Noxafil^® 300 mg magensaftresistentes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Noxafil magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen ist angezeigt zur Be­handlung der folgenden Pilz­er­krankungen bei pä­di­atrischen Patienten ab 2 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):

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  Invasive Aspergillose bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B oder Itra­cona­zol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen diese Arzneimit­tel haben;

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  Fusariose bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen Am­pho­te­ri­cin B haben;

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  Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Itra­cona­zol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen Itra­cona­zol haben;

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  Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Er­krankung the­ra­pie­re­fraktär ge­genüber Am­pho­te­ri­cin B, Itra­cona­zol oder Flu­cona­zol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit ge­gen diese Arzneimit­tel haben.

Ein Nichtansprechen auf die Therapie ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben ei­ner Besserung nach mindestens 7 Tagen unter ei­ner vorangegangenen wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Noxafil magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen ist bei folgenden pä­di­atrischen Patienten ab 2 Jahren auch zur Prophylaxe invasiver Pilz­er­krankungen angezeigt:

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  Patienten, die eine Remissions-induzierende Chemotherapie bei aku­ter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syn­dro­men (MDS) erhalten, die erwartungsgemäß zu ei­ner längerfristigen Neu­tro­pe­nie führt, und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilz­er­krankungen be­steht;

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  Empfänger ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT), die eine Hochdosis-Immunsuppressions-Therapie bei ei­nem Graft-versus-Host-Syn­drom (GVHD) erhalten und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilz­er­krankungen be­steht.

Für die Anwendung zur Primärbehandlung von invasiver Aspergillose ziehen Sie bitte die Fachinformationen des Noxafil Kon­zen­trats zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und der magensaftresistenten Ta­blet­ten heran.

Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Noxafil Suspension zum Einnehmen zur Anwendung bei oropharyngealer Candidiasis.

Keine Austauschbarkeit zwischen Noxafil magensaftresistentem Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen und Noxafil Suspension zum Einnehmen

Noxafil magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen ist nur für die pä­di­atrische Population (< 18 Jahre alt) angezeigt. Eine andere Darreichungsform (Noxafil Suspension zum Einnehmen) steht für erwachsene Patienten ≥ 18 Jahre zur Verfügung.

Das magensaftresistente Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen darf aufgrund der Unterschiede der beiden Darreichungsformen hinsichtlich der Dosierung nicht mit der Suspension zum Einnehmen ausgetauscht werden. Daher sind die speziellen Dosierungshinweise jeder Darreichungsform zu beachten.

Die Be­handlung ist von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung von Pilz­in­fek­tio­nen oder bei der Anwendung supportiver Be­handlungsmaßnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Po­sa­co­na­zol zur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.

Dosierung
Noxafil ist auch als Suspension zum Einnehmen mit 40 mg/ml, 100 mg magensaftresistente Ta­blet­te und 300 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung verfügbar.

Die empfohlene Dosierung für pä­di­atrische Patienten von 2 Jahren bis unter 18 Jahren ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Das maximale Dosisvolumen, das mit ei­ner 10‑ml-Dosierspritze gegeben werden kann, beträgt 8 ml bei Verwendung ei­nes Beutels Noxafil magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen, ent­sprechend der Maximaldosis von 240 mg (d. h. der empfohlenen Dosis für Patienten, die 40 kg wiegen). Für pä­di­atrische Patienten, die > 40 kg wiegen, werden Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten empfohlen, sofern der Patient ganze Ta­blet­ten schlucken kann. Für wei­te­re Informationen zur Dosierung, ziehen Sie bitte die Fachinformation der Ta­blet­te heran.

Tabelle 1. Empfohlene Dosierung für pä­di­atrische Patienten (2 Jahre bis unter 18 Jahre alt) mit ei­nem Körpergewicht von 10 – 40 kg.

An Tag 1 wird die empfohlene Dosis zweimal gegeben.
Nach Tag 1 wird die empfohlene Dosis einmal täglich gegeben.

Dauer der Therapie
Bei Patienten mit the­ra­pie­re­fraktären invasiven Pilz­er­krankungen (IFI)/Patienten mit IFI und Unverträglichkeit ge­gen eine First-Line-Therapie sollte die Dauer der Be­handlung auf dem Schweregrad der zugrundeliegenden Er­krankung, der Erholung von ei­ner Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen basieren.
Bei Patienten mit aku­ter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syn­drom sollte die Prophylaxe mit Noxafil mehrere Tage vor dem erwarteten Auftreten ei­ner Neu­tro­pe­nie starten und über 7 Tage fortgesetzt werden, nachdem die Neutrophilenzahl über 500 Zel­len pro mm³ angestiegen ist. Die Dauer der Be­handlung basiert auf der Erholung von ei­ner Neu­tro­pe­nie oder Immunsuppression.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Im Falle ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol zu erwarten und es wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Die begrenzt vorliegenden Daten zur Auswirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung (einschließlich ei­ner chronischen Le­bererkrankung mit Child-Pugh‑C-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol zeigen zwar einen Anstieg der Plasmaexposition im Vergleich zu Patienten mit ei­ner normalen Le­berfunktion, sie weisen jedoch nicht auf die Notwendigkeit ei­ner Dosis­an­pas­sung hin (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der möglicherweise hö­he­ren Plasmaexposition ist Vorsicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol bei Kindern unter 2 Jahren sind nicht erwiesen.
Es liegen keine klinischen Daten vor.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen
Die Dosis muss innerhalb von 30 Minuten nach Zu­be­reitung gegeben werden.

Noxafil magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen muss mit den mitgelieferten Spritzen mit eingekerbter Spitze an­ge­wendet werden.
Für wei­te­re Details zur Zu­be­reitung und Anwendung des magensaftresistenten Pul­vers und Lö­sungs­mit­tels zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen, siehe Abschnitt 6.6 und Gebrauchsanweisung.

Das Noxafil magensaftresistente Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen kann zusammen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Gleichzeitige Anwendung mit Mut­ter­korn­alk­a­loi­den (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin oder Chinidin, da dies zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimit­tel führen kann, was wiederum zu ei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls und selten zum Auftreten von Torsade de pointes führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern Sim­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin und Ator­va­sta­tin (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax während des Therapiebeginns und der Aufdosierungsphase bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Über­emp­find­lich­keit
Es liegen keine Informationen zu ei­ner Kreuzempfindlichkeit von Po­sa­co­na­zol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Ve­rordnung von Po­sa­co­na­zol an Patienten mit ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­genüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Hepatotoxizität
Hepatische Reaktionen (z. B. ein leichter bis mä­ßi­ger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phos­phatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische He­pa­ti­tis) wurden unter der Therapie mit Po­sa­co­na­zol beschrieben. Erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und nor­ma­li­sierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwerere hepatische Reaktionen mit le­talem Ausgang berichtet.
Po­sa­co­na­zol ist bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung aufgrund begrenzter klinischer Er­fahrung und der Möglichkeit hö­he­rer Po­sa­co­na­zol-Plasmaspiegel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Überwachung der Le­berfunktion
Le­berfunktionstests sind zu Beginn und während der Po­sa­co­na­zol-Therapie durchzuführen. Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Po­sa­co­na­zol zu ei­ner Veränderung der Le­ber­funk­tions­wer­te kommt, müssen routinemäßig hinsichtlich des Auftretens ei­ner schwereren Le­berschädigung überwacht werden. Zur Beurteilung müssen Le­berfunktionstests (insbesondere zur Bestimmung von Le­ber­funk­tions­wer­ten und Bilirubin) durchgeführt werden. Ein Absetzen von Po­sa­co­na­zol ist zu erwägen, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung ei­ner Le­bererkrankung hinweisen.

QTc-Verlängerung
Unter der Be­handlung mit einigen Azol-Antimykotika kam es zu ei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls. Po­sa­co­na­zol darf nicht zusammen mit Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, die CYP3A4-Substrate sind und von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Po­sa­co­na­zol darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den Folgenden nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden:

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  angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung

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  Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen ei­ner Herzinsuffizienz

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  Sinusbradykardie

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  be­ste­hende symptomatische Arrhythmien

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  gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (andere als die in Abschnitt 4.3 Genannten).

Vor und während der Therapie mit Po­sa­co­na­zol sind Elek­tro­lyt­stö­run­gen – insbesondere wenn Ka­li­um-, Ma­gne­si­um- oder Cal­ciumspiegel betroffen sind – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.

Arzneimit­telwechselwirkungen
Po­sa­co­na­zol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Mi­da­zo­lam und andere Benzodiazepine
Aufgrund des Risikos ei­ner länger anhaltenden Sedierung und ei­ner möglichen Atem­de­pression ist eine gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit ei­nem Benzodiazepin, das über CYP3A4 (z. B. Mi­da­zo­lam, Triazolam, Al­pra­zo­lam) metabolisiert wird, nur in Betracht zu ziehen, wenn es unbedingt notwendig ist. Eine Dosis­an­pas­sung für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Vin­cristin-Toxizität
Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, mit Vin­cristin wurde mit Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Krampfanfällen, peripherer Neu­ropathie, Syn­drom der inadäquaten ADH-Se­kre­tion und paralytischem Ileus in Verbindung gebracht. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vin­cristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alterna­ti­ve Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.5).

Venetoclax-Toxizität
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-In­hi­bi­toren, einschließlich Po­sa­co­na­zol, mit dem CYP3A4-Substrat Venetoclax kann die Toxizität von Venetoclax erhöhen, einschließlich des Risikos für Tumorlysesyndrom (TLS) und Neu­tro­pe­nie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Für detaillierte Empfehlungen ziehen Sie bitte die Fachinformation von Venetoclax heran.

Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), Flu­clo­xa­cil­lin, bestimmte Antiepileptika (Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don) und Efa­vi­renz
Die Po­sa­co­na­zol-Kon­zen­tra­tio­nen kön­nen bei ei­ner Kombination erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Po­sa­co­na­zol zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Plasmakon­zentrationen
Die Po­sa­co­na­zol-Plasmakon­zentrationen nach Einnahme von Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten sind im Allgemeinen höher als jene, die mit der Noxafil Suspension zum Einnehmen erreicht werden. Nach Einnahme von Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten kön­nen die Po­sa­co­na­zol-Plasmakon­zentrationen bei einigen Patienten über die Zeit ansteigen (siehe Abschnitt 5.2).

Gastroin­tes­ti­nale Dysfunktion
Für Patienten mit schwerer gas­tro­in­tes­ti­naler Dysfunktion (wie z. B. schwerem Durchfall) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerem Durchfall oder Erbrechen sollten bezüglich Durchbruch-Pilz­in­fek­tio­nen engmaschig überwacht werden.

Licht­emp­find­lichkeitsreaktion
Po­sa­co­na­zol kann das Risiko ei­ner Licht­emp­find­lichkeitsreaktion erhöhen. Patienten sollten angewiesen werden, während der Be­handlung Sonneneinstrahlung ohne aus­rei­chen­den Schutz durch Schutzkleidung und Sonnenschutzmit­tel mit hohem Lichtschutzfak­tor (LSF) zu vermeiden.

Methyl-4-Parahy­dro­xy­ben­zo­at und Pro­pyl‑4-Parahy­dro­xy­ben­zo­at
Dieses Arzneimit­tel enthält Methyl‑4-Parahy­dro­xy­ben­zo­at (E 218) und Pro­pyl‑4-Parahy­dro­xy­ben­zo­at. Kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Sor­bi­tol
Dieses Arzneimit­tel enthält 47 mg Sor­bi­tol (E 240) pro ml.
Der Sor­bi­tolgehalt oral an­ge­wendeter Arzneimit­tel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral an­ge­wendeten Arzneimit­teln beeinflussen.
Patienten mit hereditärer Fruc­to­seintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen/erhalten.

Pro­py­len­gly­col
Dieses Arzneimit­tel enthält 7 mg Pro­py­len­gly­col (E 1540) pro ml.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Po­sa­co­na­zol
Po­sa­co­na­zol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase‑2-En­zy­me) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Gly­co­pro­tein (Pgp). Daher kön­nen In­hi­bi­toren (z. B. Ve­ra­pa­mil, Ci­clo­spo­rin, Chinidin, Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin etc.) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakon­zentrationen von Po­sa­co­na­zol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin
Rifabutin (300 mg einmal täglich) re­du­zierte die C_max (maximale Plasmakon­zentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve) von Po­sa­co­na­zol auf 57 % bzw. 51 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko. Zum Einfluss von Po­sa­co­na­zol auf die Rifabutin-Plasmaspiegel siehe auch Informationen weiter unten.

Flu­clo­xa­cil­lin
Flu­clo­xa­cil­lin (ein CYP450-Induktor) kann die Kon­zen­tra­tio­nen von Po­sa­co­na­zol im Plasma verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Flu­clo­xa­cil­lin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

Efa­vi­renz
Efa­vi­renz (400 mg einmal täglich) re­du­zierte die C_max und die AUC von Po­sa­co­na­zol um 45 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Efa­vi­renz ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Fosam­pre­na­vir
Die Kombination von Fosam­pre­na­vir mit Po­sa­co­na­zol kann zu ei­ner verminderten Po­sa­co­na­zol-Plasmakon­zentration führen. Sofern eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Durchbruch-Pilz­in­fek­tio­nen empfohlen. Eine wiederholte Dosisgabe von Fosam­pre­na­vir (700 mg zweimal täglich über 10 Tage) re­du­zierte die C_max und die AUC von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag und danach 400 mg zweimal täglich über 8 Tage) um 21 % bzw. 23 %. Der Effekt von Po­sa­co­na­zol auf die Fosam­pre­na­vir-Spiegel ist bei der Gabe von Fosam­pre­na­vir mit Ri­to­na­vir nicht bekannt.

Phe­ny­toin
Phe­ny­toin (200 mg einmal täglich) re­du­zierte die C_max und die AUC von Po­sa­co­na­zol um 41 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Phe­ny­toin sowie ähnlichen Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

H₂-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und Protonenpumpenhemmer
Es wurden keine klinisch relevanten Wirkungen be­ob­ach­tet, wenn Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten gleichzeitig mit Ant­azida, H₂-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und Protonenpumpenhemmern an­ge­wendet wurden. Es ist keine Dosis­an­pas­sung der Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten erforderlich, wenn Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten zusammen mit Ant­azida, H₂-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und Protonenpumpenhemmern an­ge­wendet werden.

Wirkungen von Po­sa­co­na­zol auf andere Arzneimit­tel
Po­sa­co­na­zol ist ein potenter CYP3A4-In­hi­bi­tor. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit CYP3A4-Substraten kann zu stark erhöhten Expositionen ge­genüber CYP3A4-Substraten führen, wie durch die Wirkungen auf Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus, Ata­za­na­vir und Mi­da­zo­lam nachfolgend beispielhaft beschrieben. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit CYP3A4-Substraten, die intravenös an­ge­wendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter Umständen zu reduzieren. Wird Po­sa­co­na­zol gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten an­ge­wendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakon­zentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden sein kann, so sind die Plasmakon­zentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder die Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis ist nach Bedarf anzupassen. Mehrere der Interaktionsstudien wurden mit gesunden Probanden durchgeführt, bei denen eine hö­he­re Exposition ge­genüber Po­sa­co­na­zol auftritt, verglichen mit Patienten, die dieselbe Dosis erhielten. Die Auswirkung von Po­sa­co­na­zol auf CYP3A4-Substrate könnte bei Patienten et­was geringer sein als bei gesunden Probanden be­ob­ach­tet, und es sind Unterschiede zwischen den Patienten aufgrund der un­ter­schied­lichen Po­sa­co­na­zolexposition bei Patienten zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol kann die Wirkung auf die Plasmaspiegel der CYP3A4-Substrate auch bei ei­nem einzigen Patienten variieren.

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin und Chinidin (CYP3A4-Substrate)
Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin oder Chinidin ist kon­tra­in­di­ziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu ei­nem Anstieg der Plasmakon­zentrationen dieser Arzneimit­tel und dadurch zu ei­ner QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de pointes führen (siehe Abschnitt 4.3).

Mut­ter­korn­alk­a­lo­ide
Po­sa­co­na­zol kann die Plasmakon­zentration von Mut­ter­korn­alk­a­loi­den (Er­got­a­min und Di­hy­dro­er­gotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Mut­ter­korn­alk­a­loi­den ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sim­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin und Ator­va­sta­tin)
Po­sa­co­na­zol kann die Plasmaspiegel von HMG‑CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Be­handlung mit diesen HMG-CoA-Reduktasehemmern sollte während der Be­handlung mit Po­sa­co­na­zol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit ei­ner Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Vinca-Alkaloide
Die meisten Vinca-Alkaloide (z. B. Vin­cristin und Vin­blastin) sind CYP3A4-Substrate. Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, mit Vin­cristin wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Po­sa­co­na­zol kann die Plasmakon­zentrationen von Vinca-Alkaloiden erhöhen, was zu Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Po­sa­co­na­zol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vin­cristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alterna­ti­ve Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht.

Rifabutin
Po­sa­co­na­zol erhöhte die C_max und die AUC von Rifabutin um 31 % bzw. 72 %. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol und Rifabutin ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe auch weiter oben die Informationen zum Einfluss von Rifabutin auf die Po­sa­co­na­zol-Plasmaspiegel). Im Falle ei­ner gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimit­tel wird eine sorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und der Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinwerten (z. B. Uveitis) empfohlen.

Si­ro­li­mus
Die wiederholte Einnahme von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich für 16 Tage) erhöhte die C_max und die AUC von Si­ro­li­mus (2‑mg-Einzeldosis) bei gesunden Probanden durchschnittlich um das 6,7-Fache bzw. 8,9-Fache (Bereich 3,1- bis 17,5‑fach). Die Wirkung von Po­sa­co­na­zol auf Si­ro­li­mus bei Patienten ist unbekannt, aber es wird erwartet, dass sie aufgrund der variablen Po­sa­co­na­zolexposition bei Patienten unterschiedlich ist. Die gleichzeitige Anwendung von Po­sa­co­na­zol mit Si­ro­li­mus wird nicht empfohlen und sollte, wann immer möglich, vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung als unumgänglich angesehen wird, ist die Dosis von Si­ro­li­mus bei Beginn der Therapie mit Po­sa­co­na­zol stark zu reduzieren und eine sehr häufige Kontrolle der Talspiegel von Si­ro­li­mus im Vollblut durchzuführen. Die Si­ro­li­muskon­zentrationen sollten bei Beginn, während der gleichzeitigen Anwendung und bei Beendigung der Po­sa­co­na­zolbehandlung ge­mes­sen werden, mit ent­sprechender Anpassung der Si­ro­li­mus-Dosierung. Es ist zu beachten, dass sich das Verhältnis zwischen Talspiegel und AUC von Si­ro­li­mus während der gleichzeitigen Anwendung mit Po­sa­co­na­zol verändert. Demzufolge kön­nen Si­ro­li­mus-Talspiegel, die innerhalb des üblichen therapeutischen Bereichs liegen, zu subtherapeutischer Exposition führen. Daher sollten Talspiegel angestrebt werden, die in den oberen Teil des üblichen therapeutischen Bereichs fallen, und klinischen Anzeichen und Symptomen, Laborparametern und Ge­we­bebiopsien sollte besondere Beachtung geschenkt werden.

Ci­clo­spo­rin
Bei herztransplantierten Patienten, die Ci­clo­spo­rin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte die einmal tägliche Gabe von 200 mg Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen die Ci­clo­spo­rin-Kon­zen­tra­tio­nen und machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirk­samkeit wurde über Fälle erhöhter Ci­clo­spo­rin-Spiegel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Nephrotoxizität, führten sowie über einen tödlich verlaufenen Fall ei­ner Leukoenzephalopathie berichtet. Bei der Einleitung der Therapie mit Po­sa­co­na­zol bei Patienten, die bereits Ci­clo­spo­rin erhalten, ist die Dosis von Ci­clo­spo­rin zu reduzieren (z. B. auf et­wa drei Viertel der aktuellen Dosis). Danach sollten die Ci­clo­spo­rin-Spiegel im Blut bei gleichzeitiger Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Po­sa­co­na­zol sorgfältig kontrolliert und die Ci­clo­spo­rin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Ta­cro­li­mus
Po­sa­co­na­zol erhöhte die C_max und die AUC von Ta­cro­li­mus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121 % bzw. 358 %. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirk­samkeit wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen, die zu ei­ner Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Po­sa­co­na­zol führten, be­ob­ach­tet. Im Falle der Einleitung ei­ner Therapie mit Po­sa­co­na­zol bei bereits be­ste­hen­der Ta­cro­li­mus-Therapie ist die Dosis von Ta­cro­li­mus zu reduzieren (z. B. auf et­wa ein Drittel der aktuellen Dosis). Danach sollte der Ta­cro­li­mus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Po­sa­co­na­zol sorgfältig kontrolliert und die Ta­cro­li­mus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

HIV-Pro­te­aseinhibitoren
Da HIV-Pro­te­aseinhibitoren CYP3A4-Substrate sind, ist zu erwarten, dass Po­sa­co­na­zol die Plasmakon­zentrationen dieser anti­retro­vira­len Wirkstoffe erhöhen wird. Nach gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Ata­za­na­vir (300 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die C_max und die AUC von Ata­za­na­vir durchschnittlich um das 2,6-Fache bzw. 3,7-Fache (Bereich 1,2- bis 26‑fach). Nach gleichzeitiger Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Ata­za­na­vir und Ri­to­na­vir (300/100 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die C_max und die AUC von Ata­za­na­vir durchschnittlich um das 1,5-Fache bzw. 2,5-Fache (Bereich 0,9- bis 4,1‑fach). Die zusätzliche Gabe von Po­sa­co­na­zol zu ei­ner Therapie mit Ata­za­na­vir oder mit Ata­za­na­vir und Ri­to­na­vir ging mit ei­nem Anstieg der Bilirubinwerte im Plasma einher. Eine häufige Kontrolle auf Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen, welche Substrate von CYP3A4 sind, wird während der gleichzeitigen Anwendung von Po­sa­co­na­zol empfohlen.

Mi­da­zo­lam und andere durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine
In ei­ner Studie mit gesunden Probanden erhöhte Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich für 10 Tage) die Exposition (AUC) ge­genüber intravenösem Mi­da­zo­lam (0,05 mg/kg) um 83 %. In ei­ner wei­te­ren Studie bei gesunden Probanden erhöhte die wiederholte Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) die C_max und die AUC von intravenösem Mi­da­zo­lam (0,4‑mg-Einzeldosis) um durchschnittlich das 1,3- bzw. 4,6-Fache (Bereich 1,7- bis 6,4‑fach); Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich über 7 Tage erhöhte die C_max und die AUC von intravenösem Mi­da­zo­lam um das 1,6- bzw. 6,2-Fache (Bereich 1,6- bis 7,6‑fach). Beide Po­sa­co­na­zol-Dosierungen steigerten die C_max und die AUC von oralem Mi­da­zo­lam (2 mg orale Einzeldosis) um das 2,2- bzw. 4,5-Fache. Zusätzlich verlängerte Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (200 mg oder 400 mg) die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit von Mi­da­zo­lam von et­wa 3 – 4 Stunden auf 8 – 10 Stunden während der gleichzeitigen Anwendung.
Wegen des Risikos ei­ner länger anhaltenden Sedierung wird empfohlen, Dosis­an­pas­sun­gen in Betracht zu ziehen, wenn Po­sa­co­na­zol begleitend mit ei­nem Benzodiazepin verabreicht wird, das durch CYP3A4 metabolisiert wird (z. B. Mi­da­zo­lam, Triazolam, Al­pra­zo­lam) (siehe Abschnitt 4.4).

Cal­cium­an­ta­go­nist­en, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Dil­tia­zem, Ve­ra­pa­mil, Ni­fe­di­pin, Ni­sol­di­pin)
Während der gleichzeitigen Anwendung von Po­sa­co­na­zol wird eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen und Toxizität in Zusammenhang mit Cal­cium­an­ta­go­nist­en empfohlen. Eine Dosis­an­pas­sung von Cal­cium­an­ta­go­nist­en kann erforderlich sein.

Di­go­xin
Die Anwendung anderer Azol-Antimykotika ging mit ei­nem Anstieg der Di­go­xin-Spiegel einher. Daher kann Po­sa­co­na­zol die Plasmakon­zentration von Di­go­xin erhöhen und die Di­go­xin-Spiegel müssen bei der Einleitung oder dem Absetzen ei­ner Therapie mit Po­sa­co­na­zol überwacht werden.

Sul­fo­nyl­harn­stoffe
Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Po­sa­co­na­zol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Bei Diabetikern wird eine Überwachung der Blutzuckerspiegel empfohlen.

Tre­ti­noin (Synonyme: all-trans-Retinsäure oder ATRA)
Da ATRA über hepatische CYP450-En­zy­me, insbesondere CYP3A4, metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung mit Po­sa­co­na­zol, das ein starker In­hi­bi­tor von CYP3A4 ist, zu ei­ner erhöhten Exposition ge­genüber Tre­ti­noin führen, was in ei­ner erhöhten Toxizität (insbesondere Hyper­kalz­ämie) resultiert. Der Serum-Kalziumspiegel sollte überwacht werden und, sofern notwendig, sollten ent­sprechende Dosis­an­pas­sun­gen von Tre­ti­noin während der Be­handlung mit Po­sa­co­na­zol und für die darauffolgenden Tage nach der Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Venetoclax
Im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Venetoclax 400 mg erhöhte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Po­sa­co­na­zol (ein starker CYP3A-In­hi­bi­tor) mit Venetoclax 50 mg bzw. 100 mg über 7 Tage bei 12 Patienten die C_max von Venetoclax um den Faktor 1,6 bzw. 1,9 sowie die AUC um den Faktor 1,9 bzw. 2,4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Beachten Sie die Fachinformation von Venetoclax.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Informationen über die Anwendung von Po­sa­co­na­zol in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Po­sa­co­na­zol darf in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, außer der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das po­ten­zielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit
Po­sa­co­na­zol wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Der Übertritt von Po­sa­co­na­zol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Po­sa­co­na­zol muss abgestillt werden.

Fertilität
Po­sa­co­na­zol hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen Ratten bei Dosen bis zu 180 mg/kg (3,4-Faches ei­ner 300‑mg-Ta­blet­te basierend auf Steady-State-Plasmakon­zentrationen bei Patienten) oder weib­li­chen Ratten bei ei­ner Dosis bis zu 45 mg/kg (2,6-Faches ei­ner 300‑mg-Ta­blet­te basierend auf Steady-State-Plasmakon­zentrationen bei Patienten). Es liegen keine klinischen Er­fahrungen in Bezug auf den Einfluss von Po­sa­co­na­zol auf die Fertilität beim Men­schen vor.

Da unter Po­sa­co­na­zol-Anwendung über bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Schläfrigkeit etc.) berichtet wurde, die möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, ist Vorsicht angebracht.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Daten zur Sicherheit stammen haupt­säch­lich aus Studien mit der Suspension zum Einnehmen.
Die Sicherheit von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen wurde im Rahmen von klinischen Studien an über 2.400 Patienten und gesunden Probanden sowie anhand der Er­fahrungen nach Markteinführung bewertet. Die am häufigsten berichteten schweren, mit der Be­handlung in Verbindung stehenden Nebenwirkungen beinhalteten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber und erhöhte Bilirubinwerte.

Sicherheit des magensaftresistenten Po­sa­co­na­zol-Pul­vers und Lö­sungs­mit­tels zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen und des Po­sa­co­na­zol-Kon­zen­trats zur Herstellung ei­ner Infusionslösung
Die Sicherheit des magensaftresistenten Po­sa­co­na­zol-Pul­vers und Lö­sungs­mit­tels zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen und des Po­sa­co­na­zol-Kon­zen­trats zur Herstellung ei­ner Infusionslösung wurde an 115 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren bei pro­phy­laktischer Anwendung bewertet.

Die am häufigsten während der Be­handlung berichteten Nebenwirkungen waren erhöhte Ala­nin-Amino­trans­ferase (2,6 %), erhöhte Aspartat-Amino­trans­ferase (3,5 %) und Ausschlag (2,6 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Innerhalb der Sys­tem­or­gan­klas­sen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2. Nebenwirkungen, nach Organsystem und Häufigkeit, die in klinischen Studien und/oder bei Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden*

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Le­ber- und Gallenerkrankungen
In Beobachtungen nach Markteinführung der Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen wurde über schwere Le­berschädigung mit le­talem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Zu magensaftresistentem Po­sa­co­na­zol-Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen liegen keine Er­fahrungen zur Überdosierung vor.

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen in Dosierungen von bis zu 1.600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimit­telwirkungen be­ob­ach­tet als bei Patienten, die nied­ri­gere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei ei­nem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1.200 mg Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Arzneimit­telwirkungen be­ob­ach­tet.

Po­sa­co­na­zol wird durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es existiert keine spezielle Therapie im Falle ei­ner Überdosierung mit Po­sa­co­na­zol. Supportive Maßnahmen sind in Betracht zu ziehen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate, ATC-Code: J02AC04.

Wirkmechanismus
Po­sa­co­na­zol hemmt das Enzym Lanosterol-14α‑Deme­thylase (CYP51), das eine wichtige Reaktion bei der Ergosterolbiosynthese katalysiert.

Mikrobiologie
Po­sa­co­na­zol ist in vitro wirksam ge­gen die folgenden Mikroor­ganismen: As­per­gil­lus-Spezies (As­per­gil­lus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. ni­ger, A. ustus), Can­di­da-Spezies (Can­di­da al­bi­cans, C. glabrata, C. krusei, C. pa­rap­si­lo­sis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coc­cidioides immi­tis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mu­cor und Rhi­zo­pus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Po­sa­co­na­zol ge­gen Rhizomucor, Mu­cor und Rhi­zo­pus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol ge­gen diese Erreger bewerten zu kön­nen.

Die nachfolgenden In-vitro-Daten liegen vor, ihre klinische Signifikanz ist jedoch unbekannt. In ei­ner Überwachungsstudie an > 3.000 klinischen Schimmelpilz-Isolaten von 2010 – 2018 zeigten 90 % der nicht-As­per­gil­lus-Pilze folgende minimale Hemmkon­zentration (MIC) in vitro: Mu­corales spp. (n = 81) MIC von 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) MIC von 2 mg/l; Exophiala dermatitidis (n = 15) MIC von 0,5 mg/l und Purpureocillium lilacinum (n = 21) MIC von 1 mg/l.

Resistenz
Klinische Isolate mit re­du­zierter Emp­find­lichkeit ge­genüber Po­sa­co­na­zol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz be­steht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein CYP51.

Grenzwerte der Emp­find­lichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Emp­find­lichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkon­zentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Po­sa­co­na­zol festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Kombination mit anderen Antimykotika
Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol oder der anderen Therapien nicht vermindern; es liegt jedoch derzeit kein klinischer Nachweis vor, der einen zusätzlichen Nutzen ei­ner Kombinationstherapie belegt.

Klinische Er­fahrungswerte

Zusammenfassung der Daten der Bridging Studie zu magensaftresistentem Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen und Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung
Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und magensaftresistentem Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen wurden im Rahmen ei­ner nicht-ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Open-Label-Studie mit sequenzieller Dosissteigerung (Studie 097) an 115 pä­di­atrischen Studienteilnehmern im Alter von 2 bis unter 18 Jahren untersucht. Immunsupprimierte pä­di­atrische Studienteilnehmer mit bekannter oder zu erwartender Neu­tro­pe­nie wurden mit Po­sa­co­na­zol in ei­ner Dosierung von 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg oder 6,0 mg/kg täglich (zweimal täglich an Tag 1) behandelt. Alle 115 Studienteilnehmer erhielten initial Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung über mindestens 7 Tage und 63 Studienteilnehmer wurden auf das magensaftresistente Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen umgestellt. Die mittlere Gesamtdauer der Be­handlung (Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) aller behandelten Studienteilnehmer betrug 20,6 Tage (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Po­sa­co­na­zol wurden bei pä­di­atrischen Patienten von 2 bis unter 18 Jahren nachgewiesen. Der Einsatz von Po­sa­co­na­zol in diesen Altersgruppen wird gestützt durch Ergebnisse adäquater und gut kontrollierter Studien zu Po­sa­co­na­zol bei Erwachsenen, Pharmakokinetik- und Sicherheitsdaten aus pä­di­atrischen Studien und populationspharmakokinetischen Modellen (siehe Abschnitt 5.2). In den pä­di­atrischen Studien wurden keine neuen Sicherheitssignale im Zusammenhang mit dem Einsatz von Po­sa­co­na­zol bei pä­di­atrischen Patienten identifiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit und Wirk­samkeit bei pä­di­atrischen Patienten unter 2 Jahren sind nicht belegt.

Es liegen keine Daten vor.

Auswertung des Elek­tro­kar­dio­gramms
Von 173 gesunden männlichen und weib­li­chen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden über einen Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Po­sa­co­na­zol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere EKGs ab­ge­lei­tet. Es wurden keine klinisch signifikanten Ver­än­de­run­gen des mittleren QTc-Intervalls (Fridericia) ge­genüber Baseline festgestellt.

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit des magensaftresistenten Pul­vers und Lö­sungs­mit­tels zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen beträgt et­wa 83 %. Die Gabe von magensaftresistentem Po­sa­co­na­zol-Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen nach ei­ner fettreichen Mahlzeit bei Erwachsenen hatte keine signifikante Auswirkung auf die AUC und führte zu ei­ner moderaten Verringerung (23 % bis 41 %) der C_max. Ausgehend von ei­nem populationspharmakokinetischen Modell konnte kein signifikanter Effekt der Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit von magensaftresistentem Po­sa­co­na­zol-Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren festgestellt werden. Dement­sprechend kann das magensaftresistente Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht werden.

Es ist, ausgehend von der Ähnlichkeit zu den magensaftresistenten Ta­blet­ten, nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von magensaftresistentem Po­sa­co­na­zol-Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen und Arzneimit­teln, die den pH-Wert im Magen oder die Motilität des Magens beeinflussen, signifikante Auswirkungen auf die pharmakokinetische Exposition von Po­sa­co­na­zol hat.

Um den Effekt von Al­ko­hol (5, 10, 20 und 40 %) auf die Freisetzung von magensaftresistentem Noxafil Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen zu untersuchen, wurde eine in-vitro-Freisetzungsstudie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass Po­sa­co­na­zol in vitro bei Vorliegen von Al­ko­hol schneller aus magensaftresistentem Noxafil Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen freigegeben wird, was Auswirkungen auf seine Eigenschaft der verzögerten Wirk­stoff­frei­set­zung haben könnte.

Verteilung
Po­sa­co­na­zol hat ein zen­tra­les Verteilungsvolumen von 112 l (5,2 % relativer Standardfehler [RSE]), basierend auf ei­ner Populations-PK-Modellierung an pä­di­atrischen Studienteilnehmern, die die IV oder PFS Darreichungsform erhielten.
Po­sa­co­na­zol ist stark proteinge­bun­den (> 98 %), vorwiegend an Se­rum­al­bu­min.

Biotransformation
Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Po­sa­co­na­zol und seine Kon­zen­tra­tio­nen werden wahrscheinlich nicht durch In­hi­bi­toren von CYP450-En­zy­men verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten be­stehen aus Glucuronidkonjugaten von Po­sa­co­na­zol, es wurden nur geringe Men­gen an oxidativen (CYP450-vermit­telten) Metaboliten be­ob­ach­tet. Die im Urin und mit den Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17 % der verabreichten radiomarkierten Dosis aus.

Elimination
Po­sa­co­na­zol wird langsam eliminiert mit ei­ner mittleren Clearance von 4,7 l/h (3,9 % RSE) ent­sprechend ei­ner Halbwertszeit (t_½) von 24 Stunden basierend auf ei­ner Populations-PK-Modellierung an pä­di­atrischen Studienteilnehmern, die die IV oder PFS Darreichungsform erhielten.
Nach Gabe von ¹⁴C-markiertem Po­sa­co­na­zol wurde die Radioaktivität haupt­säch­lich im Stuhl nachgewiesen (77 % der radiomarkierten Dosis), wovon der Hauptbestandteil die Muttersubstanz war (66 % der radiomarkierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der Elimination nur eine untergeordnete Rolle, 14 % der radiomarkierten Dosis werden im Urin ausgeschieden (< 0,2 % der radiomarkierten Dosis ist Muttersubstanz). Die Steady-State-Plasmakon­zentrationen werden bei pä­di­atrischen Studienteilnehmern, die die PFS Darreichungsform einmal täglich erhielten (zweimal täglich an Tag 1), bis Tag 7 erreicht.

Pharmakokinetische Eigenschaften bei bestimmten Bevölkerungsgruppen
Kinder (< 18 Jahre)
Basierend auf ei­nem populationspharmakokinetischen Modell, das die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol auswertet und Expositionen bei pä­di­atrischen Patienten vorhersagt, wird die Zielexposition mit ei­ner Steady-State-Po­sa­co­na­zol-Durchschnittskon­zentration (C_av) von et­wa 1.200 ng/ml und C_av ≥ 500 ng/ml bei et­wa 90 % der Patienten mit der empfohlenen Dosis von Po­sa­co­na­zol-Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung und magensaftresistentem Po­sa­co­na­zol-Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen erreicht. Simulationen mit dem populationspharmakokinetischen Modell sagen eine C_av ≥ 500 ng/ml bei 90 % der pä­di­atrischen Patienten, die mindestens 40 kg wiegen, vorher, nachdem diese die Erwachsenendosierung der magensaftresistenten Po­sa­co­na­zol-Ta­blet­ten (300 mg zweimal täglich an Tag 1 und 300 mg täglich ab Tag 2) erhalten hatten.

Die populationspharmakokinetische Analyse von Po­sa­co­na­zol bei pä­di­atrischen Patienten legt nahe, dass Alter, Geschlecht, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Po­sa­co­na­zol haben.
Bei Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Ap­pli­kation von Po­sa­co­na­zol Wirkungen in Zusammenhang mit ei­ner Hemmung der Steroidhormonsynthese be­ob­ach­tet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Men­schen ent­sprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere be­ob­ach­tet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition nied­ri­ger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Men­schen, kam es zu ei­ner neuronalen Phospholipidose. Dieser Befund wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei ei­ner systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zen­tra­len oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu ei­ner pulmonalen Phospholipidose, die zu ei­ner Dilatation und Obstruktion der Alveolen führte. Diese Ergebnisse sind nicht unbedingt ein Hinweis auf mögliche funktionelle Ver­än­de­run­gen beim Men­schen.

In ei­ner nicht-klinischen Studie, in der sehr jungen Hunden Po­sa­co­na­zol intravenös verabreicht wurde (verabreicht im Alter von 2 – 8 Wochen), wurde eine Zunahme des Auftretens von Hirnven­trikelvergrößerungen bei den behandelten Hunden im Vergleich zur Kontrollgruppe be­ob­ach­tet. In der anschließenden 5-monatigen behandlungsfreien Zeit wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit von Hirnven­trikelvergrößerungen bei den behandelten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe be­ob­ach­tet.
Es gab keine Auffälligkeiten hinsichtlich Neurologie, Verhalten oder Entwicklung bei den Hunden mit diesen Ver­än­de­run­gen und ähnliche Auffälligkeiten am Hirn wurden weder bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis zu 9 Monaten), denen Po­sa­co­na­zol oral verabreicht wurde, noch bei jungen Hunden (im Alter von 10 bis 23 Wochen), denen Po­sa­co­na­zol intravenös gegeben wurde, be­ob­ach­tet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.

In ei­ner pharmakologischen Sicherheitsstudie an Affen, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, sah man keine Auswirkungen auf das Elek­tro­kar­dio­gramm, einschließlich QT- und QTc-Intervall, bei maximalen Plasmakon­zentrationen, die 8,5‑fach höher lagen als die Kon­zen­tra­tio­nen, die man bei therapeutischen Dosen beim Men­schen erhält. In ei­ner pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, ergaben Echokardiogramme keinen Hinweis auf eine kardiale Dekompensation, bei ei­ner systemischen Exposition, die 2,1‑fach höher lag als jene, die therapeutisch erreicht wird. Erhöhte systolische und ar­te­ri­elle Blutdruckwerte (bis zu 29 mmHg) wurden bei Ratten und Affen bei systemischer Exposition, die 2,1‑fach bzw. 8,5‑fach höher lag als jene, die man mit therapeutischen Dosen beim Men­schen erreicht, be­ob­ach­tet.

Bei Ratten wurden Studien zur Repro­duktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei ei­ner Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Men­schen erzielte Exposition, führte die Be­handlung mit Po­sa­co­na­zol zu Skelettveränderungen und Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, ei­ner verminderten mittleren Größe der Nachkommen und re­du­zierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Ka­nin­chen zeigte Po­sa­co­na­zol bei ei­ner Exposition, die größer war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine em­bryotoxische Wirkung. Wie auch bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden diese Wirkungen auf die Repro­duktionsfähigkeit der therapiebedingten Wirkung auf die Steroidgenese zugeschrieben.

In In-vitro- und In-vivo-Studien zeigte Po­sa­co­na­zol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität ließen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Pul­ver

Hypro­mel­lo­se­ace­tat­suc­ci­nat

Lö­sungs­mit­tel

Ge­rei­nig­tes Was­ser
Gly­ce­rol (E 422)
Methyl‑4-Parahy­dro­xy­ben­zo­at (E 218)
Pro­pyl‑4-Parahy­dro­xy­ben­zo­at
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat 1 H₂O
Ci­tro­nen­säu­re (E 330)
Xan­than­gum­mi (E 415)
Na­tri­um­ci­trat (E 331)
Sac­cha­rin-Na­tri­um (E 954)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Car­mel­lose-Na­tri­um
Car­ra­geen-Cal­cium­sul­fat-Trinatri­umphos­phat (E 407)
Sor­bi­tol-Lö­sung (E 420)
Ka­li­um­sor­bat (E 202)
Aro­ma Beere-Ci­trus süß, enthält Pro­py­len­gly­col (E 1520), Was­ser, na­tür­li­ches und künst­li­ches Aro­ma
Schaumverhinderungsemulsion Af, enthält Pro­py­len­gly­col (E 1520), Octame­thylcyclotetrasiloxan, Decame­thyl-Cy­clo­pen­ta­si­lo­xan und Poly(oxy-1,2-ethanediyl), .alpha.-(1-oxooc­ta­de­cyl)-.ome­ga.-hydroxy

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nach Rekonstitution: 30 Minuten.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Zur Aufbewahrung nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Noxafil magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen wird bereitgestellt als eine Packung, die folgendes enthält:

Packung 1: Das Kit enthält 8 kindergesicherte Beutel (PET/Alu­mi­ni­um/LLDPE) zur einmaligen Anwendung, zwei (grü­ne) 3‑ml-Spritzen mit eingekerbter Spitze, zwei (blaue) 10‑ml-Spritzen mit eingekerbter Spitze, zwei Mischbecher, eine 473‑ml-Flasche Lö­sungs­mit­tel (HDPE) mit Polypropylen(PP)-Verschluss mit Induktionssiegelfolie und einen Flaschenadapter für die Lö­sungs­mit­telflasche.

Packung 2: Eine Schachtel mit sechs (grü­nen) 3‑ml-Spritzen mit eingekerbter Spitze und sechs (blauen) 10‑ml-Spritzen mit eingekerbter Spitze.

Vollständige Informationen zur Zu­be­reitung und Anwendung des magensaftresistenten Pul­vers und Lö­sungs­mit­tels zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen kön­nen der Broschüre mit der Gebrauchsanweisung entnommen werden, die im Kit enthalten ist. Eltern und/oder Pflegekräfte sollten angewiesen werden, die Broschüre mit der Gebrauchsanweisung zu lesen, bevor sie Noxafil magensaftresistentes Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen zubereiten oder anwenden.

Jeder Beutel zur einmaligen Anwendung enthält 300 mg Po­sa­co­na­zol, welches in 9 ml Lö­sungs­mit­tel zu suspendieren ist, um insgesamt 10 ml Suspension mit ei­ner Endkon­zentration von et­wa 30 mg pro ml zu erhalten.

Hinweis: Es darf NUR das Lö­sungs­mit­tel aus dem Kit verwendet werden, um Noxafil zuzubereiten.

Hinweis: Um die Gabe der korrekten Dosis sicherzustellen, dürfen NUR die mitgelieferten Spritzen mit eingekerbter Spitze zur Zu­be­reitung und Anwendung verwendet werden. Das Design der Spritze mit eingekerbter Spitze verhindert das Verklumpen der Suspension während der Zu­be­reitung und Anwendung.

Die dem Kit beiliegende Spritze mit eingekerbter Spitze sollte verwendet werden, um Noxafil über die en­te­ra­le Ernährungssonde zu verabreichen. Die Größe der en­te­ra­len Ernährungssonde sollte passend zu den Eigenschaften des Patienten gewählt werden. Verwenden Sie eine passende en­te­ra­le Ernährungssonde, basierend auf dem Sondenmaterial in der folgenden Tabelle.

Die Sonde soll danach mit mindestens 10 ml Was­ser gespült werden, um sicherzustellen, dass Noxafil verabreicht wurde, und um die Sonde zu reinigen.

Nach Gabe des benötigten Volumens kann die im Mischbecher verbleibende Suspension nicht weiterverwendet werden und muss verworfen werden.

Die Dosis muss innerhalb von 30 Minuten nach der Zu­be­reitung oral an­ge­wendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel, Lö­sungs­mit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.