Dexa-Gentamicin, Augensalbe/Augentropfen

Augentropfen: Entzündung des vorderen Augenabschnittes, bei denen gleichzeitig eine durch Genta­mi­cin-empfindliche Erreger verursachte Infektion vorliegt oder die Gefahr ei­ner bakteriellen Infektion be­steht. Superinfizierte allergische Entzündungen des äu­ßeren Auges.

Augensalbe: Entzündung des vorderen Augenabschnittes, bei denen gleichzeitig eine durch gentamicin-empfindliche Erreger verursachte Infektion vorliegt oder die Gefahr ei­ner bakteriellen Infektion be­steht. Superinfizierte, allergische Entzündungen der Bindehaut und des Lidrandes.

Dosierung
Augentropfen: 4 – 6 mal täglich 1 Tropfen in den Bindehautsack eintropfen.
Augensalbe: 2 – 3 mal täglich einen Salbenstrang von ca. 1 cm Länge in den Bindehautsack einbringen (1 cm Salbenstrang ent­spr. 0,1 mg Genta­mi­cin­sul­fat und 0,006 mg Dexa­me­tha­son).

Bei kombinierter Anwendung von Augentropfen und Augensalbe:
4 – 6 mal täglich 1 Tropfen in den Bindehautsack eintropfen und abends vor dem Schlafengehen einen ca. 1 cm langen Salbenstrang in den Bindehautsack einstreichen (1 cm Salbenstrang ent­spr. 0,1 mg Genta­mi­cin­sul­fat und 0,006 mg Dexa­me­tha­son).

Art der Anwendung
Zur Anwendung am Auge.

Die Be­hand­lungs­dauer sollte in der Regel 2 Wochen nicht überschreiten. In Abständen, abhängig von der Schwere des Krankheitsbildes, soll die Wirk­samkeit kontrolliert und über die Fortsetzung oder Änderung der Therapie entschieden werden.

Augentropfen und Augensalbe sollten grundsätzlich so an­ge­wendet werden, dass ein Kontakt des Tropfers bzw. der Tubenspitze mit Auge oder Gesichtshaut vermieden wird.

Kinder
Es gibt keine Er­fahrungen bei Kindern.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder ei­nem der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le, Herpes corneae superficialis, Verletzungen und ulzeröse Prozesse der Hornhaut, Eng- und Weit­win­kel­glau­kom, Augentuberkulosen, Augenmykosen sowie allein bakterienbedingte Er­krankungen.

Kontaktlinsen sollten während der Be­handlung mit Dexa-Genta­mi­cin, Augentropfen und Dexa-Genta­mi­cin, Augensalbe nicht getragen werden.

Cushing-Syn­drom und/oder eine Nebennierensuppression kön­nen in Verbindung mit der systemischen Absorption von ophthalmischem Dexa­me­tha­son nach ei­ner intensiven oder langfristigen Be­handlung von prä­dis­po­nierten Patienten, einschließlich Kindern und Patienten, die mit CYP3A4-In­hi­bi­toren (einschließlich Ri­to­na­vir und Co­bi­cis­tat) behandelt wurden, auftreten. In diesen Fällen sollte die Be­handlung schrittweise beendet werden.

Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Cor­ti­co­ste­roide gemeldet wurden.

Augentropfen: Benz­al­ko­nium­chlo­rid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbung der Kontaktlinsen führen.
Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen. Benz­al­ko­nium­chlo­rid kann Rei­zun­gen am Auge hervorrufen, insbesondere bei tro­ckenen Augen oder Er­krankungen der Hornhaut.

Augensalbe: Woll­wachs kann örtlich begrenzte Hautreaktionen (z. B. Kontaktdermatitis) hervorrufen.

CYP3A4-In­hi­bi­toren (einschließlich Ri­to­na­vir- und Co­bi­cis­tat) kön­nen die Dexa­me­tha­son-Clearance verringern, was zu verstärkter Wirkung und Nebennierensuppression/Cushing-Syn­drom führen kann. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko von systemischen Cor­ti­co­ste­roid-Nebenwirkungen. In diesem Fall sollten die Patienten auf systemische Cor­ti­co­ste­roid-Wirkungen überwacht werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Klinisch relevante Wechselwirkungen mit Genta­mi­cin sind bislang nicht bekannt.

Corticoid:
Atro­pin und Anticho­linergika: Eine zusätzliche Erhöhung des durch Anticho­linergika gesteigerten Augeninnendruckes.

Hinweis: Wenn andere topische Augenarzneimit­tel zur glei­chen Zeit an­ge­wendet werden, sollte zwischen der Ap­pli­kation ein zeitlicher Abstand von et­wa 15 Minuten eingehalten werden.

Siehe auch Ziffer 6.2 Inkompatibilitäten

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Dexa­me­tha­sondi-hy­dro­gen­phos­phat/Dexa­me­tha­son und Genta­mi­cin­sul­fat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.
Deshalb sollte eine Be­handlung nicht im ersten Drittel der Schwangerschaft und im wei­te­ren Schwangerschaftsverlauf nur unter strengster Indikationsstellung und unter Abwägung aller Risiken erfolgen. Dexa­me­tha­son kann bei der Anwendung am Auge systemisch resorbiert werden und während der Stillzeit auch in die Muttermilch übergehen. Eine Schädigung des gestillten Säuglings ist bislang nicht bekannt geworden.

Nach der Anwendung von Dexa-Genta­mi­cin, Augensalbe kommt es infolge des Salbenfilms auf der Hornhaut vorübergehend zu Schleiersehen, wodurch das Reaktionsvermögen im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen oder beim Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr Häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Endokrine Er­krankungen
Nicht bekannt: Cushing-Syn­drom, Nebennierensuppression (siehe Abschnitt 4.4)

Augenerkrankungen
Sehr selten be­steht die Möglichkeit allergischer Reaktionen und ei­nes vorübergehenden leichten Augen-bren­nens. Sehr selten wurden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (kontaktallergische Reaktion) be­ob­ach­tet, die mit Juckreiz, Ödem des Augenlids oder Lidekzem einhergehen kön­nen. Außerdem: Erhöhung des IOD (Glaukom), irreversible Linsentrübung (Katarakt), insbesondere bei Kindern, Herpes sim­plex-Keratitis, Perforation der Cornea bei be­ste­hen­der Keratitis, Pilz­in­fektion (z. B. Can­di­da al­bi­cans), Aggravation bakterieller Hornhautinfektionen, Ptosis, My­dri­asis. Nach Corneaverletzungen kann die Anwendung von Dexa-Gentamcin, Augentropfen und Dexa-Genta­mi­cin, Augensalbe zu Wund­hei­lungs­störungen führen.
Nicht bekannt: verschwommenes Sehen (siehe auch Abschnitt 4.4)

Augentropfen: Sehr selten wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phos­phat­haltigen Augentropfen Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung am Auge sind Überdosierungen oder Intoxikationen durch Dexa-Genta­mi­cin, Augentropfen/Augensalbe nicht zu erwarten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe:
Ophthalmika/Cor­ti­co­ste­roide und Anti-Infektiva in Kombination
ATC-Code: S01CA01

Genta­mi­cin ist ein Antibiotikum aus der Grup­pe der Ami­noglykoside. Es stellt ein Ge­misch aus den strukturell sehr ähnlichen Homologen Genta­mi­cin C1, C1a und C2 dar.
Der Wirkungsmechanismus von Genta­mi­cin beruht auf ei­ner Störung der Pro­te­inbiosynthese am bakteriellen Ribosom durch Interaktion mit der rRNS und nachfol­gen­der Hemmung der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Be­ziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirk­samkeit hängt von dem Verhältnis der lokalen Genta­mi­cinkon­zentration am Infektionsort und der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismus
Die Resistenz ge­genüber Genta­mi­cin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Enzymatische Inaktivierung: Die enzymatische Modifikation der Ami­noglykosidmoleküle ist der häufigste Resistenzmechanismus. Hierfür sind Ace­tyltransferasen, Phosphotransferasen oder Nukleotidyltransferasen verantwortlich, die zumeist plasmidkodiert sind.

• Verminderte Penetration und aktiver Efflux: Diese Resistenzmechanismen finden sich vor allem bei Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa.

• Veränderung der Zielstruktur: Modifikation innerhalb der Ribosomen kommen nur ge­le­gentlich als Ursache ei­ner Resistenz vor.

Es be­steht eine weitgehende Kreuzresistenz von Genta­mi­cin mit anderen Ami­noglykosidantibiotika.

Grenzwerte
Die Testung von Genta­mi­cin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihen von Genta­mi­cin. Folgende minimale Hemmkon­zentrationen für sensible, intermediäre und resistente Kei­me wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

* Basieren haupt­säch­lich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Be­handlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirk­samkeit von Genta­mi­cin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Di­a­gno­se mit dem Nachweis des Erregers und dessen Emp­find­lichkeit ge­genüber Genta­mi­cin anzustreben.
Die unten angegebenen Informationen stammen im Wesentlichen aus ei­ner aktuellen Resistenztestungsstudie mit 1.391 Isolaten okulären Ur­sprungs (überwiegend ex­terne Abstriche) aus 31 deutschen Zentren, die im Jahr 2009 in Deutschland durchgeführt wurde. Den Angaben liegen die o.g. Grenzwerte für die systemische Anwendung zugrunde. Bei lokaler Anwendung von Genta­mi­cin am Auge werden lokal (meist) deutlich hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen des Antibiotikums als bei der systemischen Anwendung erreicht, so dass eine klinische Wirk­samkeit in den zugelassenen Indikationen auch bei Erregern gegeben sein kann, die in der in vitro Resistenzbestimmung als resistent definiert wurden. Dies gilt z. B. für Streptokokken und Enterokokken.

Corticoid:
Dexa­me­tha­son ist ein monoflu­oriertes Glucocorticoid mit ausgeprägten antiallerigschen, antiphlogistischen und membanstabilisierenden Eigenschaften sowie Wirkungen auf den Koh­len­hy­drat-, Eiweiss- und Fett-Stoffwechsel.

Dexa­me­tha­son besitzt eine et­wa 7,5 mal stärkere glucocorticoide Wirkung als Pred­ni­so­lon und Pred­ni­son, im Vergleich zu Hy­dro­cor­ti­son ist es 30 mal stärker wirksam, mineralcorticoide Wirkungen fehlen.

Glucocorticoide wie Dexa­me­tha­son entfalten ihre biologische Wirkung durch Aktivierung der Transkription von Corticoid sensitiven Genen. Die entzündungshemmenden, immunsupressiven und antiproliferativen Effekte werden u.a. durch verringerte Bildung, Freisetzung und Ak­ti­vi­tät von Entzündungsmediatoren und durch Inhibierung der spezifischen Funktionen und der Migration von Entzündungszellen hervorgerufen. Zusätzlich wird die Wirkung sensibilisierter T-Lym­pho­zy­ten und Makrophagen auf Targetzellen durch Cor­ti­co­ste­roide möglicherweise verhindert.

Antibiotikum:
Nach lokaler Gabe von Genta­mi­cin werden, abhängig von der Dosierungshäufigkeit, bakterizide Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen in der Bindehaut und Hornhaut erreicht. Bei häufiger Ap­pli­kation am entzündeten Auge werden ebenfalls im Kammerwasser therapeutisch wirksame Kon­zen­tra­tio­nen erreicht. Dabei ist aber nicht mit ei­ner systemischen Resorption zu rechnen, welche die Nachweisgrenze von Genta­mi­cin im Serum übersteigen würde.

Corticoid:
Dexa­me­tha­son­di­hy­dro­gen­phos­phat-Di­na­tri­um (Ph. Eur.) wird praktisch kaum, Dexa­me­tha­son geringfügig über intaktes Epithel resorbiert. Die Penetrationsfähigkeit beider Verbindungen ist jedoch deutlich erhöht bei entzündeten oder durch Epithel-Läsionen geschädigten Schleimhäuten.

Dexa­me­tha­son wird dosis­ab­hängig an Plasma-Al­bu­mine ge­bun­den. Bei sehr hohen Dosen zirkuliert der größte An­teil frei im Blut. Bei Hypo­albumin­ämien steigt der An­teil des unge­bun­denen (wirksamen) Corticoids. Nach intravenöser Ap­pli­kation von radioaktiv markiertem Dexa­me­tha­son wurden beim Men­schen nach vier Stunden maximale Dexa­me­tha­son-Liquorspiegel ge­mes­sen, die et­wa ¹/₆ der gleichzeitigen Plasmakon­zentration betrugen.

Mit der biologischen Halbwertszeit von über 36 Stunden gehört Dexa­me­tha­son zu den sehr lang wirksamen Glucocorticoiden. Aufgrund der langen Wirkdauer kann Dexa­me­tha­son damit bei ei­ner täglichen kontinuierlichen systemischen Gabe zu Kumulation und Überdosierung führen.

Die (Serum-)Eliminationshalbwertzeit von Dexamethson beträgt beim Erwachsenen im Mittel ca. 250 min (± 80 min). Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil renal in Form des freien Dexa­me­tha­son-Al­ko­hols. Zum Teil erfolgt Metabolisierung, die Metaboliten werden als Glukuronate bzw. Sulfate ebenfalls haupt­säch­lich durch die Nieren ausgeschieden. Störungen der Nierenfunktion beeinflussen die Elimination von Dexa­me­tha­son nicht wesentlich. Dage­gen ist die Eliminationshalbwertzeit bei schweren Le­bererkrankungen verlängert.

Akute Toxizität

Antibiotikum:
Untersuchungen zur aku­ten Toxizät an ver­schie­de­nen Tierspezies haben keine besondere Emp­find­lichkeit ergeben.

Corticoid:
Die LD₅₀ für Dexa­me­tha­son beträgt nach einmaliger oraler Ap­pli­kation innerhalb der ersten 7 Tage bei der Maus 16 g/kg Körpergewicht und bei der Ratte über 3 g/kg Körpergewicht. Nach einmaliger subkutaner Ap­pli­kation beträgt die LD₅₀ bei der Maus mehr als 700 mg/kg Körpergewicht und bei der Ratte et­wa 120 mg/kg Körpergewicht innerhalb der ersten 7 Tage. Über einen Zeitraum von 21 Tagen be­ob­ach­tet, verschieben sich die Werte in nied­ri­gere Bereiche, was als Folge schwerer Infektionskrankheiten, verursacht durch die hormonbedingte Immunsuppression, gedeutet wird.

Chronische Toxizität

Antibiotikum:
In Untersuchungen zur chronischen Toxizität (i.m. Ap­pli­kation) an ver­schie­de­nen Tierspezies wurden nephrotoxische und ototoxische Effekte bei hohen Dosierungen be­ob­ach­tet.

Anwendung am Auge:
Bei topischer Anwendung am Auge ist aufgrund der zu vernachlässigenden geringen Resorption kaum mit systemischen toxischen Wirkungen zu rechnen. Siehe auch Ziffer 4.8 Nebenwirkungen.

Corticoid:
Zur chronischen Toxizität bei Mensch und Tier liegen keine Erkenntnisse vor. Corticoid bedingte Vergiftungserscheinungen sind nicht bekannt. Bei ei­ner längerfristigen Therapie mit Dosen im Bereich bzw. oberhalb der Cushing-Schwelle (1,5 mg/Tag) muss mit ausgeprägten Nebenwirkungen gerechnet werden (s. Abschnitt 4.8).

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Antibiotikum:
Zu Genta­mi­cin liegt keine ausführliche Mutagenitätsprüfung vor. Bisherige Untersuchungen verliefen negativ. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

Corticoid:
Vorliegende Untersuchungsbefunde für Glucocorticoide ergeben keine Hinweise auf klinisch relevante genotoxische Eigenschaften.

Repro­duktionstoxizität

Antibiotikum:
Genta­mi­cin ist plazentagängig und geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. Obwohl bisher keine Berichte über Schädigungen durch Gentamcin vorliegen, be­steht die potentielle Gefahr ei­ner Innenohr- und Nierenschädigung des Feten.

Anwendung am Auge:
Bei lokaler Anwendung am Auge ist aufgrund der zu vernachlässigenden Resorption nicht mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen.

Corticoid:
Dexa­me­tha­son ruft im Tierexperiment bei Mäusen, Ratten, Hamstern, Ka­nin­chen und Hunden Gaumenspalten und in geringem Umfang andere Fehlbildungen hervor. Intrauterine Wachstumsstörungen wurden be­ob­ach­tet.

Dexa-Genta­mi­cin, Augentropfen:1 ml Lö­sung enthält
Benz­al­ko­nium­chlo­rid 0,05 mg
Na­tri­um­chlo­rid; Ka­li­um­di­hy­dro­gen­phos­phat; Ka­li­um­mo­no­hy­dro­gen­phos­phat (Ph.Eur.); Was­ser für In­jektionszwe­cke

Dexa-Genta­mi­cin, Augensalbe: 1 g Salbe enthält
Wei­ßes Va­se­lin, dick­flüs­siges Pa­raf­fin; Woll­wachs

Genta­mi­cin ist inkompatibel mit Am­pho­te­ri­cin B, He­pa­rin, Sul­fa­dia­zin, Cephalotin und Cloxacillin. Die gleichzeitige lokale Ap­pli­kation von Genta­mi­cin und ei­nem dieser Mittel kann sichtbare Niederschläge im Bindehautsack verursachen.

Dexa-Genta­mi­cin, Augentropfen: 2 Jahre
Dexa-Genta­mi­cin, Augentropfen sind nach Anbruch 6 Wochen verwendbar.

Dexa-Genta­mi­cin, Augensalbe: 3 Jahre
Dexa-Genta­mi­cin, Augensalbe ist nach Anbruch 4 Wochen verwendbar.

Dexa-Genta­mi­cin, Augentropfen und Dexa-Genta­mi­cin, Augensalbe sollen nach Ablauf des Verfalldatums (siehe Umkarton oder Etikett/Tube) nicht mehr an­ge­wendet werden.

Nicht über 25 °C lagern.
Die Tropfflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dexa-Genta­mi­cin, Augentropfen:
Tropfflasche mit Schraubdeckel, beides aus Poly­ethy­len.
Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich:
Faltschachtel mit 1 Tropfflasche zu 10 ml.

Das Abfüllen von 5 ml Dexa-Genta­mi­cin, Augentropfen in 10 ml Tropfflaschen geschieht aus pro­duktionstechnischen Gründen. Die Sicherheitsverschlusskappe garantiert die Unversehrtheit des Präparates.

Dexa-Genta­mi­cin, Augensalbe:
Tube aus Alu­mi­ni­um mit Schraubverschluss aus Poly­ethy­len.
Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich:
Faltschachtel mit 1 Tube zu 2,5 g

Keine besonderen Anforderungen