Ferriprox 500 mg/ 1 000 mg, Filmtabletten

Die Mo­notherapie mit Ferriprox wird an­ge­wendet zur Therapie der Ei­senüberlast bei Patienten mit Thalassaemia ma­jor, wenn eine aktuelle Chelattherapie kon­tra­in­di­ziert oder ungeeignet ist.

Ferriprox in Kombination mit ei­nem anderen Chelatbildner (siehe Abschnitt 4.4) wird an­ge­wendet bei Patienten mit Thalassaemia ma­jor, wenn eine Mo­notherapie mit ei­nem Ei­senchelatbildner ineffektiv ist oder wenn die Verhinderung oder Be­handlung le­bens­be­dro­hen­der Ei­senüberlast (vor allem des Herzens) eine schnelle oder intensive Korrektur rechtfertigt (siehe Abschnitt 4.2).

Die De­fe­ri­pron-Therapie muss von ei­nem Arzt eingeleitet und durchgeführt werden, der Er­fahrung in der Be­handlung von Thalassämie-Patienten hat.

Dosierung

De­fe­ri­pron wird nor­mal­erweise in ei­ner Dosierung von 25 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich oral gegeben, was ei­ner Tagesdosis von 75 mg/kg Körpergewicht ent­spricht. Die Dosierung pro kg Körpergewicht sollte auf eine halbe Ta­blet­te genau berechnet werden. Siehe unten stehende Tabellen für die empfohlene Dosis ent­sprechend dem Körpergewicht in 10 kg-Schritten.

Um eine Dosis von ca. 75 mg/kg/Tag zu erhalten, ist die in den folgenden Tabellen für das jeweilige Körpergewicht des Patienten empfohlene Anzahl Ta­blet­ten einzunehmen. Beispiele für das Körpergewicht sind in 10 kg-Schritten aufgeführt.

Tabelle 1a: Dosierungstabelle für Ferriprox 500 mg Film­ta­blet­ten

Tabelle 1b: Dosierungstabelle für Ferriprox 1 000 mg Film­ta­blet­ten

*Ta­blet­tenzahl auf die nächste halbe Ta­blet­te gerundet

Eine tägliche Gesamtdosis von mehr als 100 mg/kg Körpergewicht wird aufgrund des potenziell erhöhten Risikos für unerwünschte Reaktionen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 4.9).

Dosis­an­pas­sung
Die von Ferriprox bewirkte Senkung der Ei­senmenge im Körper hängt direkt von der Dosis und vom Ausmaß der Ei­senüberladung ab. Nach Beginn der Be­handlung mit Ferriprox wird empfohlen, den Ferritinspiegel im Serum bzw. andere Indikatoren ei­ner Ei­senüberladung des Körpers alle zwei bis drei Monate zu kontrollieren, um die langfristige Wirk­samkeit der Chelattherapie bei der Korrektur der Ei­senüberladung im Körper zu beurteilen. Dosis­an­pas­sun­gen sind ent­sprechend dem Ansprechen des jeweiligen Patienten und dem angestrebten Therapieziel (Erhaltung oder Reduzierung der Ei­senlast im Körper) vorzunehmen. Eine Unterbrechung der Therapie mit De­fe­ri­pron sollte in Erwägung gezogen werden, wenn der Ferritinspiegel im Serum unter 500 µg/l fällt.

Dosis­an­pas­sun­gen bei Anwendung mit anderen Ei­senchelatbildnern
Im Falle von Patienten, bei denen eine Mo­notherapie ungeeignet ist, kann Ferriprox in Standarddosis (75 mg/kg/Tag) mit Deferoxamin gegeben werden. Die Dosis sollte jedoch 100 mg/kg/Tag nicht überschreiten.

Bei ei­ner durch Ei­sen induzierten Herzinsuffizienz sollte Ferriprox zu 75-100 mg/kg/Tag zur Deferoxamin-Therapie hinzugefügt werden. Die Fachinformation zu Deferoxamin sollte beachtet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Ei­senchelatbildnern empfiehlt sich nicht bei Patienten, deren Ferritinspiegel im Serum unter 500 µg/l fällt, da das Risiko der Entfernung von zu viel Ei­sen be­steht.

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Ferriprox bei Patienten mit ter­mi­na­lem Nie­ren­ver­sa­gen sind nicht bekannt.

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter oder moderater Le­berinsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Ferriprox bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz sind nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche
Bezüglich der Anwendung von De­fe­ri­pron bei Kindern zwischen 6 und 10 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor; kei­nerlei Daten über De­fe­ri­pron liegen für Kinder unter 6 Jahren vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Anamnestisch belegte rezidivierende Neu­tro­pe­nie-Schübe.

• Anamnestisch belegte Agra­nu­lo­zy­to­se.

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

• Aufgrund des unbekannten Mechanismus der durch De­fe­ri­pron induzierten Neu­tro­pe­nie dürfen Patienten kei­nerlei Arzneimit­tel einnehmen, die zu Neu­tro­pe­nie oder Agra­nu­lo­zy­to­se führen kön­nen (siehe Abschnitt 4.5).

Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se

Erwiesenermaßen verursacht De­fe­ri­pron Neu­tro­pe­nien einschließlich Agra­nu­lo­zy­to­sen (siehe Abschnitt 4.8 „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“). Die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) der Patienten sollte im ersten Jahr der Be­handlung wöchentlich kontrolliert werden. Bei Patienten, deren Be­handlung mit Ferriprox im ersten Jahr nicht aufgrund ei­nes Rückgangs der Neutrophilenzahl unterbrochen wurde, kann die Häufigkeit der ANZ-Kontrolle nach einjähriger De­fe­ri­pron-Be­handlung den Abständen der Bluttransfusionen angepasst werden (alle 2 – 4 Wochen).

Die Umstellung von der wöchentlichen ANZ-Kontrolle auf die Kontrolle zu den Bluttransfusion-Intervallen nach 12 Monaten der Ferriprox-Be­handlung sollte bei jedem Patienten auf in­di­vi­du­el­ler Ba­sis erwogen werden, abhängig von der ärztlichen Einschätzung, inwieweit der Patient die während der Be­handlung erforderlichen Maßnahmen zur Minimierung von Risiken versteht (siehe Abschnitt 4.4 unten).

In klinischen Studien hat sich die wöchentliche Kontrolle der Neutrophilenzahl zur Identifizierung von Neu­tro­pe­nie- und Agra­nu­lo­zy­to­se-Fällen als wirksam erwiesen. Agra­nu­lo­zy­to­se und Neu­tro­pe­nie gehen nor­mal­erweise zurück, sobald Ferriprox abgesetzt wird, doch es wurden Fälle von Agra­nu­lo­zy­to­se mit töd­li­chem Ausgang gemeldet. Wenn der Patient während der Be­handlung mit De­fe­ri­pron eine Infektion entwickelt, sollte die Be­handlung sofort unterbrochen und unverzüglich die ANZ ermit­telt werden. Anschließend sollte die Neutrophilenzahl häufiger kontrolliert werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Infektion hindeuten (wie z. B. Fieber, Halsschmerzen und grippeartige Symptome). Wenn der Patient eine Infektion entwickelt, muss die Be­handlung mit De­fe­ri­pron unverzüglich unterbrochen werden.

Nachfolgend werden Hinweise zur Be­handlung ei­ner Neu­tro­pe­nie gegeben. Es empfiehlt sich, immer einen ent­sprechenden Be­handlungsplan zur Hand zu haben, bevor bei ei­nem Patienten eine De­fe­ri­pron-Therapie eingeleitet wird.

Bei Patienten mit be­ste­hen­der Neu­tro­pe­nie darf eine Be­handlung mit De­fe­ri­pron nicht eingeleitet werden. Das Risiko ei­ner Agra­nu­lo­zy­to­se und Neu­tro­pe­nie ist bei ei­nem Ausgangswert der nied­rigen ANZ unter 1,5x10⁹/l größer.

Neu­tro­pe­nien (ANZ < 1,5x10⁹/l und > 0,5x10⁹/l):

Weisen Sie den Patienten an, De­fe­ri­pron und alle anderen Arzneimit­tel, die po­ten­zielle Verursacher von Neu­tro­pe­nie sind, unverzüglich abzusetzen. Der Patient sollte außerdem angewiesen werden, den Kontakt mit anderen Personen einzuschränken, um das Infektionsrisiko zu reduzieren. Unmit­telbar nach Di­a­gno­se der neu­tro­penischen Störung muss ein Blutstatus mit wei­ßem Blutbild unter Ausschluss kernhaltiger Ery­thro­zy­ten gemacht und die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl bestimmt werden. Diese Kontrollen sind täglich zu wiederholen. Es wird empfohlen, nach Abklingen der Neu­tro­pe­nie das Blutbild, die Leukozytenzahl, die Neutrophilen- und die Thrombozytenzahl drei Wochen lang jede Woche zu kontrollieren, um sicher sein zu kön­nen, dass sich der Patient von der Neu­tro­pe­nie vollständig erholt hat. Sollten zeitgleich zur Neu­tro­pe­nie Anzeichen ei­ner Infektion auftreten, sind die ent­sprechenden Kul­turen und Di­a­gno­severfahren durchzuführen. Außerdem ist ein geeignetes Therapieregime zu implementieren.

Agra­nu­lo­zy­to­se (ANZ < 0,5x10⁹/l):

Gehen Sie nach den obigen Richtlinien vor und leiten Sie am selben Tag, an dem der krankhafte Zustand festgestellt wird, eine geeignete Be­handlung ein, z.B. mit Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren, und setzen Sie die Be­handlung täglich fort, bis sich die Neutrophilenwerte nor­ma­li­siert haben. Sorgen Sie für eine Schutzisolierung des Patienten und weisen Sie ihn, falls klinisch indiziert, ins Krankenhaus ein.

Da über die Wiederaufnahme ei­ner De­fe­ri­pron-Be­handlung nur begrenzt Daten vorliegen, wird bei Neu­tro­pe­nie eine Therapiewiederaufnahme nicht empfohlen. Bei Agra­nu­lo­zy­to­se ist eine Wiederaufnahme der Be­handlung kon­tra­in­di­ziert.

Kanzerogenität/Mutagenität

Angesichts der genotoxischen Ergebnisse der präklinischen Prüfungen kann ein kanzerogenes Potenzial bei De­fe­ri­pron nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Zink (Zn²⁺)-Spiegel

Es wird empfohlen, den Zn²⁺-Plasmaspiegel zu beobachten und bei zu nied­rigen Werten eine Substitutionstherapie durchzuführen.

Hu­ma­nes-Immundefizienz-Vi­rus (HIV)-positive und andere immunkompromittierte Patienten

Über die Anwendung von De­fe­ri­pron bei HIV-positiven und anderweitig immunkompromittierten Patienten liegen keine Daten vor. Angesichts der Tatsache, dass eine De­fe­ri­pron-Therapie mit Neu­tro­pe­nie und Agra­nu­lo­zy­to­se einhergehen kann, sollte bei immunkompromittierten Patienten eine De­fe­ri­pron-Therapie allerdings nur dann eingeleitet werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen die po­ten­ziellen Risiken übersteigt.

Nieren- und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen und Le­berfibrose

Es liegen keine Daten über die Anwendung von De­fe­ri­pron bei Patienten mit ter­mi­na­lem Nie­ren­ver­sa­gen oder schweren Le­berschäden vor (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit ter­mi­na­lem Nie­ren­ver­sa­gen oder schweren Le­berschäden ist Vorsicht geboten. Bei dieser Patientenpopulation muss die Nieren- und Le­berfunktion während der Be­handlung mit De­fe­ri­pron überwacht werden. Bei persistierender Erhöhung der Ala­nin­amino­trans­fer­ase-Werte im Serum (ALAT) sollte eine Unterbrechung der De­fe­ri­pron-Therapie erwogen werden.

Bei Thalassämie-Patienten be­steht ein Zusammenhang zwischen Le­berfibrose und Ei­senüberladung und/oder He­pa­ti­tis C. Bei He­pa­ti­tis-C-Patienten ist besonders sorgsam auf eine optimale Ei­senchelatbildung zu achten. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Le­berhistologie empfohlen.

Urinverfärbung

Infolge der Ausscheidung des Ei­sen-De­fe­ri­pron-Kom­plexes kann sich der Urin rötlich-braun verfärben. Hiervon sollten die Patienten in Kenntnis gesetzt werden.

Neurologische Störungen

Bei Kindern, die mehrere Jahre mit mehr als dem 2,5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis behandelt worden sind, wurden neurologische Störungen be­ob­ach­tet. Gleiches wurde aber auch bei Standarddosen von De­fe­ri­pron be­ob­ach­tet. Verschreibende Ärzte seien darauf hingewiesen, dass die Anwendung von Dosen über 100 mg/kg/Tag nicht empfohlen wird. De­fe­ri­pron sollte abgesetzt werden, wenn neurologische Störungen be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 4.8 und 4.9).

Kombinierte Verwendung mit anderen Ei­senchelatbildnern

Eine Kombinationstherapie sollte fallweise in Betracht gezogen werden. Das Ansprechen auf die Therapie sollte regelmäßig überprüft und das Auftreten von unerwünschten Er­eignissen sorgfältig be­ob­ach­tet werden. Bei der Anwendung von De­fe­ri­pron in Kombination mit Deferoxamin wurden Todesfälle und lebensbedrohliche Situationen (infolge von Agra­nu­lo­zy­to­se) gemeldet. Eine Kombinationstherapie mit Deferoxamin empfiehlt sich nicht, wenn die Mo­notherapie mit ei­nem der Chelatbildner aus­reichend ist oder der Ferritinspiegel im Serum unter 500 µg/l fällt. Zu der kombinierten Anwendung von Ferriprox und De­fe­ra­si­rox liegen nur begrenzte Daten vor, und eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht in Betracht gezogen werden.

Aufgrund des unbekannten Mechanismus der durch De­fe­ri­pron induzierten Neu­tro­pe­nie dürfen Patienten kei­nerlei Arzneimit­tel einnehmen, die zu Neu­tro­pe­nie oder Agra­nu­lo­zy­to­se führen kön­nen (siehe Abschnitt 4.3).

Da sich De­fe­ri­pron an Metallkationen bindet, sind Wechselwirkungen zwischen De­fe­ri­pron und Arzneimit­teln, die trivalente Katio­nen enthalten, wie z.B. Ant­azida auf Alu­mi­ni­umbasis, nicht auszuschließen. Deshalb wird empfohlen, aluminiumhaltige Ant­azida nicht gleichzeitig mit De­fe­ri­pron anzuwenden.

Die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von De­fe­ri­pron und Vi­ta­min C wurde bisher nicht formell untersucht. Allerdings ist angesichts der berichteten unerwünschten Wechselwirkungen, die zwischen Deferoxamin und Vi­ta­min C auftreten kön­nen, bei gleichzeitiger Gabe von De­fe­ri­pron und Vi­ta­min C Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Aufgrund des genotoxischen Potenzials von De­fe­ri­pron (siehe Abschnitt 5.3) wird Frauen im gebärfä­hi­gen Alter empfohlen, während der Be­handlung mit Ferriprox und 6 Monate nach Abschluss der Be­handlung zuverlässige Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anzuwenden und eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männern wird empfohlen, zuverlässige Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anzuwenden und während der Be­handlung mit Ferriprox und 3 Monate nach Abschluss der Be­handlung kein Kind zu zeugen.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von De­fe­ri­pron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für Men­schen ist nicht bekannt.

Schwangeren Frauen muss dringend geraten werden, De­fe­ri­pron unverzüglich abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob De­fe­ri­pron in die menschliche Muttermilch übergeht. Pränatale und postnatale Repro­duktionsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt. De­fe­ri­pron darf nicht von stillenden Müttern eingenommen werden. Ist eine Be­handlung unvermeidlich, muss mit dem Stillen aufgehört werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Bei Tieren wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder frühe em­bryonale Entwicklung be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht zutreffend.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei der Therapie mit De­fe­ri­pron in klinischen Studien gemeldet wurden, waren Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen des Abdomens und Chromaturie. Diese Nebenwirkungen wurden bei mehr als 10 % der Patienten gemeldet. Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die in klinischen Studien zu De­fe­ri­pron gemeldet wurden, war die Agra­nu­lo­zy­to­se, definiert als absoluter Neutrophilenwert von weni­ger als 0,5x10⁹/l. Diese Nebenwirkung trat bei ca. 1 % der Patienten auf. Weni­ger schwere Neu­tro­pe­nie-Episoden wurden bei ca. 5 % der Patienten gemeldet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Häufigkeit von Nebenwirkungen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Liste der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die schwerste Nebenwirkung, über die in klinischen Studien mit De­fe­ri­pron berichtet wurde, ist die Agra­nu­lo­zy­to­se (Neutrophile <0,5x10⁹/l) mit ei­ner Häufigkeit von 1,1 % (0,6 Fälle pro 100 Patientenbehandlungsjahre) (siehe Abschnitt 4.4). Daten zusammengefasster klinischer Studien von Patienten mit systemischer Ei­senüberladung zeigten, dass 63 % der Fälle von Agra­nu­lo­zy­to­se in den ersten sechs Monaten der Be­handlung auftraten, 74 % im ersten Jahr und 26 % nach ei­nem Jahr der Be­handlung. Die mittlere Zeitspanne bis zu Beginn des ersten Auftretens von Agra­nu­lo­zy­to­se betrug 190 Tage (Bereich: 22 Tage - 17,6 Jahre) und die mittlere Dauer betrug 10 Tage in klinischen Studien. Ein tödlicher Ausgang wurde in 8,3 % der gemeldeten Fälle von Agra­nu­lo­zy­to­se in klinischen Studien und in der Praxiserfahrung be­ob­ach­tet.

Die be­ob­ach­tete Häufigkeit weni­ger schwerwiegender Formen der Neu­tro­pe­nie (Neutrophile <1,5x10⁹/l) beträgt 4,9 % (2,5 Fälle pro 100 Patientenjahre). Diese Inzidenzrate ist im Kontext ei­ner grundsätzlichen Neu­tro­pe­nie-Häufung bei Thalassämie-Patienten, insbesondere solchen mit Hypersplenie, zu betrachten.

Weiterhin wurden infolge der De­fe­ri­pron-Therapie Fälle von meist leichter und vo­rü­ber­ge­hend­er Diarrhoe bekannt. Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich treten zu Beginn der Therapie häufiger auf und gehen bei den meisten Patienten innerhalb weni­ger Wochen zurück, ohne dass die Be­handlung abgesetzt werden muss. Bei einigen Patienten kann eine Reduzierung der De­fe­ri­pron-Dosis und spätere graduelle Wiedereinstellung auf die anfängliche Dosis Abhilfe schaffen. Unter der Be­handlung mit De­fe­ri­pron wurde ebenfalls über Arthropathien unterschiedlich starker Ausbildung berichtet, angefangen von leichten Schmerzen in ei­nem oder mehreren Gelenken bis hin zu schwerer Ar­thri­tis mit Gelenkergüssen und erheblicher Invalidität. Leichte Arthropathien sind im Allgemeinen von kurzer Dauer.

Bei einigen mit De­fe­ri­pron behandelten Patienten wurden erhöhte Le­ber­enzymwerte be­ob­ach­tet. In der Mehrzahl dieser Fälle war die Erhöhung asymptomatisch und vorübergehend und ging von sich aus auf die Ausgangswerte zurück, ohne dass die De­fe­ri­pron-Be­handlung abgesetzt oder die Dosis re­du­ziert werden musste (siehe Abschnitt 4.4).

Bei manchen Patienten wurde eine Progredienz der Fibrose mit Zunahme des erhöhten Ei­senspiegels oder He­pa­ti­tis C be­ob­ach­tet.

In ei­ner kleinen Anzahl von Fällen wurden unter De­fe­ri­pron nied­rige Zink-Plasmaspiegel be­ob­ach­tet, die sich unter oraler Zinksubstitution nor­ma­li­sierten.

Bei Kindern, denen mehrere Jahre auf freiwilliger Ba­sis mehr als das 2,5-Fache der empfohlenen Höchstdosis von 100 mg/kg/Tag verschrieben worden war, sind neurologische Störungen (beispielsweise zerebellare Symptome, Diplopie, lateraler Nystagmus, psychomo­to­ri­sche Verlangsamung, Handbewegungen und axiale Hypotonie) be­ob­ach­tet worden. Bei Kindern, die Standarddosen von De­fe­ri­pron erhielten, sind im Rahmen der Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung Fälle von Hypotonie, Instabilität, Unfähigkeit zu gehen und Hypertonie mit Bewegungsunfähigkeit von Gliedmaßen be­ob­ach­tet worden. Die neurologischen Störungen klangen nach Absetzen von De­fe­ri­pron allmählich ab (siehe Abschnitt 4.4 und 4.9).

Das Sicherheitsprofil ei­ner Kombinationstherapie (De­fe­ri­pron und Deferoxamin), be­ob­ach­tet in klinischen Studien, der Praxiserfahrung oder der veröffentlichten Fachliteratur, ent­spricht dem Profil ei­ner Mo­notherapie.

Daten der gemeinsamen Sicherheitsdatenbank aus klinischen Studien (1 343 Patientenjahre der Mo­notherapie mit Ferriprox sowie 244 Patientenjahre der Kombinationstherapie mit Ferriprox und Deferoxamin) zeigten statistisch signifikante (p<0,05) Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen, basierend auf der Systemor­ganklasse für „Herzerkrankungen“, „Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen“ und „Er­krankungen der Nieren und Harnwege“. Die Häufigkeit von „Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen“ und „Er­krankungen der Nieren und Harnwege“ war bei der Kombinationstherapie geringer als bei der Mo­notherapie, während die Häufigkeit von „Herzerkrankungen“ bei der Kombinationstherapie höher war als bei der Mo­notherapie. Die hö­he­re Häufigkeit von „Herzerkrankungen“ bei der Kombinationstherapie als bei der Mo­notherapie erklärt sich möglicherweise aus der hö­he­ren Anzahl bereits be­ste­hen­der Herzerkrankungen bei Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten. Eine sorgfältige Beobachtung von kardialen Er­eignissen bei Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten, ist geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei 18 Kindern und 97 Erwachsenen, die eine Kombinationstherapie erhielten, wies keine nennenswerten Unterschiede zwischen den beiden Altersgruppen auf; eine Ausnahme war Arthropathie (11,1 % bei Kindern und keine bei Erwachsenen, p=0,02). Eine Bewertung der Reaktionsrate pro 100 Patientenjahre Be­handlung zeigte, dass nur Diarrhoe erheblich öfter bei Kindern auftrat (11,1) als bei Erwachsenen (2,0; p=0,01).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Es sind keine Fälle ei­ner aku­ten Überdosis bekannt. Jedoch sind bei Kindern, denen mehrere Jahre lang auf freiwilliger Ba­sis mehr als das 2,5-Fache der empfohlenen Höchstdosis von 100 mg/kg/Tag verschrieben worden war, neurologische Störungen (beispielsweise zerebellare Symptome, Diplopie, lateraler Nystagmus, psychomo­to­ri­sche Verlangsamung, Handbewegungen und axiale Hypotonie) be­ob­ach­tet worden. Die neurologischen Störungen entwickelten sich nach dem Absetzen von De­fe­ri­pron schrittweise zurück.

Im Falle ei­ner Überdosis ist eine genaue klinische Überwachung des Patienten erforderlich.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Alle übrigen therapeutischen Mittel, Ei­sen-Chelatbildner, ATC‑Code: V03AC02

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff ist De­fe­ri­pron (3-Hy­dro­xy-1,2-dime­thylpyridin-4-on), ein zweizähliger Ligand, der sich im molaren Verhältnis von 3:1 an Ei­sen bindet.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Studien haben gezeigt, dass Ferriprox die Ei­senausscheidung fördert und eine Gesamtdosis von 75 mg/kg/Tag eine Progression der Ei­senakkumulation – wie über Serumferritin nachgewiesen – bei transfusionsabhängigen Thalassämie-Patienten aufhalten kann. Daten aus der veröffentlichten Fachliteratur zum Ei­senspiegel bei Patienten mit Thalassaemia ma­jor zeigen, dass die gleichzeitige Verwendung von Ferriprox mit Deferoxamin (Anwendung beider Chelatbildner am glei­chen Tag, entweder gleichzeitig oder nach­ei­nan­der, also z. B. Ferriprox tagsüber und Deferoxamin nachts) eine stärkere Ei­senausscheidung bewirkt als je­weils ein Arzneimit­tel allein. Die Dosierung von Ferriprox in diesen Studien reichte von 50 bis 100 mg/kg/Tag und die Dosierung von Deferoxamin von 40 bis 60 mg/kg/Tag. Allerdings kann eine Therapie mit Chelatbildnern nicht unbedingt vor eiseninduzierten Organschädigungen schützen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Studien zur klinischen Wirk­samkeit wurden mit 500 mg Film­ta­blet­ten durchgeführt.

Die Studien LA16-0102, LA-01 und LA08-9701 verglichen die Wirk­samkeit von Ferriprox und Deferoxamin zur Senkung des Serumferritins bei transfusionsabhängigen Thalassämie-Patienten. Ferriprox und Deferoxamin ergaben netto eine äquivalente Stabilisierung oder Reduzierung der Ei­senlast im Körper, trotz der kontinuierlichen transfusionsbedingten Ei­senzufuhr bei diesen Patienten (die Regressionsanalyse der beiden Be­handlungsgruppen ergab keinen Unterschied im An­teil der Patienten mit ei­nem negativen Trend im Serumferritin; p>0,05).

Zur Quantifizierung der Ei­senlast im Myokard kam ferner die magnetische Resonanztomografie (MRT) mit T2*-Gewichtung zum Einsatz. Eine Ei­senüberladung führt zu ei­nem kon­zentrationsabhängigen Signalverlust im T2*-gewichteten MRT. Das heißt, erhöhte Ei­senwerte im Myokard reduzieren die myokardialen MRT-T2*-Werte. Myokardiale MRT-T2*-Werte von weni­ger als 20 ms bedeuten eine Ei­senüberladung des Herzens. Eine Zunahme der MRT-T2*-Werte nach Be­handlung deutet darauf hin, dass Ei­sen aus dem Herzen entfernt wird. Es wurde ein positiver Zusammenhang zwischen den MRT T2*-Werten und der Herzfunktion (ge­mes­sen anhand der links­ven­trikulären Aus­wurf­frak­tion (LVEF)) dokumentiert.

Studie LA16-0102 verglich die Wirk­samkeit von Ferriprox und Deferoxamin zur Reduzierung der kardialen Ei­senüberladung und Verbesserung der Herzfunktion (ge­mes­sen anhand der LVEF) bei transfusionsabhängigen Thalassämie-Patienten. Einundsechzig Patienten mit ei­ner kardialen Ei­senüberladung, die zuvor mit Deferoxamin behandelt worden waren, wurden randomisiert und entweder weiterhin mit Deferoxamin (Durchschnittsdosis 43 mg/kg/Tag; n=31) behandelt oder auf Ferriprox (Durchschnittsdosis 92 mg/kg/Tag, n=29) umgestellt. Während der 12-monatigen Studiendauer erwies sich Ferriprox in Bezug auf die Reduzierung der kardialen Ei­senüberladung ge­genüber Deferoxamin überlegen. Bei Patienten, die mit Ferriprox behandelt wurden, zeigte sich eine Verbesserung im kardialen T2*-Wert um mehr als 3 ms, im Vergleich zu ca. 1 ms bei den mit Deferoxamin behandelten Patienten. Zum glei­chen Zeitpunkt hatte sich die LVEF in der Ferriprox-Grup­pe um 3,07 ± 3,58 absolute Ein­hei­ten (%) erhöht, und um 0,32 ± 3.38 absolute Ein­hei­ten (%) in der Deferoxamin-Grup­pe (Differenz zwischen den Grup­pen p=0,003).

Studie LA12-9907 verglich die Überlebensraten, Inzidenz und Progression von Herzerkrankungen bei 129 Patienten mit Thalassaemia ma­jor. Diese Patienten wurden über einen Zeitraum von mindestens 4 Jahren mit Ferriprox (n=54) oder Deferoxamin (n=75) behandelt. Die Beurteilung der kardialen Endpunkte erfolgte durch Echokardiogramm, Elek­tro­kar­dio­gramm, Einteilung nach NYHA-Klasse (New York Heart Association) und Tod durch Herzkrankheit. Es gab keine signifikanten Unterschiede im Prozentsatz an Patienten mit Herzfunktionsstörungen bei der ersten Untersuchung (13 % bei Ferriprox ge­genüber 16 % bei Deferoxamin). Unter den Patienten mit Herzfunktionsstörungen bei der ersten Untersuchung zeigte kei­ner der mit De­fe­ri­pron behandelten Patienten eine Verschlechterung des Herzstatus (p=0,245), ge­genüber vier (33 %) der mit Deferoxamin behandelten Patienten. Neu diagnostizierte Herzfunktionsstörungen traten bei 13 (20,6 %) der mit Deferoxamin behandelten Patienten und bei 2 (4,3 %) der mit Ferriprox behandelten Patienten auf. Diese Patienten hatten bei der ersten Untersuchung keine Herzkrankheit (p=0,013). Insgesamt zeigten sich bei den mit Ferriprox behandelten Patienten von der ersten bis zur letzten Untersuchung weni­ger Fälle ei­ner Verschlechterung der Herzfunktion als bei den mit Deferoxamin behandelten Patienten (4 % ge­genüber 20 %, p=0,007).

Die Daten der veröffentlichten Literatur decken sich mit den Ergebnissen der durch das Unternehmen geförderten Studien und zeigen, dass bei den mit Ferriprox behandelten Patienten weni­ger Fälle von Herzkrankheit und/oder längere Überlebenszeiten auftraten als bei den mit Deferoxamin behandelten Patienten.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebo-kontrollierten, dop­pel­blinden Studie bewertete man die Wirkung der gleichzeitigen Therapie mit Ferriprox und Deferoxamin bei Patienten mit Thalassaemia ma­jor, die zuvor die gängige Chelatbildner-Mo­notherapie mit subkutan an­ge­wendetem Deferoxamin erhalten hatten und eine milde bis moderate kardiale Ei­senbelastung aufwiesen (myokardialer T2*-Wert von 8 bis 20 ms). Nach der Ran­do­mi­sie­rung erhielten 32 Patienten Deferoxamin (34,9 mg/kg/Tag an 5 Tagen pro Woche) und Ferriprox (75 mg/kg/Tag); 33 Patienten erhielten nur Deferoxamin (43,4 mg/kg/Tag an 5 Tagen pro Woche). Nach einjähriger Therapiestudie verzeichneten Patienten mit gleichzeitiger Chelattherapie eine erheblich stärkere Reduzierung der Serumferritinwerte (1 574 µg/l auf 598 µg/l mit gleichzeitiger Therapie ggü. 1 379 µg/l auf 1 146 µg/l mit Deferoxamin-Mo­notherapie, p<0,001), eine erheblich stärkere Reduzierung der myokardialen Ei­senüberlast, bewertet anhand ei­nes gestiegenen MRT T2*-Werts (11,7 ms auf 17,7 ms mit gleichzeitiger Therapie ggü. 12,4 ms auf 15,7 ms mit Deferoxamin-Mo­notherapie, p=0,02) und eine erheblich stärkere Reduzierung der Ei­senkon­zentration in der Le­ber, ebenfalls bewertet anhand ei­nes gestiegenen MRT T2*-Werts (4,9 ms auf 10,7 ms mit gleichzeitiger Therapie ggü. 4,2 ms auf 5,0 ms mit Deferoxamin-Mo­notherapie, p<0,001).

Die Studie LA37-1111 wurde durchgeführt, um die Wirkung therapeutischer (33 mg/kg) und supratherapeutischer (50 mg/kg) oraler Einzeldosen von De­fe­ri­pron auf die Länge des kardialen QT‑Intervalls bei gesunden Probanden zu bewerten. Die maximale Differenz zwischen den LS‑Mittelwerten der therapeutischen Dosis und des Placebos betrug 3,01 ms (einseitige obere 95‑%‑Vertrauensgrenze: 5,01 ms); zwischen den LS-Mittelwerten der supratherapeutischen Dosis und des Placebos betrug die Differenz 5,23 ms (einseitige obere 95-%-Vertrauensgrenze: 7,19 ms). Daraus wurde geschlossen, dass Ferriprox keine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls bewirkt.

Resorption

De­fe­ri­pron wird schnell aus dem oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert. Serumspitzenkon­zentrationen treten bei nüchternen Patienten 45 bis 60 Minuten nach Gabe ei­ner Einzeldosis auf. Bei nicht nüchternen Patienten kann sich dieser Zeitraum auf 2 Stunden verlängern.

Nach ei­ner Dosis von 25 mg/kg wurden bei nicht nüchternen Patienten nied­ri­gere Serumspitzenkon­zentrationen (85 µmol/l) als bei nüchternen Patienten (126 µmol/l) ge­mes­sen, obwohl es bei De­fe­ri­pron-Gabe bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr nicht zu ei­ner Abnahme der resorbierten Substanzmenge kam.

Biotransformation

De­fe­ri­pron wird überwiegend zu ei­nem Glucuronidkonjugat metabolisiert. Dieser Metabolit weist aufgrund der Inaktivierung der 3-Hy­dro­xy-Grup­pe von De­fe­ri­pron kei­nerlei Ei­senbindungskapazität auf. Die höchsten Se­rum­kon­zen­tra­tionen des Glucuronids treten 2 bis 3 Stunden nach der De­fe­ri­pron-Gabe auf.

Elimination

Beim Men­schen wird De­fe­ri­pron haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden. Den Untersuchungen zufolge finden sich 75 % bis 90 % der eingenommenen Dosis in den ersten 24 Stunden als freies De­fe­ri­pron, als Glucuronidmetabolit und als Ei­sen-De­fe­ri­pron-Kom­plex im Urin wieder. Die über den Stuhl ausgeschiedene Men­ge variiert. Bei den meisten Patienten beträgt die biologische Halbwertzeit 2 bis 3 Stunden.

Niereninsuffizienz

Im Rahmen ei­ner offenen, nicht ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie mit parallelen Grup­pen wurde die Wirkung von beeinträchtigter Nierenfunktion auf die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik ei­ner oralen Einzeldosis Ferriprox-Film­ta­blet­ten (33 mg/kg) bewertet. Patienten wurden in 4 Grup­pen eingeteilt, basierend auf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR): gesunde Teilnehmer (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), leichte Niereninsuffizienz (eGFR 60‑89 ml/min/1,73 m²), moderate Niereninsuffizienz (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) und schwere Niereninsuffizienz (eGFR 15‑29 ml/min/1,73 m²). Die systemische Exposition ge­genüber De­fe­ri­pron und sei­nem Metabolit De­fe­ri­pron 3-O-Glucuronid wurde nach den PK-Parametern C_max und AUC bewertet.

Unabhängig von dem Ausmaß der Niereninsuffizienz wurde der Großteil der Ferriprox-Dosis in den ersten 24 Stunden als De­fe­ri­pron 3-O-Glucuronid im Urin ausgeschieden. Es wurde keine wesentliche Auswirkung ei­ner Niereninsuffizienz auf die systemische Exposition ge­genüber De­fe­ri­pron festgestellt. Die systemische Exposition ge­genüber inaktivem 3-O-Glucuronid nahm mit abnehmender eGFR zu. Auf Grundlage der Studienergebnisse ist bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion keine Anpassung des Ferriprox-Dosierungsschemas erforderlich. Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Ferriprox bei Patienten mit ter­mi­na­lem Nie­ren­ver­sa­gen sind nicht bekannt.

Le­berinsuffizienz

Im Rahmen ei­ner offenen, nicht ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie mit parallelen Grup­pen wurde die Wirkung von beeinträchtigter Le­berfunktion auf die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik ei­ner oralen Einzeldosis Ferriprox-Film­ta­blet­ten (33 mg/kg) bewertet. Patienten wurden in 3 Grup­pen eingeteilt, basierend auf dem Child-Pugh-Score: gesunde Teilnehmer, leichte Le­berinsuffizienz (Stadium A: 5– 6 Punkte) und moderate Le­berinsuffizienz (Stadium B: 7– 9 Punkte). Die systemische Exposition ge­genüber De­fe­ri­pron und sei­nem Metabolit De­fe­ri­pron 3-O-Glucuronid wurde nach den PK-Parametern C_max und AUC bewertet. AUCs für De­fe­ri­pron wiesen keine Unterschiede zwischen den Grup­pen auf, aber bei Patienten mit leichter oder moderater Le­berinsuffizienz war die C_max um 20 % nied­ri­ger als bei gesunden Teilnehmern. Bei Patienten mit leichter oder moderater Le­berinsuffizienz war die AUC von De­fe­ri­pron-3-O-Glucuronid um 10 % und die C_max um 20 % nied­ri­ger als bei gesunden Teilnehmern. Im Falle ei­nes Teilnehmers mit moderater Le­berinsuffizienz trat ein schwe­res unerwünschtes Er­eignis aku­ter Le­ber- und Nierenverletzung auf. Auf Grundlage der Studienergebnisse ist bei Patienten mit leicht oder moderat beeinträchtigter Le­berfunktion keine Anpassung des Ferriprox-Dosierungsschemas erforderlich.

Der Einfluss ei­ner schweren Le­berinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von De­fe­ri­pron und De­fe­ri­pron 3‑O-Glucuronid wurde nicht bewertet. Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Ferriprox bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz sind nicht bekannt.

Nicht-klinische Studien wurden an Tierspezies einschließlich Mäusen, Ratten, Ka­nin­chen, Hunden und Affen durchgeführt.

Am häufigsten traten bei Tieren ohne Ei­senüberladung bei Dosen von 100 mg/kg/Tag und mehr hämatologische Effekte wie Verminderung der Zellzahl im Knochenmark sowie der Leukozyten-, der Ery­thro­zy­ten- und/oder der Thrombozytenzahl im peripheren Blut auf.

Weiterhin wurden bei Dosen von 100 mg/kg/Tag oder mehr bei Tieren ohne Ei­senüberladung eine Atrophie von Thymus, lymphoidem Ge­we­be und Hoden sowie eine Hypertrophie der Nebennieren festgestellt.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von De­fe­ri­pron an Tieren durchgeführt. Das genotoxische Potenzial von De­fe­ri­pron wurde in ei­ner In-vitro- und In-vivo-Testreihe untersucht. De­fe­ri­pron wies keine direkten mutagenen Eigenschaften auf; jedoch zeigte De­fe­ri­pron in In‑vitro‑Versuchen und in Tieren klastogene Eigenschaften.

In Repro­duktionsstudien an trächtigen Ratten und Ka­nin­chen ohne Ei­senüberladung erwies sich De­fe­ri­pron bereits in so nied­rigen Dosierungen wie 25 mg/kg/Tag als teratogen und em­bryotoxisch. Bei männlichen und weib­li­chen Ratten ohne Ei­senüberlast, die De­fe­ri­pron oral in Dosen von bis zu 75 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage (Männchen) oder über 2 Wochen (Weibchen) vor der Paarung und bis zur Terminierung (Männchen) bzw. zur frühen Gestationsphase (Weibchen) erhielten, zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität oder frühe em­bryonale Entwicklung. Bei Weibchen führten alle getesteten Dosen zu ei­ner Beeinflussung des Ovulationszyklus und ei­ner Hinauszögerung des Zeitpunkts bis zur bestätigten Paarung.

Pränatale und postnatale Repro­duktionsstudien wurden an Tieren nicht durchgeführt.

Ferriprox 500 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se
Ma­cro­gol 3350
Ti­tan­di­oxid

Ferriprox 1 000 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern
Me­thyl­cellu­lo­se (12 bis 18 mPas)
Cros­po­vi­don
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se 2910
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se
Ma­cro­gol 8000
Ti­tan­di­oxid

Nicht zutreffend.

Ferriprox 500 mg Film­ta­blet­ten

5 Jahre.

Ferriprox 1 000 mg Film­ta­blet­ten

4 Jahre.
Nach Anbruch innerhalb von 50 Tagen aufbrauchen.

Ferriprox 500 mg Film­ta­blet­ten

Nicht über 30 ºC lagern.

Ferriprox 1 000 mg Film­ta­blet­ten

Nicht über 30 ºC lagern.
Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Ferriprox 500 mg Film­ta­blet­ten

Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss.
Packungsgröße mit 100 Ta­blet­ten.

Ferriprox 1 000 mg Film­ta­blet­ten

Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylen-‑Verschluss und ei­nem Trockenmit­tel.
Packungsgröße mit 50 Ta­blet­ten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.