Maviret^® 50 mg/20 mg überzogenes Granulat im Beutel

Maviret über­zo­ge­nes Granulat wird bei Kindern im Alter von 3 Jahren und älter zur Be­handlung der aku­ten und chronischen He­pa­ti­tis‑C‑Vi­rus (HCV)‑Infektion an­ge­wendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die Be­handlung mit Maviret sollte von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung von Patienten mit ei­ner HCV‑Infektion eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Kinder im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren und mit ei­nem Körpergewicht von 12 kg bis unter 45 kg
Die empfohlene Be­hand­lungs­dauer für Maviret bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und ei­ner kompensierten Le­bererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 3 zeigt die Anzahl der Beutel und die gewichtsabhängige Do­sis für Kinder. Der Inhalt der Beutel sollte einmal täglich zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Empfohlene Be­hand­lungs­dauer für Maviret bei therapienaiven Patienten^a

1. Patienten, die für die aktuelle Infektion keine Be­handlung erhalten haben

Tabelle 2: Empfohlene Be­hand­lungs­dauer für Maviret bei Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit peg-IFN + Ri­ba­vi­rin +/- So­fos­bu­vir oder mit So­fos­bu­vir + Ri­ba­vi­rin versagt hat^a

1. Patienten, bei denen die Be­handlung der aktuellen Infektion fehlgeschlagen ist

Für Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit ei­nem NS3/4A‑ und/oder ei­nem NS5A‑In­hi­bi­tor versagt hat, siehe Abschnitt 4.4.

Tabelle 3: Empfohlene Do­sis für Kinder im Alter von 3 bis unter 12 Jahren

Für Kinder mit ei­nem Körpergewicht von 45 kg oder mehr sollte die Erwachsenendosis der Maviret-Ta­blet­ten an­ge­wendet werden. Dosierungshinweise sind der Fachinformation zu Maviret-Film­ta­blet­ten zu entnehmen.

Versäumte Einnahme
Wird die Einnahme ei­ner Do­sis von Maviret versäumt, kann die verordnete Do­sis innerhalb von 18 Stunden nach dem eigentlichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden. Sind mehr als 18 Stunden seit der üblichen Einnahmezeit von Maviret vergangen, sollte die versäumte Do­sis nicht eingenommen werden und der Patient sollte die nächste Do­sis gemäß dem üblichen Dosierungsschema einnehmen. Patienten sollten angewiesen werden, keine doppelte Do­sis einzunehmen.

Tritt innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme Erbrechen auf, sollte eine wei­te­re Do­sis von Maviret eingenommen werden. Tritt nach mehr als 3 Stunden nach der Einnahme Erbrechen auf, so ist eine wei­te­re Do­sis von Maviret nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit jeglichem Grad ei­ner Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialysepatienten, ist keine Dosis­an­pas­sung von Maviret erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosis­an­pas­sung von Maviret erforderlich. Maviret wird bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh B) nicht empfohlen und ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh C) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Le­ber- oder nierentransplantierte Patienten
Eine 12-wöchige Be­hand­lungs­dauer für leber- oder nierentransplantierte Patienten mit oder ohne Zirrhose wurde untersucht und wird empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Eine 16‑wöchige Be­hand­lungs­dauer sollte bei Genotyp‑3-infizierten Patienten mit ei­ner Vorbehandlung mit peg‑IFN + Ri­ba­vi­rin +/- So­fos­bu­vir oder mit So­fos­bu­vir + Ri­ba­vi­rin in Betracht gezogen werden.

Patienten mit HIV‑1-Koinfektion
Folgen Sie den Dosierungsempfehlungen in den Tabellen 1 und 2. Hinsichtlich der Dosierungsempfehlungen mit antiviralen Wirk­stof­fen ge­gen HIV, siehe Abschnitt 4.5.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Maviret bei Kindern unter 3 Jahren oder mit ei­nem Körpergewicht von unter 12 kg sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Kinder, die 45 kg oder mehr wiegen, sollten die Ta­blet­ten einnehmen. Da die Formulierungen ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil aufweisen, sind die Ta­blet­ten und das überzogene Granulat nicht austauschbar. Daher ist ein vollständiger Be­handlungszyklus mit derselben Formulierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

• Die Patienten sind anzuweisen, die empfohlene Do­sis Maviret einmal täglich mit ei­ner Mahlzeit einzunehmen.

• Das Granulat für die gesamte Tagesdosis (der gesamte Inhalt der erforderlichen Anzahl Beutel, rosafarbenes und gel­bes Granulat) wird auf eine kleine Men­ge ei­nes weichen Nahrungsmit­tels mit nied­rigem Was­sergehalt gestreut, das an ei­nem Löffel haften bleibt und ohne Kauen geschluckt werden kann (z. B. Erdnussbutter, Nuss-Nougat-Creme, Frischkäse, dicke Marmelade oder griechischer Joghurt).

• Flüssigkeiten oder Lebensmittel, die vom Löffel tropfen oder gleiten könnten, sollten nicht verwendet werden, da sich das Arzneimittel sonst schnell auflöst und weni­ger wirksam werden kann.

• Die Mi­schung aus Nahrungsmittel und Granulat ist umgehend zu schlucken; das Granulat darf nicht zerdrückt oder gekaut werden.

• Maviret-Granulat darf nicht über en­te­ra­le Ernährungssonden verabreicht werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Ata­za­na­vir enthaltenden Arzneimitteln, Ator­va­sta­tin, Sim­va­sta­tin, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln, starken P‑gp‑ und CYP3A‑Induktoren (z. B. Rifam­pi­cin, Car­bama­ze­pin, Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum), Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin und Pri­mi­don) (siehe Abschnitt 4.5).

Reaktivierung des He­pa­ti­tis‑B-Vi­rus

Während oder nach der Be­handlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirk­stof­fen wurden Fälle ei­ner He­pa­ti­tis‑B-Vi­rus(HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich. Alle Patienten sollten vor dem Beginn der Be­handlung auf eine vorliegende HBV-Infektion untersucht werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko ei­ner HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Le­berfunktionsstörung

Es wird nicht empfohlen, Maviret bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh B) anzuwenden. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh C) ist Maviret kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit ei­nem NS5A- und/oder ei­nem NS3/4A-In­hi­bi­tor versagt hat

In den Studien MAGELLAN‑1 und B16‑439 wurden Genotyp‑1-infizierte (und eine sehr begrenzte Anzahl an Genotyp‑4-infizierten) Patienten mit ei­nem vo­raus­ge­gan­ge­nen Versagen unter ei­nem Therapieregime untersucht, das eine Resistenz ge­genüber Glecaprevir/Pibrentasvir verursacht haben könnte (Abschnitt 5.1). Das Risiko ei­nes Versagens war erwartungsgemäß bei denen am höchsten, die mit beiden Klassen vorbehandelt waren. Ein Resistenzalgorithmus, der das Risiko ei­nes Versagens auf der Ba­sis der Baseline-Resistenzen vorhersagen kann, ist nicht bekannt. Im Allgemeinen wurde eine Akkumulation von Resistenzen ge­gen beide Klassen bei Patienten festgestellt, die bei ei­ner erneuten Therapie mit Glecaprevir/Pibrentasvir in der MAGELLAN‑1-Studie versagt hatten. Es gibt keine Daten zur Re‑Therapie von Patienten mit den Genotypen 2, 3, 5 oder 6. Maviret wird für eine Re‑Therapie von Patienten, die mit NS3/4A- und/oder mit NS5A-In­hi­bi­toren vorbehandelt sind, nicht empfohlen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Bei ver­schie­de­nen Arzneimitteln wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen, wie in Abschnitt 4.5 dargestellt.

Anwendung bei Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung ei­ner direkt wirkenden antiviralen (DAA) Be­handlung ge­gen das He­pa­ti­tis‑C-Vi­rus (HCV) zu ei­ner verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu ei­ner symptomatischen Hypo­gly­kä­mie kommen. Zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie – insbesondere in den ersten 3 Monaten – ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Arzneimittel vorzunehmen. Der für die Diabetes-Be­handlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitung ei­ner direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Lac­to­se

Maviret-Granulat enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Pro­py­len­gly­col

Jeder Beutel dieses Arzneimit­tels enthält 4 mg Pro­py­len­gly­col.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Beutel. Das heißt, es ist nahezu „natri­umfrei“.

Möglichkeit, dass Maviret andere Arzneimittel beeinflusst

Glecaprevir und Pibrentasvir sind In­hi­bi­toren des P‑Gly­co­pro­teins (P‑gp), des Breast Cancer Resistance Pro­te­ins (BCRP) und des Organo-Anion-Transporters (Organic Anion Transporting Poly­pep­tide, OATP) 1B1/3. Die gleichzeitige Anwendung mit Maviret kann die Plasmakon­zentration von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von P‑gp (z. B. Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, Di­go­xin), BCRP (z. B. Ro­su­va­sta­tin) oder OATP1B1/3 (z. B. Ator­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin, Pra­va­sta­tin, Ro­su­va­sta­tin, Sim­va­sta­tin) sind. Für spezifische Empfehlungen hinsichtlich der Wechselwirkungen mit sensitiven Substraten von P‑gp, BCRP, OATP1B1/3, siehe Tabelle 4. Bei anderen P‑gp‑, BCRP‑ oder OATP1B1/3-Substraten kann eine Dosis­an­pas­sung notwendig sein.

Glecaprevir und Pibrentasvir sind in vivo schwache In­hi­bi­toren des Cytochroms P450 (CYP) 3A und der Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Maviret wurden für sensitive Substrate von CYP3A (Mi­da­zo­lam, Fe­lo­di­pin) oder UGT1A1 (Ral­te­gra­vir) keine klinisch signifikanten Erhöhungen der Exposition be­ob­ach­tet.

Glecaprevir und Pibrentasvir inhibieren beide in vitro den Salztransporter BSEP (Bile Salt Export Pump).

Eine signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K wird nicht erwartet.

Mit Vi­ta­min-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da sich die Le­berfunktion während der Be­handlung mit Maviret ändern kann, wird eine engmaschige Überwachung des INR-Wertes (In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio, INR) empfohlen.

Möglichkeit, dass andere Arzneimittel Maviret beeinflussen

Anwendung mit starken P-gp-/CYP3A-Induktoren
Arzneimittel, die starke P‑gp‑ und CYP3A-Induktoren sind (z. B. Rifam­pi­cin, Car­bama­ze­pin, Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum), Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin und Pri­mi­don), können die Plasmakon­zentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant ernied­rigen und zu ei­nem verringerten therapeutischen Effekt von Maviret oder dem Verlust des virologischen Ansprechens führen. Die gleichzeitige Anwendung der­ar­ti­ger Arzneimittel mit Maviret ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die mit­telstarke P‑gp‑ und CYP3A-Induktoren sind (z. B. Ox­car­ba­ze­pin, Eslicarbazepin, Lumacaftor, Cri­zo­ti­nib), können die Plasmakon­zentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir verringern. Die gleichzeitige Anwendung mit mit­telstarken Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.).

Glecaprevir und Pibrentasvir sind Substrate der Effluxtransporter P‑gp und/oder BCRP. Glecaprevir ist zusätzlich ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/3. Die gleichzeitige Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die P‑gp und BCRP inhibieren (z. B. Ci­clo­spo­rin, Co­bi­cis­tat, Dro­ne­da­ron, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Ri­to­na­vir), kann die Elimination von Glecaprevir und Pibrentasvir verlangsamen und dadurch die Plasmaexposition der antiviralen Wirkstoffe erhöhen. Arzneimittel, die OATP1B1/3 hemmen (z. B. El­vi­te­gra­vir, Ci­clo­spo­rin, Da­ru­na­vir, Lo­pi­na­vir), erhöhen die systemische Kon­zen­tra­tion von Glecaprevir.

Bekannte und andere mögliche Arzneimittelwechselwirkungen

In Tabelle 4 wird die Wirkung des Mittelwertverhältnisses der kleinsten Quadrate (Least-Squares Means Ratio, 90 %-Konfidenzintervall) auf die Kon­zen­tra­tion von Maviret sowie eini­ger gebräuchlicher Begleitmedikationen dargestellt. Die Richtung des Pfeils zeigt die Richtung der Veränderung der Exposition (C_max, AUC und C_min) von Glecaprevir, Pibrentasvir und der Begleitmedikation an: ↑ = Erhöhung (um mehr als 25 %), ↓ = Senkung (um mehr als 20 %), ↔ = keine Veränderung (gleich oder Senkung um weni­ger als 20 % oder Erhöhung um weni­ger als 25 %). Dies ist keine abschließende Liste. Alle Interaktionsstudien wurden bei Erwachsenen durchgeführt.

Tabelle 4: Wechselwirkungen zwischen Maviret und anderen Arzneimitteln

DAA = direkt wirkender antiviraler Wirkstoff
a. Die Wirkung von Rifam­pi­cin auf Glecaprevir und Pibrentasvir 24 Stunden nach der letzten Rifam­pi­cin-Do­sis.
b. Es wird die Wirkung von Ata­za­na­vir und Ri­to­na­vir auf die erste Do­sis Glecaprevir und Pibrentasvir berichtet.
c. HCV-infizierte Transplantatempfänger, die eine mediane Ci­clo­spo­rin-Do­sis von 100 mg pro Tag erhielten, hatten eine 2,4‑fach höhere Glecaprevir-Exposition als jene, die kein Ci­clo­spo­rin erhielten.

Weitere Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden mit den folgenden Arzneimitteln durchgeführt und zeigten keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Maviret: Aba­ca­vir, Am­lo­di­pin, Bu­pre­nor­phin, Koffein, Dextro­methor­phan, Do­lu­te­gra­vir, Em­tri­ci­ta­bin, Fe­lo­di­pin, La­mi­vu­din, La­mo­tri­gin, Methadon, Mi­da­zo­lam, Na­lo­xon, Norethindron oder andere Kon­tra­zep­ti­va mit Progestin als alleinigen Wirkstoff, Ril­pi­vi­rin, Te­no­fo­vir­ala­fenamid und Tolbutamid.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen (weni­ger als 300 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) mit der Anwendung von Glecaprevir oder Pibrentasvir bei Schwangeren vor.

Studien mit Glecaprevir oder Pibrentasvir an Ratten/Mäusen weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Effekte in Bezug auf die Reproduktion hin. Bei Ka­nin­chen wurde unter Glecaprevir maternale Toxizität, die mit ei­nem Verlust des Embryos/Fötus assoziiert ist, be­ob­ach­tet. Aufgrund dieser maternalen Toxizität kann die em­bryo-fötale Toxizität von Glecaprevir bei klinischen Expositionen in dieser Spezies nicht beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen wird die Anwendung von Maviret in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glecaprevir oder Pibrentasvir in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten an Tieren haben gezeigt, dass Glecaprevir und Pibrentasvir in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss abgewogen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Maviret verzichtet werden soll/die Be­handlung mit Maviret zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Glecaprevir und/oder Pibrentasvir auf die Fertilität beim Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen bei hö­he­ren Expositionen als den hu­manen therapeutischen Expositionen keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen von Glecaprevir oder Pibrentasvir auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Maviret hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In gepoolten klinischen Phase‑II‑ und Phase‑III-Studien mit erwachsenen Studienteilnehmenden, die Maviret bei ei­ner chronischen HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 erhielten, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 10 %) Kopf­schmerzen und Fatigue. Weni­ger als 0,1 % der Studienteilnehmenden, die mit Maviret behandelt wurden, hatten schwerwiegende Nebenwirkungen (transitorische ischämische Attacke). Der An­teil an Studienteilnehmenden, die die Be­handlung mit Maviret aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abbrachen, betrug 0,1 %.

In ei­ner klinischen Phase-IIIb-Studie mit erwachsenen Studienteilnehmenden, die Maviret zur Be­handlung ei­ner aku­ten HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3 oder 4 erhielten, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 2 %) Fatigue, Asthenie und Kopf­schmerzen, die je­weils bei weni­ger als 4 % der Studienteilnehmenden auftraten. Kei­ner der mit Maviret behandelten Studienteilnehmenden hatte eine schwere Nebenwirkung; bei kei­nem Studienteilnehmenden wurde die Be­handlung wegen ei­ner Nebenwirkung abgebrochen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Zulassungsstudien der Phase II und III bei chronisch HCV‑infizierten Erwachsenen mit oder ohne Zirrhose be­ob­ach­tet, die über 8, 12 oder 16 Wochen, bzw. nach Markteinführung, mit Maviret behandelt wurden. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt (Tabelle 5). Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die für Maviret identifiziert wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Chronische HCV-Infektion

Nebenwirkungen bei Studienteilnehmenden mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich dialysepflichtiger Studienteilnehmender

Die Sicherheit von Maviret bei Studienteilnehmenden mit ei­ner chronischen Nierenerkrankung (einschließlich Dialysepatienten) und ei­ner chronischen HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mit kompensierter Le­bererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei Erwachsenen in EXPEDITION‑4 (n = 104) und in EXPEDITION‑5 (n = 101) untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Studienteilnehmenden mit schwerer Nierenfunktionsstörung waren Pruritus (17 %) und Fatigue (12 %) in EXPEDITION‑4 und Pruritus (14,9 %) in EXPEDITION‑5.

Nebenwirkungen bei Studienteilnehmenden mit Le­ber‑ oder Nie­ren­trans­plan­tat

Die Sicherheit von Maviret wurde bei 100 erwachsenen Le­ber‑ oder Nie­ren­trans­plan­tatempfängern mit ei­ner chronischen HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 ohne Zirrhose untersucht (MAGELLAN‑2). Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Transplantatempfängern war vergleichbar mit dem der Studienteilnehmenden in den Phase‑II‑ und ‑III‑Studien. Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Studienteilnehmenden, die mit Maviret über 12 Wochen behandelt wurden, be­ob­ach­tet wurden, waren Kopf­schmerzen (17 %), Fatigue (16 %), Übelkeit (8 %) und Pruritus (7 %).

Sicherheit bei HCV/HIV‑1‑koinfizierten Studienteilnehmenden

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei HCV/HIV‑1‑koinfizierten erwachsenen Studienteilnehmenden (ENDURANCE‑1 und EXPEDITION‑2) war mit dem der HCV‑monoinfizierten erwachsenen Studienteilnehmenden vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Maviret bei HCV-GT1–6-infizierten Jugendlichen basiert auf Daten aus ei­ner offenen Phase‑II‑/III-Studie mit 47 Studienteilnehmenden im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die mit Maviret-Ta­blet­ten über 8 oder 16 Wochen behandelt wurden (DORA Teil 1). Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen aus klinischen Studien mit Maviret bei Erwachsenen.

Die Sicherheit von Maviret bei HCV‑GT1–6-infizierten Kindern im Alter von 3 bis unter 12 Jahren basiert auf Daten aus ei­ner offenen Phase‑II‑/III‑Studie mit 80 Studienteilnehmenden im Alter von 3 bis < 12 Jahren, die mit Maviret-Granulat in ei­ner vom Körpergewicht abhängigen Dosierung über 8, 12 oder 16 Wochen behandelt wurden (DORA Teil 2). Das Muster der Nebenwirkungen war vergleichbar mit dem aus klinischen Studien mit Maviret-Film­ta­blet­ten bei Jugendlichen und Erwachsenen. Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen traten bei pädiatrischen Studienteilnehmenden et­was häufiger auf als bei Jugendlichen (Nebenwirkungen: 3,8 % vs. 0 %, 3,8 % vs. 0 % bzw. 7,5 % vs. 2,1 %).

Bilirubinanstieg im Serum

Bei 1,3 % der Studienteilnehmenden wurden Anstiege des Gesamtbilirubins von mindestens 2‑fach über dem oberen normalen Grenzwert (Upper Limit of Normal, ULN) be­ob­ach­tet aufgrund ei­ner Glecaprevir-vermittelten Inhibition der Bilirubintransporter und des Bilirubinmetabolismus. Anstiege des Bilirubins waren asymptomatisch, vorübergehend und traten typischerweise früh während der Be­handlung auf. Anstiege des Bilirubins waren überwiegend indirekt und nicht assoziiert mit ei­nem Anstieg der ALT‑Werte. Direkte Hyperbilirubinämie wurde bei 0,3 % der Studienteilnehmenden berichtet.

Akute HCV-Infektion

Insgesamt war das be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil bei mit Maviret behandelten Studienteilnehmenden mit aku­ter HCV-Infektion mit dem be­ob­ach­teten Sicherheitsprofil bei Studienteilnehmenden mit chronischer HCV-Infektion konsistent. Es wurden keine neuen Sicherheitsbefunde identifiziert.

Sicherheit bei HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmenden

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei erwachsenen Studienteilnehmenden mit HCV/HIV-1-Koinfektion war vergleichbar mit dem be­ob­ach­teten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Probanden mit HCV-Mo­noinfektion.

Le­berwerte

Erhöhungen des Gesamtbilirubins von mehr als dem 1,5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) wurden bei 5,3 % der mit Maviret behandelten erwachsenen Studienteilnehmenden be­ob­ach­tet. Bei erwachsenen Studienteilnehmenden mit ei­nem Bilirubinanstieg traten keine gleichzeitigen Anstiege von ALT oder AST oder Anzeichen ei­ner Le­berdekompensation oder ei­nes Le­berversagens auf, und diese Laborbefunde führten nicht zum Abbruch der Be­handlung. Alle Probanden mit ei­nem Ausgangs-ALT-Wert von mehr als dem 3-Fachen der ULN verbesserten sich bis zum letzten Be­handlungsbesuch ge­genüber dem Ausgangswert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Die höchste dokumentierte Do­sis, die gesunden Freiwilligen gegeben wurde, betrug für Glecaprevir 1 200 mg einmal täglich über 7 Tage und für Pibrentasvir 600 mg einmal täglich über 10 Tage. Asymptomatische ALT‑Anstiege im Serum (> 5 x ULN) wurden bei 1 von 70 gesunden Studienteilnehmenden nach mehr­facher Dosierung von Glecaprevir (700 mg oder 800 mg) bei einmal täglicher Einnahme für ≥ 7 Tage be­ob­ach­tet. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient auf alle Anzeichen und Symptome von Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Eine geeignete Symptombehandlung muss umgehend begonnen werden. Glecaprevir und Pibrentasvir werden durch Hämodialyse nicht signifikant aus dem Körper entfernt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; direkt wirkende antivirale Mittel, ATC‑Code: J05AP57

Wirkmechanismus

Bei Maviret handelt es sich um eine Fixdosiskombination aus zwei pangenotypischen, direkt wirkenden antiviralen Wirk­stof­fen, Glecaprevir (NS3/4A‑Pro­te­aseinhibitor) und Pibrentasvir (NS5A‑In­hi­bi­tor), die an mehreren Stufen des HCV‑Lebenszyklus angreifen.

Glecaprevir
Glecaprevir ist ein pangenotypischer In­hi­bi­tor der HCV‑NS3/4A-Pro­te­ase, die für die proteolytische Spaltung des HCV‑codierten Polyproteins (in reife Formen der NS3‑, NS4A‑, NS4B‑, NS5A‑ und NS5B‑Pro­te­ine) erforderlich und für die Vi­rusreplikation von entscheidender Bedeutung ist.

Pibrentasvir
Pibrentasvir ist ein pangenotypischer In­hi­bi­tor von HCV‑NS5A, das für die virale RNA‑Replikation und den Aufbau von Virionen notwendig ist. Der Wirkmechanismus von Pibrentasvir wurde anhand der antiviralen Aktivität in Zellkulturen und Mapping-Studien zur Arzneimittelresistenz charakterisiert.

Antivirale Aktivität

Die EC₅₀‑Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir ge­gen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS3 oder NS5A aus Laborstämmen codieren, sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Aktivität von Glecaprevir und Pibrentasvir ge­gen HCV‑Replikon-Zelllinien der Genotypen 1 – 6

n. v. = Keine Daten verfügbar

Die In‑vitro‑Aktivität von Glecaprevir wurde ebenfalls in ei­nem biochemischen Assay untersucht und zeigte genotypübergreifend vergleichbar geringe IC₅₀‑Werte.

Die EC₅₀‑Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir ge­gen chimäre Replikons aus klinischen Isolaten, die NS3 oder NS5A codieren, sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7: Aktivität von Glecaprevir und Pibrentasvir ge­gen transiente Replikons aus klinischen HCV‑Isolaten der Genotypen 1 – 6, die NS3 oder NS5A enthalten

n. v. = Keine Daten verfügbar

Resistenz

In Zellkulturen

In Zellkulturen selektierte oder für die In­hi­bi­torklasse wichtige Ami­nosäuresubstitutionen in NS3 oder NS5A wurden in Replikons phänotypisch charakterisiert.

Für die HCV‑Pro­te­ase-In­hi­bi­torklasse wichtige Substitutionen an den Positionen 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 oder 170 in NS3 hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von Glecaprevir. Substitutionen an der Ami­nosäureposition 168 in NS3 hatten keine Auswirkung im Genotyp 2, wohinge­gen manche Substitutionen an der Position 168 die Emp­find­lichkeit ge­genüber Glecaprevir um bis zu 55‑fach (Genotypen 1, 3, 4) beziehungsweise um mehr als das 100‑Fache (Genotyp 6) re­du­zierten. Einige der Substitutionen an der Position 156 re­du­zierten die Emp­find­lichkeit ge­genüber Glecaprevir (Genotypen 1 bis 4) um mehr als das 100‑Fache. Substitutionen an der Ami­nosäureposition 80 re­du­zierten die Emp­find­lichkeit ge­genüber Glecaprevir nicht, außer die Q80R beim Genotyp 3a, die die Emp­find­lichkeit ge­genüber Glecaprevir um das 21‑Fache re­du­zierte.

Einzelne Substitutionen, die für die NS5A‑In­hi­bi­torklasse an den Positionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93 in NS5A der Genotypen 1 – 6 wichtig sind, hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von Pibrentasvir. Insbesondere bei Genotyp 3a hatten A30K oder Y93H keine Auswirkung auf die Aktivität von Pibrentasvir. Einige Kombinationen von Substitutionen bei den Genotypen 1a und 3a (einschließlich A30K+Y93H bei Genotyp 3a) zeigten eine re­du­zierte Emp­find­lichkeit ge­genüber Pibrentasvir. Im Genotyp‑3b-Replikon re­du­zierte das Vorliegen der natürlich vor­kom­men­den Polymorphismen K30 und M31 in NS5A die Emp­find­lichkeit ge­genüber Pibrentasvir um das 24‑Fache, im Vergleich zur Aktivität von Pibrentasvir im Genotyp‑3a-Replikon.

In klinischen Studien mit Studienteilnehmenden mit chronischer HCV-Infektion

Studien mit therapienaiven und mit Peg­in­ter­fe­ron (peg‑IFN), Ri­ba­vi­rin (RBV) und/oder So­fos­bu­vir vorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmenden mit oder ohne Zirrhose

Bei 22 der ungefähr 2 300 mit Maviret über 8, 12 oder 16 Wochen in den Zulassungsstudien der klinischen Phase II und III behandelten erwachsenen Studienteilnehmenden trat ein virologisches Versagen auf (2 mit Genotyp‑1‑, 2 mit Genotyp‑2‑, 18 mit Genotyp‑3‑Infektion).

Bei den 2 mit Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmenden mit virologischem Versagen traten bei ei­nem Studienteilnehmenden die therapiebedingten Substitutionen A156V in NS3 und Q30R/L31M/H58D in NS5A auf, und bei ei­nem Studienteilnehmenden traten Q30R/H58D in NS5A auf (Y93N lagen zu Baseline und nach Therapieende vor).

Bei den 2 mit Genotyp 2 infizierten Studienteilnehmenden wurden keine therapiebedingten Substitutionen in NS3 oder NS5A be­ob­ach­tet (ein M31‑Polymorphismus in NS5A lag bei beiden Studienteilnehmenden zu Therapiebeginn und nach Therapieende vor).

Bei den 18 mit Genotyp 3 infizierten Studienteilnehmenden, die über 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden und bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wurden bei 11 Studienteilnehmenden die therapiebedingten NS3‑Substitutionen Y56H/N, Q80K/R, A156G oder Q168L/R be­ob­ach­tet. Bei 5 Studienteilnehmenden lagen A166S oder Q168R zu Therapiebeginn und nach Therapieende vor. Die therapiebedingten NS5A‑Substitutionen M28G, A30G/K, L31F, P58T oder Y93H wurden bei 16 Studienteilnehmenden be­ob­ach­tet, und 13 Studienteilnehmende wiesen A30K (n = 9) oder Y93H (n = 5) zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf.

Studien mit erwachsenen Studienteilnehmenden mit oder ohne kompensierter Zirrhose, die mit NS3/4A‑Pro­te­ase‑ und/oder NS5A‑In­hi­bi­toren vorbehandelt waren

Bei 10 von 113 Studienteilnehmenden, die im Rahmen der MAGELLAN‑1-Studie über 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden, trat ein virologisches Versagen auf. Bei den 10 mit Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmenden mit virologischem Versagen wurden bei 7 Studienteilnehmenden die therapiebedingten NS3-Substitutionen V36A/M, R155K/T, A156G/T/V oder D168A/T nachgewiesen. Fünf der 10 wiesen Kombinationen von V36M, Y56H, R155K/T oder D168A/E in NS3 zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf. Alle mit dem Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmende mit virologischem Versagen wiesen eine oder mehrere NS5A‑Substitutionen L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32‑Deletion, H58C/D oder Y93H zu Therapiebeginn auf, mit zusätzlichen therapiebedingten NS5A‑Substitutionen M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D oder Y93H, welche zum Zeitpunkt des Versagens bei 7 Studienteilnehmenden be­ob­ach­tet wurden.

Bei 13 der 177 Studienteilnehmenden mit ei­ner chronischen HCV‑GT1-Infektion (alle Studienteilnehmende, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, hatten eine GT1a‑Infektion) und ei­ner Vorbehandlung mit ei­nem NS5A‑In­hi­bi­tor + SOF, die mit Maviret in der Studie B16‑439 über 12 Wochen (9 von 13) oder 16 Wochen (4 von 13) behandelt wurden, trat ein virologisches Versagen auf. Unter den 13 Studienteilnehmenden, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wurden die therapiebedingten NS3‑Substitutionen bei 4 Studienteilnehmenden zum Zeitpunkt des Versagens be­ob­ach­tet: A156V (n = 2) oder R155W + A156G (n = 2); bei 3 dieser 4 Studienteilnehmenden trat zusätzlich eine Q80K‑Substitution zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf. 12 der 13 Studienteilnehmenden hatten zu Therapiebeginn eine oder mehrere NS5A-Polymorphismen, welche an Ami­nosäuresignatur-Positionen detektiert wurden (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q oder Y93H/N), und bei 10 dieser 13 Studienteilnehmenden entwickelten sich noch zusätzlich NS5A‑Substitutionen (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) zum Zeitpunkt des Versagens.

In klinischen Studien mit Studienteilnehmenden mit aku­ter HCV-Infektion

Bei Studienteilnehmenden, die in der klinischen Phase-IIIb-Studie (M20-350) Maviret über 8 Wochen erhielten, hatten Baseline-Polymorphismen in NS3 und/oder NS5A keinen Einfluss auf das Be­handlungsergebnis; bei kei­nem Studienteilnehmenden kam es zu ei­nem virologischen Versagen.

Auswirkung von HCV‑Ami­nosäuren-Polymorphismen zu Therapiebeginn auf das Therapieansprechen

Eine gepoolte Analyse mit therapienaiven und mit pegyliertem In­ter­fe­ron, Ri­ba­vi­rin und/oder So­fos­bu­vir vorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmenden mit chronischer HCV-Infektion, die Maviret in den klinischen Studien der Phase II und III erhielten, wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Polymorphismen zu Therapiebeginn und dem Be­handlungsergebnis zu untersuchen und die bei virologischem Versagen be­ob­ach­teten Substitutionen zu beschreiben. Die Polymorphismen zu Therapiebeginn im Verhältnis zu ei­ner subtypspezifischen Referenzsequenz an den Ami­nosäurepositionen 155, 156 und 168 in NS3 und 24, 28, 30, 31, 58, 92 und 93 in NS5A wurden mit Hil­fe ei­ner Next-generation-Sequenzierung mit 15%iger Nachweisgrenze ausgewertet. Polymorphismen zu Therapiebeginn wurden in NS3 bei 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) und 2,9 % (1/34) der Studienteilnehmenden mit HCV‑Infektion der Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 6 be­ob­ach­tet. Polymorphismen zu Therapiebeginn wurden in NS5A bei je­weils 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) und 54,1 % (20/37) der Studienteilnehmenden mit HCV‑Infektion der Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 6 be­ob­ach­tet.

Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6: Polymorphismen zu Therapiebeginn hatten bei den Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6 keine Auswirkung auf das Be­handlungsergebnis.

Genotyp 3: Bei Studienteilnehmenden, die das empfohlene Be­handlungsschema erhielten (n = 313), hatte ein NS5A‑ (inklusive Y93H) oder ein NS3‑Polymorphismus zu Therapiebeginn keinen relevanten Einfluss auf das Be­handlungsergebnis. Alle Studienteilnehmenden (15/15) mit der Y93H-Substitution und 77 % (17/22) mit der A30K‑Substitution in NS5A zu Therapiebeginn erreichten eine SVR12. Die Gesamtprävalenz von A30K und von Y93H zu Therapiebeginn ent­sprach 7,0 % bzw. 4,8 %. Die Bestimmung des Einflusses von Baseline-Polymorphismen in NS5A war bei therapienaiven Studienteilnehmenden mit Zirrhose und vorbehandelten Studienteilnehmenden aufgrund der geringen Prävalenz von A30K (3,0 %, 4/132) und Y93H (3,8 %, 5/132) limitiert.

Kreuzresistenzen

In-vitro-Daten zeigen, dass die Mehrzahl der resistenzassoziierten Substitutionen in NS5A an den Ami­nosäurepositionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93, die eine Resistenz ge­gen Om­bi­tas­vir, Da­cla­tas­vir, Le­di­pas­vir, Elbasvir oder Velpatasvir bewirken, ge­genüber Pibrentasvir empfindlich blieben. Einige Kombinationen der NS5A‑Substitutionen an diesen Positionen zeigten eine Verringerung der Emp­find­lichkeit ge­genüber Pibrentasvir. Glecaprevir war ge­gen resistenzassoziierte Substitutionen in NS5A uneingeschränkt aktiv. Pibrentasvir war ge­gen resistenzassoziierte Substitutionen in NS3 uneingeschränkt aktiv. Sowohl Glecaprevir als auch Pibrentasvir waren uneingeschränkt aktiv ge­gen Substitutionen, die mit ei­ner Resistenz ge­genüber nukleotidischen und nicht nukleotidischen NS5B‑In­hi­bi­toren assoziiert waren.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Chronische HCV-Infektion

Tabelle 8 fasst die mit Maviret durchgeführten klinischen Studien bei Studienteilnehmenden mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 zusammen.

Tabelle 8: Klinische Studien, die mit Maviret bei Studienteilnehmenden mit chronischer HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 durchgeführt wurden

TN = therapienaiv (nicht vorbehandelt), PRS‑TE = therapieerfahren (vorbehandelt; dazu gehört eine frühere Be­handlung, die peg‑IFN (oder IFN) und/oder RBV und/oder So­fos­bu­vir einschließt), PI = Pro­te­aseinhibitor, CKD = chronische Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease)
a. ENDURANCE‑1 umfasste 33 Studienteilnehmende mit HIV‑1‑Koinfektion. DORA umfasste 3 Studienteilnehmende mit HIV‑1‑Koinfektion.
b. GT2 in der Studie SURVEYOR‑2 Teil 1 und 2 – Maviret über 8 Wochen (n = 54) oder 12 Wochen (n = 25); GT2 in der Studie SURVEYOR‑2 Teil 4 – Maviret über 8 Wochen (n = 145).
c. GT3 ohne Zirrhose in der Studie SURVEYOR‑2 Teil 1 und 2 – Maviret über 8 Wochen (n = 29) oder 12 Wochen (n = 54); GT3 ohne Zirrhose in der Studie SURVEYOR‑2 Teil 3 – Maviret über 12 Wochen (n = 22) oder 16 Wochen (n = 22).
d. GT3 mit Zirrhose in der Studie SURVEYOR‑2 Teil 2 – Maviret über 12 Wochen (n = 24) oder 16 Wochen (n = 4); GT3 mit Zirrhose in der Studie SURVEYOR‑2 Teil 3 – Maviret über 12 Wochen (n = 40) oder 16 Wochen (n = 47).
e. GT1, 4 in der Studie MAGELLAN‑1 Teil 1 – Maviret über 12 Wochen (n = 22); GT1, 4 in der Studie MAGELLAN‑1 Teil 2 – Maviret über 12 Wochen (n = 44) oder 16 Wochen (n = 47).
f. VOYAGE‑1 und VOYAGE‑2 waren regionale Studien in Asien.
g. Maviret wird für eine Re-Therapie von Patienten, die mit NS3/4A‑ und/oder mit NS5A‑In­hi­bi­toren vorbehandelt sind, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

HCV‑RNA-Werte im Serum wurden während der klinischen Studien mit dem Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) mit ei­ner unteren Bestimmungsgrenze (Lower Limit of Quantification, LLOQ) von 15 IE/ml ge­mes­sen (mit Ausnahme von SURVEYOR‑1 und SURVEYOR‑2, bei denen Roche COBAS TaqMan, ein Real-Time Reverse Transkriptase-PCR-Test (RT‑PCR) V. 2.0, mit ei­ner LLOQ von 25 IE/ml verwendet wurde). Das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR12) wurde definiert als HCV‑RNA-Kon­zen­tra­tion von weni­ger als LLOQ 12 Wochen nach Therapieende und war in allen Studien der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV‑Heilungsrate.

Klinische Studien mit therapienaiven oder vorbehandelten Studienteilnehmenden mit oder ohne Zirrhose

Von den 2 409 behandelten erwachsenen Studienteilnehmenden mit kompensierter Le­bererkrankung (mit oder ohne Zirrhose), die therapienaiv oder mit Kombinationen aus Peg­in­ter­fe­ron, Ri­ba­vi­rin und/oder So­fos­bu­vir vorbehandelt waren, betrug das mediane Alter 53 Jahre (Bereich: 19 bis 88); 73,3 % waren therapienaiv, 26,7 % waren vorbehandelt mit ei­ner Kombination aus entweder So­fos­bu­vir, Ri­ba­vi­rin und/oder Peg­in­ter­fe­ron; 40,3 % wiesen den HCV‑Genotyp 1 auf; 19,8 % wiesen den HCV‑Genotyp 2 auf; 27,8 % wiesen den HCV‑Genotyp 3 auf; 8,1 % wiesen den HCV‑Genotyp 4 auf; 3,4 % wiesen die HCV‑Genotypen 5 – 6 auf; 13,1 % waren ≥ 65 Jahre alt; 56,6 % waren männlich; 6,2 % waren Schwar­ze; 12,3 % hatten eine Zirrhose; 4,3 % hatten eine schwere oder ter­mi­na­le Nierenfunktionsstörung; 20,0 % hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg pro m²; 7,7 % hatten eine HIV‑1-Koinfektion und die mediane HCV-RNA-Kon­zen­tra­tion zu Baseline betrug 6,2 log₁₀ IE/ml.

Tabelle 9: SVR12 bei therapienaiven und mit Peg­in­ter­fe­ron, Ri­ba­vi­rin und/oder So­fos­bu­vir vorbehandelten^a erwachsenen Studienteilnehmenden mit chronischer HCV-Genotyp‑1‑, ‑2‑, ‑4‑, ‑5‑ und ‑6‑Infektion, die über den empfohlenen Zeitraum behandelt wurden (gepoolte Daten aus ENDURANCE‑1^b, SURVEYOR‑1, ‑2 und EXPEDITION‑1, ‑2^b, ‑4 und ‑8)

VF = Virologisches Versagen (virologic failure)
a. Prozentualer An­teil an Studienteilnehmenden, die mit Peg­in­ter­fe­ron, Ri­ba­vi­rin und/oder So­fos­bu­vir vorbehandelt waren: 26 %, 14 %, 24 %, 0 % bzw. 13 % für die Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6. Kei­ner der Studienteilnehmenden mit GT5 und 3 Studienteilnehmende mit GT6 waren mit Peg­in­ter­fe­ron, Ri­ba­vi­rin und/oder So­fos­bu­vir vorbehandelt.
b. Schließt insgesamt 154 Studienteilnehmende mit HIV‑1-Koinfektion in ENDURANCE‑1 und EXPEDITION‑2 ein, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden.
c. Relapse wird bei Studienteilnehmenden mit abgeschlossener Be­handlung definiert als HCV‑RNA ≥ LLOQ nach dem Ansprechen auf die Be­handlung zu Therapieende (End-of-Treatment-Response).
d. Einschließlich der Studienteilnehmenden, die aufgrund von unerwünschten Er­eignissen die Be­handlung vorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oder aus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).

Von den Genotyp‑1‑, ‑2‑, ‑4‑, ‑5‑ oder ‑6‑infizierten Studienteilnehmenden mit ter­mi­na­ler Nierenfunktionsstörung, die in EXPEDITION‑4 aufgenommen wurden, wiesen 97,8 % (91/93) eine SVR12 und kei­ner ein virologisches Versagen auf.

Klinische Studie mit Studienteilnehmenden mit ei­ner Genotyp‑5‑ oder ‑6‑Infektion

ENDURANCE‑5,6 war eine offene Studie mit 84 erwachsenen HCV‑GT5‑ (N = 23) oder ‑6 infizierten (N = 61) TN‑ oder TE‑PRS‑Studienteilnehmenden. Patienten ohne Zirrhose wurden mit Maviret über 8 Wochen behandelt und Patienten mit kompensierter Zirrhose wurden mit Maviret über 12 Wochen behandelt. Die 84 behandelten Studienteilnehmenden hatten ein medianes Alter von 59 Jahren (Bereich 24 bis 79); 27 % waren mit dem HCV-Genotyp 5 und 73 % waren mit dem HCV‑Genotyp 6 infiziert; 54 % waren weiblich, 30 % waren Weiße, 68 % waren Asiaten; 90 % waren HCV TN; 11 % hatten eine kompensierte Zirrhose.

Insgesamt erreichten 97,6 % (82/84) der Studienteilnehmenden eine SVR12. Dabei erreichten 95,7 % (22/23) der Studienteilnehmenden mit ei­ner GT5‑Infektion und 98,4 % (60/61) der Studienteilnehmenden mit ei­ner GT6‑Infektion eine SVR12. Ein TN‑Studienteilnehmender mit ei­ner GT5‑Infektion ohne Zirrhose hatte einen Relapse und bei ei­nem TN‑Studienteilnehmenden mit GT6‑Infektion und kompensierter Zirrhose kam es zu ei­nem virologischen Versagen unter der Therapie.

Studienteilnehmende mit Genotyp‑1‑, ‑2‑, ‑4‑, ‑5‑ oder ‑6‑Infektion mit Zirrhose, die Maviret über 8 Wochen erhalten haben

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Maviret, das über 8 Wochen bei therapienaiven erwachsenen Studienteilnehmenden mit ei­ner kompensierten Zirrhose sowie GT 1, 2, 4, 5 oder 6 an­ge­wendet wurde, wurde in ei­ner einarmigen, offenen Studie (EXPEDITION‑8) untersucht.

Die 280 behandelten Studienteilnehmenden hatten ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 34 bis 88); 81,8 % waren mit dem HCV‑Genotyp 1, 10 % mit dem HCV‑Genotyp 2, 4,6 % mit dem HCV‑Genotyp 4, 0,4 % mit dem HCV‑Genotyp 5 und 3,2 % mit dem HCV‑Genotyp 6 infiziert; 60 % waren männlich; 9,6 % waren Schwar­ze.

Insgesamt erreichten 98,2 % (275/280) der Studienteilnehmenden eine SVR12. Es kam zu kei­nem virologischen Versagen.

Studienteilnehmende mit Genotyp‑3-Infektion

Die Wirk­samkeit von Maviret bei therapienaiven oder mit ei­ner Kombination von Peg­in­ter­fe­ron, Ri­ba­vi­rin und/oder So­fos­bu­vir vorbehandelten Studienteilnehmenden mit chronischer HCV‑Infektion vom Genotyp 3 wurde in den klinischen Studien ENDURANCE‑3 (therapienaive Erwachsene ohne Zirrhose), EXPEDITION‑8 (therapienaive Erwachsene mit Zirrhose) und SURVEYOR‑2 Teil 3 (Erwachsene mit und ohne Zirrhose und/oder vorbehandelte Erwachsene) nachgewiesen.

ENDURANCE‑3 war eine teilran­do­mi­sier­te, offene, aktiv-kontrollierte Studie mit therapienaiven und Genotyp‑3-infizierten Studienteilnehmenden. Die Studienteilnehmenden wurden entweder randomisiert auf Maviret über 12 Wochen oder auf die Kombination von So­fos­bu­vir und Da­cla­tas­vir über 12 Wochen (2 : 1); nachträglich wurde die Studie um einen (nicht ran­do­mi­sier­ten) dritten Arm mit Maviret über 8 Wochen erweitert. EXPEDITION‑8 war eine einarmige, offene Studie, in der therapienaive Studienteilnehmende mit kompensierter Zirrhose und ei­ner Genotyp‑1‑, ‑2‑, ‑3‑, ‑4‑, ‑5‑ oder ‑6‑Infektion mit Maviret über 8 Wochen behandelt wurden. SURVEYOR‑2 Teil 3 war eine offene Studie, in der die Wirk­samkeit von Maviret bei vorbehandelten Studienteilnehmenden mit ei­ner Genotyp‑3-Infektion ohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose über 16 Wochen untersucht wurde. Von den vorbehandelten Studienteilnehmenden hatten 46 % (42/91) unter ei­nem vorangegangenen Regime mit So­fos­bu­vir versagt.

Tabelle 10: SVR12 bei therapienaiven, chronisch mit HCV-Genotyp 3 infizierten erwachsenen Studienteilnehmenden ohne Zirrhose (ENDURANCE‑3)

a. Relapse wird bei Studienteilnehmenden mit abgeschlossener Be­handlung definiert als HCV‑RNA ≥ LLOQ nach dem Ansprechen auf die Be­handlung zu Therapieende (End-of-Treatment-Response).
b. Einschließlich der Studienteilnehmenden, die aufgrund von unerwünschten Er­eignissen die Be­handlung vorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oder aus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).

In ei­ner gepoolten Analyse mit therapienaiven erwachsenen Studienteilnehmenden ohne Zirrhose (die Daten der Phase II und III einschloss) wurde die SVR12 hinsichtlich des Vorliegens von A30K zu Therapiebeginn beurteilt. Bei Studienteilnehmenden mit A30K, die über 8 Wochen behandelt wurden, wurde im Vergleich zu denen, die 12 Wochen behandelt wurden, eine numerisch nied­ri­gere SVR12‑Rate erreicht [78 % (14/18) vs. 93 % (13/14)].

Tabelle 11: SVR12 bei chronisch mit HCV-Genotyp 3 infizierten Studienteilnehmenden mit oder ohne Zirrhose (SURVEYOR‑2 Teil 3 und EXPEDITION‑8)

a. Relapse wird bei Studienteilnehmenden mit abgeschlossener Be­handlung definiert als HCV‑RNA ≥ LLOQ nach dem Ansprechen auf die Be­handlung zu Therapieende (End-of-Treatment-Response).
b. Einschließlich der Studienteilnehmenden, die aufgrund von unerwünschten Er­eignissen die Be­handlung vorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up) oder aus der Studie ausschieden (Subject withdrawals).

Von den mit Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmenden mit ter­mi­na­ler Nierenfunktionsstörung, die in EXPEDITION‑4 aufgenommen wurden, erreichten 100 % (11/11) eine SVR12.

Studienteilnehmende mit Genotyp‑3b-Infektion

Der GT3b ist ein Subtyp, der bei ei­ner relativ kleinen Anzahl von mit HCV infizierten Patienten in Chi­na und einigen Ländern Süd‑ und Südostasiens, aber selten außerhalb dieser Region vorkommt. Die Studien VOYAGE‑1 und VOYAGE‑2 wurden in Chi­na, Singapur und Südkorea bei mit HCV vom Genotyp 1 – 6 infizierten erwachsenen Studienteilnehmenden ohne Zirrhose (VOYAGE‑1) oder mit kompensierter Zirrhose (VOYAGE‑2), die entweder therapienaiv (TN) oder mit ei­ner Kombination aus In­ter­fe­ron, Peg­in­ter­fe­ron, Ri­ba­vi­rin und/oder So­fos­bu­vir (TE‑PRS) vorbehandelt waren, durchgeführt. Alle Studienteilnehmende ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose wurden über 8 oder 12 Wochen mit Maviret behandelt, außer GT3‑TE-PRS-Studienteilnehmende, die über 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden. Insgesamt lagen die SVR12‑Raten bei 97,2 % (352/362) und 99,4 % (159/160) in VOYAGE‑1 und VOYAGE‑2.

Bei Studienteilnehmenden mit GT3b ohne Zirrhose wurde eine numerisch nied­ri­gere SVR12‑Rate von 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) für TN‑Studienteilnehmende und 50 % (2/4) für TE‑PRS-Studienteilnehmende] im Vergleich zu Studienteilnehmenden mit GT3a ohne Zirrhose (92,9 % (13/14)) be­ob­ach­tet. Drei TN‑Studienteilnehmende mit GT3b hatten einen Relapse und bei zwei TE‑PRS-Studienteilnehmenden mit GT3b kam es zu ei­nem virologischen Versagen unter der Therapie. Bei den Studienteilnehmenden mit kompensierter Zirrhose lag die SVR12‑Rate insgesamt bei GT3b‑infizierten Studienteilnehmenden bei 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) für TN‑Studienteilnehmende und 100 % (1/1) für TE‑PRS‑Studienteilnehmende] und 100 % (6/6) für Studienteilnehmende, die mit GT3a infiziert waren. Ein TN‑Studienteilnehmender, der mit GT3b infiziert war, hatte einen Relapse.

SVR12‑Rate insgesamt in klinischen Studien mit therapienaiven oder vorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmenden mit oder ohne Zirrhose

Von den therapienaiven oder vorbehandelten (vorbehandelt mit ei­ner Kombination aus Peg­in­ter­fe­ron, Ri­ba­vi­rin und/oder So­fos­bu­vir) Studienteilnehmenden, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 97,5 % (1 395/1 431) insgesamt eine SVR12, während 0,2 % (3/1 431) während der Be­handlung ein virologisches Versagen und 0,9 % (12/1 407) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Von den therapienaiven oder vorbehandelten Studienteilnehmenden mit kompensierter Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 97,1 % (431/444) eine SVR12 (davon erreichten 97,7 % [335/343] der therapienaiven Studienteilnehmenden eine SVR12), während 0,2 % (1/444) während der Be­handlung ein virologisches Versagen und 0,9 % (4/434) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Von den therapienaiven Studienteilnehmenden ohne Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauer von 8 Wochen behandelt wurden, erreichten 97,5 % (749/768) eine SVR12, während 0,1 % (1/768) während der Be­handlung ein virologisches Versagen und 0,7 % (5/755) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Von den vorbehandelten Studienteilnehmenden ohne Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 98,2 % (215/219) eine SVR12, während 0,5 % (1/219) während der Be­handlung ein virologisches Versagen und 1,4 % (3/218) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Das Vorliegen ei­ner HIV‑1-Koinfektion hat die Wirk­samkeit nicht beeinträchtigt. Die SVR12‑Rate bei therapienaiven oder vorbehandelten HCV/HIV‑1-koinfizierten Studienteilnehmenden mit ei­ner Be­handlung über 8 oder 12 Wochen (je­weils ohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose) betrug 98,2 % (165/168) in den Studien ENDURANCE‑1 und EXPEDITION‑2. Bei ei­nem Studienteilnehmenden (0,6 %, 1/168) kam es während der Be­handlung zu ei­nem virologischen Versagen und kein Studienteilnehmender (0 %, 0/166) zeigte einen Relapse.

Klinische Studie mit Le­ber- oder Nie­ren­trans­plan­tatempfängern

MAGELLAN‑2 war eine einarmige, offene Studie, in der 100 erwachsene Studienteilnehmende nach ei­ner Le­ber‑ oder Nie­ren­trans­plan­tation mit ei­ner HCV‑Infektion vom Genotyp 1 – 6 ohne Zirrhose über 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden. Mit Ausnahme von Genotyp‑3-infizierten Studienteilnehmenden, die alle therapienaiv waren, schloss die Studie therapienaive oder mit ei­ner Kombination aus Peg­in­ter­fe­ron, Ri­ba­vi­rin und/oder So­fos­bu­vir vorbehandelte Studienteilnehmende ein.

Die 100 behandelten Studienteilnehmenden hatten ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 39 bis 78); 57 % waren mit dem HCV‑Genotyp 1, 13 % mit dem HCV‑Genotyp 2, 24 % mit dem HCV‑Genotyp 3, 4 % mit dem HCV‑Genotyp 4 und 2 % mit dem HCV‑Genotyp 6 infiziert; 75 % waren männlich; 8 % waren Schwar­ze; 66 % waren HCV‑therapienaiv; kei­ner hatte eine Zirrhose und 80 % hatten bei Be­handlungsbeginn einen Fibrosegrad von F0 oder F1; 80 % der Studienteilnehmenden hatten vorher eine Le­ber­trans­plan­tation und 20 % eine Nie­ren­trans­plan­tation. Zulässige Immunsuppressiva für die gleichzeitige Anwendung waren Ci­clo­spo­rin ≤ 100 mg pro Tag, Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Aza­thi­oprin, Mycophenolsäure, Pred­ni­son und Pred­ni­so­lon.

Insgesamt erreichten 98,0 % (98/100) der Studienteilnehmenden nach ei­ner Transplantation eine SVR12. Es kam während der Be­handlung zu ei­nem Relapse und kei­nem virologischen Versagen.

Klinische Studie mit Studienteilnehmenden mit eingeschränkter Nierenfunktion

EXPEDITION‑5 war eine offene Studie mit 101 HCV‑GT1–6‑infizierten erwachsenen Studienteilnehmenden ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose und chronischer Nierenerkrankung (CKD) Stadium 3b, 4 oder 5. Die Studienteilnehmenden waren entweder therapienaiv oder mit ei­ner Kombination aus Peg­in­ter­fe­ron, Ri­ba­vi­rin und/oder So­fos­bu­vir vorbehandelt und erhielten Maviret über 8, 12 oder 16 Wochen ent­sprechend der zugelassenen Be­hand­lungs­dauer.

Von den 101 behandelten Studienteilnehmenden betrug das mediane Alter 58 Jahre (Bereich 32 – 87); 53 % waren mit dem HCV‑Genotyp 1, 27 % mit dem HCV‑Genotyp 2, 15 % mit dem HCV‑Genotyp 3 und 4 % mit dem HCV‑Genotyp 4 infiziert; 59 % waren männlich; 73 % waren Weiße; 80 % waren HCV‑therapienaiv; 13 % hatten eine Zirrhose und 65 % hatten bei Be­handlungsbeginn einen Fibrosegrad von F0 oder F1; 7 % waren CKD Stadium 3b; 17 % waren CKD Stadium 4 und 76 % waren CKD Stadium 5 (alle erhielten eine Dialyse); 84 Studienteilnehmende erhielten eine 8‑wöchige Be­handlung, 13 Studienteilnehmende erhielten eine 12‑wöchige Be­handlung und 4 Studienteilnehmende erhielten eine 16‑wöchige Be­handlung.

Insgesamt erreichten 97 % (98/101) der Studienteilnehmenden eine SVR12. Es kam zu kei­nem virologischen Versagen.

Dauer ei­nes anhaltenden virologischen Ansprechens (Sustained Virologic Response, SVR)

In ei­ner Langzeit-Follow-up-Studie (M13-576) konnten 99,5 % (374/376) der erwachsenen Studienteilnehmenden, die in vorherigen klinischen Studien mit Maviret eine SVR12 erreicht hatten, die SVR bis zu ihrer letzten Nachbeobachtungsvisite beibehalten (mediane Nachbeobachtungsdauer: 35,5 Monate): 100 %, 99,6 % und 95,8 % der Studienteilnehmenden, die eine 8-, 12- bzw. 16-wöchige Maviret-Therapie erhalten hatten. Von den 2 Probanden, die die SVR nicht beibehalten konnten, erlitt ei­ner 390 Tage nach der Maviret-Therapie einen späten Rückfall, und bei dem anderen Probanden kam es zu ei­ner Re-Infektion mit ei­nem anderen HCV-Genotyp.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Maviret umfassten 328 Studienteilnehmende mit ei­nem Alter von mindestens 65 Jahren (13,8 % der Gesamtanzahl aller Studienteilnehmenden). Die Ansprechrate bei Studienteilnehmenden ≥ 65 Jahren war in allen Be­handlungsgruppen gleich der der Studienteilnehmenden < 65 Jahren.

Akute HCV-Infektion

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Maviret bei Studienteilnehmenden mit dokumentierter aku­ter HCV-Infektion wurde in M20-350 untersucht, ei­ner einarmigen, offenen Studie mit 286 Erwachsenen, die therapienaiv für die aktuelle Infektion waren und Maviret über 8 Wochen erhielten (siehe Tabelle 12).

Das mediane Alter betrug 43 Jahre (Bereich: 20 bis 78); 82 % wiesen keine Vorgeschichte ei­ner früheren HCV-Infektion auf; 64 % hatten HCV-Genotyp 1, 4 % HCV-Genotyp 2, 13 % HCV-Genotyp 3 und 19 % HCV-Genotyp 4; 6 % waren ≥ 65 Jahre alt; 89 % waren männlich; 11 % waren Schwarz; 2 % hatten eine Zirrhose; 50 % hatten eine HIV-Koinfektion; 9 % hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m²; und der mediane HCV-RNA-Ausgangswert betrug 5,4 log₁₀ IU/mL. Die gesamte SVR12-Rate betrug 96,2 % (275/286); bei kei­nem Probanden trat ein virologisches Versagen auf.

Die SVR12-Rate betrug 97,2 % (138/142) bei Probanden mit HCV/HIV-1-Koinfektion und 95,1 % (137/144) bei Probanden mit HCV-Mo­noinfektion.

Tabelle 12: Klinische Studie mit Maviret bei Studienteilnehmenden mit aku­ter HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4

1. M20-350 umfasste 142 Probanden mit ei­ner HIV-1-Koinfektion.

Die HCV-RNA-Werte im Serum wurden während der klinischen Studie entweder mit dem Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) oder dem Roche Cobas 6800 Test ge­mes­sen; beide haben eine untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) von 15 IU/mL. SVR12, definiert als HCV-RNA unterhalb der LLOQ 12 Wochen nach Beendigung der Be­handlung, war der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate.

Ältere Patienten

Die Studie umfasste 16 Studienteilnehmende im Alter von 65 Jahren und älter (5,6 % der Gesamtzahl der Probanden). Die be­ob­ach­tete Ansprechrate bei Probanden im Alter von ≥ 65 Jahren war ähnlich wie bei Probanden unter 65 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Chronische HCV-Infektion

Die Wirk­samkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Maviret bei Kindern im Alter von 3 Jahren bis unter 18 Jahren mit chronischer HCV-Infektion wurden in ei­ner offenen Studie nachgewiesen, die aus zwei Tei­len bestand – DORA Teil 1 und Teil 2.

In DORA Teil 1 wurden die Sicherheit und Wirk­samkeit von Maviret 300 mg/120 mg (drei 100‑mg‑/40‑mg‑Film­ta­blet­ten) über 8 oder 16 Wochen bei 47 Jugendlichen im Alter von 12 Jahren bis unter 18 Jahren untersucht. Das mediane Alter betrug 14 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 79 % waren mit dem HCV‑Genotyp 1, 6 % mit dem HCV‑Genotyp 2, 9 % mit dem HCV‑Genotyp 3 und 6 % mit dem HCV‑Genotyp 4 infiziert; 55 % waren weiblich; 11 % waren Schwar­ze; 77 % waren HCV‑therapienaiv; 23 % waren mit In­ter­fe­ron vorbehandelt; 4 % hatten eine HIV‑Koinfektion; kein Studienteilnehmender hatte eine Zirrhose; das mittlere Gewicht war 59 kg (Bereich: 32 bis 109 kg).

Insgesamt erreichten in DORA Teil 1 100 % (47/47) der Studienteilnehmenden eine SVR12. Bei kei­nem Studienteilnehmenden trat ein virologisches Versagen auf.
In DORA Teil 2 wurden die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner vom Körpergewicht abhängigen Dosierung von Maviret-Granulat über 8, 12 oder 16 Wochen bei 80 Kindern im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren untersucht. 18 Studienteilnehmende erhielten die nied­ri­gere Anfangsdosis und 62 Studienteilnehmende die finale empfohlene Do­sis. Das mediane Alter betrug 7 Jahre (Bereich: 3 bis 11); 73 % waren mit dem HCV‑Genotyp 1, 3 % mit dem HCV‑Genotyp 2, 23 % mit dem HCV‑Genotyp 3 und 3 % mit dem HCV‑Genotyp 4 infiziert; 55 % waren weiblich; 6 % waren Schwar­ze; 97,5 % waren HCV‑therapienaiv; 2,5 % waren mit In­ter­fe­ron vorbehandelt; 1 % hatten eine HIV‑Koinfektion; kein Studienteilnehmender hatte eine Zirrhose; das mittlere Gewicht war 26 kg (Bereich: 13 bis 44 kg).
In DORA Teil 2 betrug die SVR12‑Rate bei den Studienteilnehmenden, die die finale empfohlene Do­sis erhielten, insgesamt 98,4 % (61/62). Bei kei­nem der Studienteilnehmenden, die die finale empfohlene Do­sis einnahmen, trat ein virologisches Versagen auf. Bei ei­nem 9‑jährigen Kind mit HCV‑Infektion vom GT3b, das die nied­ri­gere Anfangsdosis erhalten hatte, trat ein virologisches Versagen auf. Das Kind hatte in NS5A zu Therapiebeginn eine K30R und eine V31M-Substitution und eine unter Therapie entstandene Y93H‑Substitution beim Relapse in NS5A; in NS3 gab es keine bei Baseline vorliegenden oder therapiebedingten Substitutionen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Be­stand­tei­le von Maviret sind in Tabelle 13 aufgeführt.

Tabelle 13: Pharmakokinetische Eigenschaften der Be­stand­tei­le von Maviret bei gesunden Studienteilnehmenden

a. Mediane T_max nach ei­ner Einzeldosis Glecaprevir und Pibrentasvir bei gesunden Studienteilnehmenden.
b. Mittlere systemische Exposition bei mäßig oder stark fettreichen Mahlzeiten.
c. Gabe ei­ner Einzeldosis [¹⁴C]Glecaprevir oder [¹⁴C]Pibrentasvir bei Massenbilanzstudien.
d. Oxidative Metaboliten und deren Nebenprodukte machten 26 % der radioaktiven Do­sis aus. Es wurden keine Glecaprevir-Metaboliten im Plasma be­ob­ach­tet.

Bei Studienteilnehmenden mit chronischer He­pa­ti­tis‑C-Infektion ohne Zirrhose betrugen die geometrischen AUC₂₄‑Mittelwerte nach 3 Tagen Mo­notherapie entweder mit Glecaprevir 300 mg täglich (n = 6) oder Pibrentasvir 120 mg täglich (n = 8) 13 600 ng • h/ml für Glecaprevir und 459 ng • h/ml für Pibrentasvir. Die Abschätzung der pharmakokinetischen Parameter unter Verwendung populationspharmakokinetischer Modelle weist wegen der Nicht-Linearität der Do­sis und der Wechselwirkungen zwischen Glecaprevir und Pibrentasvir eine inhärente Unsicherheit auf. Basierend auf populationspharmakokinetischen Modellen für Maviret bei Studienteilnehmenden mit chronischer He­pa­ti­tis‑C‑Infektion waren die AUC₂₄‑Werte im Steady State für Glecaprevir und Pibrentasvir bei Studienteilnehmenden ohne Zirrhose (n = 1 804) 4 800 bzw. 1 430 ng • h/ml, bei Studienteilnehmenden mit Zirrhose (n = 280) 10 500 bzw. 1 530 ng • h/ml. Im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmenden (n = 230) waren die Abschätzungen für die Population bei HCV‑infizierten Studienteilnehmenden ohne Zirrhose für die AUC_24,SS für Glecaprevir ähnlich (10 % Unterschied) und für Pibrentasvir 34 % nied­ri­ger.

Linearität/Nicht-Linearität

Die AUC von Glecaprevir stieg mehr als dosisproportional an (1 200 mg einmal täglich führten zu ei­ner 516‑fach höheren Exposition als 200 mg einmal täglich), was mit ei­ner Sättigung der Aufnahme‑ und der Effluxtransporter zusammenhängen könnte.

Die AUC von Pibrentasvir stieg mehr als dosisproportional bei Dosierungen bis zu 120 mg an (über 10‑fach höherer Anstieg der Exposition bei 120 mg einmal täglich verglichen mit 30 mg einmal täglich). Bei Dosierungen ≥ 120 mg zeigte sich aber eine lineare Pharmakokinetik. Der nicht lineare Anstieg der Exposition < 120 mg könnte mit der Sättigung der Effluxtransporter zusammenhängen.

Die Bioverfügbarkeit von Pibrentasvir ist bei gleichzeitiger Gabe mit Glecaprevir 3‑fach erhöht als bei alleini­ger Gabe von Pibrentasvir. Glecaprevir wird in ei­nem geringeren Ausmaß durch die gleichzeitige Gabe mit Pibrentasvir beeinflusst.

Pharmakokinetik besonderer Patientengruppen

Ethnische Unterschiede
Es ist keine Dosis­an­pas­sung von Maviret in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit notwendig.

Geschlecht
Es ist keine Dosis­an­pas­sung von Maviret in Abhängigkeit vom Geschlecht notwendig.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung von Maviret erforderlich. Die populationspharmakokinetische Analyse von chronisch HCV‑infizierten Studienteilnehmenden zeigte, dass innerhalb des analysierten Altersbereichs (12 bis 88 Jahre) das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Exposition mit Glecaprevir oder Pibrentasvir hat.

Kinder und Jugendliche
Bei den empfohlenen Dosierungen abhängig vom Körpergewicht der Patienten lag die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir bei Kindern im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit chronischer HCV-Infektion innerhalb des wirksamen Expositionsbereichs bei Erwachsenen mit chronischer HCV-Infektion aus Phase‑II/III‑Studien. Maviret ist in Ta­blet­tenform für Kinder von 12 bis unter 18 Jahren oder mit ei­nem Körpergewicht von mehr als 45 kg erhältlich. Das Granulat wurde bei Kindern im Alter von über 12 Jahren nicht untersucht. Ta­blet­ten und Granulat sind nicht austauschbar.

Bei pädiatrischen Patienten mit aku­ter HCV-Infektion und pädiatrischen Patienten mit chronischer HCV-Infektion werden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Maviret-Exposition erwartet.
Die Pharmakokinetik von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde bei Kindern < 3 Jahren bzw. unter 12 kg Körpergewicht nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung
Die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war bei nicht HCV‑infizierten Studienteilnehmenden mit leichter, mit­tel­schwe­rer, schwerer oder ter­mi­na­ler Nierenfunktionsstörung ohne Dialyse im Vergleich zu Studienteilnehmenden mit normaler Nierenfunktion um ≤ 56 % erhöht. Die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war mit und ohne Dialyse bei dialyseabhängigen, nicht HCV‑infizierten Studienteilnehmenden vergleichbar (≤ 18 % Unterschied). Bei der populationspharmakokinetischen Analyse von chronisch HCV‑infizierten Studienteilnehmenden wurde bei Studienteilnehmenden mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (mit oder ohne Dialyse) im Vergleich zu Studienteilnehmenden mit normaler Nierenfunktion eine 86 % höhere AUC für Glecaprevir und eine 54 % höhere AUC für Pibrentasvir be­ob­ach­tet. Größere Anstiege können erwartet werden, wenn die unge­bun­dene Kon­zen­tra­tion berücksichtigt wird.

Insgesamt waren die Veränderungen bei ei­ner Exposition mit Maviret bei chronisch HCV‑infizierten Studienteilnehmenden mit Nierenfunktionsstörung (mit oder ohne Dialyse) klinisch nicht signifikant.

Le­berfunktionsstörung
Bei klinischer Dosierung war die AUC von Glecaprevir bei Studienteilnehmenden mit Child-Pugh A im Vergleich zu nicht HCV‑infizierten Studienteilnehmenden mit normaler Le­berfunktion um 33 % erhöht, bei Child-Pugh‑B-Studienteilnehmenden um 100 % erhöht und bei Child-Pugh‑C-Studienteilnehmenden um das 11‑Fache erhöht. Die AUC von Pibrentasvir war bei Child‑Pugh‑A-Patienten vergleichbar, bei Child‑Pugh‑B-Studienteilnehmenden um 26 % erhöht und bei Child‑Pugh‑C-Studienteilnehmenden um 114 % erhöht. Größere Anstiege können erwartet werden, wenn die unge­bun­dene Kon­zen­tra­tion berücksichtigt wird.

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass bei Einnahme von Maviret bei chronisch HCV‑infizierten Studienteilnehmenden mit kompensierter Zirrhose im Vergleich zu chronisch HCV‑infizierten Studienteilnehmenden ohne Zirrhose die Exposition von Glecaprevir ungefähr das 2‑Fache betrug und die Exposition von Pibrentasvir vergleichbar war. Der Mechanismus für die Unterschiede zwischen der Glecaprevirexposition bei Studienteilnehmenden mit chronischer He­pa­ti­tis C und mit bzw. ohne Zirrhose ist nicht bekannt.

Glecaprevir und Pibrentasvir zeigten keine Genotoxizität in ei­ner Reihe von In‑vitro‑ und In‑vivo-Tests. Diese beinhalteten Tests zur bakteriellen Mutagenität, zu Chromosomenaberrationen an Lym­pho­zy­ten aus hu­manem peripheren Blut sowie In‑vivo-Mikronukleus-Tests an Nagern. Studien zur Karzinogenität wurden mit Glecaprevir und Pibrentasvir nicht durchgeführt.

Bei Nagern wurden keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die weibliche oder männliche Fertilität oder die frühe em­bryonale Entwicklung bis zu den höchsten untersuchten Dosen be­ob­ach­tet. Die systemische Exposition (AUC) mit Glecaprevir und Pibrentasvir war ungefähr 63‑ bzw. 102‑fach höher als die hu­mane therapeutische Exposition.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden keine unerwünschten Entwicklungseffekte be­ob­ach­tet, wenn die Be­stand­tei­le von Maviret getrennt während der Organogenese in ei­ner bis 53‑fachen Exposition (Ratten; Glecaprevir) bzw. ei­ner 51‑ und 1,5‑fachen Exposition (Mäuse bzw. Ka­nin­chen; Pibrentasvir) als die beim Men­schen empfohlene Do­sis von Maviret verabreicht wurden. Beim Ka­nin­chen trat schon bei vergleichbar hu­mantherapeutischen Expositionen maternale Toxizität auf (An­orexie, geringeres Körpergewicht und geringerer Zuwachs des Körpergewichts), die mit Embryo‑ bzw. Fetotoxizität (Anstieg der Abgänge nach Einnistung und Anstieg der Anzahl an Resorptionen und Abfall des mittleren fe­talen Körpergewichts) assoziiert war. Deshalb kann die em­bryo-fötale Toxizität von Glecaprevir bei klinischen Expositionen in dieser Spezies nicht beurteilt werden. Bei kei­ner der beiden Sub­stan­zen traten in Studien mit Nagern zur peri‑/postnatalen Entwicklung, in denen die maternale systemische Exposition (AUC) mit Glecaprevir und Pibrentasvir ungefähr das 47‑ bzw. 74‑Fache der klinischen Exposition war, schädliche Effekte auf. Bei lak­tie­ren­den Ratten war unverändertes Glecaprevir der Hauptbestandteil der Milch und es wurde kein negativer Effekt auf die säugenden Jungtiere gesehen. Bei lak­tie­ren­den Ratten war Pibrentasvir der einzige Be­stand­teil, der in der Milch ge­mes­sen wurde, und hatte keinen Einfluss auf die säugenden Jungtiere.

Granulatkern
Co­po­vi­don
To­co­fer­so­lan 
Pro­py­len­gly­col­mo­no­ca­pry­lat 
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid 
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (nur in Glecaprevir-Granulat)
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat 

Granulatüberzug
Hypro­mel­lo­se (E464)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ti­tan­di­oxid
Ma­cro­gol
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Überzogenes Maviret-Granulat wird in Beuteln aus Poly­ethy­len­te­re­phtha­lat (PET)/Alu­mi­ni­um/Poly­ethy­len­folie in Kartons bereitgestellt. Jeder Karton enthält 28 Beutel.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.