Timo-COMOD^® 0,1 %/0,25 %/0,5 % Augentropfen

Zur Be­handlung von

• erhöhtem Augeninnendruck (okuläre Hypertension)

• grü­nem Star (chronisches Weit­win­kel­glau­kom)

• grü­nem Star nach Linsenentfernung (Aphakieglaukom)

• kindlichem Glaukom, wenn andere therapeutische Maßnahmen nicht aus­reichen

Dosierung
Die Therapie beginnt in der Regel mit 2-mal täglich 1 Tropfen 0,1 % Ti­mo­lol-Augentropfen.

Bei Bedarf kann die Dosis auf 2-mal täglich 1 Tropfen 0,25 % oder 0,5 % Ti­mo­lol-Augentropfen gesteigert werden.

Art der Anwendung
Zur Anwendung am Auge.
Bei der Druckeinstellung ist zu beachten, dass die anfängliche Drucksenkung bis zu 50 % betragen kann und es danach zu ei­ner Wirkungsabnahme kommen kann (Tachyphylaxie). Nach 3-12 Monaten stabilisiert sich die Druckreduktion. Eine regelmäßige Druckkontrolle ist daher besonders in den ersten Tagen nach Ansetzen von Ti­mo­lol-Augentropfen wichtig. Bei oraler Gabe von ß-Rezeptorblockern ist mit ei­ner Drucksenkung am Auge zu rechnen, daher ist zu überprüfen, ob eine lokale Anwendung von Ti­mo­lol-Augentropfen dann noch notwendig ist. Besteht schon eine systemische Gabe von ß-Rezeptorblockern, so ist der zusätzliche Effekt topisch verabreichter Mittel allerdings meist geringer. Bei Patienten mit stark pigmentierter Iris kann die Drucksenkung verzögert oder abgeschwächt eintreten.

Die mögliche systemische Resorption wird re­du­ziert, wenn man nach der Anwendung et­wa 2 Minuten lang mit dem Finger einen Druck auf den Tränenkanal ausübt oder die Augenlider schließt. Dies kann zu ei­ner Reduktion von systemischen Nebenwirkungen und zu ei­ner Verstärkung der lokalen Wirkung beitragen.

Frühgeborene und Kleinkinder
In Einzelfällen wurde über Apnoe bei Neugeborenen berichtet, möglicher-weise im Zusammenhang mit der Unreife dieser Patienten. Wegen der Möglichkeit zen­tral-nervöser Wirkungen wird daher die Anwendung bei Früh- und Neugeborenen nicht empfohlen. Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Ti­mo­lol-Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkindern zu wesentlich hö­he­ren Ti­mo­lol-Plasmaspiegeln führt als bei Erwachsenen. Daher sollten Kleinkinder für die Therapie mit Ti­mo­lol genau ausgewählt werden, u. a. nach Therapiebeginn, sorgfältig im Hinblick auf Anzeichen ei­ner systemischen Betablockade überwacht werden.

Anwendung bei Kindern
Aufgrund begrenzter Datenlage kann die Anwendung von Ti­mo­lol zur Anwendung bei primärem kongenitalen und primärem juvenilen Glaukom nur für einen vorübergehenden Zeitraum empfohlen werden, in dem über eine operative Herangehensweise entschieden wird bzw. im Falle ei­ner fehlgeschlagenen Operation andere Optionen abgewartet werden.

Dosierung
Kliniker sollten die Nutzen und Risiken ei­ner medikamentösen Therapie mit Ti­mo­lol an Kindern so­lide bewerten. Der Anwendung von Ti­mo­lol sollte eine genaue pä­di­atrische Anamnese und Untersuchung vorangehen, um systemische Auffälligkeiten zu erkennen. Aufgrund der begrenzten klinischen Datenlage kann keine spezifische Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe dazu Kap. 5.1). Falls jedoch die Vorteile die Risiken überwiegen, wird empfohlen, die nied­rigste Wirkstoffdosierung einmal täglich anzuwenden. Falls der Augeninnendruck nicht aus­reichend kontrolliert werden kann, sollte eine vorsichtige Dosissteigerung auf ein Maximum von zwei Tropfen pro Tag pro betroffenem Auge in Erwägung gezogen werden. Bei zweimal täglicher Anwendung sollte ein Intervall von 12 Stunden eingehalten werden. Außerdem sollten die Patienten, insbesondere Frühgeborene, sorgfältig nach der ersten Ap­pli­kation für ein bis zwei Stunden in der Praxis überwacht und sorgfältig auf okuläre und systemische Symptome observiert werden bis der operative Eingriff durchgeführt wird. Für die Anwendung bei Kindern kann die 0,1 %ige Wirk­stoff­konzentration bereits aus­reichend sein.

Art der Anwendung
Um mögliche Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte nur ein Tropfen pro Anwendung appliziert werden. Eine systemische Verfügbarkeit topisch applizierten ß-Blockers nach Anwendung ei­nes Tropfens kann durch Verschluss des Tränenpünktchens und durch Verschlossenhalten der Augen so lange wie möglich (z. B. 3-5 Minuten) re­du­ziert werden. Siehe auch Kap. 4.4, 5.2.

Dauer der Anwendung
Für vorübergehende Anwendung bei Kindern (siehe auch Kap. 4.2 „Anwendung bei Kindern“).

Augentropfen sollten grundsätzlich so an­ge­wendet werden, dass ein Kontakt des Tropfers mit Auge oder Gesichtshaut vermieden wird.

• Reaktive Atem­wegs­er­krankungen, inklusive be­ste­hendes oder anamnestisch bekanntes Bronchialasthma, schwere chronisch-obstruktive Atem­wegs­er­krankungen,

• Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syn­drom, Sino-atrialer Block, AV-Block zweiten und dritten Gra­des ohne Schritt­ma­cher­kon­trol­le, manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock,

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le dieses Produktes,

• schwere allergische Rhinitis

• dystrophische Störungen der Hornhaut.

  Bei Patienten mit Hirndurchblutungsstörungen ist Vorsicht geboten. Sollten sich nach Aufnahme der Be­handlung mit Timo-COMOD Augentropfen Hinweise auf eine verminderte Hirndurchblutung ergeben, so ist eine alterna­ti­ve Therapie zu erwägen. Bei Patienten mit Muskelschwäche ist Vorsicht geboten: Unter Ti­mo­lol-Augentropfen wurde von ei­ner verstärkten Muskelschwäche im Sinne myasthenischer Symptome wie Doppelbilder, hängende Lider und all­ge­mei­ner Schwäche berichtet.

Wie jeder andere topisch an­ge­wendete ophthalmische Wirkstoff, wird auch Ti­mo­lol systemisch resorbiert. Aufgrund des beta-adrenergen Be­stand­teils Ti­mo­lol, kön­nen dieselben Arten von kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemisch an­ge­wendeten beta-adrenergen Wirk­stof­fen. Die Inzidenz von systemischen Nebenwirkungen ist bei ophthalmologischer Anwendung geringer als bei systemischer Anwendung. Um die systemische Resorption zu reduzieren, siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen
Bei Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen (z. B. Koronare Herzerkrankungen, Prinzmetal Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie soll die Therapie mit Beta-Blockern kritisch beurteilt und eine Be­handlung mit anderen Wirk­stof­fen in Betracht gezogen werden. Patienten mit Herzerkrankungen sind auf Zeichen von Verschlechterung der Er­krankung und auf Nebenwirkungen zu überwachen.Aufgrund ihres negativen Effekts auf die Überleitungszeit dürfen Beta-Blocker nur mit Vorsicht an Patienten mit AV-Block ersten Gra­des verabreicht werden.

Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Durch­blu­tungs­stö­run­gen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Er­krankung oder des Raynaud-Syn­droms) sollen mit Vorsicht behandelt werden.

Atem­wegs­er­krankungen
Es wurde über Fälle respiratorischer Reaktionen, darunter Todesfälle infolge von Bron­cho­spas­mus bei Asthmapatienten nach Anwendung von manchen ophthalmischen Beta-Blockern berichtet.
Timo-COMOD 0,1 %/0,25 %/0,5 % ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit leichter/mittlerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Hypo­gly­kä­mie/Diabetes
Beta-Blocker sind mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die spontane Hypo­gly­kä­mie entwickeln oder bei Patienten mit labilem Diabetes, da Beta-Blocker die Anzeichen und Symptome ei­ner aku­ten Hypo­gly­kä­mie maskieren kön­nen.
Beta-Blocker kön­nen auch die Anzeichen ei­ner Hyperthy­reoidose maskieren.

Er­krankungen der Hornhaut
Ophthalmische Beta-Blocker kön­nen Trockenheit der Augen verursachen. Patienten mit Er­krankungen der Hornhaut sollen mit Vorsicht behandelt werden.

Andere Beta-Blocker
Der Effekt auf den intra­oku­lären Druck oder die bekannten Effekte ei­ner systemischen Beta-Blockade kön­nen potenziert werden, wenn Ti­mo­lol an Patienten verabreicht wird, die bereits eine Therapie mit systemischen Beta-Blockern erhalten. Die Reaktionen dieser Patienten sollen engmaschig überwacht werden. Die Verwendung von zwei topischen beta-blo­ckie­ren­den Wirk­stof­fen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen
Während der Anwendung von Beta-Blockern kön­nen Patienten mit Atopie oder ei­ner schweren ana­phy­laktischen Reaktion auf verschiedene Aller­ge­ne in der Anamnese stärker auf wiederholte Belastungen mit solchen Aller­ge­nen re­agieren auf die üblichen Dosen von Adre­na­lin zur Be­handlung von ana­phy­laktischen Reaktionen nicht ansprechen.

Ader­haut­ab­he­bung
Fälle von Ader­haut­ab­he­bung wurden bei Anwendung von wäss­ri­ger Supprimierungstherapie (z. B. Ti­mo­lol, Ace­ta­zo­la­mid) nach Filtrationsverfahren berichtet.

Anästhesie im Rahmen von Operationen
Ophthalmologische Beta-Blocker kön­nen die Effekte von systemischen Beta-Agonisten hemmen, z. B. von Adre­na­lin. Der Anästhesist ist zu informieren, wenn der Patient Ti­mo­lol erhält.

Kontaktlinsen sollen vor dem Eintropfen herausgenommen und erst nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.

Anwendung bei Kindern
Ti­mo­lol-haltige Lö­sungen sollten grundsätzlich vorsichtig bei jungen Glaukom-Patienten angewandt werden (siehe auch Kap. 5.2).

Es ist wichtig, die Eltern über mögliche Nebenwirkungen aufzuklären, so dass sie sofort die Therapie absetzen kön­nen. Zu beachtende Zeichen sind Husten und Keuchen.

Wegen der Möglichkeit ei­ner Apnoe und Cheyne-Stokes Atmung sollte das Arzneimit­tel bei Neugeborenen, Kleinkindern und jüngeren Kindern extrem vorsichtig angewandt werden. Ein tragbarer Apnoe-Monitor kann für die Anwendung von Ti­mo­lol bei Neugeborenen sinnvoll sein.

Die Anwendung von Timo-COMOD kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Ti­mo­lol durchgeführt.

1. Andere Augentropfen
   Gelegentlich wurden Fälle von My­dri­asis berichtet, die durch eine gleichzeitige Anwendung von ophthalmischen Beta-Blockern und Adre­na­lin (Epi­ne­phrin) ausgelöst wurden.

2. Andere Arzneimit­tel
   Es gibt ein Potenzial für additive Effekte, das zu Hypotonie und/oder deutlicher Bradykardie führen kann, wenn ophthalmische Beta-Blocker gemeinsam mit oralen Cal­ciumkanalblockern, beta-adrenergen blo­ckie­ren­den Sub­stan­zen, Anti­ar­rhyth­mika (inkl. Amio­da­ron), Di­gi­ta­lisglykosiden, Parasympathomimetika oder Guanethidin verabreicht werden.

CYP2D6-In­hi­bi­toren (z.B. Chinidin, SSRI)
Verstärkte systemische Beta-Blockade (z. B. ernied­rigte Herzfrequenz, De­pression) wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP2D6-In­hi­bi­toren (z. B. Chinidin, Fluo­xe­tin, Pa­ro­xe­tin) und Ti­mo­lol berichtet.

Hinweis: Wenn andere topische Augenarzneimit­tel zur glei­chen Zeit an­ge­wendet werden, sollte zwischen der Ap­pli­kation ein zeitlicher Abstand von et­wa 15 Minuten eingehalten werden.

Schwangerschaft
Es gibt keine aussagekräftigen Daten für die Anwendung von Ti­mo­lol bei schwangeren Frauen. Ti­mo­lol soll nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, außer es ist unbedingt notwendig. Zur Reduzierung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.
Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, jedoch ein Risiko für ein re­tardiertes intrauterines Wachstum unter Therapie mit oralen Beta-Blockern. Außerdem wurden Anzeichen und Symptome ei­ner Beta-Blockade
(z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atembeschwerden und Hypo­gly­kä­mie) bei Neugeborenen be­ob­ach­tet, wenn Beta-Blocker bis zur Entbindung an­ge­wendet wurden. Wenn Timo-COMOD 0,1 %/0,25 %/0,5 % bis zur Entbindung an­ge­wendet wird, soll das Neugeborene während der ersten Lebenstage engmaschig überwacht werden.

Stillzeit
Beta-Blocker gehen in die Muttermilch über. Bei therapeutischen Dosen von Ti­mo­lol ist jedoch unwahrscheinlich, dass aus­reichende Men­gen in der Muttermilch zu finden sind, um klinische Symptome ei­ner Beta-Blockade beim Säugling auszulösen. Um die systemische Resorption zu verringern siehe Abschnitt 4.2.
Ti­mo­lol tritt auch bei okularer Ap­pli­kation in die Muttermilch über und kann dort hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen als im mütterlichen Plasma erreichen.

Es wurden keine Studien zur Auswirkung dieses Arzneimit­tels auf die Verkehrstüchtigkeit durchgeführt. Während dem Fahren oder dem Bedienen verschiedener Maschinen, muss berücksichtigt werden, dass ge­le­gentlich Seh­stö­run­gen einschließlich refraktiver Ver­än­de­run­gen, Doppeltsehen, Ptosis, häufige Episoden von leichtem und vorübergehendem Verschwommensehen sowie ge­le­gentliche Episoden von Schwindel oder Müdigkeit auftreten kön­nen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Wie andere topisch an­ge­wendete ophthalmische Arzneimit­tel, wird Ti­mo­lol systemisch in den Kreislauf resorbiert. Dies kann ähnliche Nebenwirkungen verursachen, wie sie bei systemischen Beta-Blockern be­ob­ach­tet werden. Die Inzidenz von systemischen Nebenwirkungen nach topischer Anwendung ist nied­ri­ger als nach systemischer Anwendung. Die gelisteten Nebenwirkungen schließen auch jene ein, die innerhalb der Klasse der ophthalmischen Beta-Blocker gesehen werden.

Weitere Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von ophthalmischen Beta-Blockern be­ob­ach­tet und kön­nen möglicherweise auch bei Timo-COMOD 0,1 %/0,25 %/0,5 % auftreten:

Er­krankungen des Immunsystems
Systemischer Lupus erythematodes, systemische allergische Reaktionen inklusive Angioödem, Urtikaria, lokale und ge­ne­ra­li­sierte Ausschläge, Pruritus, ana­phy­laktische Reaktion.

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Hypo­gly­kä­mie.

Psychiatrische Er­krankungen
Schlaflosigkeit, De­pressionen, Albträume, Gedächtnisverlust, Halluzination.

Er­krankungen des Nervensystems
Synkope, Schlaganfall, cerebrale Is­chä­mie, Verstärkung der Anzeichen und Symptome von Myasthenia Gravis, Be­nom­men­heit, Par­äs­the­sien, Kopf­schmerzen.

Augenerkrankungen
Anzeichen und Symptome von Irritationen des Auges (z. B. Brennen, Stechen, Jucken, Tränenfluss, Rötung), Blepharitis, Keratitis, verschwommenes Sehen und choroidale Ablösung nach Filtrations-Operationen (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Verminderte Sensitivität der Kornea, tro­ckene Augen, Horn­haut­ero­sion, Ptosis, Diplopie.

Herzerkrankungen
Bradykardie, Brustschmerzen, Palpitationen, Ödeme, Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, AV-Block, Herzstillstand, Herzinsuffizienz.

Gefäßerkrankungen
Hypotonie, Raynauds Phänomen, kalte Hände und Füße.

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums:
Bronchospasmen (besonders bei Patienten mit vorbe­ste­henden bronchospastischen Er­krankungen), Dyspnoe, Husten.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltraktes
Ge­schmacks­störungen, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Mundtro­ckenheit, Bauchschmerzen, Erbrechen.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie, psoriasiforme Ausschläge oder Verschlimmerung von Psoriasis, Haut­aus­schläge.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Konchenerkrankungen
Myalgie.

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido.

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Asthenie/Müdigkeit.

Hinweise:
Wie bei jeder Glaukombehandlung sollten der Augeninnendruck und die Hornhaut regelmäßig untersucht werden.
Nach Absetzen kann die Wirkung mehrere Tage anhalten. Wird Timo-COMOD Augentropfen nach längerer Gabe abgesetzt, kann noch für 2-4 Wochen ein drucksenkender Effekt be­stehen. Betablocker kön­nen bei einseitiger Gabe auch einen drucksenkenden Effekt auf dem unbehandelten Auge haben. Bei Patienten mit nächtlicher Druck­er­höhung sind Timo-COMOD Augentropfen nicht geeignet.

Sehr selten wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phos­phat­haltigen Augentropfen Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es stehen keine Daten für dieses spezifische Präparat zur Verfügung. Zu den häufigsten durch Beta-Blocker-Überdosierung aus­ge­lös­ten Nebenwirkungen zählen symptomatische Bradykardie, Hypotonie, Bron­cho­spas­mus und aku­te kardiovaskuläre Insuffizienz.

Falls eine Überdosierung auftritt, sollten folgenden Maßnahmen in Betracht gezogen werden:

1. Falls das Präparat oral eingenommen wurde, sollte Ak­tiv­koh­le verabreicht werden. Studien haben gezeigt, dass Ti­mo­lol­ma­leat nicht über Hämodialyse entfernt werden kann.

2. Symptomatische Bradykardie: um eine Vagus-Blockade zu induzieren, sollte Atro­pin­sul­fat 0,25 bis 2 mg intravenös verabreicht werden. Falls die Bradykardie weiterhin be­steht, sollte Iso­prenalinhy­dro­chlorid vorsichtig intravenös verabreicht werden. Bei the­ra­pie­re­fraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie erwogen werden.

3. Hypotonie: Sympathomimetika wie Do­pa­min, Do­bu­ta­min oder Nor­adre­na­lin sollten verabreicht werden. Bei the­ra­pie­re­fraktären Fällen hat sich der Einsatz von Glukagon als nützlich erwiesen.

4. Bron­cho­spas­mus: Gabe von Iso­prenalinhy­dro­chlorid. Eine gleichzeitige Therapie mit Ami­no­phyl­lin kann in Betracht gezogen werden.

5. Akute Herzinsuffizienz: eine konventionelle Therapie mit Di­gi­ta­lis, Diuretika und Sauer­stoff sollte sofort eingeleitet werden. Bei the­ra­pie­re­fraktären Fällen wird die Ver­ab­rei­chung von Ami­no­phyl­lin intravenös empfohlen.

Falls erforderlich, kann darauffolgend Glukagon angewandt werden; dies hat sich als nützlich erwiesen.

Herz-Block: Iso­prenalinhy­dro­chlorid oder ein Herzschrittmacher sollten verwendet werden.

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Pharmakotherapeutische Grup­pe:
Ophthalmikum/Glaukommit­tel/
Betarezeptorenblocker
ATC-Code: S01ED01

Ti­mo­lol ist ein nicht-selektiver Betarezeptorenblocker ohne nennenswerte sympathomimetische Eigenwirkungen oder lokalanästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften. Ti­mo­lol hemmt sowohl die ß1-Re­zep­tor­en, die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind, als auch die ß2-Re­zep­tor­en.

Der stimulierende Effekt der Ka­te­chol­amine auf das Herz wird durch Ti­mo­lol re­du­ziert. Als Folge werden die Erregungsleitung im AV-Knoten verlangsamt und die Herzfrequenz und das Schlagvolumen gesenkt. Die Blockierung der Betarezeptoren in den Bronchien und Bronchiolen führt zu ei­ner Erhöhung des Atemwegswiderstandes durch ein Überwiegen des Parasympathikus.

Wirkung am Auge
Ti­mo­lol-Augentropfen senken sowohl den erhöhten als auch den normalen Augeninnendruck.

Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Ti­mo­lol den Augeninnendruck senkt, ist bisher nicht bekannt. Eine flu­orophotometrische Studie sowie tonographische Untersuchungen lassen jedoch vermuten, dass seine Wirkung in erster Linie auf ei­ner Verminderung der Kammerwasserpro­duktion beruht. In einigen Studien wurde auch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt.

Die Wirkung von Ti­mo­lol setzt im Allgemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minuten nach lokaler Ver­ab­rei­chung am Auge. Die maximale Senkung des Augeninnendruckes ist nach ein bis zwei Stunden erreicht. Eine deutliche Verminderung des Augeninnendruckes hält unter Ti­mo­lol-Augentropfen 0,25 % oder 0,5 % bis zu 24 Stunden an.

Wie bei anderen augendrucksenkenden Mitteln wurde auch bei Ti­mo­lol nach längerer Therapie ein vermindertes Ansprechen bei einigen Patienten festgestellt. In ei­ner Langzeitstudie, in der 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang untersucht wurden, konnten aber, sobald der Augeninnendruck einmal eingestellt war, keine wesentlichen Ver­än­de­run­gen mehr festgestellt werden.

Im Gegensatz zu den Miotika senkt Ti­mo­lol den Augeninnendruck ohne nennenswerte Beeinflussung von Akkommodation oder Pupillengröße. Besonders für Katarakt-Patienten ist das Fehlen der Miosis von Vorteil. Werden Patienten von Miotika umgestellt, kann nach Abklingen der Miotikawirkung eine Refraktionskorrektur nötig sein.

Anwendung bei Kindern
Es gibt nur sehr begrenzt Daten zur Anwendung von Ti­mo­lol (0.25 %, 0.5 %, zweimal täglich einen Tropfen) an Kindern über einen Zeitraum von 12 Wochen. Eine kleine, doppelt-blinde, ran­do­mi­sier­te, publizierte klinische Studie, die an 105 Kindern (n = 71 mit Ti­mo­lol) im Alter von 12 Tagen bis 5 Jahren durchgeführt wurde, zeigt eine gewisse Evidenz, dass Ti­mo­lol in der Indikation primäres kongenitales und primäres juveniles Glaukom für eine kurze Zeit wirksam ist.

Kammerwasserspiegel: Bei Ka­nin­chen wurden maximale Kammerwasserspiegel von 461 ng/100 mg 60 Minuten nach Gabe von 1 Tropfen Ti­mo­lol 1,0 % ge­mes­sen. Beim Men­schen betrugen die Kammerwasserspiegel von Ti­mo­lol in der 1. und 2. Stunde nach Ver­ab­rei­chung von 2 Tropfen Ti­mo­lol 0,5 % 150 ng/100 mg. Nach Ablauf von 7 Stunden sank der Spiegel bis auf 10 ng/100 mg.

Okuläre Ge­we­bespiegel: Nach Ap­pli­kation ei­nes Tropfens ei­ner 0,25 %igen Lö­sung ¹⁴C-markierten Ti­mo­lols wurden beim Ka­nin­chenauge in den ver­schie­de­nen okulären Ge­we­ben maximale Radioaktivität nach 15 bis 60 Minuten erreicht. In Hornhaut, Nickhaut und Iris/Ziliarkörper wurden Radioaktivitäten ent­sprechend 1 bis 10 ng Ti­mo­lol/100 mg Ge­we­be ge­mes­sen.

Systemische Resorption: Untersuchungen haben gezeigt, dass Ti­mo­lol nach lokaler Anwendung am Auge systemisch resorbiert wird. In ei­ner Studie wurde bei allen untersuchten gesunden Probanden und Patienten Ti­mo­lol im Urin nachgewiesen. (Ti­mo­lol­ma­leat und seine Metaboliten werden größtenteils durch die Nieren ausgeschieden).

Blutspiegel: Blutspiegel von Ti­mo­lol sind beim Men­schen nach lokaler Gabe am Auge bei der empfohlenen klinischen Dosierung häufig nicht nachweisbar (klei­ner als 2 ng/ml), weder nach Einmalgabe, noch nach ei­ner Be­handlungszeit von 2 Wochen. Die maximalen ge­mes­senen Plasmaspiegel waren 9,6 ng/ml bei ei­ner Dosierung von 2 mal 2 Tropfen/Tag. Die maximalen Plasmaspiegel wurden nach 30-90 Minuten erreicht.

Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Ti­mo­lol-Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkindern in der empfohlenen Dosierung zu wesentlich hö­he­ren Ti­mo­lol-Plasmaspiegeln führte als bei Erwachsenen. Der Plasmaspiegel bei ei­nem 3 Wochen alten Neugeborenen betrug unter Gabe von 2 mal täglich 1 Tropfen 0,25 %igen Ti­mo­lol-Augentropfen 34 ng/ml.

Anwendung bei Kindern
Wie schon durch Daten an Erwachsenen bestätigt, passieren 80 % jedes Augentropfens den nasolacrimalen Trakt, wo er schnell über die Nasenschleimhaut, Bindehaut, Tränennasenkanal, Oropharynx und Darm oder die Haut nach Berührung mit Tränen in den allgemeinen Kreislauf aufgenommen wird.
Aufgrund der Tatsache, dass das Blutvolumen von Kindern klei­ner ist als das von Erwachsenen muss von ei­ner hö­he­ren Blutkon­zentration ausgegangen werden. Außerdem haben Neugeborene unausgereifte metabolische Enzymreaktionen, die zu ei­ner verlängerten Eliminationshalbwertszeit und schweren Nebenwirkungen führen kön­nen.

Begrenzte Daten zeigen, dass die Plasmakon­zentrationen an Ti­mo­lol in Kindern, insbesondere bei Kleinkindern, nach 0,25 %iger Gabe die von Erwachsenen nach 0,5 % übersteigen, und damit ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen wie Bronchospasmen und Bradykardie anzunehmen sind.

1. Akute Toxizität
   s. Pkt. 4.9 Überdosierung

2. Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
   In Studien an Ka­nin­chen und Hunden über 1 bzw. 2 Jahre mit lokal verabreichtem Ti­mo­lol­ma­leat traten keine Nebenwirkungen am Auge auf. Auch nach langfristiger Anwendung per os in hohen Dosen an Hund und Ratte ließen sich außer Bradykardie und Organgewichtserhöhungen von Herz, Niere und Le­ber keine besonderen Befunde erheben.

3. Mutagenität
   Eine ausführliche Mutagenitätsprüfung liegt nicht vor; bisherige Tests verliefen negativ.

4. Tumorerzeugendes Potential
   Während eine Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Ti­mo­lol­ma­leat an Ratten kam es zu ei­nem statistisch signifikantem Anstieg der (p ≤ 0,05) der Häufigkeit von Phäochromozytomen der Nebenniere bei männlichen Ratten, die eine 300fach hö­he­re Dosis erhalten hatten, als die empfohlene orale Maximaldosis beim Men­schen (1 mg/kg/Tag). Bei Ratten, die eine 25 bis 100 fache Dosis der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Men­schen erhalten hatten, traten derartige Ver­än­de­run­gen nicht auf. In ei­ner an Mäusen über die gesamte Lebensdauer fortgeführten Studie mit oralem Ti­mo­lol zeigte sich ein statistisch signifikanter (p ≤ 0,05)
   Anstieg des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren, sowie von gutartigen Uteruspolypen bei weib­li­chen Mäusen, die mit ei­ner Dosis von 500 mg/kg/Tag behandelt wurden. Ein solcher Anstieg zeigte sich jedoch nicht bei ei­ner Dosis von 5 oder 50 mg/kg/Tag.
   Gehäuft traten ebenfalls Adenokarzinome der Mammae unter ei­ner Dosis von 500 mg/kg/Tag auf. Man brachte dies in Zusammenhang mit den Serumprolaktinspiegeln, welche bei weib­li­chen Mäusen unter 500 mg/kg/ Tag Ti­mo­lol, aber nicht unter 5 oder 50 mg/kg/Tag festgestellt wurden. Ein Anstieg von Adenokarzinomen der Mammae bei Nagern wurde mit der Anwendung verschiedener Präparate, die den Serumprolaktinspiegel erhöhen, in Verbindung gebracht. Bei erwachsenen Frauen werden unter oralen Ti­mo­lol­ma­leat-Dosen bis zu 60 mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Men­schen, keine klinisch relevanten Änderungen des Serumprolaktins festgestellt.
   Bei weib­li­chen Mäusen ergab sich bei ei­ner Dosis von 500 mg/kg/Tag ein statistisch signifikanter Anstieg (p ≤ 0,05) der allgemeinen Neoplasma-häufigkeit.

5. Repro­duktionstoxizität
   Repro­duktions- und Fertilitätsstudien bei Ratten ergaben keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Dosen bis zum 150 fachen der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Men­schen. Teratologische Untersuchungen mit Ti­mo­lol bei Mäusen und Ka­nin­chen mit Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag (das 50 fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Men­schen) zeigten keine Anzeichen für fe­tale Missbildungen. Obwohl mit dieser Dosis Verzögerungen der Ossifikation bei Ratten auftraten, zeigten sich keine wei­te­ren Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Dosen von 1000 mg/kg/Tag (das 1000 fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Men­schen) erwiesen sich bei Mäusen als toxisch für die Muttertiere, was zu ei­ner ver­mehrten Resorption von Foeten führte. Dies wurde auch bei Ka­nin­chen unter Dosen bis zur 100 fachen oralen Maximaldosis beim Men­schen festgestellt, doch ergab sich hier keine eindeutige Toxizität für die Muttertiere.

Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat; Na­tri­um­mono­hy­dro­gen­phos­phat-Do­de­ca­hy­drat (Ph. Eur.); Was­ser für In­jektionszwe­cke

Hinweis: Timo-COMOD 0,1 %/0,25 %/0,5 % enthält kein Kon­ser­vie­rungs­mit­tel.

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Timo-COMOD 0,1 %/0,25 %/0,5 % ist nach Anbruch 12 Wochen verwendbar.

Nicht über 25 °C lagern.

Mehrdosenbehältnis mit gasfreiem Pumpsystem.
Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich:
Timo-COMOD 0,1 %/0,25 %/0,5 %:
Tropfflasche mit 10 ml Lö­sung
Unverkäufliches Muster be­ste­hend aus 1 Tropfflasche mit 10 ml Lö­sung
Doppelpackung be­ste­hend aus 2 Tropfflaschen mit je 10 ml Lö­sung

Keine besonderen Anforderungen.