tumors; 24 % der Patienten hatten eine TTP < 6 Monate nach der Erstlinien-Therapie. 54 % der Patienten erhielten nach dem Ende der Studientherapie mit Cyramza plus FOLFIRI eine wei­te­re systemische antineoplastische Therapie, verglichen mit 56 % der Patienten, die Placebo plus FOLFIRI erhalten hatten.

Bei Patienten, die Cyramza plus FOLFIRI erhalten hatten, verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS) statistisch signifikant im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus FOLFIRI erhalten hatten (HR 0,844; 95 % CI: 0,730 bis 0,976; p = 0,0219). Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens betrug 1,6 Monate für den Be­handlungsarm mit Cyramza plus FOLFIRI: 13,3 Monate im Arm Cyramza plus FOLFIRI und 11,7 Monate im Arm Placebo plus FOLFIRI. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten, die Cyramza plus FOLFIRI erhielten, statistisch signifikant verbessert ge­genüber Patienten mit Placebo plus FOLFIRI (HR = 0,793; 95 % CI: 0,697 bis 0,903; p = 0,0005). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1,2 Monate für den Be­handlungsarm Cyramza plus FOLFIRI: 5,7 Monate für den Arm Cyramza plus FOLFIRI und 4,5 Monate für den Arm Placebo plus FOLFIRI. Die Ergebnisse werden in Tabelle 11 und in den Abbildungen 4 und 5 gezeigt.

Vorab definierte Analysen zum Gesamtüberleben und zum progressionsfreien Überleben wurden anhand der Stratifizierungsfak­toren erstellt. Die HR für das Gesamtüberleben lag bei 0,82 (95 % CI: 0,67 bis 1,0) bei Patienten mit ei­nem KRAS-Wildtyp-Tumor und bei Patienten mit ei­nem KRAS-mutierten Tumor war die HR 0,89 (95 % CI: 0,73 - 1,09). Für Patienten mit ei­ner TTP ≥ 6 Monate nach der Erstlinientherapie lag die HR des Gesamtüberlebens bei 0,86 (95 % CI: 0,73 - 1,01) und für Patienten mit ei­ner TTP < 6 Monate nach der Erstlinientherapie bei 0,86 (95 % CI: 0,64 - 1,13). Vorab definierte Subgruppen-Analysen zu PFS und OS in Bezug auf Alter (< 65 oder ≥ 65 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, ECOG-PS (0 oder ≥ 1), Anzahl involvierter Organe, nur Le­bermetastasen, Sitz des Primärtumors (Kolon oder Rektum), Carcinoem­bryonisches Anti­gen [CEA] (< 200 μg/l, ≥ 200 μg/l) zeigten alle einen positiven Be­handlungseffekt zugunsten ei­ner Be­handlung mit Cyramza plus FOLFIRI im Vergleich zu Placebo plus FOLFIRI. In 32 der 33 vorab definierten Subgruppen-Analysen für das Gesamtüberleben war die HR < 1,0. Die einzige Subgruppe mit ei­nem HR > 1 bestand aus Patienten mit ei­nem Tumorprogress von < 3 Monaten seit dem Start der Erstlinientherapie mit Be­va­ci­zu­mab (HR 1,02 [95 % CI: 0,68 bis 1,55]). Es wird angenommen, dass die Er­krankung dieser Subgruppe so aggressiv ist, dass sie relativ refraktär ge­genüber der Erstlinientherapie war. Patienten mit ei­ner Neu­tro­pe­nie hatten in beiden Be­handlungsarmen ein längeres medianes Gesamtüberleben als jene ohne Neu­tro­pe­nie. Das mediane OS der Patienten mit Neu­tro­pe­nie jeden Gra­des war im Ra­mu­ci­ru­mab-Be­handlungsarm länger (16,1 Monate) als im Placebo-Arm (12,6 Monate). Das mediane OS der Patienten ohne Neu­tro­pe­nie betrug 10,7 Monate in beiden Be­handlungsarmen.

Tabelle 11: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten – ITT Population

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens für Cyramza plus FOLFIRI versus Placebo plus FOLFIRI in der RAISE-Studie

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens für Cyramza plus FOLFIRI versus Placebo plus FOLFIRI in der RAISE-Studie

Die ORR war vergleichbar zwischen den beiden Be­handlungsarmen (13,4 % bei Ra­mu­ci­ru­mab plus FOLFIRI versus 12,5 % bei Placebo plus FOLFIRI). Die Krankheitskontrollrate (komplettes Ansprechen plus par­tielles Ansprechen plus stabile Er­krankung) war bei Patienten im Be­handlungsarm Ra­mu­ci­ru­mab plus FOLFIRI numerisch höher verglichen mit dem Be­handlungsarm Placebo plus FOLFIRI (74,1 % verglichen mit 68,8 %). Mit dem EORTC-QLQ-C30 berichteten die Patienten für die meisten Tei­le des Fragebogens im Be­handlungsarm Ra­mu­ci­ru­mab plus FOLFIRI eine vorübergehende Verschlechterung in der Lebensqualität verglichen mit den Patienten im Be­handlungsarm Placebo plus FOLFIRI. Nach dem ersten Be­handlungsmonat wurden nur noch vereinzelt Unterschiede zwischen den Be­handlungsarmen berichtet.

NSCLC

RELAY-Studie
RELAY war eine globale, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Phase-3-Studie zu Cyramza plus Er­lo­ti­nib versus Placebo plus Er­lo­ti­nib, in der 449 Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1 behandelt wurden. Diese Patienten waren zuvor unbehandelt und hatten zu Studienbeginn ein metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfak­tor-Rezeptors (EGFR) in Exon 19 (Deletion) oder Exon 21 (L858R). Für die Studie geeignete Patienten hatten einen ECOG-PS von 0 oder 1. Patienten mit ZNS-Metastasen oder zu Studienbeginn bekannter T790M-EGFR-Mutation wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit ei­nem hohen Risiko für Blutungen und kardiovaskuläre Er­eignisse, einschließlich Patienten mit ar­te­ri­ellen thrombotischen Er­eignissen innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss, waren ebenso von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Demographische Daten und Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den Be­handlungsarmen ausgewogen. 77 % der Patienten waren Asiaten, 22 % Kaukasier. Bei Patienten, die mit Cyramza und Er­lo­ti­nib behandelt wurden, verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS) statistisch signifikant und klinisch relevant im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo und Er­lo­ti­nib behandelt wurden (siehe Tabelle 12). Es wurden konsistente Ergebnisse in den Subgruppen basierend auf Exon-19-Deletionen und Exon-21-(L858R)-Substitution, Alter, ethnischer Zugehörigkeit (Kaukasier HR: 0,618; Asiaten HR: 0,638), Raucher und Nichtraucher (nie) be­ob­ach­tet. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse noch nicht vollständig (17,6 % bisher auswertbar). Die Ergebnisse der RELAY-Studie zur Wirk­samkeit werden in Tabelle 12 und Abbildung 6 dargestellt.

Tabelle 12: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten der RELAY-Studie – Intent to treat (ITT)-Population

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens für Cyramza plus Er­lo­ti­nib versus Placebo plus Er­lo­ti­nib in der RELAY-Studie

Eine abschließende Analyse des Gesamtüberlebens (OS) wurde bei 297 Er­eignissen durchgeführt (66,1 % auswertbar), wobei die Studie nicht mit aus­rei­chen­der statistischer Power für diesen Endpunkt geplant war. Das stratifizierte Gesamtüberlebens-Hazard Ratio betrug 0,98 [95 % CI 0,78 ‑ 1,24, p = 0,864] mit ei­nem medianen Gesamtüberleben von 51,1 Monaten [95 % CI 44,85 ‑ 57,26] für Cyramza plus Er­lo­ti­nib vs. 46,0 Monate [95 % CI 43,56 ‑ 53,03] für Placebo plus Er­lo­ti­nib.

REVEL-Studie
Die REVEL-Studie, eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie zu Cyramza plus Do­ce­ta­xel versus Placebo plus Do­ce­ta­xel, wurde bei 1.253 Patienten mit ei­nem metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, plat­ten­e­pi­the­li­alen oder nicht-plat­ten­e­pi­the­li­alen NSCLC mit ei­nem Tumorprogress während oder nach ei­ner platinhaltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Patienten wurden in ei­nem 1 : 1 Verhältnis für eine Therapie mit Cyramza plus Do­ce­ta­xel (n = 628) oder Placebo plus Do­ce­ta­xel (n = 625) randomisiert. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach geographischer Region, Geschlecht, vorheriger Erhaltungstherapie und dem ECOG-Performance Status. Cyramza mit 10 mg/kg oder Placebo und Do­ce­ta­xel mit 75 mg/m² wurden je­weils als intravenöse Infusion an Tag 1 ei­nes 21-Tage-Zyklus verabreicht. Die Prüfzentren in Ostasien verabreichten eine geringere Do­ce­ta­xel-Do­sis von 60 mg/m² alle 21 Tage. Patienten mit ei­ner kürzlich aufgetretenen schweren pulmonalen, gas­tro­in­tes­ti­na­len oder postoperativen Blutung, mit ZNS-Blutungen, Tumorwachstum in einen großen Atemweg oder ein Blutgefäß, ei­ner Tumorkavitation oder ei­ner Vorgeschichte ei­ner signifikanten Blutung oder un­kon­trol­lier­ten thrombotischen Störungen waren ausgeschlossen. Ebenso wurden Patienten ausgeschlossen, die jegliche Form ei­ner therapeutischen Antikoagulation und/oder chronischen Therapie mit nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika oder anderen Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern erhielten, sowie Patienten mit unbehandelten, klinisch instabilen Hirn-/ZNS-Metastasen (siehe Abschnitt 4.4). Dosierungen von Ace­tylsalicylsäure in Höhe von bis zu 325 mg/Tag waren erlaubt. Eine begrenzte Anzahl nicht-weißer, dunkelhäutiger Patienten (2,6 %) wurden eingeschlossen. Deshalb gibt es begrenzte Er­fahrungen mit der Kombinationstherapie von Ra­mu­ci­ru­mab und Do­ce­ta­xel bei dunkelhäutigen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kardiovaskulärer Er­krankung und Adipositas.

Demographische Daten und Charakteristika der Grund­erkrankung zu Be­handlungsbeginn waren grundsätzlich zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen: das mediane Alter war 62 Jahre; 67 % der Patienten waren Männer; 82 % waren Weiße, 13 % Asiaten; der ECOG-PS war 0 für 32 % der Patienten und 1 für 67 % der Patienten; 73 % der Patienten hatten eine nicht-plat­ten­e­pi­the­li­ale und 26 % eine plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie. Die häufigsten vorherigen Therapien beinhalteten Pe­me­tre­xed (38 %), Gem­ci­ta­bin (25 %), ein Taxan (24 %) oder Be­va­ci­zu­mab (14 %); 22 % der Patienten erhielten eine Erhaltungstherapie. Die mediane Therapiedauer mit Do­ce­ta­xel betrug 14,1 Wochen für den Be­handlungsarm mit Cyramza plus Do­ce­ta­xel (im Median 4,0 verabreichte Infusionen) und 12 Wochen für den Be­handlungsarm mit Placebo plus Do­ce­ta­xel (im Median 4,0 verabreichte Infusionen).

Bei Patienten, die Cyramza plus Do­ce­ta­xel erhalten hatten, verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS) statistisch signifikant im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus Do­ce­ta­xel erhalten hatten (HR 0,857; 95 % CI: 0,751 bis 0,979; p = 0,024). Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens betrug 1,4 Monate zugunsten des Be­handlungsarms Cyramza plus Do­ce­ta­xel: 10,5 Monate im Arm Cyramza plus Do­ce­ta­xel und 9,1 Monate im Arm Placebo plus Do­ce­ta­xel. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten unter Cyramza plus Do­ce­ta­xel statistisch signifikant ge­genüber Patienten unter Placebo plus Do­ce­ta­xel verbessert (HR = 0,762; 95 % CI: 0,677 bis 0,859; p < 0,001). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1,5 Monate zugunsten des Be­handlungsarms Cyramza plus Do­ce­ta­xel: 4,5 Monate für den Arm Cyramza plus Do­ce­ta­xel und 3 Monate für Placebo plus Do­ce­ta­xel. Die objektive Ansprechrate (ORR = komplettes Ansprechen [CR] + par­tielles Ansprechen [PR]) war bei Patienten unter Cyramza plus Do­ce­ta­xel signifikant besser im Vergleich zu Patienten unter Placebo plus Do­ce­ta­xel (22,9 % vs. 13,6 %, p < 0,001).
Die Primäranalyse zur Lebensqualität (Quality of Life = QoL) zeigte eine ähnliche Zeitspanne bis zur Verschlechterung aller Werte der Lungenkarzinom-Symptomskala (LCSS) zwischen den beiden Be­handlungsarmen.

Eine konsistente Verbesserung (Ra­mu­ci­ru­mab plus Do­ce­ta­xel vs. Placebo plus Do­ce­ta­xel) für das PFS und OS wurde in wichtigen Subgruppen be­ob­ach­tet. Die Ergebnisse der Subgruppen-Analyse bzgl. OS beinhalteten: nicht plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie (HR 0,83; 95 % CI: 0,71 bis 0,97; medianes OS (mOS): 11,1 vs. 9,7 Monate) und plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie (HR 0,88; 95 % CI: 0,69 bis 1,13; mOS: 9,5 vs. 8,2 Monate); Patienten mit vorheriger Erhaltungstherapie (HR 0,69; 95 % CI: 0,51 bis 0,93; mOS: 14,4 vs 10,4 Monate); Zeit seit Beginn der vorherigen Therapie < 9 Monate (HR 0,75; 95 % CI: 0,64 bis 0,88; mOS: 9,3 vs 7,0 Monate); Patienten < 65 Jahre (HR 0,74, 95 % CI: 0,62 bis 0,87; mOS: 11,3 vs 8,9 Monate). Einen Trend zu verringerter Wirk­samkeit mit zunehmendem Alter konnte bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die einen Tumorprogress nach platinhaltiger Chemotherapie hatten, be­ob­ach­tet werden. Keine Wirk­samkeitsunterschiede zwischen den Be­handlungsarmen wurden in der Subgruppe der Patienten ≥ 65 Jahre be­ob­ach­tet (OS HR 1,10; 95 % CI: 0,89 bis 1,36; medianes OS [mOS]: 9,2 vs. 9,3 Monate, siehe Abschnitt 4.4), bei mit Taxanen vorbehandelten Patienten (HR 0,81; 95 % CI: 0,62 bis 1,07; mOS 10,8 vs 10,4 Monate) und denjenigen mit ei­ner Zeit seit Beginn der vorherigen Therapie ≥ 9 Monate (HR 0,95; 95 % CI: 0,75 bis 1,2; mOS: 13,7 vs. 13,3 Monate). Die Wirk­samkeitsergebnisse werden in Tabelle 13 gezeigt.

Tabelle 13: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten – ITT-Population

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens für Cyramza plus Do­ce­ta­xel versus Placebo plus Do­ce­ta­xel in der REVEL-Studie

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve für progressionsfreies Überleben für Cyramza plus Do­ce­ta­xel versus Placebo plus Do­ce­ta­xel in der REVEL-Studie

Hepatozelluläres Karzinom

REACH-2-Studie
In der REACH-2-Studie, ei­ner globalen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Studie zu Cyramza plus BSC (Best Supportive Care) versus Placebo plus BSC, wurden 292 HCC-Patienten (randomisiert im Verhältnis 2 : 1) behandelt, die bei Studieneintritt einen Serum-AFP von ≥ 400 ng/ml aufwiesen. Patienten waren für diese Studie geeignet, wenn die Er­krankung während oder nach vorheriger Therapie mit So­ra­fe­nib progredient war oder bei denen eine Intoleranz ge­genüber So­ra­fe­nib bestand. Eingeschlossene Patienten mussten einen Child-Pugh A (Score < 7), eine Krea­tinin-Clearance ≥ 60 ml/min und einen ECOG-PS von 0 oder 1 aufweisen. Zusätzlich mussten die Patienten entweder als Barcelona Clinic Liver Cancer- (BCLC-) Stadium B und nicht mehr zugänglich für lokoregionäre Therapie, oder als BCLC-Stadium C klassifiziert sein. Patienten mit Hirnmetastasen, ei­ner leptomeningealen Metastasierung, unkontrollierter Kompression des Rückenmarks, ei­ner Vorgeschichte von oder vorliegender hepatischer Enzephalopathie oder klinisch signifikantem Aszites, starken Varizenblutungen innerhalb von 3 Monaten vor Be­handlungsbeginn oder Magen- oder Ösphagusvarizen mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko wurden von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die Festlegung des Grenzwerts für die erhöhte AFP-Se­rum­kon­zen­tra­tion als Einschlusskriterium beruhte auf der exploratorischen Auswertung des Gesamtüberlebens in der ent­sprechenden präspe­zi­fi­zier­ten Subgruppe der REACH-Studie, ei­ner zuvor abgeschlossenen, unterstützenden Phase-3-Studie, in der 565 Patienten 1 : 1 zu Cyramza plus BSC versus Placebo plus BSC randomisiert wurden. Patienten in der REACH-Studie waren während oder nach vorheriger Therapie mit So­ra­fe­nib progredient.

Demographische Daten und Krankheitsmerkmale zu Be­handlungsbeginn waren in der REACH-2-Studie zwischen den Be­handlungsarmen insgesamt aus­ge­glichen, mit Ausnahme des AFP-Wertes, der im Placeboarm nied­ri­ger war. Bei Patienten, die mit Cyramza behandelt wurden, verbesserte sich das Gesamtüberleben statistisch signifikant im Vergleich zu den Placebo-behandelten Patienten (siehe Tabelle 14). Dieses wesentliche Ergebnis der REACH-2-Studie zur Wirk­samkeit wird gestützt durch die statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens der mit Cyramza behandelten Patienten ge­genüber den Placebo-Patienten. Der relative Be­handlungseffekt (anhand der HR beurteilt) von Cyramza ge­genüber Placebo war weitgehend konsistent über alle vorher festgelegten Subgruppen, dazu gehörten Alter, ethnische Zugehörigkeit, Ätiologie der Er­krankung und Gründe für den Abbruch der Be­handlung mit So­ra­fe­nib (fortschreitende Krankheit bzw. Intoleranz). In der REACH-2 Studie konnte für Ra­mu­ci­ru­mab eine relevante Assoziation zwischen Exposition und Wirk­samkeit be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Wirk­samkeitsergebnisse der REACH-2-Studie werden in Tabelle 14 und Abbildung 9 gezeigt.

Tabelle 14: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten der REACH-2-Studie – ITT-Population

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens für Cyramza versus Placebo in der REACH-2-Studie

Patienten mit ei­nem ECOG-Performance Status (PS) ≥ 2
Patienten mit ECOG-PS ≥ 2 waren von den pivotalen Studien in allen Indikationen ausgeschlossen. Deshalb sind Verträglichkeit und Wirk­samkeit von Cyramza in dieser Patientengruppe unbekannt.

Immunogenität

Patienten aus zwei Phase-3-Studien, RAINBOW und REGARD, wurden an mehreren Zeitpunkten auf Anti-Drug-Antikörper (ADAs) untersucht. Von 956 Patienten wurden Proben untersucht: 527 Ra­mu­ci­ru­mab-behandelte Patienten und 429 Kontrollpatienten. Elf (2,2 %) der mit Ra­mu­ci­ru­mab behandelten Patienten und zwei (0,5 %) der Kontrollpatienten entwickelten ADAs. Kei­ner der Patienten mit ADAs entwickelte eine infusionsbedingte Reaktion. Kein Patient entwickelte neu­tralisierende Antikörper ge­gen Ra­mu­ci­ru­mab. Die Daten reichen nicht aus, um den Effekt der ADAs auf die Wirk­samkeit oder Verträglichkeit von Ra­mu­ci­ru­mab einzuschätzen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cyramza eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit ei­nem Adenokarzinom des Magens, des Kolons oder Rektums, des Lungen- und des hepatozellulären Karzinoms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) von Ra­mu­ci­ru­mab als Mo­notherapie wurde in der Studie I4T-MC-JVDA untersucht. Dies war eine multizentrische, offene Phase-1-Studie bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen bis zu ei­nem Alter von 21 Jahren, mit der eine empfohlene Phase-2-Dosierung (recommended phase 2 dose = RP2D) bestimmt werden sollte. Die Studie bestand aus 2 Tei­len. Im Part A wurde Ra­mu­ci­ru­mab mit ei­ner Do­sis von 8 mg/kg oder 12 mg/kg intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochen 23 Patienten mit ei­nem rezidivierten oder refraktären nicht-ZNS-Tumor verabreicht. Eine maximal tolerierte Do­sis (MTD) wurde nicht erreicht. Die RP2D wurde mit 12 mg/kg alle 2 Wochen festgelegt. Im Part B wurde Ra­mu­ci­ru­mab mit der RP2D 6 Patienten mit ei­nem rezidivierten oder refraktären ZNS-Tumor verabreicht, um die Verträglichkeit in dieser Population zu evaluieren. Ein Ansprechen des Tumors wurde weder in Part A noch in Part B be­ob­ach­tet.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ra­mu­ci­ru­mab in Kombination mit Cy­clo­phos­pha­mid und Vi­norel­bin wurde im Vergleich zu Cy­clo­phos­pha­mid und Vi­norel­bin allein in der Studie J1S-MCJV01 (JV01), ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, globalen Phase-2-Studie mit 30 pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen im Alter von 36 Monaten bis 29 Jahren mit rezidiviertem, wiederkehrendem oder refraktärem desmoplastischen klein- und rundzelligen Tumor (desmoplastic small round cell tumour = DSRCT) untersucht. Die Ran­do­mi­sie­rung (2:1) erfolgte stratifiziert nach Stadium bei Re­zi­div (metastasierte versus lokal fortgeschrittene Er­krankung). JV01 erfüllte das für die Studie vorgegebene Erfolgskriterium nicht, das eine posteriore Überlegenheitswahrscheinlichkeit (HR < 1) von 99 % erforderte, um die Intervention für erfolgreich zu erklären. Bezogen auf die frequentistische Analyse betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in der finalen Analyse 6,75 Monate im experimentellen Arm und 1,71 Monate im Kontrollarm (HR 0,465 [80 % KI: 0,261; 0,827]). Im experimentellen Arm wurden je­weils ein par­tielles Ansprechen und ein vollständiges Ansprechen festgestellt. Im Kontrollarm wurde ein par­tielles Ansprechen und kein vollständiges Ansprechen be­ob­ach­tet. Aufgrund der begrenzten Patientenzahl in dieser Studie ist es nicht möglich, den Schluss zu ziehen, dass der Nutzen der Be­handlung mit Ra­mu­ci­ru­mab die Risiken überwiegt.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ra­mu­ci­ru­mab in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Do­ce­ta­xel wurde im Vergleich zu Gem­ci­ta­bin und Do­ce­ta­xel allein in J1S-MC-JV02 (JV02), ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, globalen Phase‑2‑Studie mit 23 pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen im Alter von 36 Monaten bis 29 Jahren mit rezidiviertem, wiederkehrendem oder progredientem Synovialsarkom (SS), untersucht. Die Ran­do­mi­sie­rung (2:1) erfolgte stratifiziert nach Stadium bei Re­zi­div (metastasierte Er­krankung versus lokal fortgeschritten). Die Studie wurde ohne formale Bewertung des primären Endpunktes progressionsfreies Überleben (PFS) beendet, da bei der vorläufigen Zwischenanalyse zur Futility nicht die vorab spezifizierte 60%ige Konfidenz in der Therapieüberlegenheit (PFS-HR von weni­ger als 1 für SS) erreicht wurde. Es gab ein par­tielles Ansprechen und kein vollständiges Ansprechen im experimentellen Arm. Im Kontrollarm wurde kein Ansprechen, weder vollständig noch teil­weise, be­ob­ach­tet.

Im Serum von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom lag das geometrische Mittel der C_min nach ei­ner Gabe von Ra­mu­ci­ru­mab 8 mg/kg alle 2 Wochen als Mo­notherapie bei 49,5 µg/ml (Bereich 6,3 - 228 µg/ml) bzw. bei 74,4 µg/ml (Bereich 13,8 - 234 µg/ml) vor Gabe der vierten bzw. siebten Do­sis von Ra­mu­ci­ru­mab. Im Serum von HCC-Patienten lag das geometrische Mittel der C_min vor Gabe der zweiten, vierten bzw. siebten Do­sis von Ra­mu­ci­ru­mab bei 23,5 µg/ml (Bereich 2,9 - 76,5 µg/ml), 44,1 µg/ml (Bereich 4,2 - 137 µg/ml) bzw. 60,2 µg/ml (Bereich 18,3 - 123 µg/ml).

Im Serum von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom lag das geometrische Mittel der C_min nach ei­ner Gabe von Ra­mu­ci­ru­mab 8 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit FOLFIRI bei 46,3 μg/ml (Bereich 7,7 - 119 μg/ml) bzw. bei 65,1 μg/ml (Bereich 14,5 - 205 μg/ml) vor Gabe der dritten bzw. fünften Do­sis.

Im Serum von Patienten mit NSCLC lag das geometrische Mittel der C_min nach ei­ner Gabe von Ra­mu­ci­ru­mab 10 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit Do­ce­ta­xel bei 28,3 μg/ml (Bereich 2,5 - 108 μg/ml) bzw. bei 38,4 μg/ml (Bereich 3,1 - 128 μg/ml) vor Gabe der dritten bzw. fünften Do­sis.

Im Serum von Patienten mit NSCLC lag das geometrische Mittel der C_min nach ei­ner Gabe von Ra­mu­ci­ru­mab 10 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit Er­lo­ti­nib bei 68,5 µg/ml (Bereich 20,3 - 142 µg/ml) bzw. bei 85,7 µg/ml (Bereich 36,0 - 197 µg/ml) vor Gabe der vierten bzw. siebten Do­sis.

Resorption

Cyramza wird als in­tra­ve­nöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Ver­ab­rei­chungsarten durchgeführt.

Verteilung

Basierend auf der Populations-Pharmakokinetischen Methode (PopPK) betrug das mittlere Verteilungsvolumen (% Variationskoeffizient [CV %]) im Steady State für Ra­mu­ci­ru­mab 5,4 Liter (15 %).

Metabolismus

Der Metabolismus von Ra­mu­ci­ru­mab wurde nicht untersucht. Antikörper werden haupt­säch­lich durch katabole Prozesse abgebaut.

Elimination

Basierend auf der PopPK betrug die mittlere Clearance (CV %) von Ra­mu­ci­ru­mab 0,015 l/Std. (30 %), und die mittlere Halbwertszeit betrug 14 Tage (20 %).

Zeit- und Do­sisabhängigkeit

In ei­nem Bereich zwischen 6 mg/kg und 20 mg/kg gab es in der Pharmakokinetik von Ra­mu­ci­ru­mab keine klare Abweichung von ei­ner Do­sis-Proportionalität. Bei ei­ner Gabe von Ra­mu­ci­ru­mab alle 2 Wochen wurde ein Akkumulationsverhältnis von 1,5 be­ob­ach­tet. Basierend auf Simulationen anhand des PopPK-Modells sollte ein Steady State mit der sechsten Do­sis erreicht werden.

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥ 65 Jahre ergab sich basierend auf der PopPK kein Unterschied in der Ra­mu­ci­ru­mab-Exposition im Vergleich zu Patienten < 65 Jahre.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ra­mu­ci­ru­mab zu untersuchen. Basierend auf der PopPK war die Ra­mu­ci­ru­mab-Exposition bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance [CrCl] ≥ 60 bis < 90 ml/min), moderater Niereninsuffizienz (CrCl ≥ 30 bis < 60 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15 - 29 ml/min) mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min) vergleichbar.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen ei­ner eingeschränkten Le­berfunktion auf die Pharmakokinetik von Ra­mu­ci­ru­mab zu untersuchen. Basierend auf der PopPK war die Ra­mu­ci­ru­mab-Exposition bei Patienten mit normaler Le­berfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN) ähnlich zu der von Patienten mit leichter Le­berfunktionseinschränkung (Gesamtbilirubin > 1,0- bis 1,5‑facher oberer Normalwert (ULN) und jeglicher AST oder Gesamtbilirubin ≤ 1,0‑facher ULN und AST > ULN) oder bei Patienten mit moderater Le­berfunktionseinschränkung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 ULN und jeglicher AST). Ra­mu­ci­ru­mab wurde bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 3,0 ULN und jeglicher AST) nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die mittlere Spitzenkon­zentration betrug 165 μg/ml nach der Gabe von 8 mg/kg (Studie JVDA), 231 μg/ml nach der Gabe von 9 mg/kg (Studie JV02), 238 μg/ml (CV % = 35) nach der Gabe von 12 mg/kg (Studie JV01) bzw. 285 μg/ml (CV % = 26) nach der Gabe von 12 mg/kg Ra­mu­ci­ru­mab (Studie JVDA). Die C_trough betrug an Tag 15 von Zyklus 1 (n = 19) 41,6 µg/ml (CV % = 57) in der Studie JV01 bzw. 48,3 μg/ml (CV % = 41) in der Studie JVDA. Die Exposition von Ra­mu­ci­ru­mab bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (Kinder > 12 Monate und < 21 Jahre) mit refraktären soliden Tumoren, einschließlich ZNS-Tumoren nach ei­ner einzelnen Gabe oder mehr­fachen Gaben von 8 mg/kg oder 12 mg/kg, war vergleichbar zur Exposition bei Erwachsenen. Außerdem war die Ra­mu­ci­ru­mab-Exposition nach ei­ner 12‑mg/kg‑Do­sis über alle Altersstufen hinweg von > 12 Monate bis < 21 Jahre vergleichbar.

Andere spezielle Populationen

Basierend auf der PopPK hatten die folgenden Kovariablen keinen Einfluss auf die Ra­mu­ci­ru­mab-Disposition: Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Al­bu­min-Spiegel. Diese und andere untersuchte Faktoren hatten einen Einfluss von < 20 % auf die Ra­mu­ci­ru­mab-Disposition. Körpergewicht wird als signifikante Kovariable der Ra­mu­ci­ru­mab-Pharmakokinetik angesehen. Dies unterstützt die auf dem Körpergewicht basierende Dosierungsempfehlung.

Expositions-Wirkungs-Be­ziehung

Wirk­samkeit

Expositions-Wirkungs-Analysen zeigten, dass die Wirk­samkeit in den Zulassungsstudien mit der Ra­mu­ci­ru­mab-Exposition korrelierte. Bei Gabe von 8 mg/kg Ra­mu­ci­ru­mab alle 2 Wochen und bei der Gabe von 10 mg/kg Ra­mu­ci­ru­mab alle 3 Wochen war die Wirk­samkeit, ge­mes­sen anhand der Verbesserungen von OS, mit steigenden Ra­mu­ci­ru­mab-Expositions-Bereichen assoziiert. Auch bei fortgeschrittenem Magenkarzinom, NSCLC mit Krankheitsprogression nach pla­tin­ba­sierter Chemotherapie und mKRK war eine Verbesserung des PFS mit steigender Ra­mu­ci­ru­mab-Exposition assoziiert.

In der REACH-2-Studie zu HCC wurde für Ra­mu­ci­ru­mab ein relevanter Zusammenhang zwischen Exposition und Wirk­samkeit be­ob­ach­tet, der zeigte, dass nur Patienten mit ei­ner Exposition über dem Median eine Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten aufwiesen und diese Expositions-Wirkungs-Be­ziehung nach Adjustierungen für andere prognostische Faktoren erhalten blieben. Ein Be­handlungseffekt auf das PFS wurde nach Gabe von 8 mg/kg Ra­mu­ci­ru­mab alle 2 Wochen in allen Expositionsbereichen be­ob­ach­tet. Ein solcher Zusammenhang wurde in der RELAY-Studie für NSCLC mit 10 mg/kg Ra­mu­ci­ru­mab plus Er­lo­ti­nib, die alle 2 Wochen verabreicht wurden, nicht be­ob­ach­tet.

Verträglichkeit

In der RAINBOW-Studie erhöhte sich die Häufigkeit von Grad ≥ 3 Hypertonie, Neu­tro­pe­nie und Leukopenie mit steigender Ra­mu­ci­ru­mab-Exposition.

In der RAISE-Studie erhöhte sich die Häufigkeit von Grad ≥ 3 Neu­tro­pe­nie mit steigender Ra­mu­ci­ru­mab-Exposition.

In der RELAY-Studie konnte für die ausgewählten Sicherheitsendpunkte, einschließlich Grad ≥ 3 Hypertonie, Diarrhoe, Pro­te­in­urie und akneiformer Dermatitis keine Expositions-Wirkungs-Be­ziehung festgestellt werden.

In der REVEL-Studie erhöhte sich die Häufigkeit von Grad ≥ 3 febrile Neu­tro­pe­nie und Hypertonie mit steigender Ra­mu­ci­ru­mab-Exposition.

In den gepoolten Daten der Studien REACH-2 und REACH (Patienten mit AFP ≥ 400 ng/ml) wurde mehr Grad ≥ 3 Hypertonie mit steigender Ra­mu­ci­ru­mab-Exposition be­ob­ach­tet.

Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um Ra­mu­ci­ru­mab in Bezug auf sein Potential zur Karzinogenität oder Genotoxizität zu testen.

Die Zielor­gane, die bei wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen (Makaken) in Toxizitätsstudien erkannt wurden, waren Niere (Glomerulonephritis), Knochen (Verdickung und abnormale endochondriale Ossifikation der Wachstumsfuge) und weibliche Reproduktionsor­gane (verringertes Gewicht von Ovarien und Uterus). Ein minimaler Grad an Entzündung und/oder mononuklearer Zellinfiltration wurde in ver­schie­de­nen Organen gesehen.

Reproduktionstoxizitätsstudien mit Ra­mu­ci­ru­mab wurden nicht durchgeführt. Dennoch ist anhand tierischer Modelle ein Zusammenhang zwischen Angiogenese, VEGF und VEGF Rezeptor 2 und kritischen Aspekten der weib­li­chen Reproduktion, em­bryofe­taler Entwicklung und postnataler Entwicklung erkennbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus von Ra­mu­ci­ru­mab ist es wahrscheinlich, dass Ra­mu­ci­ru­mab bei Tieren die Angiogenese hemmen wird und damit unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität (Ovulation), die Plazentareifung, Entwicklung des Fetus und die postnatale Entwicklung hat.

Eine einzelne Do­sis von Ra­mu­ci­ru­mab beeinträchtigte die Wundheilung bei Affen bei Anwendung ei­nes Vollhautdefekt-Modells nicht.

His­ti­din
His­ti­din­mo­no­hy­dro­chlo­rid
Na­tri­um­chlo­rid
Gly­cin (E 640)
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Cyramza darf nicht mit Dex­tro­se-Lö­sungen verabreicht oder gemischt werden.
Dieses Arzneimittel darf mit keinen anderen Arzneimitteln außer den in Abschnitt 6.6 aufgeführten gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

3 Jahre

Nach Zu­be­reitung

Eine Cyramza-Infusionslösung enthält keine antimikrobiellen Zusatzstoffe, wenn sie wie vorgeschrieben zubereitet wird.

Die chemische und physikalische Stabilität von Cyramza nach Zu­be­reitung in ei­ner 0,9 %igen Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung wurde für 24 Stunden bei 2 ºC bis 8 ºC oder 4 Stunden bei 25 ºC gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unverzüglich anzuwenden. Sofern nicht unverzüglich an­ge­wendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der Zu­be­reitung in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders und sollten nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zu­be­reitung/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Orginalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Lö­sung in ei­ner Durchstechflasche (Glasart I) mit ei­nem Chlorobu­tyl-Gum­mistopfen, abgedichtet mit ei­nem Alu­mi­ni­um-Verschluss mit ei­ner Polypropylen-Abdeckkappe.
50 ml Lö­sung in ei­ner Durchstechflasche (Glasart I) mit ei­nem Chlorobu­tyl-Gum­mistopfen, abgedichtet mit ei­nem Alu­mi­ni­um-Verschluss mit ei­ner Polypropylen-Abdeckkappe.

Pa­ckung mit 1 Durchstechflasche mit 10 ml.
Pa­ckung mit 2 Durch­stech­fla­schen mit 10 ml.
Pa­ckung mit 1 Durchstechflasche mit 50 ml.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht.

Verwenden Sie bei der Zu­be­reitung der Infusionslösung eine aseptische Technik, um die Sterilität der zubereiteten Lö­sung zu gewährleisten.

Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Überprüfen Sie den Inhalt der Durch­stech­fla­schen vor der Verdünnung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen (das Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusion sollte klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht gelblich sein, ohne sichtbare Partikel). Wenn Sie sichtbare Partikel und Verfärbungen feststellen, entsorgen Sie die Durchstechflasche.

Berechnen Sie Do­sis und Volumen von Ra­mu­ci­ru­mab, wie es zur Herstellung ei­ner Infusionslösung benötigt wird. Eine Durchstechflasche enthält entweder 100 mg oder 500 mg als 10 mg/ml Lö­sung Ra­mu­ci­ru­mab. Verwenden Sie nur Na­tri­um­chlo­rid 0,9 % In­jektionslösung als Verdünnungsmittel.

Bei Nutzung von vorgefüllten Infusionsbehältnissen:

Basierend auf dem berechneten Volumen Ra­mu­ci­ru­mab entnehmen Sie das ent­sprechende Volumen der Na­tri­um­chlo­rid 0,9 % In­jektionslösung aus dem vorgefüllten 250 ml Infusionsbehältnis. Überführen Sie das berechnete Volumen Ra­mu­ci­ru­mab auf aseptische Weise in das Infusionsbehältnis. Das Endvolumen in dem Behältnis sollte 250 ml betragen. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. Die Infusionslösung nicht schüt­teln und nicht einfrieren. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den glei­chen venösen Zugang verabreichen.

Bei Nutzung von nicht-vorgefüllten Infusionsbehältnissen:

Überführen Sie auf aseptische Weise das berechnete Volumen an Ra­mu­ci­ru­mab in das leere Infusionsbehältnis. Geben Sie eine ent­sprechende Men­ge an Na­tri­um­chlo­rid 0,9 % In­jektionslösung in das Infusionsbehältnis für ein Endvolumen von 250 ml. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. Die Infusionslösung nicht schüt­teln und nicht einfrieren. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den glei­chen venösen Zugang verabreichen.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung visuell auf Partikel kontrolliert werden. Bei sichtbaren Partikeln ist die Infusionslösung zu verwerfen.

Verwerfen Sie die nicht genutzte Men­ge an Ra­mu­ci­ru­mab, die in der Durchstechflasche verbleibt, da das Produkt keine antimikrobiellen Kon­ser­vie­rungs­mit­tel enthält.

Applizieren Sie über eine Infusionspumpe: Für die Ra­mu­ci­ru­mab-Infusion muss ein separates Infusionsbesteck mit ei­nem 0,22 µm-Filter mit geringer Pro­te­inbindungskapazität genutzt werden, und das Infusionsbesteck muss mit ei­ner Na­tri­um­chlo­rid 0,9 % Lö­sung am Ende der Infusion gespült werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.