Kyleena™

Kon­tra­zep­ti­on für eine Anwendungsdauer von bis zu 5 Jahren.

Dosierung
Kyleena wird in das Cavum uteri eingelegt und ist bis zu fünf Jahre lang wirksam.

Insertion
Es wird empfohlen, dass die Insertion von Kyleena nur durch einen in der Insertion von IUS erfahrenen und/oder für die Insertion von Kyleena geschulten Arzt/Ärztin vorgenommen wird.
Vor der Insertion sollte die Patientin sorgfältig untersucht werden, um et­waige Kon­tra­in­di­ka­tio­nen für die Insertion des IUS festzustellen. Schließen Sie vor der Insertion eine Schwangerschaft aus. Ziehen Sie die Möglichkeit ei­ner Ovulation und Konzeption in Betracht, bevor Sie dieses Arzneimit­tel anwenden. Kyleena ist nicht zur Anwendung als postkoitales Kon­tra­zeptivum geeignet (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4 Me­di­zi­ni­sche Untersuchungen/Konsultationen).

Tabelle 1: Wann Kyleena bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter eingelegt werden soll

Wichtige Informationen, die während oder nach der Insertion zu beachten sind

Wenn die Insertion schwierig ist und/oder außergewöhnliche Schmerzen oder Blutungen während oder nach der Insertion auftreten, sollte die Möglichkeit ei­ner Perforation in Betracht gezogen werden und es sollten unverzüglich geeignete Maßnahmen wie eine körperliche Untersuchung und eine Ultraschallkontrolle ergriffen werden.

Die Patientin sollte 4 bis 6 Wochen nach der Insertion nachuntersucht werden, um die Rückholfäden zu kontrollieren und um sicherzustellen, dass das System korrekt positioniert ist. Eine rein körperliche Untersuchung (inklusive Kontrolle der Rückholfäden) ist möglicherweise nicht aus­reichend, um eine par­tielle Perforation auszuschließen und eine Ultraschallkontrolle kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kyleena kann durch die Kombination des im Ultraschall sichtbaren Sil­berrings und der blau gefärbten Rückholfäden von anderen IUS unterschieden werden. Der T-förmige Rahmen von Kyleena enthält Ba­ri­um­sul­fat, wodurch er bei ei­ner Röntgenuntersuchung sichtbar ist.

Entfernen/ Austausch
Kyleena wird durch sanftes Ziehen an den Rückholfäden mit ei­ner Zange entfernt. Die Anwendung von übermä­ßi­ger Kraft/scharfen Instrumenten während des Entfernens kann zum Bruch des Systems führen. Nach dem Entfernen von Kyleena sollte das System untersucht werden, um sicherzustellen, dass es intakt ist und vollständig entfernt wurde. Wenn die Rückholfäden nicht sichtbar sind, muss durch eine Ultraschalluntersuchung oder eine andere Methode die Lage des Systems festgestellt werden. Falls sich das System im Cavum uteri befindet, kann es mit Hil­fe ei­ner schmalen Zange entfernt werden. Dies kann eine Dilatation des Zervikalkanals oder einen anderen operativen Eingriff erforderlich machen.

Das System sollte spätestens am Ende des fünften Jahres entfernt werden.

Weiterführen der Kon­tra­zep­ti­on nach dem Entfernen

• Wenn die Frau bei derselben Methode bleiben möchte, kann sofort nach dem Entfernen des bisherigen ein neues System eingelegt werden.

• Wenn die Frau nicht bei derselben Methode bleiben möchte, aber eine Schwangerschaft nicht erwünscht ist, sollte Kyleena innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Mens­tru­a­tion entfernt werden, sofern die Frau regelmäßige Blutungen hat. Wenn das System zu ei­nem anderen Zeitpunkt des Zyklus entfernt wird oder die Frau keine regelmäßigen Mens­tru­a­tionsblutungen hat und die Frau innerhalb der letzten Woche Geschlechtsverkehr hatte, be­steht ein Schwangerschaftsrisiko. Um eine kontinuierliche Kon­tra­zep­ti­on zu gewährleisten, sollte mindestens 7 Tage vor der Entfernung eine Barrieremethode zur Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung (z. B. Kondome) an­ge­wendet werden. Nach der Entfernung sollte sofort mit der neuen Verhütungsmethode begonnen werden (beachten Sie die Anweisungen zur Anwendung der neuen Verhütungsmethode).

Ältere Patientinnen
Kyleena ist bei postmenopausalen Frauen nicht angezeigt.

Patientinnen mit eingeschränkter Le­berfunktion
Kyleena wurde bei Frauen mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht untersucht. Kyleena ist bei Frauen mit aku­ter Le­bererkrankung oder Le­bertumor kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion
Kyleena wurde bei Frauen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Die Anwendung dieses Arzneimit­tels vor der Menarche ist nicht angezeigt. Für Daten zu Sicherheit und Wirk­samkeit bei Adoleszenten siehe Abschnitt 5.1.

Art der Anwendung
Das System muss unter aseptischen Bedingungen von ei­nem Arzt/ei­ner Ärztin eingelegt werden.

Kyleena wird in ei­nem Inserter in ei­ner ste­rilen Verpackung geliefert, die ein Einlegen mit ei­ner Hand erlaubt. Die Verpackung sollte erst zum Zeitpunkt der Insertion geöffnet werden. Nicht re­ste­ri­li­sie­ren. In der gelieferten Form ist Kyleena nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verwenden, wenn die Blisterpackung beschädigt oder geöffnet ist. Nicht nach dem auf der Faltschachtel und der Blisterpackung angegebenen Verfallsdatum „Verwendbar bis“ einlegen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Kyleena wird im Umkarton mit ei­ner Patientinnenerinnerungskarte geliefert. Füllen Sie die Patientinnenerinnerungskarte aus und übergeben Sie diese an die Patientin nach dem Einsetzen.

Vorbereitung der Insertion

• Untersuchen Sie die Patientin, um Kon­tra­in­di­ka­tio­nen für die Insertion von Kyleena auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4 Me­di­zi­ni­sche Untersuchungen/Konsultationen).

• Führen Sie ein Spekulum ein, stellen Sie die Zervix dar und desinfizieren Sie anschließend sorgfältig Zervix und Vagina mit ei­ner geeigneten antiseptischen Lö­sung.

• Wenn notwendig, lassen Sie sich von ei­nem Assistenten/ei­ner Assistentin unterstützen.

• Ergreifen Sie die vordere Muttermundslippe mit ei­ner Kugelzange oder ei­ner anderen Fasszange, um den Uterus zu stabilisieren. Wenn ein retrovertierter Uterus vorliegt, kann es sinnvoller sein, die hintere Muttermundslippe zu ergreifen. Zur Streckung des Zervikalkanals kann ein leichter Zug auf die Zange ausgeübt werden. Während der Insertion sollte die Zange in Position gehalten und ein leichter Gegenzug auf die Zervix aufrecht erhalten werden.

• Schieben Sie eine Uterussonde durch den Zervikalkanal bis zum Fundus uteri vor, um die Länge und die Richtung des Cavum uteri zu bestimmen und et­waige intrauterine Anomalien (z. B. Septum, submuköse Myome) oder ein früher eingelegtes intrauterines Kon­tra­zeptivum, das nicht entfernt wurde, auszuschließen. Bei Schwierigkeiten, erwägen Sie gegebenenfalls eine Dilatation des Zervikalkanals. Ist eine Zervixdilatation erforderlich, ziehen Sie den Gebrauch von An­alge­ti­ka und/oder eine Parazervikalblockade in Erwägung.

Insertion

1. Öffnen Sie zuerst die ste­rile Verpackung vollständig (Abbildung 1). Benutzen Sie dann ste­rile Handschuhe und führen das Insertionsverfahren unter aseptischen Bedingungen durch.
2. Drücken Sie den Schieber in Pfeilrichtung bis zur äußersten Position nach vorne, um Kyleena in das Insertions-röhrchen zu laden (Abbildung 2).
WICHTIG! Ziehen Sie den Schieber nicht zurück, da dies eine vorzeitige Freisetzung von Kyleena zur Folge haben kann. Einmal freigesetzt, kann Kyleena nicht erneut geladen werden.
3. Halten Sie den Schieber in der äußersten Position und stellen Sie den oberen Rand des Markers auf die mit der Sonde ge­mes­sene Länge des Cavum uteri ein (Abbildung 3).
4. Während Sie den Schieber in der äußersten Position halten, führen Sie das Insertionsröhr-chen durch die Zervix ein, bis der Marker ca. 1,5‑2,0 cm von der Portio entfernt ist (Abbildung 4)
WICHTIG! Das Insertionsröhrchen nicht mit Gewalt einführen. Dilatieren Sie den Zervikalkanal, wenn nötig.

5. Während Sie den Inserter ruhig in sei­ner Position halten, ziehen Sie den Schieber bis zur Markierung herunter, um die horizontalen Arme von Kyleena zu entfalten (Abbildung 5). Warten Sie 5‑10 Sekunden, damit sich die horizontalen Arme vollständig entfalten kön­nen.
6. Schieben Sie den Inserter sanft in Richtung Fundus uteri vor, bis der Marker die Portio Cervix berührt. Kyleena ist nun in fundusnaher Position (Abbildung 6).

7. Halten Sie weiterhin den Inserter ruhig in Position und setzen Sie Kyleena frei, indem Sie den Schieber vollständig hinunterziehen (Abbildung 7). Während Sie den Schieber hinuntergezogen halten, entfernen Sie den Inserter durch vorsichtiges Herausziehen. Schneiden Sie die Fäden so ab, dass sie ca. 2-3 cm außerhalb der Zervix sichtbar sind.
WICHTIG! Sollten Sie vermuten, dass sich das System nicht in korrekter Position befindet, überprüfen Sie die Lage von Kyleena (z. B. mit Ultraschall). Entfernen Sie das System, wenn es nicht korrekt im Cavum uteri liegt. Ein entferntes System darf nicht wieder eingesetzt werden.

Entfernen/Austausch

Zum Entfernen/Austauschen siehe Abschnitt 4.2, „Insertion und Entfernen/Austausch“.

Kyleena wird durch sanftes Ziehen an den Rückholfäden mit­tels ei­ner Zange entfernt (Abbildung 8). Unmit­telbar nach dem Entfernen kann eine neue Kyleena eingelegt werden. Nach dem Entfernen von Kyleena sollte das System untersucht werden um sicherzustellen, dass es intakt ist und vollständig entfernt wurde.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le;

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6);

• aku­te oder rezidivierende entzündliche Beckenerkrankung (PID) oder Krankheiten, die mit ei­nem erhöhten Risiko für Beckeninfektionen verbunden sind;

• aku­te Zervizitis oder Vaginitis;

• postpartale Endometritis oder septischer Abort in den vorangegangenen drei Monaten;

• be­ste­hende zervikale intraepitheliale Neoplasie;

• maligne Er­krankung von Uterus oder Zervix;

• gestagen-sensitive Tumoren, z. B. Mammakarzinom;

• irreguläre uterine Blutung unbekannter Ätiologie;

• angeborene oder erworbene Fehlbildung des Uterus einschließlich Uterusmyomen, die die Insertion und/oder korrekte Lage des intrauterinen Wirk­stoff­frei­set­zungs­sys­tems behindern würden (d. h. wenn sie die Gebärmutterhöhle verformen);

• aku­te Le­bererkrankung oder Le­bertumor.

Kyleena ist mit besonderer Vorsicht nach Konsultation ei­nes Facharztes anzuwenden oder gegebenenfalls zu entfernen, wenn eine der folgenden Er­krankungen vorliegt oder zum ersten Mal auftritt:

• Mi­grä­ne, fokale Mi­grä­ne mit asymmetrischem Sehverlust oder andere Symptome, die auf eine transitorische ze­re­brale Is­chä­mie hinweisen;

• außergewöhnlich starke Kopf­schmerzen;

• Ikterus;

• deutliche Blutdrucksteigerung;

• schwere ar­te­ri­elle Er­krankungen wie z. B. Schlaganfall oder Herzinfarkt.

Niedrig dosiertes Le­vo­nor­ges­trel kann die Glu­co­setoleranz beeinflussen, deshalb sollte bei Diabetikerinnen, die Kyleena anwenden, der Blutzuckerspiegel überwacht werden. Im Allgemeinen ist jedoch eine Änderung des Therapieschemas bei Diabetikerinnen, die ein IUS mit Le­vo­nor­ges­trel anwenden, nicht notwendig.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchungen/Konsultationen
Vor der Einlage muss die Patientin über Nutzen und Risiken von Kyleena, einschließlich der Anzeichen und Symptome ei­ner Perforation sowie des Risikos ei­ner ektopischen Schwangerschaft, siehe unten, aufgeklärt werden. Es sollte eine körperliche Untersuchung einschließlich Becken und Mammae durchgeführt werden. Ein Zervikalabstrich sollte dann durchgeführt werden, wenn dies der Arzt/die Ärztin für erforderlich hält. Eine Schwangerschaft und sexuell übertragbare Krankheiten sind auszuschließen. Genitalinfektionen sollten vor der Einlage erfolgreich behandelt werden. Die Lage des Uterus und die Größe der Gebärmutterhöhle sollten bestimmt werden. Die korrekte Positionierung von Kyleena im Fundus ist wichtig, um die Wirk­samkeit im Optimum gewährleisten zu kön­nen und um das Risiko ei­ner Expulsion zu senken. Die Anleitungen zur Insertion sollten genau befolgt werden.

Dem Training der korrekten Insertionstechnik sollte besondere Beachtung geschenkt werden.

Insertion und Entfernen kön­nen mit leichten Schmerzen und Blutungen einhergehen. Das Verfahren kann eine vasovagale Reaktion hervorrufen (z. B. Synkope oder bei Epileptikerinnen einen Krampfanfall).

Die Patientin sollte 4 bis 6 Wochen nach der Insertion nachuntersucht werden, um die Rückholfäden zu kontrollieren und um sicherzustellen, dass das System korrekt positioniert ist. Eine vaginale Ultraschalluntersuchung kann in Erwägung gezogen werden, um die korrekte Position des Systems festzustellen. Wenn Kyleena nicht im Cavum uteri lokalisiert werden kann, sollte eine Expulsion oder eine vollständige Perforation in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt „Perforation“ weiter unten), und es kann eine Röntgenuntersuchung durchgeführt werden. Danach sollte einmal jährlich eine Nachuntersuchung durchgeführt werden, wenn klinisch indiziert auch häufiger.

Kyleena ist nicht zur postkoitalen Kon­tra­zep­ti­on geeignet.

Die Anwendung von Kyleena zur Be­handlung von starken Mens­tru­a­tionsblutungen oder zur Endometri­umprotektion während ei­ner Es­tro­gen-Substitutionstherapie ist nicht belegt und wird deshalb hierfür nicht zur Anwendung empfohlen.

Perforation
Perforation oder Penetration des Corpus uteri oder der Zervix kön­nen durch ein intrauterines Kon­tra­zeptivum (IUC) verursacht werden. Am häufigsten geschieht dies während der Insertion, obwohl dies möglicherweise erst einige Zeit später festgestellt wird. Dadurch kann die Wirk­samkeit von Kyleena verringert sein. Im Falle ei­ner schwierig verlaufenden Insertion und/oder wenn während oder nach der Insertion außergewöhnliche Schmerzen oder Blutungen auftreten, müssen unverzüglich geeignete Maßnahmen wie eine körperliche Untersuchung und eine Ultraschallkontrolle ergriffen werden, um eine Perforation auszuschließen. In einigen dieser Fälle kann das System außerhalb des Cavum uteri lokalisiert werden. In solchen Fällen ist das System unverzüglich zu entfernen; unter Umständen ist ein chirurgischer Eingriff erforderlich.

In ei­ner groß angelegten, prospektiven, verglei­chenden, nicht-interventionellen Kohortenstudie bei IUS-Anwenderinnen (N=61.448 Frauen) mit ei­ner 1-jährigen Beobachtungsdauer lag die Perforations-Inzidenz bei 1,3 (95% KI: 1,1 – 1,6) per 1.000 Insertionen in der gesamten Studien-Kohorte; 1,4 (95% KI: 1,1 – 1,8) per 1.000 Insertionen in der Kohorte ei­nes anderen Le­vo­nor­ges­trel-IUS und 1,1 (95% KI: 0,7 – 1,6) per 1.000 Insertionen in der Kup­fer-In­tra­ute­rin­pes­sar (IUP)-Kohorte.
Die Studie zeigte, dass das Risiko ei­ner Perforation sowohl bei stillenden Frauen zum Zeitpunkt der Insertion als auch bei Frauen bis 36 Wochen nach der Entbindung erhöht ist (siehe Tabelle 2). Beide Risikofak­toren sind unabhängig vom Typ des eingesetzten IUC.

Tabelle 2: Perforations-Inzidenz per 1.000 Insertionen für die gesamte Studien-Kohorte über 1  Jahr, gegliedert nach zum Zeitpunkt der Insertion stillende/nicht-stillende Frauen und der Zeitspanne zwischen Entbindung und Insertion (Frauen nach der Geburt)

Bei ei­ner Ausdehnung der Beobachtungsdauer auf 5 Jahre in ei­ner Subgruppe zu dieser Studie (N=39.009 Trägerinnen ei­nes anderen LNG-IUS oder ei­nes Kup­fer IUP, davon 73 % mit verfügbarer Informationen über die gesamte 5–Jahres Follow up Periode), wurde eine Perforationsinzidenz von 2,0 (95 % KI:1,6-2,5) pro 1.000 Insertionen, bezogen auf jeden Zeitpunkt der gesamten 5 –jährigen Beobachtungsdauer, festgestellt. Das Stillen zum Zeitpunkt der Insertion und die Insertion in ei­nem Zeitraum von bis zu 36 Wochen nach ei­ner Geburt wurden als Risikofak­toren auch in der Untergruppe bestätigt, die 5 Jahre lang weiterverfolgt wurden.

Das Risiko ei­ner Perforation kann bei Frauen mit fixiertem retrovertierten Uterus erhöht sein.

Kontrolluntersuchungen nach der Insertion sollten gemäß der Anleitung im Abschnitt „Me­di­zi­ni­sche Untersuchungen/Konsultationen“ vorgenommen werden, die bei klinischer Indikation angepasst werden kann, sollten bei der Patientin Risikofak­toren für eine Perforation vorliegen. Dabei sollte in Betracht gezogen werden, eine vaginale Ultraschalluntersuchung durchzuführen, um die korrekte Position des Systems 4 bis 6 Wochen nach der Insertion zu bestimmen.

Nicht auffindbare Rückholfäden
Sind bei Nachkontrollen die Rückholfäden an der Zervix nicht sichtbar, muss eine unbemerkte Expulsion und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Die Rückholfäden kön­nen sich in die Gebärmutter oder in den Zervikalkanal zurückgezogen haben und bei der nächsten Mens­tru­a­tion wieder sichtbar werden. Ist eine Schwangerschaft ausgeschlossen, so lassen sich die Fäden meist durch vorsichtiges Sondieren des Zervikalkanals mit ei­nem geeigneten Instrument lokalisieren. Sind die Fäden nicht auffindbar, könnte das Intrauterinsystem ausgestoßen worden sein (Expulsion) oder die Gebärmutterwand durchstoßen haben (Perforation). Durch eine vaginale Ultraschalluntersuchung kann die Lage des Systems ermit­telt werden. Ist eine Ultraschalluntersuchung nicht möglich oder erfolglos, lässt sich Kyleena durch eine Röntgenuntersuchung lokalisieren.

Ektopische Schwangerschaft
In klinischen Studien lag die Gesamtinzidenz ektopischer Schwangerschaften unter Kyleena bei ca. 0,20 pro 100 Frauenjahre. Ungefähr die Hälfte der Schwangerschaften, die unter Kyleena auftreten, sind wahrscheinlich ektopisch.

Frauen, die die Anwendung von Kyleena in Erwägung ziehen, sollten über die Anzeichen, Symptome und Risiken ei­ner ektopischen Schwangerschaft aufgeklärt werden. Bei Frauen, die während der Anwendung von Kyleena schwanger werden, muss die Möglichkeit ei­ner ektopischen Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, und diese Frauen müssen auf eine ektopische Schwangerschaft hin untersucht werden.

Frauen mit ei­ner anamnestischen ektopischen Schwangerschaft, Eileiteroperation oder entzündlichen Er­krankung des kleinen Beckens haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­ner ektopischen Schwangerschaft. Bei Unterleibsschmerzen ist die Möglichkeit ei­ner ektopischen Schwangerschaft in Betracht zu ziehen, insbesondere in Verbindung mit ausbleibenden Regelblutungen oder wenn bei ei­ner amenorrhoischen Frau wieder eine Blutung auftritt.

Da eine ektopische Schwangerschaft Auswirkungen auf die spätere Fertilität haben kann, sollte vor Anwendung von Kyleena eine sorgfältige Nutzen- und Risikoabwägung auf ei­ner individuellen Ba­sis erfolgen.

Auswirkungen auf das Blutungsmuster
Bei den meisten Anwenderinnen von Kyleena sind Auswirkungen auf das Blutungsmuster zu erwarten. Diese Ver­än­de­run­gen sind durch die direkte Wirkung von Le­vo­nor­ges­trel auf das Endometri­um bedingt und korrelieren unter Umständen nicht mit der ovariellen Ak­ti­vi­tät.

In den ersten Anwendungsmonaten sind unregelmäßige Blutungen und Schmierblutungen häufig zu erwarten. Danach führt die starke Unterdrückung der Endometri­umproliferation zu kür­ze­ren und schwächeren Mens­tru­a­tionsblutungen. Eine schwache Blutung entwickelt sich häufig zu ei­ner Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe.

In klinischen Studien entwickelten sich allmählich seltenere Blutungen und/oder eine Amenorrhoe. Am Ende des 5. Jahres entwickelten sich seltenere Blutungen und/oder eine Amenorrhoe bei ca. 26,4% bzw. 22,6% der Anwenderinnen. Die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft muss in Betracht gezogen werden, sollte innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der letzten Mens­tru­a­tion keine Blutung einsetzen. Wiederholte Schwangerschaftstests sind bei amenorrhoischen Frauen nicht erforderlich, sofern nicht andere Zeichen auf eine Schwangerschaft hindeuten.

Wenn die Blutungen mit der Zeit stärker und/oder unregelmä­ßi­ger werden, sollten geeignete dia­gnos­tische Maßnahmen ergriffen werden, da unregelmäßige Blutungen ein Symptom für Endometri­umpolypen, Hyperplasie oder Krebs sein kön­nen. Starke Blutungen kön­nen auch ein Zeichen ei­ner unbemerkten Expulsion des IUS sein.

Infektionen des kleinen Beckens
Bei jeglichen IUS oder In­tra­ute­rin­pes­saren wurde von Infektionen des kleinen Beckens berichtet. Obwohl Kyleena und der Inserter selbst ste­ril sind, kön­nen sie bei ei­ner bakteriellen Kontamination während des Insertionsverfahrens als Vehikel zum Transport für Mikroor­ganismen in den oberen Genitaltrakt dienen. In klinischen Studien wurden entzündliche Beckenerkrankungen (pelvic inflammatory disease, PID) häufiger zu Beginn der Anwendung von Kyleena be­ob­ach­tet. Dies stimmt mit publizierten Daten für Kup­fer-In­tra­ute­rin­pes­sare überein, bei denen die Häufigkeit von PID in den ersten 3 Wochen nach der Insertion am höchsten ist und danach abnimmt.

Vor der Entscheidung für eine Anwendung von Kyleena sollten Patientinnen vollständig auf Risikofak­toren für Infektionen des kleinen Beckens (z. B. mehrere Sexualpartner, sexuell übertragbare Infektionen, Vorgeschichte ei­ner PID) untersucht werden. Beckenentzündungen, wie z. B. PID, kön­nen schwerwiegende Folgen haben und die Fertilität beeinträchtigen sowie das Risiko für eine ektopische Schwangerschaft erhöhen.

Wie bei anderen gynäkologischen oder operativen Maßnahmen kann, wenn auch äußerst selten, nach ei­ner IUS-Insertion eine schwere Infektion oder Sepsis (einschließlich ei­ner Sepsis mit Streptokokken der Grup­pe A) auftreten.

Wenn bei ei­ner Anwenderin eine rezidivierende Endometritis oder eine entzündliche Beckenerkrankung auftritt oder wenn eine aku­te Infektion schwerwiegend verläuft oder nicht auf die Be­handlung anspricht, muss Kyleena entfernt werden.

Auch bei nur schwachen Symptomen ei­ner Infektion sind bakteriologische Untersuchungen und eine Beobachtung der Patientin angezeigt.

Expulsion
In klinischen Studien mit Kyleena war die Inzidenz ei­ner Expulsion nied­rig (<4% der Insertionen) und lag im selben Bereich anderer Intrauterinsysteme. Symptome ei­ner teil­weisen oder vollständigen Expulsion von Kyleena kön­nen Blutungen oder Schmerzen beinhalten. Das intrauterine Wirk­stoff­frei­set­zungs­sys­tem kann jedoch auch ausgestoßen werden, ohne dass es die Patientin bemerkt, und damit zum Verlust der empfängnisverhütenden Wirkung führen. Da Kyleena die Mens­tru­a­tionsstärke verringert, kann eine verstärkte Mens­tru­a­tionsblutung ein Hinweis auf eine Expulsion sein.

Das Risiko ei­ner Expulsion ist erhöht bei:

• Frauen mit starken Mens­tru­a­tionsblutungen in der Vorgeschichte

• Frauen mit ei­nem BMI über dem Normbereich zum Zeitpunkt der Insertion. Das Risiko steigt kontinuierlich mit zunehmendem BMI.

Die Frauen sollten hinsichtlich möglicher Anzeichen ei­ner Expulsion sowie zur Überprüfung der Rückholfäden von Kyleena beraten werden. Es wird empfohlen, einen Arzt aufzusuchen, wenn die Rückholfäden von Kyleena nicht mehr gefühlt werden kön­nen. In diesem Fall ist eine Barrieremethode zur Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung (beispielsweise ein Kondom) anzuwenden, bis die Lo­ka­li­sa­tion von Kyleena bestätigt werden konnte.

Bei ei­ner par­tiel­len Expulsion kann die Wirkung von Kyleena vermindert sein.

Eine teil­weise ausgestoßene Kyleena sollte entfernt werden. Zum Zeitpunkt der Entfernung kann sofort ein neues System eingelegt werden, sofern eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde.

Ovarialzysten/vergrößerte Follikel
Da die empfängnisverhütende Wirkung von Kyleena haupt­säch­lich auf lokalen Wirkungen im Uterus beruht, kommt es in der Regel zu kei­ner Veränderung der ovariellen Funktion, einschließlich normaler Fol­li­kel­ent­wicklung, Ovulation und Follikelatresie bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter. Manchmal ist die Atresie der Follikel verzögert und die Follikulogenese dauert an. Solche vergrößerten Follikel sind klinisch nicht von Ovarialzysten zu unterscheiden und Ovarialzysten (einschliesslich hämorrhagischer und rupturierter Ovarialzysten) wurden im Verlauf klinischer Studien mindestens einmal bei ca. 22,2% der Frauen, die Kyleena anwenden, als unerwünschte Arzneimit­telwirkung berichtet. Meist verursachen diese Zysten keine Beschwerden, sie kön­nen jedoch in einigen Fällen von Un­ter­bauch­schmer­zen oder Dyspareunie begleitet sein.

In den meisten Fällen bilden sich die vergrößerten Follikel im Laufe ei­nes zwei- bis dreimonatigen Beobachtungszeitraums spontan zurück. Sollte dies nicht der Fall sein, kön­nen fortlaufende Ultraschallkontrollen sowie andere dia­gnos­tische oder therapeutische Maßnahmen angezeigt sein. In seltenen Fällen kann ein chirurgischer Eingriff erforderlich sein.

Psychiatrische Er­krankungen
De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen kön­nen schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Entfernung
Die Anwendung von übermä­ßi­ger Kraft/scharfen Instrumenten während des Entfernens kann zu ei­nem Bruch des Systems führen (siehe Abschnitt 4.2). Nach dem Entfernen von Kyleena sollte das System untersucht werden, um sicherzustellen, dass es intakt ist und vollständig entfernt wurde.

Hinweis: Die Fachinformationen der je­weils gleichzeitig verordneten Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

Effekte anderer Arzneimit­tel auf Kyleena

Wechselwirkungen kön­nen mit Arzneimit­teln auftreten, die mikrosomale En­zy­me induzieren, woraus eine gesteigerte Clearance von Sexualhormonen resultieren kann.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Le­vo­nor­ges­trel erhöhen, z.B.
Phe­ny­toin, Barbiturate, Pri­mi­don, Car­bama­ze­pin, Rifampicin, und möglicherweise auch Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat, Fel­ba­mat, Griseofulvin und Jo­han­nis­kraut enthaltende Arzneimit­tel.

Der Einfluss dieser Arzneimit­tel auf die kontrazeptive Wirk­samkeit von Kyleena ist nicht bekannt, aufgrund des lokalen Wirkmechanismus wird aber nicht angenommen, dass dieser von großer Bedeutung ist.

Sub­stan­zen mit ei­nem variablen Effekt auf die Clearance von Le­vo­nor­ges­trel, z.B.
Viele HIV/HCV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hem­mer kön­nen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Sexualhormonen die Plasmakon­zentrationen des Gestagens erhöhen oder verringern.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Le­vo­nor­ges­trel verringern (Enzym-Hem­mer):
Starke und moderate CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Azol-Antimykotika (z.B. Flu­cona­zol, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol), Ve­ra­pa­mil, Ma­kro­li­de (z.B. Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin), Dil­tia­zem und Gra­pe­fruitsaft kön­nen die Plasmakon­zentrationen des Gestagens erhöhen.

Magnetresonanztomographie (MRT)
Nicht-klinische Tests mit ei­nem anderen Le­vo­nor­ges­trel –Intrauterinsystem mit ei­nem gleich grossen Sil­berring und T-Körper haben gezeigt, dass eine Patientin nach der Einlage von Kyleena (MR bedingt) unter folgenden Bedingungen ohne Gefahr ei­ner MR-Untersuchung unterzogen werden kann:

• Statisches Magnetfeld von höchstens 3 Tesla oder weni­ger.

• Räumliches Gradientenfeld von 36000 Gauß/cm (360  T/m) oder weni­ger.

• Maximale Ganzkörper-spezifische Absorptionsrate (SAR) von 4 W/kg in der ersten Ebene.

• Kontrollierter Modus mit 15 Minuten kontinuierlicher Abtastung.

In nicht-klinischen Tests erzeugt das zuvor erwähnte Le­vo­nor­ges­trel-IUS einen Temperaturanstieg gleich oder klei­ner als 1,8 ° C. bei ei­ner maximalen Ganzkörper-spezifischen Absorptionsrate (SAR) von 2,9 W/kg bei 15 Minuten von MR-Scanning bei 3 T unter Anwendung ei­nes Transit/Receive Body Coil.

Wenn das Untersuchungsfeld in genau demselben Bereich oder relativ nahe zu Kyleena liegt, kann es zu geringfügigen Bildartefakten kommen.

Fertilität
Die Anwendung ei­nes Le­vo­nor­ges­trel-freisetzenden intrauterinen Systems hat keine Auswirkungen auf den Verlauf der zukünftigen Fertilität. Nach dem Entfernen des intrauterinen Systems erreichen Frauen wieder die gleiche Fertilität wie zuvor (siehe Abschnitt 5.1).

Schwangerschaft
Die Einlage von Kyleena während ei­ner Schwangerschaft ist kon­tra­in­di­ziert, siehe Abschnitt 4.3.

Kommt es während der Anwendung von Kyleena zu ei­ner Schwangerschaft, sollte das System so schnell wie möglich entfernt werden, da bei jedem in situ belassenen intrauterinen Kon­tra­zeptivum das Risiko ei­nes Abortes oder ei­ner Frühgeburt erhöht sein kann. Das Entfernen von Kyleena oder die Untersuchung des Uterus kann ebenfalls zu ei­nem spontanen Abort führen. Eine ektopische Schwangerschaft ist auszuschließen.

Falls seitens der Anwenderin der Wunsch nach Fortsetzung der Schwangerschaft be­steht und das System nicht entfernt werden kann, sollte über die Risiken und möglichen Konsequenzen ei­ner vorzeitigen Geburt für den Säugling informiert werden. Der Verlauf ei­ner solchen Schwangerschaft sollte engmaschig überwacht werden. Die Frau sollte angewiesen werden, alle Symptome ei­ner möglichen Schwangerschaftskomplikation, wie Bauchkrämpfe mit Fieber, zu berichten.

Deswei­te­ren kann aufgrund der intrauterinen Le­vo­nor­ges­trelexposition ein erhöhtes Risiko für das Auftreten virilisierender Effekte bei ei­nem weib­li­chen Fetus nicht ausgeschlossen werden. Es wurden einzelne Fälle von Maskulinisierung der ex­ternen Genitalien von weib­li­chen Feten nach ei­ner lokalen Le­vo­nor­ges­trelexposition durch ein eingesetztes levonorgestrelfreisetzendes intrauterines System während der Schwangerschaft berichtet.

Stillzeit
Im Allgemeinen scheint es keine schädliche Wirkung auf Wachstum oder Entwicklung ei­nes Säuglings zu geben, wenn 6 Wochen nach der Geburt eine rein Gestagen-haltige Verhütungsmethode zur Anwendung kommt. Ein Le­vo­nor­ges­trel-freisetzendes intrauterines System hat keinen Einfluss auf die Quantität oder Qualität der Muttermilch. Bei stillenden Müttern treten geringe Gestagenmengen (ca. 0,1% der Le­vo­nor­ges­treldosis) in die Muttermilch über.

Kyleena hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei den meisten Frauen kommt es nach der Insertion von Kyleena zu Ver­än­de­run­gen im Blutungsmuster. Die Häufigkeit von Amenorrhoe und von seltenen Blutungen nimmt mit der Zeit zu, während die Häufigkeit sowohl von längeren, unregelmäßigen als auch häufigen Blutungen abnimmt. In klinischen Studien wurden folgende Blutungsmuster be­ob­ach­tet:

Tabelle 3: In klinischen Studien unter Kyleena be­ob­ach­tete Blutungsmuster

*Probandinnen mit längerer Blutung kön­nen auch in ei­ner der anderen Kategorien (außer Amenorrhoe) aufgeführt sein.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
In der nachstehenden Tabelle sind die unter Kyleena berichteten Häufigkeiten unerwünschter Arzneimit­telwirkungen zusammengefasst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die Nebenwirkungen in absteigendem Schweregrad angegeben. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10),
Häufig (≥ 1/100, < 1/10),
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),
Sehr selten (< 1/10.000).

* In klinischen Studien mussten Ovarialzysten als Nebenwirkungen gemeldet werden, wenn es sich um ungewöhnliche, nichtfunktionelle Zysten handelte und/oder im Ultraschall ein Durchmesser > 3 cm ge­mes­sen wurde.
** Diese Häufigkeit basiert auf ei­ner groß angelegten, prospektiven, verglei­chenden, nicht-interventionellen Kohortenstudie bei Anwenderinnen ei­nes anderen Le­vo­nor­ges­trel-IUS und von Kup­fer-IUPs, die zeigte, dass das Stillen zum Zeitpunkt der Insertion und die Insertion in ei­nem Zeitraum von bis zu 36 Wochen nach ei­ner Geburt unabhängige Risikofak­toren für eine Perforation (siehe Abschnitt 4.4 unter „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung/Perforation“) darstellen. In den klinischen Studien mit Kyleena, in denen stillende Frauen ausgeschlossen waren, war die Häufigkeit von Perforation „selten“.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei der Anwendung ei­nes Le­vo­nor­ges­trel-haltigen IUS wurden Fälle von Über­emp­find­lich­keit einschließlich Ausschlag, Urtikaria und Angioödem berichtet.

Wird eine Frau während der Anwendung von Kyleena schwanger, ist hierbei die relative Wahrscheinlichkeit für eine ektopische Schwangerschaft erhöht (siehe Abschnitt 4.4, „Ektopische Schwangerschaft“).

Die Rückholfäden kön­nen beim Geschlechtsverkehr vom Partner gespürt werden.

Die folgenden unerwünschten Arzneimit­telwirkungen wurden in Verbindung mit dem Insertionsverfahren oder dem Entfernen von Kyleena berichtet:

• Schmerzen oder Blutung während der Maßnahme,

• durch die Insertion bedingte vasovagale Reaktion mit Schwindel oder Synkope.

Die Maßnahme kann bei Epileptikerinnen einen Krampfanfall hervorrufen.

Nach der Insertion von IUSs wurden Fälle ei­ner Sepsis (einschließlich ei­ner Sepsis mit Streptokokken der Grup­pe A) berichtet (siehe Abschnitt 4.4 „Infektionen des kleinen Beckens“).

Kinder und Jugendliche
Es wird angenommen, dass das Sicherheitsprofil von Kyleena bei Jugendlichen unter 18 Jahren mit dem Sicherheitsprofil bei Anwenderinnen über 18  Jahren übereinstimmt. Zu Daten zur Sicherheit bei Adoleszentinnen siehe Abschnitt  5.1.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Nicht zutreffend.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Plastik-IUP mit Gestagen, ATC-Code: G02BA03

Pharmakodynamische Wirkungen
Kyleena hat haupt­säch­lich lokale Gestagen-Wirkungen im Cavum uteri.

Die hohe Le­vo­nor­ges­trel-Kon­zen­tra­tion im Endometri­um führt zu ei­ner Herunterregulation der endometrialen Es­tro­gen- und Pro­ges­te­ron-Re­zep­tor­en. Das Endometri­um wird dem zirkulierenden Es­tra­diol ge­genüber relativ unempfindlich und es wird eine starke antiproliferative Wirkung be­ob­ach­tet. Während der Anwendung werden morphologische Ver­än­de­run­gen des Endometri­ums und eine schwache lokale Fremdkörperreaktion be­ob­ach­tet. Die Verdickung des Zervixschleims verhindert die Passage von Spermien durch den Zervikalkanal. Das lokale Milieu im Uterus und in den Tuben hemmt die Mobilität und Funktion der Spermien und verhindert dadurch die Befruchtung. In klinischen Studien mit Kyleena wurde bei der Mehrzahl der untersuchten Probandinnen eine Ovulation be­ob­ach­tet. Belege für eine Ovulation wurden im ersten Jahr bei 23 von 26 Frauen, im zweiten Jahr bei 19 von 20 Frauen und im dritten Jahr bei allen 16 Frauen gefunden. Im vierten Jahr wurde die Evidenz für eine Ovulation bei der einzigen Frau be­ob­ach­tet, die in der Probandinnen-Grup­pe geblieben war, im fünften Jahr verblieb keine Frau mehr in der Probandinnen-Grup­pe.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die kontrazeptive Wirk­samkeit von Kyleena wurde in ei­ner klinischen Studie mit 1.452 Frauen im Alter von 18‑35 Jahren einschließlich 39,5 % (574) nulliparen Frauen, von denen 84 % (482) nulligravide Kyleena-Anwenderinnen waren, untersucht. Der 1-Jahres-Pearl-Index betrug 0,16 (95%-Konfidenzintervall 0,02 - 0,58) und der 5-Jahres-Pearl-Index lag bei 0,29 (95%-Konfidenzintervall 0,16‑0,50). Die Versagerquote betrug nach ei­nem Jahr näherungsweise 0,2%, die kumulative Versagerquote lag nach 5 Jahren bei näherungsweise 1,4%. Die Versagerquote umfasst auch Schwangerschaften, die nach nicht erkannten Expulsionen und Perforationen auftraten. Die Anwendung ei­nes Le­vo­nor­ges­trel-freisetzenden intrauterinen Systems hat keine Auswirkungen auf den Verlauf der zukünftigen Fertilität. In ei­ner 5-Jahres Studie mit Kyleena wurden 116 von 163 (71,2%) Frauen mit Kinderwunsch innerhalb von 12 Monaten nach dem Entfernen des Systems schwanger.

Das Sicherheitsprofil mit ei­nem anderen nied­ri­ger dosierten Le­vo­nor­ges­trel-IUS wurde in ei­ner Studie an 304  Jugendlichen untersucht und war mit dem bei Erwachsenen übereinstimmend. Es wird erwartet, dass die Wirk­samkeit von Kyleena bei Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren und bei Anwenderinnen im Alter von 18 Jahren und älter gleich ist.

Die Ver­än­de­run­gen im Blutungsverhalten unter Kyleena beruhen auf der direkten Wirkung von Le­vo­nor­ges­trel auf das Endometri­um und korrelieren nicht zwangsläufig mit dem ovariellen Zyklus. Es gibt keine klaren Unterschiede hinsichtlich der Fol­li­kel­ent­wicklung, Ovulation oder Es­tra­diol- und Pro­ges­te­ronpro­duktion bei Frauen mit unterschiedlichem Blutungsverhalten. Im Zuge der Hemmung der Endometri­umproliferation kann es zunächst zu ver­mehrten Schmierblutungen während der ersten Anwendungsmonate kommen. Danach bewirkt die starke Suppression des Endometri­ums eine Abnahme der Dauer und Stär­ke der Mens­tru­a­tionsblutung während der Anwendung von Kyleena. Schwache Blutungen gehen häufig in eine Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe über. Die Funktion der Ovarien bleibt erhalten und die Es­tra­diolspiegel unbeeinflusst, auch bei amenorrhoischen Kyleena-Anwenderinnen.

Le­vo­nor­ges­trel wird lokal in das Cavum uteri freigesetzt. Die in vivo Freisetzungskurve ist durch einen initial steilen Abfall charakterisiert, der zunehmend nachlässt und zu geringen Änderungen nach ei­nem Jahr bis zum Ende des vorgesehenen 5-jährigen Anwendungszeitraum führt. Tabelle 4 enthält die geschätzten Abgaberaten in vivo zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten.

Tabelle 4: Geschätzte Abgaberaten in vivo auf der Grundlage von Restgehaltdaten ex vivo

Resorption
Nach der Insertion wird Le­vo­nor­ges­trel vom IUS unverzüglich in das Cavum uteri freigesetzt. Mehr als 90 % des freigesetzten Le­vo­nor­ges­trels ist systemisch verfügbar. Die maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Le­vo­nor­ges­trel werden innerhalb von zwei Wochen nach der Insertion von Kyleena erreicht. Sieben Tage nach der Insertion wurde eine mittlere Le­vo­nor­ges­trel-Kon­zen­tra­tion von 162 pg/ml (5. Perzentil: 81 pg/ml - 95. Perzentil: 308 pg/ml) ermit­telt. Danach nehmen die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Le­vo­nor­ges­trel allmählich ab und erreichen nach 3 Jahren eine mittlere Kon­zen­tra­tion von 91 pg/ml (5. Perzentil: 47 pg/ml - 95. Perzentil: 170 pg/ml) und 83,1 pg/ml (5. Perzentil: 45 pg/ml - 95. Perzentil: 153 pg/ml) nach 5 Jahren. Bei der Anwendung ei­nes Le­vo­nor­ges­trel-freisetzenden intrauterinen Systems führt die hohe lokale Wirkstoffexposition im Cavum uteri zu ei­nem hohen Kon­zen­tra­tionsgradienten zwischen Endometri­um und Myometri­um (Gradient zwischen Endometri­um und Myometri­um > 100‑fach) und zu nied­rigen Le­vo­nor­ges­trel-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum (Gradient zwischen Endometri­um und Serum > 1.000‑fach).

Verteilung
Le­vo­nor­ges­trel wird unspezifisch von Se­rum­al­bu­min und spezifisch von SHBG ge­bun­den. Weni­ger als 2% des zirkulierenden Le­vo­nor­ges­trels liegen als unge­bun­denes Steroid vor. Le­vo­nor­ges­trel bindet mit hoher Affinität an SHBG. Dement­sprechend haben Änderungen der SHBG-Kon­zen­tra­tion im Serum einen Anstieg (bei hö­he­ren SHBG-Kon­zen­tra­tio­nen) oder eine Abnahme (bei nied­ri­geren SHBG-Kon­zen­tra­tio­nen) des Gesamtserumgehalts von Le­vo­nor­ges­trel zur Folge. Innerhalb der ersten 3 Monate nach Insertion von Kyleena nahm die SHBG-Kon­zen­tra­tion um ca. 30% ab und blieb danach relativ stabil über die 5-jährige Anwendungsdauer. Das durchschnittliche scheinbare Verteilungsvolumen von Le­vo­nor­ges­trel beträgt ungefähr 106 l.

Biotransformation
Le­vo­nor­ges­trel wird in erheblichem Maß metabolisiert. Die wichtigsten Metabolisierungswege sind Reduktion der Δ4-3-Oxo-Grup­pe und Hy­dro­xylierungen an den Positionen 2α, 1β und 16β, gefolgt von Konjugation. CYP3A4 ist das wichtigste Enzym im oxidativen Stoffwechsel von Le­vo­nor­ges­trel. Die verfügbaren in-vitro-Daten deuten darauf hin, dass CYP-vermit­telte Biotransformationsreaktionen für Le­vo­nor­ges­trel von untergeordneter Bedeutung sind, im Vergleich zu Reduktion und Konjugation.

Elimination
Die Gesamtplasmaclearance von Le­vo­nor­ges­trel beträgt ungefähr 1,0 ml/min/kg. Le­vo­nor­ges­trel wird nur in sehr geringen Men­gen in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten werden über Faeces und Urin mit ei­nem Exkretionsverhältnis von ungefähr 1 ausgeschieden. Die Ausscheidungshalbwertszeit beträgt ungefähr 1 Tag.

Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Le­vo­nor­ges­trel ist von der SHBG-Kon­zen­tra­tion abhängig, die ihrerseits durch Es­tro­gene und An­dro­gene beeinflusst wird. Eine Abnahme der SHBG-Kon­zen­tra­tion zieht eine Abnahme der Gesamt-Se­rum­kon­zen­tra­tion von Le­vo­nor­ges­trel nach sich. Dies deutet auf eine nicht-lineare Pharmakokinetik von Le­vo­nor­ges­trel in Bezug auf die Zeit hin. Aufgrund der überwiegend lokalen Wirkung von Kyleena ist kein Einfluss auf die Wirk­samkeit von Kyleena zu erwarten.

Kinder und Jugendliche
In ei­ner einjährigen Phase-III-Studie mit weib­li­chen Jugendlichen nach der ersten Mens­tru­a­tion (mittleres Alter 16,2, zwischen 12 und 18 Jahren) mit ei­nem nied­ri­ger dosierten Le­vo­nor­ges­trel–IUS zeigte die pharmakokinetische Analyse von 283 Jugendlichen et­was hö­he­re Le­vo­nor­ges­trel-Se­rum­kon­zen­tra­tionen (ca. 10%) bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen. Dies korreliert mit dem üblicherweise nied­ri­geren Körpergewicht von Adoleszentinnen. Der geschätzte Bereich für Adoleszentinnen liegt dabei jedoch innerhalb des geschätzten Bereichs für Erwachsene und zeigt damit große Ähnlichkeit.

Für Kyleena werden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Jugendlichen und Erwachsenen erwartet.

Ethnische Unterschiede
Eine dreijährige Phase-III-Studie im asi­atisch-pazifischen Raum (93% asi­atische Frauen, 7% andere Ethnien) wurde mit ei­nem anderen nied­ri­ger dosierten Le­vo­nor­ges­trel-IUS durchgeführt. Ein Vergleich der pharmakokinetischen Eigenschaften von Le­vo­nor­ges­trel bei der asi­atischen Bevölkerung in dieser Studie mit der kaukasischen Bevölkerung in ei­ner anderen Phase-III-Studie zeigte keinen klinisch relevanten Unterschied in der systemischen Exposition und anderen pharmakokinetischen Parametern. Darüber hinaus war die tägliche Freisetzungsrate des Le­vo­nor­ges­trel enthaltenden IUS in beiden Populationen gleich.
Es werden keine pharmakokinetischen Unterschiede bei Frauen verschiedener Ethnien mit Kyleena erwartet.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Pharmakokinetik und Toxizität einschließlich Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential von Le­vo­nor­ges­trel lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Studien an Affen, denen intrauterin ein Le­vo­nor­ges­trel-freisetzendes Hormonreservoir über die Dauer von 9 bis 12 Monaten eingesetzt wurde, bestätigten eine lokale pharmakologische Wirkung mit guter lokaler Verträglichkeit ohne Zeichen ei­ner systemischen Toxizität. Bei Ka­nin­chen wurde nach der intrauterinen Anwendung von Le­vo­nor­ges­trel keine Embryotoxizität be­ob­ach­tet.
Untersuchungen zur Unbedenklichkeit der Elas­to­merkomponenten des Hormonreservoirs, der Poly­ethy­len- und Polypropylenmaterialien des Arzneimit­tels, als auch des Sil­berrings und der Kombination aus Elas­to­mer und Le­vo­nor­ges­trel zeigten, basierend sowohl auf der Beurteilung der Gentoxikologie in Standardtestsystemen in vitro und in vivo als auch auf Biokompatibilitätstests an Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Ka­nin­chen und in in vitro-Testsystemen, keine Bioinkompatibilität.

Umweltrisikobewertung (ERA)
Umweltrisikobewertungsstudien haben gezeigt, dass Le­vo­nor­ges­trel ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen kann (siehe Abschnitt 6.6).

Matrix:
Poly­di­me­thyl­sil­o­xan, quer­ver­netzt

Mem­bran
Poly­di­me­thyl­sil­o­xan, quer­ver­netzt (enthält 30-40% hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid)

T-Körper:
Poly­ethy­len (enthält 20-24% Ba­ri­um­sul­fat)

Faden:
Polypropylen (enthält ≤ 0,5% Ciaftalan-Kup­fer)

Sil­ber (Profil 0,5 x 0,8 mm)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Das Arzneimit­tel ist einzeln in eine thermogeformte Blisterpackung (PETG) mit abziehbarem Deckel (PE) verpackt.
Packungsgrößen: 1 x 1 Wirk­stoff­frei­set­zungs­sys­tem und Bündelpackung 5 x 1 Wirk­stoff­frei­set­zungs­sys­tem

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

Das Arzneimit­tel wird in ei­ner ste­rilen Verpackung geliefert, die erst zum Zeitpunkt der Insertion geöffnet werden sollte. Jedes System ist mit aseptischen Vorsichtsmaßnahmen zu handhaben. Falls die Versiegelung des ste­rilen Umschlags aufgebrochen ist, ist das darin liegende System ent­sprechend den nationalen Anforderungen an die Handhabung biogefährlichen Abfalls zu beseitigen. Entsprechend sind eine entfernte Kyleena und ein benutzter Inserter auf dieselbe Weise zu beseitigen.

Das System muss unter aseptischen Bedingungen von ei­ner Ärztin/ei­nem Arzt eingelegt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Dieses Arzneimit­tel kann eine Gefahr für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).