Isoptin® mite, 40 mg, Filmtabletten

• Symptomatische koronare Herzkrankheit:

  • chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina)

  • instabile Angina pectoris (Crescendoangina, Ruheangina)

  • vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal-Angina, Variant-Angina)

  • Angina pectoris bei Zustand nach Myo­kard­infarkt bei Patienten ohne Herzinsuffizienz, wenn Betarezeptorenblocker nicht angezeigt sind

• Störungen der Herzschlagfolge bei:

  • paroxysmaler su­pra­ven­tri­ku­lärer Tachykardie

  • Vor­hof­flim­mern/Vor­hof­flat­tern mit schneller AV-Überleitung (außer bei WPW-Syn­drom oder Lown-Ganong-Levine-Syn­drom, siehe unter Abschnitt 4.3)

• Hypertonie

Dosierung
Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid, der Wirkstoff von Isoptin, ist individuell, dem Schweregrad der Er­krankung angepasst, zu dosieren. Nach langjähriger klinischer Er­fahrung liegt die durchschnittliche Do­sis bei fast allen Indikationen zwischen 240 mg und 360 mg pro Tag.
Eine Tagesdosis von 480 mg sollte als Dauertherapie nicht überschritten werden; eine kurzfristige Erhöhung ist möglich.
Soweit nicht anders verordnet gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

• Erwachsene und Jugendliche über 50 kg Körpergewicht:
  Koronare Herzkrankheit
  Die empfohlene Dosierung liegt bei (120 mg) – 240 mg – 480 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid pro Tag in 3 bis 4 Einzeldosen, ent­sprechend:
  3- bis 4-mal täglich 1 Film­ta­blet­te Isoptin mite (ent­sprechend 120 mg – 160 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid pro Tag).
  Die Anwendung von Isoptin mite ist angezeigt bei Patienten, bei denen eine aus­reichende Wirk­samkeit bereits nach nied­rigen Dosen erwartet werden kann (z. B. bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen oder älteren Patienten).
  Für hö­he­re Dosierungen (z. B. 240 mg – 480 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid/Tag) stehen Darreichungsformen mit geeigneten Wirk­stoffstärken zur Verfügung).
  Hypertonie
  Die empfohlene Dosierung liegt bei (120 mg) – 240 mg – 360 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid pro Tag in 3 Einzeldosen, ent­sprechend:
  3-mal täglich 1 Film­ta­blet­te Isoptin mite (ent­sprechend 120 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid pro Tag).
  Die Anwendung von Isoptin mite ist angezeigt bei Patienten, bei denen eine aus­reichende Wirk­samkeit bereits nach nied­rigen Dosen erwartet werden kann (z. B. bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen oder älteren Patienten).
  Für hö­he­re Dosierungen (z. B. 240 mg – 360 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid/Tag) stehen Darreichungsformen mit geeigneten Wirk­stoffstärken zur Verfügung.
  Paroxysmale, su­pra­ven­tri­ku­läre Tachykardie, Vor­hof­flim­mern/Vor­hof­flat­tern
  Die empfohlene Dosierung liegt bei (120 mg) – 240 mg – 480 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid pro Tag in 3 bis 4 Einzeldosen, ent­sprechend:
  3- bis 4-mal täglich 1 Film­ta­blet­te Isoptin mite (ent­sprechend 120 mg – 160 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid pro Tag).
  Die Anwendung von Isoptin mite ist angezeigt bei Patienten, bei denen eine aus­reichende Wirk­samkeit bereits nach nied­rigen Dosen erwartet werden kann (z. B. bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen oder älteren Patienten).
  Für hö­he­re Dosierungen (z. B. 240  mg – 480 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid/Tag) stehen Darreichungsformen mit geeigneten Wirk­stoffstärken zur Verfügung.

• Kinder (nur bei Störungen der Herzschlagfolge):
  Ältere Vorschulkinder bis 6 Jahre:
  Die empfohlene Dosierung liegt bei 80 mg – 120 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid pro Tag in 2 bis 3 Einzeldosen, ent­sprechend:
  2- bis 3-mal täglich 1 Film­ta­blet­te Isoptin mite (ent­sprechend 80 mg – 120 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid pro Tag).
  Schulkinder 6 – 14 Jahre:
  Die empfohlene Dosierung liegt bei 80 mg – 360 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid pro Tag in 2 bis 4 Einzeldosen, ent­sprechend:
  2- bis 4-mal täglich 1 bis 2 Film­ta­blet­ten Isoptin mite (ent­sprechend 80 mg – 320 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid pro Tag).
  Für hö­he­re Dosierungen (z. B. 360 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid pro Tag) stehen Darreichungsformen mit geeigneten Wirk­stoffstärken zur Verfügung.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die derzeit verfügbaren Informationen werden im Abschnitt 4.4 beschrieben.
Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht und unter engmaschiger Beobachtung an­ge­wendet werden.
Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion wird, in Abhängigkeit vom Schweregrad, wegen ei­nes ver­lang­sam­ten Arzneimittelabbaus die Wirkung von Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid verstärkt und verlängert. Deshalb sollte in der­ar­ti­gen Fällen die Dosierung mit besonderer Sorgfalt eingestellt und mit nied­rigen Dosen begonnen werden (z. B. bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen zunächst 2- bis 3-mal täglich 40 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid, ent­sprechend 80 mg – 120 mg Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid pro Tag) (siehe auch Abschnitt 4.4).
Art und Dauer der Anwendung
Die Einnahme erfolgt ungelutscht und unzerkaut mit aus­reichend Flüs­sig­keit (z. B. ei­nem Glas Was­ser, kein Gra­pe­fruitsaft!) am besten zu oder kurz nach den Mahlzeiten.
Ve­ra­pa­mil nicht im Liegen einnehmen.
Ve­ra­pa­mil darf bei Patienten mit Angina pectoris nach Myo­kard­infarkt erst 7 Tage nach dem aku­ten Infarktereignis eingesetzt werden.
Die Dauer der Anwendung ist nicht begrenzt.
Nach ei­ner längeren Therapie sollte Ve­ra­pa­mil grundsätzlich nicht plötzlich, sondern ausschleichend abgesetzt werden.

Isoptin mite darf nicht eingenommen werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Herz-Kreislauf-Schock

• ausgeprägten Reiz­lei­tungs­stö­run­gen (wie z. B. SA- bzw. AV-Block II. und III. Gra­des; außer bei Patienten mit Herzschrittmacher)

• Sinusknotensyndrom (außer bei Patienten mit Herzschrittmacher)

• Herzinsuffizienz mit ei­ner re­du­zierten Aus­wurf­frak­tion von weni­ger als 35 % und/oder ei­nem Verschlussdruck von mehr als 20 mmHg (sofern nicht Folge ei­ner su­pra­ven­tri­ku­lären Tachykardie, die auf Ve­ra­pa­mil anspricht)

• Vor­hof­flim­mern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen akzessorischer Leitungsbahnen (z. B. WPW- oder Lown-Ganong-Levine-Syn­drom). Bei diesen Patienten be­steht bei Ve­ra­pa­milgabe ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­ner Kammertachykardie, einschließlich Kammerflimmern

• gleichzeitiger Gabe von Iva­bra­din (siehe auch Abschnitt 4.5)

Die gleichzeitige in­tra­ve­nöse Ap­pli­kation von Beta­rezep­to­ren­blo­ckern darf bei Patienten während der Be­handlung mit Ve­ra­pa­mil nicht erfolgen (Ausnahme Intensivme­di­zin; siehe auch Abschnitt 4.5).

Akuter Myo­kard­infarkt
Bei aku­tem Myo­kard­infarkt mit Kom­plikationen (Bradykardie, Hypotonie, Links­herz­in­suffizienz) ist Ve­ra­pa­mil nur mit Vorsicht anzuwenden.
Er­re­gungs­lei­tungs­störung/AV-Block I. Gra­des/Bradykardie/Asystolie
Ve­ra­pa­mil beeinflusst den AV- und den Sinus-Knoten und verzögert die AV-Überleitung. Es ist mit Vorsicht anzuwenden, da ein AV-Block II. oder III. Gra­des (Kon­tra­in­di­kation) oder ein unifaszikulärer, bifaszikulärer oder trifaszikulärer Schenkelblock das Absetzen und, falls erforderlich, das Einleiten ei­ner geeigneten Therapie notwendig macht.
Es beeinflusst den AV- und den Sinus-Knoten und kann in seltenen Fällen einen AV-Block II. oder III. Gra­des, Bradykardie oder, im Extremfall, eine Asystolie hervorrufen. Dies geschieht mit ei­ner hö­he­ren Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit ei­nem Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syn­drom), welches häufiger bei älteren Patienten auftritt.
Bei Patienten, die nicht an ei­nem Sinusknotensyndrom leiden, ist eine Asystolie nor­mal­erweise von kurzer Dauer (ein paar Sekunden oder weni­ger), mit ei­ner spontanen Rückkehr zu ei­nem AV-Knoten- oder normalen Sinus­rhyth­mus. Sofern dies nicht umgehend eintritt, sollte unverzüglich mit ei­ner geeigneten Therapie begonnen werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Anti­ar­rhyth­mika, Betablocker und Inhalationsanästhetika
Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Flecainid, Disopyramid), Betarezeptorenblocker (z. B. Metoprolol, Pro­pra­no­lol) und Inhalationsanästhetika kön­nen bei gleichzeitiger Einnahme von Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid ge­genseitig die kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten ei­ner Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung) verstärken (siehe auch Abschnitt 4.5).

Bei ei­nem Patienten, der gleichzeitig Augentropfen mit Ti­mo­lol (ei­nem Betablocker) erhielt und Ve­ra­pa­mil einnahm, wurde eine asymptomatische Bradykardie (36 Schläge/Minute) mit ei­nem wandernden atrialen Schrittmacher be­ob­ach­tet.
Di­go­xin
Bei gleichzeitiger Anwendung ist die Di­go­xin-Do­sis zu verringern (siehe auch Abschnitt 4.5).
Herzinsuffizienz
Herzinsuffizienz-Patienten mit ei­ner Aus­wurf­frak­tion größer als 35 % sollten vor Beginn der Be­handlung kompensiert und währenddessen adäquat therapiert werden.
HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren („Statine“)
Siehe Abschnitt 4.5.
Er­krankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Transmission
Ve­ra­pa­mil sollte bei Vorliegen von Er­krankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Übertragung (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syn­drom, fortgeschrittene Du­chenne-Muskeldystrophie) mit Vorsicht an­ge­wendet werden.
Hypotonie
Bei Hypotonie (weni­ger als 90 mmHg systolisch) ist eine besonders sorgfältige Überwachung erforderlich.
Weitere Hinweise
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Obwohl in Vergleichsstudien zuverlässig gezeigt wurde, dass die beeinträchtigte Nierenfunktion bei Patienten mit ter­mi­na­lem Nie­ren­ver­sa­gen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ve­ra­pa­mil hat, legen einzelne Fallberichte nahe, dass es bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion nur mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung (EKG, Blutdruck) an­ge­wendet werden sollte.
Ve­ra­pa­mil kann nicht mittels Hämodialyse entfernt werden.
Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei stark eingeschränkter Le­berfunktion nur mit Vorsicht anwenden (siehe auch Hinweise zur eingeschränkten Le­berfunktion im Abschnitt 4.2).

In vitro Studien haben gezeigt, dass Ve­ra­pa­mil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird.
Für In­hi­bi­toren von CYP3A4, die erhöhte Plasmaspiegel von Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid verursachten, wurden klinisch signifikante Interaktionen gemeldet; Induktoren von CYP3A4 hinge­gen haben die Plasmaspiegel von Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid gesenkt. Patienten sollten daher hinsichtlich Wechselwirkungen be­ob­ach­tet werden.
Ve­ra­pa­mil hemmt CYP3A4 und P-Gly­co­pro­tein (P-gp).Die gleichzeitige Gabe von Ve­ra­pa­mil und ei­nem Begleitarzneimittel, dass überwiegend über CYP3A4 metabolisiert wird oder ein P-gp Substrat darstellt, kann zu ei­ner Erhöhung der Wirk­stoff­konzentration des Begleitarzneimittels führen, sodass da­raus eine verstärkte oder verlängerte therapeutische Wirkung und eine Zunahme der Nebenwirkungen des Begleitarzneimittels resultieren.
Die folgende Tabelle enthält einige mögliche pharmakokinetische Interaktionen:

Weitere Wechselwirkungen und zusätzliche Informationen
Antivirale Arzneimittel ge­gen HIV
Aufgrund des hemmenden Potentials eini­ger antiviraler HIV-Arzneimittel, wie et­wa Ri­to­na­vir, können sich die Plasmakon­zentrationen von Ve­ra­pa­mil erhöhen. Sie sollten daher mit Vorsicht an­ge­wendet, und die Do­sis von Ve­ra­pa­mil sollte ggf. gesenkt werden.
Ebenso kann Ve­ra­pa­mil durch eine Beeinflussung des Abbaus zu ei­ner Erhöhung des Plasmaspiegels dieser Arzneimittel führen.
Li­thi­um
Bei gleichzeitiger Therapie mit Li­thi­um wurde eine erhöhte Emp­find­lichkeit ge­genüber den Li­thi­um-Effekten (Neurotoxizität) gemeldet; die Li­thi­umspiegel waren dabei unverändert oder stiegen an.
Die Gabe von Ve­ra­pa­mil hat jedoch auch zur Senkung der Li­thi­umspiegel im Serum von Patienten, die dauerhaft oral mit Li­thi­um behandelt wurden, geführt. Patienten, die beide Wirkstoffe erhalten, sollten daher engmaschig be­ob­ach­tet werden.
Muskelrelaxantien
Sowohl klinische wie auch tierexperimentelle Daten zeigen, dass Ve­ra­pa­mil möglicherweise die Wirkungen von Muskelrelaxantien verstärken kann (Curare-Typ sowie depolarisierende). Es kann daher erforderlich werden, die Ve­ra­pa­mildosis und/oder die Do­sis des Muskelrelaxans zu verringern, wenn beide zusammen verabreicht werden.
Ace­tylsalicylsäure
Verstärkte Blu­tungs­nei­gung.
Da­bi­ga­tran
Wenn orales Ve­ra­pa­mil zusammen mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (150 mg), ei­nem Substrat von P-gp, verabreicht wurde, waren Cmax und die AUC von Da­bi­ga­tran erhöht, wobei aber der Umfang dieser Veränderungen vom Zeitabstand der Ver­ab­rei­chungen und der Formulierung des Ve­ra­pa­mils abhing.
Wenn Ve­ra­pa­mil 120 mg in schnell freisetzender Formulierung eine Stunde vor ei­ner Einzeldosis von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat verabreicht wurde, waren Cmax des Da­bi­ga­tran um et­wa 180 % und die AUC um et­wa 150 % erhöht. Keine bedeutenden Wechselwirkungen wurden be­ob­ach­tet, wenn Ve­ra­pa­mil 2 Stunden nach Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat verabreicht wurde (Erhöhung von Cmax um ca. 10 % und der AUC um ca. 20 %).
Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Ve­ra­pa­mil mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kombiniert wird, insbesondere beim Auftreten von Blutungen, vor allem bei Patienten mit ei­ner milden bis mäßigen Niereninsuffizienz.
Andere direkte orale Antikoagulantien (DOACs)
In­hi­bi­toren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp, wie Ve­ra­pa­mil, können die Plasmakon­zentration von DOACs in ei­nem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen. Insbesondere bei Patienten mit Risikofak­toren deuten einige Daten auf eine mögliche Zunahme des Blu­tungs­ri­si­kos hin. Bei gleichzeitiger Gabe mit Ve­ra­pa­mil muss ggf. die Do­sis der DOACs re­du­ziert werden (siehe Dosieranweisungen in den informativen Texten der DOACs).
Etha­nol (Al­ko­hol)
Verzögerung des Etha­nolabbaus und Erhöhung der Etha­nolplasmaspiegel, somit Verstärkung der Al­ko­holwirkung.
HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer (Statine)
Bei Patienten, die Ve­ra­pa­mil einnehmen, sollte die Be­handlung mit ei­nem HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer (z. B. Sim­va­sta­tin, Ator­va­sta­tin oder Lo­va­sta­tin) mit der geringsten möglichen Do­sis begonnen und hochtitriert werden. Wird eine Be­handlung mit Ve­ra­pa­mil zu ei­ner be­ste­henden Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern (z. B. Sim­va­sta­tin, Ator­va­sta­tin oder Lo­va­sta­tin) hinzugefügt, sollte an eine Reduktion der Statin-Do­sis gedacht werden, wobei ge­gen die Serum-Cholesterin-Kon­zen­tra­tion zurück zu titrieren ist.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ve­ra­pa­mil und Sim­va­sta­tin in höheren Dosen ist das Risiko ei­ner Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht. Die Sim­va­sta­tindosis sollte ent­sprechend angepasst werden (siehe Produktinformation des Herstellers; siehe auch Abschnitt 4.4).
Flu­vas­ta­tin, Pra­va­sta­tin und Ro­su­va­sta­tin werden nicht über das Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert. Eine Wechselwirkung mit Ve­ra­pa­mil ist weni­ger wahrscheinlich.
Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren
Verstärkung des antihypertensiven Effekts mit dem Risiko ei­nes übermäßigen Blutdruckabfalls.
Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Flecainid, Disopyramid), Betarezeptorenblocker (z. B. Metoprolol, Pro­pra­no­lol), Inhalationsanästhetika
Gegenseitige Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten ei­ner Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung).
Die gleichzeitige intravenöse Ap­pli­kation von Beta­rezep­to­ren­blo­ckern darf bei Patienten während der Be­handlung mit intravenösen Ve­ra­pa­mil nicht erfolgen (Ausnahme Intensivme­di­zin; siehe auch Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung intravenösen Ve­ra­pa­mils und antiadrenerger Wirkstoffe kann zu ei­ner übermäßigen Blutdrucksenkung führen. Insbesondere bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie z. B. schwerer Kardiomyopathie, kongestiver Herzinsuffizienz oder kürzlich erlittenem Herzinfarkt stieg bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung intravenöser Betablocker oder Disopyramid zusammen mit intravenösem Ve­ra­pa­mil das Risiko für diese Nebenwirkungen an, da beide Substanzklassen die Myokardkontraktilität und AV-Überleitung unterdrücken (siehe auch Abschnitt 4.8).

Schwangerschaft
Ve­ra­pa­mil ist plazentagängig. Die Plasmakon­zentration im Nabelvenenblut beträgt 20 – 92 % der Plasmakon­zentration des mütterlichen Blutes. Es liegen keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen mit sei­ner Anwendung während der Schwangerschaft vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von oral behandelten Schwangeren lassen jedoch nicht auf teratogene Wirkungen schließen. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Daher soll Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Eine Einnahme im dritten Trimenon der Schwangerschaft darf nur bei zwin­gender Indikation, unter Berücksichtigung des Risikos für Mutter und Kind, erfolgen.
Stillzeit
Ve­ra­pa­mil geht in die Muttermilch über (Milchkon­zentration ca. 23 % der mütterlichen Plasmakon­zentration). Begrenzte Humandaten nach oraler Einnahme haben gezeigt, dass der Säugling nur eine geringe Wirkstoffmenge aufnimmt (0,1 bis 1 % der mütterlichen Do­sis) und daher die Einnahme mit dem Stillen möglicherweise vereinbar ist.
Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Wegen der Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen beim Säugling sollte Ve­ra­pa­mil während der Stillzeit jedoch nur dann verwendet werden, wenn dies für das Wohlergehen der Mutter unbedingt notwendig ist.
Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Ve­ra­pa­mil in Einzelfällen Hyper­pro­lak­tin­ämie und Galaktorrhoe verursachen kann.

Die Be­handlung mit Ve­ra­pa­mil bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Be­handlungsbeginn, Dosis­er­höhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Al­ko­hol. Es kann möglicherweise den Blutspiegel von Al­ko­hol erhöhen und seine Elimination verlangsamen, wodurch die Al­ko­hol-Effekte verstärkt werden kön­nen.

Die Meldungen der nachfolgend genannten Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien, Er­fahrungen nach Markteinführung oder klinischen Studien der Phase IV; sie werden nach Systemor­ganklasse sortiert.
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen
Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen
Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen
Selten: kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen
Sehr selten: kann bis zu 1 von 10000 Behandelten betreffen
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopf­schmerzen, Schwindel- bzw. Be­nom­men­heitsgefühl, gas­tro­in­tes­ti­nale Beschwerden (Übelkeit, Verstopfung, abdominale Beschwerden), außerdem Bradykardie, Tachykardie, Palpitationen, Hypotonie, Flush, periphere Ödeme sowie Müdigkeit.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Ve­ra­pa­mil und aus Beobachtungen nach Markteinführung

¹Es gab einen einzelnen Postmarketing-Bericht über Paralyse (Tetraparese) in Verbindung mit der gemeinsamen Anwendung von Ve­ra­pa­mil und Colchicin. Dies könnte dadurch verursacht worden sein, dass Colchicin infolge der Hemmung von CYP3A4 und P-gp durch Ve­ra­pa­mil die Blut-Hirn-Schranke passiert hat. (siehe auch Abschnitt 4.5).

Hinweis
Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Ve­ra­pa­mil nicht ausgeschlossen werden.

Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie z. B. schwerer Kardiomyopathie, kongestiver Herzinsuffizienz oder kürzlich erlittenem Herzinfarkt stieg bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung intravenöser Betablocker oder Disopyramid zusammen mit intravenösem Ve­ra­pa­mil das Risiko schwerwiegende Nebenwirkungen an, da beide Substanzklassen eine kardiodepressive Wirkung haben (siehe auch Abschnitt 4.5).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Deutschland: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de.
Luxemburg: Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy oder Abteilung Pharmazie und Medikamente (Division de la pharmacie et des médicaments) der Gesundheitsbehörde in Luxemburg. Website: www.guichet.lu/pharmakovigilanz.

Symptome ei­ner Überdosierung:
Die Intoxikationssymptome nach Vergiftungen mit Ve­ra­pa­mil verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Men­ge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängigkeit).
Folgende Symptome werden bei ei­ner schweren Vergiftung be­ob­ach­tet:
Schwerer Blutdruckabfall, Herzinsuffizienz, bradykarde oder tachykarde Herz­rhyth­mus­stö­run­gen (z. B. junktionaler Rhythmus mit AV-Dissoziation und höhergradigem AV-Block), die zum Herz-Kreislauf-Schock und Herzstillstand führen kön­nen.
Be­wusst­seins­trübung bis zum Koma, Hyper­gly­kä­mie, Hypokaliämie, metabolische Azidose, Hypoxie, aku­tes Atemnotsyndrom, kardiogener Schock mit Lungenödem, Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Konvulsionen. Über Todesfälle wurde ge­le­gentlich berichtet.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:
Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-Kreislauf-Verhältnisse im Vordergrund.
Die Therapiemaßnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Ver­ab­rei­chung sowie nach Art und Schwere der Vergiftungssymptome.
Bei Vergiftungen mit größeren Men­gen von Retardpräparaten ist zu beachten, dass eine Wirk­stoff­frei­set­zung und Resorption im Darm noch länger als 48 Stunden nach der Einnahme erfolgen kann.
Eine Magenspülung ist nach oraler Intoxikation mit Ve­ra­pa­mil anzuraten, auch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme, falls keine Magen-Darm-Motilität (Darmgeräusche) nachweisbar ist. Bei Verdacht auf Vergiftung mit Retardpräparaten sind umfangreiche Eliminationsmaßnahmen indiziert, wie induziertes Erbrechen, Absaugen von Magen- und Dünndarminhalt unter endoskopischer Kontrolle, Darmspülung, Abführen, hohe Einläufe.
Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialysierbarkeit von Ve­ra­pa­mil nicht sinnvoll, eine Hämofiltration und evtl. eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung der Cal­cium-Antagonisten) wird jedoch empfohlen.
Übliche intensivme­di­zinische Wiederbelebungsmaßnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.
Spezifische Maßnahmen:
Beseitigung von kardiodepressorischen Effekten, von Hypotonie und Bradykardie.
Bradykarde Herz­rhyth­mus­stö­run­gen werden symptomatisch mit Atro­pin und/oder Beta-Sympathomimetika (Iso­prenalin, Orciprenalin) behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herz­rhyth­mus­stö­run­gen ist eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich. Eine Asystolie sollte mit den üblichen Methoden behandelt werden, einschließlich betaadrenerger Stimulation (Iso­prenalin).
Als spezifisches Antidot gilt Cal­cium, z. B. 10 bis 20 ml ei­ner 10 %igen Cal­cium­glu­co­natlösung in­tra­ve­nös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z. B. 5 mmol/Stunde).
Die Hypotonie, als Folge von kardiogenem Schock und ar­te­ri­eller Vasodilatation, wird mit Do­pa­min (bis 25 µg je kg Körpergewicht je Minute), Do­bu­ta­min (bis 15 µg je kg Körpergewicht je Minute), Epi­ne­phrin bzw. Nor­epi­ne­phrin behandelt. Die Dosierung dieser Medikamente orientiert sich allein an der erzielten Wirkung. Der Serum-Cal­cium-Spiegel sollte hochnormal bis leicht erhöht gehalten werden. In der Frühphase wird aufgrund der ar­te­ri­ellen Vasodilatation zusätzlich Flüs­sig­keit sub­sti­tu­iert (Ringer- oder Na­tri­um­chlo­ridlösung).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Selektive Cal­ciumkanalblocker mit vorwiegender Herzwirkung, Phenylalkylaminderivate
ATC-Code: C08DA01
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Ve­ra­pa­mil gehört zu der Grup­pe der Cal­cium­an­ta­go­nist­en. Diese Sub­stan­zen haben eine hemmende Wirkung auf den Cal­ciumeinstrom durch Muskelzellmembranen.
Es wirkt auch als Cal­ciumantagonist an der glatten Muskulatur, insbesondere im Bereich der Gefäße und des Magen-Darm-Traktes. Der Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur äußert sich in ei­ner Vasodilatation.
Ve­ra­pa­mil hat als Cal­ciumantagonist auch einen deutlichen Effekt auf das Myokard. Die Wirkung auf den AV-Knoten äußert sich in ei­ner Verlängerung der Überleitungszeit. Im Bereich des Arbeitsmyokards kann es zu ei­nem negativ ino­tro­pen Effekt kommen.
Beim Men­schen verursacht es infolge der Vasodilatation eine Abnahme des to­talen peripheren Widerstandes. Es kommt zu kei­ner reflektorischen Zunahme des Herzminutenvolumens. Dement­sprechend sinkt der Blutdruck.

Ve­ra­pa­mil ist ein Racemat aus glei­chen An­tei­len des R- und des S-Enantiomers. Ve­ra­pa­mil wird weitgehend verstoffwechselt. Norverapamil ist ei­ner von 12 Metaboliten, die im Urin detektiert werden kön­nen; es hat 10 bis 20 % der pharmakologischen Ak­ti­vi­tät von Ve­ra­pa­mil und macht 6 % des ausgeschiedenen Wirk­stof­fes aus.
Die Steady-State-Plasmakon­zentrationen von Norverapamil und Ve­ra­pa­mil sind vergleichbar. Nach mehrmals täglicher Gabe wird der Steady State nach drei bis vier Tagen erreicht.
Resorption
Nach oraler Gabe werden mehr als 90 % des Ve­ra­pa­mils schnell aus dem Dünndarm resorbiert. Die mittlere systemische Verfügbarkeit der unveränderten Substanz nach ei­ner Einzelgabe von nicht re­tardiertem Ve­ra­pa­mil beträgt 22 %, bei re­tardiertem Ve­ra­pa­mil sind es et­wa 32 %; der Grund ist ein ausgeprägter hepatischer First-pass-Effekt.
Die Bioverfügbarkeit bei wiederholter Gabe ist et­wa zwei Mal höher. Nach Gabe von nicht re­tardiertem Ve­ra­pa­mil werden die maximalen Plasmaspiegel nach ein bis zwei Stunden erreicht, nach Gabe von re­tardiertem Ve­ra­pa­mil nach vier bis fünf Stunden. Die maximalen Plasmakon­zentrationen von Norverapamil werden nach ei­ner Stunde (nicht re­tardiert) bzw. nach fünf Stunden (re­tardiert) erreicht.
Die Einnahme mit ei­ner Mahlzeit hat keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Ve­ra­pa­mil.
Verteilung
Ve­ra­pa­mil wird in den Körpergeweben weitgehend verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt beim Gesunden 1,8 bis 6,8 l/kg. Es wird zu 90 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.
Biotransformation
Ve­ra­pa­mil wird extensiv verstoffwechselt. In vitro Studien zeigen, dass es durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 verstoffwechselt wird. Bei gesunden Männern wird oral aufgenommenes Ve­ra­pa­mil weitgehend in der Le­ber metabolisiert; 12 Metabolite wurden identifiziert, die meisten allerdings nur in Spu­ren. Der größte Teil der Metabolite be­steht aus ver­schie­de­nen N- und O-dealkylierten Abbauprodukten von Ve­ra­pa­mil. Von diesen hat nur das Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung (et­wa 20 % von derjenigen der Muttersubstanz); dies wurde in ei­ner Studie an Hunden be­ob­ach­tet.
Elimination
Nach in­tra­ve­nö­ser Infusion wird Ve­ra­pa­mil schnell bi-exponentiell eliminiert, mit ei­ner schnelleren frühen Distributionsphase (Halbwertzeit et­wa vier Minuten) und ei­ner langsameren ter­mi­na­len Eliminationsphase (Halbwertzeit zwei bis fünf Stunden).
Nach oraler Gabe beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Ve­ra­pa­mil drei bis sieben Stunden.
Etwa 50 % der verabreichten Do­sis wird innerhalb von 24 Stunden renal eliminiert, 70 % innerhalb von fünf Tagen. Bis zu 16 % werden mit den Faeces ausgeschieden. Etwa 3 bis 4 % des renal ausgeschiedenen Wirk­stoffs wird in sei­ner unveränderten Form ausgeschieden. Die Gesamtclearance ist in et­wa so groß wie der hepatische Blutfluss, et­wa 1 l/h/kg (Spanne: 0,7 bis 1,3 l/h/kg).
Es gibt große interindividuelle Unterschiede in der Clearance.
Besondere Patientengruppen
Pädiatrie
Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sind nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik verfügbar. Nach in­tra­ve­nö­ser Gabe betrug die mittlere Halbwertzeit 9,17 Stunden, die durchschnittliche Clearance betrug 30 l/h, während sie bei ei­nem 70 kg schweren Erwachsenen 70 l/h beträgt. Die Plasmakon­zentrationen im Steady State nach oraler Gabe scheinen bei Kindern nied­ri­ger zu sein als bei Erwachsenen.
Ältere Patienten
Bei Patienten mit Blut­hoch­druck kann das Alter die pharmakokinetischen Effekte möglicherweise beeinflussen. Die Eliminationshalbwertzeit kann bei älteren Patienten verlängert sein. Die blutdrucksenkende Wirkung von Ve­ra­pa­mil ist altersunabhängig.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik; dies wurde in Vergleichsstudien an Patienten mit Nie­ren­ver­sa­gen im Endstadium und Patienten mit gesunden Nieren gezeigt.
Durch Hämodialyse kön­nen Ve­ra­pa­mil und Norverapamil nicht entfernt werden
Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist die Halbwertzeit verlängert; der Grund ist die nied­ri­gere Clearance der oral aufgenommenen Substanz und das erhöhte Verteilungsvolumen.

In Em­bryo­to­xi­zi­tätststudien, die nicht nach heutigem Standard durchgeführt wurden, traten bei Ratten und Ka­nin­chen bis zur höchsten geprüften Dosierung (360 mg/m² bzw. 180 mg/m²) keine teratogenen Effekte auf. Bei der Ratte traten in der höchsten Do­sis, die dem im hu­mantherapeutischen Do­sisbereich von 300 mg/m² ent­spricht, maternale Toxizität (re­du­zierte Futteraufnahme und Körpergewichtszunahme) und Em­bryo­to­xi­zi­tät in Form von ei­ner erhöhten Embryole­talität und Wachs­tums­re­tar­die­rungen auf. Da beim Ka­nin­chen die geprüfte höchste Do­sis weit unterhalb der hu­mantherapeutischen Do­sis lag, ist die Relevanz der Studie unklar.

Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat; Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um; hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid; Hypro­mel­lo­se; Ma­cro­gol 6000; Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.); mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se; Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat; Tal­kum; Ti­tan­di­oxid (E171).

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Originalpackungen mit 20, 50 oder 100 Film­ta­blet­ten.
Klinikpackungen mit 40, 160 (4 x 40) oder 200 (5 x 40) Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.