SPRYCEL^® Filmtabletten

SPRYCEL ist angezeigt für die Be­handlung erwachsener Patienten mit

• neu diagnostizierter Philadelphia‑Chromosom‑positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase.

• CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Intoleranz ge­genüber ei­ner vorherigen Be­handlung einschließlich Ima­ti­nib.

• Ph+ aku­ter lymphatischer Leukämie (ALL) oder lymphatischer Blastenkrise der CML mit Resistenz oder Intoleranz ge­genüber ei­ner vorherigen Therapie.

SPRYCEL ist angezeigt für die Be­handlung von Kindern und Jugendlichen mit:

• neu diagnostizierter Philadelphia‑Chromosom‑positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (Ph+ CML‑CP) oder Ph+ CML‑CP mit Resistenz oder Intoleranz ge­genüber ei­ner vorherigen Therapie einschließlich Ima­ti­nib.

• neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie.

Die Be­handlung ist von ei­nem Arzt einzuleiten, der in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Leukämie‑Patienten erfahren ist.

Dosierung
Erwachsene Patienten
Die empfohlene Initialdosis in der chronischen Phase der CML beträgt 100 mg Da­sa­ti­nib einmal täglich.

Die empfohlene Initialdosis in der akzelerierten Phase oder in der mye­lo­isch­en oder lymphatischen Blastenkrise (fortgeschrittene Stadien) der CML oder bei Ph+ ALL beträgt 140 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (Ph+ CML‑CP und Ph+ ALL)
Die Dosierung für Kinder und Jugendliche erfolgt körpergewichtsbasiert (siehe Tabelle 1). Da­sa­ti­nib wird einmal täglich oral entweder in Form von SPRYCEL Film­ta­blet­ten oder SPRYCEL Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen (siehe Fachinformation SPRYCEL Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen) verabreicht. Die Do­sis sollte alle 3 Monate oder häufiger, falls notwendig, aufgrund von Veränderungen des Körpergewichts nachberechnet werden. Die Film­ta­blet­ten werden nicht für Patienten empfohlen, die weni­ger als 10 kg wiegen. Für diese Patienten sollte das Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen verwendet werden. Je nach Ansprechen des Patienten und Verträglichkeit wird eine Steigerung oder Reduzierung der Do­sis empfohlen. Es liegen keine Er­fahrungen bei der Be­handlung von Kindern unter 1 Jahr mit SPRYCEL vor.

SPRYCEL Film­ta­blet­ten und SPRYCEL Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent. Patienten, die Ta­blet­ten schlucken können und von SPRYCEL Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen auf SPRYCEL Film­ta­blet­ten oder von den Film­ta­blet­ten zur Suspension zum Einnehmen wechseln möchten, können dies tun, vorausgesetzt, dass die richtigen Dosierungsempfehlungen für die Darreichungsform eingehalten werden.

Die initial empfohlene tägliche Do­sis von SPRYCEL Film­ta­blet­ten für Kinder und Jugendliche ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Dosierung von SPRYCEL Film­ta­blet­ten für Kinder und Jugendliche mit Ph+ CML‑CP oder Ph+ ALL

Dauer der Be­handlung
In klinischen Studien wurde die Be­handlung mit SPRYCEL bei Erwachsenen mit Ph+ CML‑CP, CML in der akzelerierten Phase oder in der mye­lo­isch­en oder lymphatischen Blastenkrise (fortgeschrittene Stadien) oder mit Ph+ ALL sowie Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML‑CP bis zur Progression fortgesetzt oder bis die Be­handlung nicht länger vom Patienten vertragen wurde. Welche Auswirkungen ein Absetzen der Be­handlung auf den Langzeitverlauf der Er­krankung nach Erreichen ei­nes zytogenetischen oder molekularen Ansprechens hat [einschließlich ei­ner kompletten zytogenetischen Remission (CCyR, complete cytogenetic response) oder guten molekularen Remission (MMR, ma­jor molecular response) und MR4.5], wurde nicht untersucht.

In klinischen Studien wurde die Be­handlung mit SPRYCEL bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL für maximal zwei Jahre kontinuierlich zusammen mit auf­ein­an­der­fol­gen­den Blöcken der Backbone‑Chemotherapie verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfolgende Stamm­zell­trans­plan­tation erhalten, kann SPRYCEL nach der Transplantation für ein wei­te­res Jahr verabreicht werden.

Um die empfohlene Do­sis zu erreichen, gibt es SPRYCEL als 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg und 140 mg Film­ta­blet­ten und als Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen (10 mg/ml Suspension nach Rekonstitution). Je nach Ansprechen des Patienten und Verträglichkeit wird eine Steigerung oder Reduzierung der Do­sis empfohlen.

Do­sissteigerung
In klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit CML oder Ph+ ALL wurde eine Do­sissteigerung auf 140 mg einmal täglich (chronische Phase der CML) oder 180 mg einmal täglich (fortgeschrittene Stadien der CML oder bei Ph+ ALL) für Patienten zugelassen, die auf die empfohlene Initialdosis weder hämatologisch noch zytogenetisch ansprachen.

Die folgenden in Tabelle 2 angegebenen Do­sissteigerungen werden bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML‑CP, die zu den empfohlenen Zeitpunkten, gemäß den aktuellen Be­handlungsrichtlinien kein hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen erzielen und die Be­handlung vertragen, empfohlen.

Tabelle 2: Do­sissteigerung für Kinder und Jugendliche mit Ph+ CML‑CP

Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL wird eine Do­sissteigerung nicht empfohlen, da SPRYCEL bei diesen Patienten in Kombination mit ei­ner Chemotherapie an­ge­wendet wird.

Dosis­an­pas­sung bei Nebenwirkungen
Myelosuppression
In klinischen Studien wurde bei Auftreten ei­ner Myelosuppression die Be­handlung unterbrochen, die Do­sis re­du­ziert oder die Studientherapie abgebrochen. Gegebenenfalls wurden Thrombozyten‑ und Ery­thro­zy­ten­trans­fu­sio­nen gegeben. Bei Patienten mit fort­be­stehender Myelosuppression wurden hämatopoetische Wachstumsfak­toren eingesetzt.
Richtlinien für Dosis­an­pas­sun­gen bei Erwachsenen sind in Tabelle 3 und bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML‑CP in Tabelle 4 zusammengefasst. Richtlinien für Kinder und Jugendliche mit Ph+ ALL, die in Kombination mit Chemotherapie behandelt werden, sind in ei­nem separaten Abschnitt nach den Tabellen aufgeführt.

Tabelle 3: Dosis­an­pas­sung bei Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie bei Erwachsenen

Tabelle 4: Dosis­an­pas­sun­gen für Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML‑CP

Wenn eine Neu­tro­pe­nie oder Throm­bo­zyto­pe­nie ≥ Grad 3 während der vollständigen hämatologischen Reaktion (CHR) bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML‑CP erneut auftritt, sollte die Gabe von SPRYCEL unterbrochen werden und kann anschließend in ei­ner re­du­zierten Do­sis wieder aufgenommen werden. Temporäre Do­sisreduktionen sollten nach Bedarf für mittlere Grade von Zytopenie und gemäß Krankheitsansprechen durchgeführt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL wird bei hämatologischen Toxizitäten der Grade 1 bis 4 keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Wenn Neu­tro­pe­nie und/oder Throm­bo­zyto­pe­nie zu ei­ner Verzögerung des nächsten Be­handlungsblocks um mehr als 14 Tage führt, sollte die Be­handlung mit SPRYCEL unterbrochen und mit derselben Do­sis wieder aufgenommen werden, sobald der nächste Be­handlungsblock beginnt. Wenn die Neu­tro­pe­nie und/oder Throm­bo­zyto­pe­nie fort­be­steht und der nächste Be­handlungsblock um wei­te­re 7 Tage verzögert wird, sollte eine Beurteilung des Knochenmarks durchgeführt werden, um die Zellularität und den Prozentsatz der Blasten zu bestimmen. Wenn die Zellularität des Knochenmarks < 10 % beträgt, sollte die Be­handlung mit SPRYCEL unterbrochen werden, bis ANC > 500/μl (0,5 x 10⁹/l) erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt kann die Be­handlung wieder mit der vollen Do­sis aufgenommen werden. Wenn die Zellularität des Knochenmarks > 10 % beträgt, kann eine Wiederaufnahme der Be­handlung mit SPRYCEL in Betracht gezogen werden

Nicht‑hämatologische Nebenwirkungen
Wenn bei der Anwendung von Da­sa­ti­nib eine mäßige (Grad 2) nicht‑hämatologische Nebenwirkung auftritt, ist die Be­handlung zu unterbrechen, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine Nebenwirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Be­handlung anschließend mit der ursprünglichen Do­sis fortgesetzt werden. Wenn eine Nebenwirkung erneut aufgetreten ist, sollte die Do­sis re­du­ziert werden. Wenn bei der Anwendung von Da­sa­ti­nib eine schwere (Grad 3 oder 4) nicht‑hämatologische Nebenwirkung auftritt, muss die Be­handlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist. Danach kann die Be­handlung, sofern ange­mes­sen, mit re­du­zierter Do­sis fortgesetzt werden, je nach ursprünglichem Schweregrad der Nebenwirkung. Für Patienten mit CML in der chronischen Phase, die eine Dosierung von 100 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Do­sisreduktion auf 80 mg einmal täglich empfohlen, mit ei­ner wei­te­ren Reduktion, falls erforderlich, von 80 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Für Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder bei Ph+ ALL, die eine Dosierung von 140 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Do­sisreduktion auf 100 mg einmal täglich empfohlen, mit ei­ner wei­te­ren Reduktion, falls erforderlich, von 100 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Bei Kindern und Jugendlichen mit CML‑CP mit nicht‑hämatologischen Nebenwirkungen sollten die Empfehlungen zur Do­sisreduktion für hämatologische Nebenwirkungen, die oben beschrieben sind, befolgt werden. Falls erforderlich sollte bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL mit nicht‑hämatologischen Nebenwirkungen eine Do­sisreduktion ent­sprechend den oben beschriebenen Empfehlungen für hämatologische Nebenwirkungen erfolgen.

Pleuraerguss
Wenn ein Pleuraerguss diagnostiziert wurde, ist die Anwendung von Da­sa­ti­nib zu unterbrechen, bis der Patient untersucht wird, asymptomatisch ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn sich das Er­eignis nicht innerhalb von et­wa ei­ner Woche bessert, sollte ein Be­handlungszyklus mit Diuretika oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder beidem gleichzeitig erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Nach Besserung der ersten Episode sollte erwogen werden, die Be­handlung mit Da­sa­ti­nib mit der ursprünglichen Do­sis wiederaufzunehmen. Nach Besserung ei­ner nachfolgenden Episode ist die Be­handlung mit Da­sa­ti­nib mit ei­ner um eine Stufe re­du­zierten Do­sis wiederaufzunehmen. Nach Abschluss ei­ner schweren (Grad 3 oder 4) Episode kann die Be­handlung, sofern ange­mes­sen, mit re­du­zierter Do­sis fortgesetzt werden, je nach ursprünglichem Schweregrad der Nebenwirkung.

Do­sisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4‑In­hi­bi­toren und Gra­pe­fruitsaft mit SPRYCEL sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn möglich, sollte eine alterna­ti­ve Begleitmedikation ohne oder mit ei­nem minimalen Enzymhemmungspotenzial ausgewählt werden. Wenn SPRYCEL mit ei­nem starken CYP3A4‑In­hi­bi­tor verabreicht werden muss, ist eine Do­sisreduzierung in Betracht zu ziehen:

• 40 mg täglich bei Patienten, die 140 mg SPRYCEL Film­ta­blet­ten täglich einnehmen.

• 20 mg täglich bei Patienten, die 100 mg SPRYCEL Film­ta­blet­ten täglich einnehmen.

• 20 mg täglich bei Patienten, die 70 mg SPRYCEL Film­ta­blet­ten täglich einnehmen.

Bei Patienten, die SPRYCEL 60 mg oder 40 mg täglich einnehmen, sollte erwogen werden, die SPRYCEL‑Do­sis zu unterbrechen bis der CYP3A4‑In­hi­bi­tor abgesetzt wird, oder auf das Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen mit ei­ner nied­ri­geren Do­sis zu wechseln (siehe Fachinformation von SPRYCEL Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen). Nach Absetzen des In­hi­bi­tors sollte eine Auswaschphase von et­wa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Be­handlung mit SPRYCEL durchgeführt werden.

Mit diesen re­du­zierten SPRYCEL‑Dosen erreicht die Fläche unter der Kurve (Area under the curve = AUC) in der Regel den Bereich, der ohne CYP3A4‑In­hi­bi­toren be­ob­ach­tet wird. Bei Patienten, die starke CYP3A4‑In­hi­bi­toren erhalten, sind für diese Dosis­an­pas­sun­gen jedoch keine klinischen Daten verfügbar. Wenn SPRYCEL nach Do­sisreduktion nicht vertragen wird, muss entweder der starke CYP3A4‑In­hi­bi­tor abgesetzt oder die Be­handlung mit SPRYCEL unterbrochen werden, bis der In­hi­bi­tor abgesetzt wird. Nach Absetzen des In­hi­bi­tors sollte eine Auswaschphase von et­wa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Be­handlung mit SPRYCEL durchgeführt werden.

Spezielle Patientenpopulationen
Ältere Men­schen
In dieser Patientengruppe wurden keine klinisch relevanten altersspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede be­ob­ach­tet. Für ältere Men­schen sind keine spezifischen Dosis­emp­fehl­ung­en erforderlich.

Le­berfunktionsstörung
Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Le­berfunktionsstörung können die empfohlene Initialdosis erhalten. Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht bei der Anwendung von SPRYCEL geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine klinischen Studien mit SPRYCEL durchgeführt (in der Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase waren Patienten ausgeschlossen, deren Serumkreatininspiegel über dem 3‑fachen des oberen Normalwertes lag, und in den Studien mit Patienten mit CML in der chronischen Phase mit Resistenz oder Intoleranz ge­genüber ei­ner vorherigen Therapie mit Ima­ti­nib waren Patienten ausgeschlossen, deren Serumkreatininspiegel über dem 1,5‑fachen des oberen Normalwertes lag). Da die renale Clearance von Da­sa­ti­nib und seinen Metaboliten < 4 % beträgt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Verringerung der Gesamtkörper‑Clearance zu erwarten.

Art der Anwendung
SPRYCEL muss oral an­ge­wendet werden.
Die Film­ta­blet­ten dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder gekaut werden, damit die Do­siskonsistenz erhalten bleibt und um das Risiko ei­ner dermalen Exposition zu minimieren. Sie müssen im Ganzen geschluckt werden. Film­ta­blet­ten sollen nicht dispergiert werden, da die Exposition bei Patienten, die eine dispergierte Ta­blet­te erhalten, geringer ist als bei Patienten, die eine ganze Ta­blet­te schlucken. SPRYCEL‑Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen ist für Kinder und Jugendliche mit Ph+ CML‑CP und Ph+ ALL sowie für erwachsene CML‑CP‑Patienten erhältlich, die keine Ta­blet­ten schlucken können.
SPRYCEL kann unabhängig von ei­ner Mahlzeit eingenommen werden und sollte immer entweder morgens oder abends eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). SPRYCEL soll nicht mit Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Klinisch relevante Wechselwirkungen
Da­sa­ti­nib ist Substrat und In­hi­bi­tor von Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Daher be­steht die Möglichkeit, dass es zu Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimitteln kommt, die haupt­säch­lich von CYP3A4 metabolisiert werden oder die Ak­ti­vi­tät von CYP3A4 beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Da­sa­ti­nib und Arzneimitteln oder Sub­stan­zen, die CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Ri­to­na­vir, Teli­thro­my­cin, Gra­pe­fruitsaft), kann die Da­sa­ti­nib‑Exposition erhöhen. Daher sollte ein potenter CYP3A4‑In­hi­bi­tor bei Patienten, die Da­sa­ti­nib erhalten, nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Da­sa­ti­nib und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B. Dexa­me­tha­son, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Rifam­pi­cin, Phe­no­bar­bi­tal oder pflanz­liche Zu­be­reitungen, die Hy­pe­ri­cum per­fora­tum, auch bekannt als Jo­han­nis­kraut, enthalten), kann die Da­sa­ti­nib‑Exposition deutlich verringern, so dass möglicherweise ein erhöhtes Risiko ei­nes Therapieversagens be­steht. Daher sollten für Patienten, die Da­sa­ti­nib erhalten, alterna­ti­ve Arzneimittel mit ei­nem geringeren CYP3A4‑Induktionspotenzial gewählt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Da­sa­ti­nib und ei­nem CYP3A4‑Substrat kann die Exposition ge­genüber dem CYP3A4‑Substrat erhöhen. Daher ist besondere Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Da­sa­ti­nib und CYP3A4‑Substraten mit geringer therapeutischer Breite, wie z. B. Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil oder Er­got­al­ka­lo­i­den (Er­got­a­min, Di­hy­dro­er­gotamin) (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Da­sa­ti­nib und ei­nem Hist­amin‑2(H₂)‑Antagonisten (z. B. Famotidin), Protonenpumpeninhibitor (z. B. Ome­pra­zol) oder Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid/Ma­gne­si­um­hy­dro­xid kann die Da­sa­ti­nib‑Exposition reduzieren. Daher wird die Anwendung von H₂‑Antagonisten und Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren nicht empfohlen, und Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid/Ma­gne­si­um­hy­dro­xid‑Präparate sollten bis 2 Stunden vor und ab 2 Stunden nach der Anwendung von Da­sa­ti­nib gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Patientenpopulationen
Basierend auf den Ergebnissen ei­ner pharmakokinetischen Einzeldosisstudie kön­nen Patienten mit leichter, mä­ßi­ger oder schwerer Le­berfunktionsstörung die empfohlene Initialdosis erhalten (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund von Limitierungen dieser klinischen Studie ist Vorsicht geboten, wenn Da­sa­ti­nib bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung an­ge­wendet wird.

Wichtige Nebenwirkungen
Myelosuppression
Die Be­handlung mit Da­sa­ti­nib wird mit An­ämie, Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie in Verbindung gebracht. Deren Auftreten ist früher und häufiger bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML oder mit Ph+ ALL als in der chronischen Phase der CML. Bei erwachsenen Patienten mit CML in der fortgeschrittenen Phase oder mit Ph+ ALL, die mit Da­sa­ti­nib als Mo­notherapie behandelt werden, sollte in den ersten zwei Monaten ein komplettes Blutbild wöchentlich und anschließend einmal im Monat oder nach klinischer Indikation erstellt werden. Bei erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase sollte in den ersten 12 Wochen alle 2 Wochen ein komplettes Blutbild erstellt werden, danach alle 3 Monate oder nach klinischer Indikation. Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Da­sa­ti­nib in Kombination mit ei­ner Chemotherapie behandelt wurden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und je nach klinischer Indikation ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und lässt sich in der Regel durch zeitweiliges Absetzen von Da­sa­ti­nib oder eine Do­sisreduktion behandeln.

Blutungen
Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (n = 548) traten bei 5 Patienten (1 %) unter Da­sa­ti­nib Blutungen vom Grad 3 oder 4 auf. Bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML, die die empfohlene Do­sis SPRYCEL erhielten (n = 304), traten in klinischen Studien bei 1 % der Patienten schwere Blutungen im zen­tra­len Nervensystem (ZNS) auf. Ein Fall verlief tödlich und war mit Throm­bo­zyto­pe­nie vom Grad 4 nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria) assoziiert. Gas­tro­in­tes­ti­nal­blu­tungen vom Grad 3 oder 4 traten bei 6 % der Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML auf und erforderten im Allgemeinen eine Unterbrechung der Be­handlung und Bluttransfusionen. Andere Blutungen vom Grad 3 oder 4 wurden bei 2 % der Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML be­ob­ach­tet. Bei diesen Patienten waren die meisten Blutungen typischerweise mit Throm­bo­zyto­pe­nie vom Grad 3 oder 4 assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich weisen In‑vitro‑ und In‑vivo‑Thrombozytenuntersuchungen darauf hin, dass die Be­handlung mit SPRYCEL die Thrombozytenaktivierung reversibel beeinflusst.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten thrombozytenfunktionshemmende oder gerinnungshemmende Arzneimittel einnehmen müssen.

Flüs­sig­keitsretention
Da­sa­ti­nib geht mit Flüs­sig­keitsretention einher. In der klinischen Studie der Phase III bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurde nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten eine Flüs­sig­keitsretention vom Grad 3 oder 4 in der Be­handlungsgruppe mit Da­sa­ti­nib bei 13 Patienten (5 %) und in der Be­handlungsgruppe mit Ima­ti­nib bei 2 Patienten (1 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bezogen auf alle mit SPRYCEL behandelten Patienten mit CML in der chronischen Phase trat bei 32 Patienten (6 %), die SPRYCEL in der empfohlenen Dosierung erhielten (n = 548), eine schwerwiegende Flüs­sig­keitsretention auf. In klinischen Studien mit Patienten mit CML in der fortgeschrittenen Phase oder Ph+ ALL, die SPRYCEL in der empfohlenen Dosierung erhielten (n = 304), wurde eine Flüs­sig­keitsretention vom Grad 3 oder 4 bei 8 % der Patienten berichtet, einschließlich Pleura‑ und Pe­ri­kard­er­guss vom Grad 3 oder 4 bei 7 % bzw. 1 % der Patienten. Bei diesen Patienten wurden Lungenödeme vom Grad 3 oder 4 und pulmonale Hypertonie bei je­weils 1 % der Patienten berichtet.

Bei Patienten, die auf einen Pleuraerguss hinweisende Symptome wie Dyspnoe oder tro­ckenen Husten entwickeln, sollte eine Thorax‑Röntgenkontrolle durchgeführt werden. Pleuraergüsse vom Grad 3 oder 4 kön­nen eine Thorakozentese und Sauer­stoffbehandlung erforderlich machen. Fälle von Flüs­sig­keitsretention wurden üb­li­cherweise durch unterstützende Maßnahmen einschließlich Diuretika und die kurzzeitige Gabe von Steroiden behandelt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei Patienten ab 65 Jahren und älter ist das Auftreten von Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Pe­ri­kard­er­guss und kongestiver Herzinsuffizienz wahrscheinlicher als bei jüngeren Patienten und sie sollten engmaschig überwacht werden. Es wurden auch Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie (PAH)
PAH (präkapillare pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie, bestätigt durch Katheterisierung der rechten Herzhälfte) wurde in Zusammenhang mit ei­ner Da­sa­ti­nibbehandlung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dabei war PAH nach Be­handlungsbeginn bis einschließlich nach mehr als ei­nem Jahr Be­handlung mit Da­sa­ti­nib aufgetreten.

Die Patienten sollten vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Da­sa­ti­nib auf Anzeichen und Symptome ei­ner zugrundeliegenden kardiopulmonalen Er­krankung untersucht werden. Bei jedem Patienten, der Symptome ei­ner Herzerkrankung aufweist, sollte zu Be­handlungsbeginn eine Echokardiographie durchgeführt werden und bei Patienten mit Risikofak­toren für eine kardiale oder pulmonale Er­krankung ist eine Echokardiographie in Erwägung zu ziehen. Patienten, die nach Be­handlungsbeginn Dyspnoe und Müdigkeit entwickeln, sollten hinsichtlich häufiger Ursachen, einschließlich Pleuraerguss, Lungenödem, An­ämie oder Lun­gen­in­fil­tra­ti­on, untersucht werden. In Über­ein­stimmung mit den Empfehlungen zum Be­handlungsmanagement von nicht‑hämatologischen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.2) sollte die Da­sa­ti­nibdosis re­du­ziert oder die Be­handlung während dieser Untersuchung unterbrochen werden. Wenn keine Erklärung gefunden werden kann oder durch die Do­sisreduktion oder Unterbrechung keine Besserung eintritt, sollte die Di­a­gno­se PAH in Betracht gezogen werden. Die Di­a­gno­se sollte anhand der Standardrichtlinien gestellt werden. Wenn sich PAH bestätigt, sollte Da­sa­ti­nib dauerhaft abgesetzt werden. Nachfolgeuntersuchungen sollten gemäß den Standardrichtlinien durchgeführt werden. Bei mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten mit PAH wurden nach Absetzen der Therapie mit Da­sa­ti­nib Verbesserungen der hämodynamischen und klinischen Parameter be­ob­ach­tet.

QT‑Verlängerung
In‑vitro‑Daten weisen darauf hin, dass Da­sa­ti­nib die kardiale ven­trikuläre Repolarisation (QT‑Intervall) verlängern kann (siehe Abschnitt 5.3). In der Phase‑III‑Studie bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase mit 258 Patienten, die mit Da­sa­ti­nib behandelt wurden, und mit 258 Patienten, die mit Ima­ti­nib behandelt wurden, wurde nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten bei 1 Patienten (< 1 %) in jeder Grup­pe eine QTc‑Verlängerung als Nebenwirkung berichtet. Die mediane Abweichung des QTcF vom Ausgangswert lag bei 3,0 msec bei den mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten im Vergleich zu 8,2 msec bei den mit Ima­ti­nib behandelten Patienten. Bei ei­nem Patienten (< 1 %) in jeder Grup­pe kam es zu ei­nem QTcF von > 500 msec. Bei 865 Leukämie‑Patienten, die in klinischen Studien der Phase II mit Da­sa­ti­nib behandelt wurden, betrug die mittlere Abweichung vom Ausgangswert des QTc‑Intervalls (herzfrequenzkorrigiertes QT‑Intervall nach Fridericia (QTcF)) 4‑6 msec; das obere 95 %‑Konfidenzintervall für alle mittleren Abweichungen vom Ausgangswert betrug < 7 msec (siehe Abschnitt 4.8).
Von den 2.182 Patienten mit Resistenz oder Intoleranz ge­genüber ei­ner vorherigen Therapie mit Ima­ti­nib, die Da­sa­ti­nib in klinischen Studien erhalten haben, wurde bei 15 Patienten (1 %) eine QTc‑Verlängerung als Nebenwirkung berichtet. Bei 21 dieser Patienten (1 %) kam es zu ei­nem QTcF von > 500 msec.

Da­sa­ti­nib sollte bei Patienten, bei denen eine QTc‑Verlängerung aufgetreten ist oder auftreten kann, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Hierzu zählen Patienten mit Hypokaliämie oder Hypo­mag­ne­si­ämie, Patienten mit kongenitalem long‑QT‑Syn­drom sowie Patienten, die Anti­ar­rhyth­mika oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu ei­ner QT‑Verlängerung führen, oder die eine kumulativ hochdosierte An­thra­zy­klintherapie erhalten. Eine Hypokaliämie oder Hypo­mag­ne­si­ämie sollte vor der Anwendung von Da­sa­ti­nib korrigiert werden.

Kardiale Nebenwirkungen
Da­sa­ti­nib wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, in die Patienten mit früherer Herzerkrankung eingeschlossen waren. Bei Patienten, die Da­sa­ti­nib eingenommen hatten, wurden als kardiale Nebenwirkungen kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion, Pe­ri­kard­er­guss, Arrhythmien, Palpitationen, QT‑Verlängerung und Myo­kard­infarkt (auch mit töd­li­chem Ausgang) berichtet. Kardiale Nebenwirkungen traten bei Patienten mit Risikofak­toren oder kardialen Vorerkrankungen häufiger auf. Patienten mit Risikofak­toren (z. B. Hypertonie, Hyper­lipid­ämie, Diabetes) oder kardialen Vorerkrankungen (z. B. früherer perkutaner Eingriff am Herzen, dokumentierte Er­krankung der Herzkranzgefäße), sollten sorgfältig auf klinische Anzeichen oder Symptome ei­ner kardialen Dysfunktion wie Brustkorbschmerz, Atemnot und Diaphorese überwacht werden.

Falls sich derartige klinische Anzeichen oder Symptome entwickeln, wird den Ärzten empfohlen, die Anwendung von Da­sa­ti­nib zu unterbrechen und die Notwendigkeit ei­ner alterna­ti­ven CML‑spezifischen Be­handlung zu erwägen. Nach Abklingen der Nebenwirkungen sollte vor der Wiederaufnahme der Be­handlung mit Da­sa­ti­nib eine funktionelle Beurteilung erfolgen. Die Be­handlung mit Da­sa­ti­nib kann bei leichten/mäßigen Nebenwirkungen (≤ Grad 2) mit der ursprünglichen Do­sis und bei schweren Nebenwirkungen (≥ Grad 3) mit re­du­zierter Do­sis wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten, die die Be­handlung fortsetzen, sollten periodisch überwacht werden.

Patienten mit un­kon­trol­lier­ten oder signifikanten Herz‑Kreislauf‑Er­krankungen wurden nicht in die klinischen Studien eingeschlossen.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
BCR‑ABL‑Ty­ro­sinkinase‑In­hi­bi­toren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in Verbindung gebracht, einschließlich Einzelfallberichten zu SPRYCEL (siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei ei­nem Patienten, der SPRYCEL erhält, Labor‑ oder klinische Befunde auftreten, welche mit ei­ner TMA in Verbindung stehen, sollte die Be­handlung mit SPRYCEL abgebrochen werden und die TMA einschließlich der ADAMTS13‑Ak­ti­vi­tät und anti‑ADAMTS13‑Antikörper sorgfältig überprüft werden. Wenn anti‑ADAMTS13‑Antikörper in Verbindung mit ei­ner nied­rigen ADAMTS13‑Ak­ti­vi­tät erhöht sind, sollte die Be­handlung mit SPRYCEL nicht fortgesetzt werden.

He­pa­ti­tis‑B‑Reaktivierung
Bei Patienten, die chronische Träger dieses Vi­rus sind, ist eine He­pa­ti­tis‑B‑Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR‑ABL‑Ty­ro­sinkinase‑In­hi­bi­toren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu aku­tem Le­berversagen oder zu fulminanter He­pa­ti­tis, die eine Le­ber­trans­plan­tation notwendig machten oder zum Tod führten.
Patienten sollten vor Beginn der Be­handlung mit SPRYCEL auf eine HBV‑Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Be­handlung bei Patienten mit positiver He­pa­ti­tis‑B‑Serologie (einschließlich jener mit aktiver Er­krankung) sollten Experten für Le­bererkrankungen und für die Be­handlung von He­pa­ti­tis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Be­handlung positiv auf eine HBV‑Infektion getestet werden. HBV‑Träger, die mit SPRYCEL behandelt werden, sollten während der Be­handlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven HBV‑Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung bei Kindern und Jugendlichen
In pä­di­atrischen Studien mit SPRYCEL bei Ima­ti­nib‑resistenten /‑intoleranten Ph+ CML‑CP Kindern und Jugendlichen und bei nicht vorbehandelten Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML‑CP wurden nach mindestens 2‑jähriger Be­handlung behandlungsbedingte unerwünschte Er­eignisse im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung bei 6 Patienten (4,6 %) berichtet. Bei ei­nem Patienten war die Intensität schwerwiegend (Wachstumsverzögerung von Grad 3). Diese 6 Fälle schlossen Fälle von verzögertem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung und Gynäkomastie ein (siehe Abschnitt 5.1). Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit chronischen Er­krankungen wie CML schwer zu interpretieren und erfordern eine langfristige Nachbeobachtung.

In pä­di­atrischen Studien mit SPRYCEL in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wurden nach maximal 2 Jahren Be­handlung bei ei­nem Patienten (0,6 %) behandlungsbedingte unerwünschte Er­eignisse im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Dieser Fall war eine Osteopenie von Grad 1.

Es wurde eine Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen be­ob­ach­tet, die in klinischen Studien mit SPRYCEL behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bezüglich der erwarteten Körpergröße wurde eine rückläufige Entwicklung nach ei­ner maximalen Be­hand­lungs­dauer von 2 Jahren be­ob­ach­tet. Diese verlief im glei­chen Ausmaß wie unter alleini­ger Be­handlung mit ei­ner Chemotherapie, ohne Einfluss auf das erwartete Körpergewicht oder den BMI und ohne Zusammenhang mit Hormonstörungen oder anderen Laborparametern. Eine Überwachung des Knochenwachstums und der Knochenentwicklung bei Kindern und Jugendlichen wird empfohlen.

Sonstige Be­stand­tei­le
Lac­to­se
Dieses Arzneimittel enthält Lac­to­se‑Mo­no­hy­drat. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, vollständigem Lactase‑Mangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Wirkstoffe, die die Plasmakon­zentration von Da­sa­ti­nib erhöhen kön­nen
In‑vitro‑Studien haben gezeigt, dass Da­sa­ti­nib ein CYP3A4‑Substrat ist. Die gleichzeitige Anwendung von Da­sa­ti­nib und Arzneimitteln oder Sub­stan­zen, die CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Ri­to­na­vir, Teli­thro­my­cin, Gra­pe­fruitsaft), kann die Da­sa­ti­nib‑Exposition erhöhen. Daher sollte bei Patienten, die einen potenten CYP3A4‑In­hi­bi­tor systemisch verabreicht bekommen, Da­sa­ti­nib nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

In klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen beträgt die Plas­ma­pro­teinbindung von Da­sa­ti­nib ungefähr 96 % basierend auf In‑vitro‑Experimenten. Es wurden keine Studien zur Bewertung der Da­sa­ti­nib‑Interaktion mit anderen proteinge­bun­denen Arzneimitteln durchgeführt. Das Potenzial zur Verdrängung und deren klinische Relevanz sind nicht bekannt.

Wirkstoffe, die die Plasmakon­zentration von Da­sa­ti­nib verringern kön­nen
Wenn Da­sa­ti­nib nach 8‑maliger täglicher abendlicher Anwendung von 600 mg Rifam­pi­cin, ei­nem potenten CYP3A4‑Induktor, gegeben wurde, verringerte sich die AUC von Da­sa­ti­nib um 82 %. Andere Arzneimittel, die eine CYP3A4‑Ak­ti­vi­tät induzieren (z. B. Dexa­me­tha­son, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal oder pflanz­liche Zu­be­reitungen, die Hy­pe­ri­cum per­fora­tum, auch bekannt als Jo­han­nis­kraut, enthalten) kön­nen ebenfalls den Stoffwechsel anregen und die Plasmakon­zentration von Da­sa­ti­nib verringern. Daher wird von der gleichzeitigen Anwendung potenter CYP3A4‑Induktoren und Da­sa­ti­nib abgeraten. Für Patienten, bei denen Rifam­pi­cin oder andere CYP3A4‑Induktoren angezeigt sind, sollten alterna­ti­ve Arzneimittel mit geringerem En­zym­in­duk­tionspotenzial verwendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Dexa­me­tha­son, ei­nem schwachen CYP3A4‑Induktor, mit Da­sa­ti­nib ist zulässig. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Dexa­me­tha­son ist abzusehen, dass die AUC von Da­sa­ti­nib um et­wa 25 % abnimmt, was wahrscheinlich klinisch nicht von Bedeutung ist.

Hist­amin‑2‑Antagonisten und Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren
Die langfristige Hemmung der Magen­säu­resekretion durch H₂‑Antagonisten oder Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren (z. B. Famotidin und Ome­pra­zol) führt wahrscheinlich zu ei­ner verringerten Da­sa­ti­nib‑Exposition. In ei­ner Einzeldosisstudie mit gesunden Probanden führte die Anwendung von Famotidin 10 Stunden vor ei­ner Einzeldosis SPRYCEL zu ei­ner Verringerung der Da­sa­ti­nib‑Exposition um 61 %. In ei­ner Studie mit 14 gesunden Probanden führte die Anwendung ei­ner einzelnen 100 mg‑Do­sis von SPRYCEL 22 Stunden nach ei­ner 4‑tägigen 40 mg‑Do­sis von Ome­pra­zol im Steady‑State zu ei­ner Verringerung der AUC von Da­sa­ti­nib um 43 % und der C_max von Da­sa­ti­nib um 42 %. Bei Patienten, die mit SPRYCEL behandelt werden, sollte statt H₂‑Antagonisten oder Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren die Verwendung von Ant­azida in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ant­azida
Daten aus nicht‑klinischen Studien zeigen, dass die Löslichkeit von Da­sa­ti­nib pH‑abhängig ist. Bei gesunden Probanden waren nach der gleichzeitigen Anwendung von Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid‑/Ma­gne­si­um­hy­dro­xid‑Ant­azida und SPRYCEL die AUC ei­ner Einzeldosis SPRYCEL um 55 % und die C_max um 58 % re­du­ziert. Wenn aber Ant­azida 2 Stunden vor ei­ner Einzeldosis SPRYCEL gegeben wurden, ergaben sich keine relevanten Ver­än­de­run­gen der Da­sa­ti­nib‑Kon­zen­tra­tion oder ‑Exposition. Ant­azida kön­nen also bis 2 Stunden vor oder ab 2 Stunden nach SPRYCEL an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkstoffe, deren Plasmakon­zentrationen durch Da­sa­ti­nib verändert werden kön­nen
Die gleichzeitige Anwendung von Da­sa­ti­nib und ei­nem CYP3A4‑Substrat kann die Exposition ge­genüber dem CYP3A4‑Substrat erhöhen. In ei­ner Studie mit gesunden Probanden stiegen nach ei­ner Einzeldosis von 100 mg Da­sa­ti­nib die AUC und die C_max‑Exposition von Sim­va­sta­tin, ei­nem bekannten CYP3A4‑Substrat, um 20 bzw. 37 %. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass der Effekt nach mehr­facher Dosierung von Da­sa­ti­nib größer ist. Deshalb sollten CYP3A4‑Substrate mit bekanntermaßen geringer therapeutischer Breite (z. B. Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil oder Er­got­al­ka­lo­ide [Er­got­a­min, Di­hy­dro­er­gotamin]) bei Patienten, die Da­sa­ti­nib erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
In‑vitro‑Studien zeigen ein mögliches Risiko ei­ner Interaktion mit CYP2C8‑Substraten, wie z. B. Glitazonen, auf.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Da­sa­ti­nib eine sehr zuverlässige Methode der Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung anwenden.

Schwangerschaft
Basierend auf Er­fahrungen aus der Anwendung am Men­schen be­steht der Verdacht, dass Da­sa­ti­nib kongenitale Missbildungen einschließlich Defekte des Neuralrohrs hervorruft. Die Anwendung von Da­sa­ti­nib in der Schwangerschaft kann schädliche pharmakologische Effekte auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
SPRYCEL darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Be­handlung mit Da­sa­ti­nib. Bei ei­ner Anwendung von SPRYCEL während der Schwangerschaft muss die Patientin über die po­ten­ziellen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit
Es gibt nur unzureichende/eingeschränkte Informationen zur Exkretion von Da­sa­ti­nib in die Muttermilch von Men­schen und Tieren. Physikalisch‑chemische und die verfügbaren pharmakodynamischen/toxikologischen Daten lassen darauf schließen, dass Da­sa­ti­nib in die Muttermilch übergeht, so dass ein Risiko für Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann.
Während der Be­handlung mit SPRYCEL sollte das Stillen eingestellt werden.

Fertilität
In Tierstudien wurde die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten durch die Be­handlung mit Da­sa­ti­nib nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 5.3). Ärzte und me­di­zi­ni­sches Fachpersonal sollten männliche Patienten im zeugungsfä­hi­gen Alter über die möglichen Auswirkungen von SPRYCEL auf die Fruchtbarkeit beraten. Diese Beratung kann die Überlegung ei­ner Spermakonservierung beinhalten.

Sprycel hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Be­handlung mit Da­sa­ti­nib Nebenwirkungen wie Schwindelgefühl oder unscharfes Sehen auftreten kön­nen. Daher ist beim Führen ei­nes Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition ge­genüber SPRYCEL als Mo­notherapie bei allen in klinischen Studien getesteten Dosen wider (n = 2.900), einschließlich 324 erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, 2.388 erwachsene Patienten mit Ima­ti­nib‑resistenter oder ‑intoleranter chronischer oder fortgeschrittener CML oder Ph+ ALL und 188 Kinder und Jugendliche.

Bei den 2.712 erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen Phase, CML in der fortgeschrittenen Phase oder Ph+ ALL betrug die mediane Therapiedauer 19,2 Monate (Bereich 0 bis 93,2 Monate). In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase betrug die mediane Therapiedauer et­wa 60 Monate. Die mediane Therapiedauer betrug bei 1618 erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen Phase 29 Monate (Bereich 0 bis 92,9 Monate). Die mediane Therapiedauer bei 1.094 erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener CML oder Ph+ ALL betrug 6,2 Monate (Bereich 0 bis 93,2 Monate). Unter 188 Patienten in pädiatrischen Studien betrug die mediane Therapiedauer 26,3 Monate (Bereich 0 bis 99,6 Monate). In der Untergruppe von 130 Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase, die mit SPRYCEL behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 42,3 Monate (Bereich 0,1 bis 99,6 Monate).

Bei der Mehrheit der mit SPRYCEL behandelten Patienten traten zu irgendei­nem Zeitpunkt Nebenwirkungen auf. In der Gesamtpopulation von 2.712 mit SPRYCEL behandelten Patienten traten bei 520 Patienten (19 %) Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Be­handlung führten.

Das Gesamt-Sicherheitsprofil von SPRYCEL bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML‑CP war, unabhängig von der Formulierung, mit dem der Erwachsenen vergleichbar. Von den 130 mit SPRYCEL behandelten Kindern und Jugendlichen mit CML‑CP traten bei 2 (1,5 %) Kindern Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Be­handlung führten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen, mit Ausnahme der abweichenden Laborwerte, wurden bei Patienten berichtet, die im Rahmen von klinischen Studien mit SPRYCEL als Mo­notherapie und nach Markteinführung behandelt wurden (Tabelle 5). Diese Reaktionen werden nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nach Markteinführung nicht abschätzbar).Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Myelosuppression
Die Be­handlung mit SPRYCEL wird mit Anämie, Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie in Verbindung gebracht. Diese Nebenwirkungen treten bei Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder mit Ph+ ALL früher und häufiger auf als bei CML in der chronischen Phase (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen
Arzneimittelbedingte Blutungen, von Petechien und Epistaxis bis hin zu Gas­tro­in­tes­ti­nal­blu­tung und ZNS‑Blutungen vom Grad 3 oder 4, wurden bei Patienten, die SPRYCEL einnahmen, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Flüssigkeitsretention
Verschiedene Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und Pe­ri­kard­er­guss mit oder ohne Oberflächenödem lassen sich unter dem Begriff „Flüssigkeitsretention“ zusammenfassen. Nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten in der Studie bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase beinhalteten die mit Da­sa­ti­nib in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen zur Flüssigkeitsretention Pleuraerguss (28 %), Oberflächenödem (14 %), pulmonale Hypertonie (5 %), ge­ne­ra­li­sier­tes Ödem (4 %) und Pe­ri­kard­er­guss (4 %). Kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion und Lungenödem wurden bei < 2 % der Patienten berichtet.
Die kumulierte Häufigkeit ei­nes mit Da­sa­ti­nib in Zusammenhang stehenden Pleuraergusses (alle Grade) betrug über die Zeit hinweg 10 % nach 12 Monaten, 14 % nach 24 Monaten, 19 % nach 36 Monaten, 24 % nach 48 Monaten und 28 % nach 60 Monaten. Bei insgesamt 46 mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten trat rezidivierender Pleuraerguss auf. 17 Patienten hatten 2 separate Nebenwirkungen, 6 hatten 3 Nebenwirkungen, 18 hatten 4 bis 8 Nebenwirkungen und 5 hatten > 8 Nebenwirkungen mit Pleuraerguss.
Die mediane Zeit bis zum ersten mit Da­sa­ti­nib in Zusammenhang stehenden Grad 1 oder 2 Pleuraerguss betrug 114 Wochen (Bereich: 4 bis 299 Wochen). Weni­ger als 10 % der Patienten mit Pleuraerguss hatten einen schweren (Grad 3 oder 4) mit Da­sa­ti­nib in Zusammenhang stehenden Pleuraerguss. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten ei­nes mit Da­sa­ti­nib in Zusammenhang stehenden Grad ≥ 3 Pleuraergusses betrug 175 Wochen (Bereich: 114 bis 274 Wochen). Die mediane Dauer von mit Da­sa­ti­nib in Zusammenhang stehendem Pleuraerguss (alle Grade) betrug 283 Tage (~ 40 Wochen).
Der Pleuraerguss war üblicherweise reversibel und wurde durch Unterbrechung der Be­handlung mit SPRYCEL unter Anwendung von Diuretika oder anderer geeigneter unterstützender Maßnahmen behandelt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Unter den mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten mit Arzneimittel‑induziertem Pleuraerguss (n = 73) gab es bei 45 (62 %) Do­sisunterbrechungen und bei 30 (41 %) Do­sisreduktionen. Zusätzlich erhielten 34 (47 %) Diuretika, 23 (32 %) erhielten Cor­ti­co­ste­roide und 20 (27 %) erhielten sowohl Cor­ti­co­ste­roide als auch Diuretika. Bei neun (12 %) Patienten wurde eine Pleurapunktion durchgeführt.
Sechs Prozent der mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten brachen die Be­handlung aufgrund von Arzneimittel‑induziertem Pleuraerguss ab.
Ein Pleuraerguss beeinträchtigte nicht das Ansprechen der Patienten auf die Be­handlung. Unter den mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten mit Pleuraerguss erreichten 96 % eine bestätigte komplette zytogenetische Remission (cCCyR, confirmed complete cytogenetic response), 82 % erreichten eine gute molekulare Remission (MMR), und 50 % erreichten MR4.5 trotz Do­sisunterbrechungen oder Dosis­an­pas­sung.
Weitere Informationen über Patienten mit CML in der chronischen Phase und in fortgeschrittenen Stadien der CML oder mit Ph+ ALL siehe Abschnitt 4.4.
Es wurden Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet. Einige Fälle von Chylothorax klangen nach Absetzen, Unterbrechung oder Do­sisreduktion von Da­sa­ti­nib ab, aber die meisten Fälle erforderten auch eine zusätzliche Be­handlung.

Pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie (PAH)
PAH (präkapillare pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie, bestätigt durch Katheterisierung der rechten Herzhälfte) wurde in Zusammenhang mit ei­ner Da­sa­ti­nibbehandlung berichtet. Dabei war PAH nach Be­handlungsbeginn bis einschließlich nach mehr als ei­nem Jahr Be­handlung mit Da­sa­ti­nib aufgetreten. Die Patienten, bei denen während der Da­sa­ti­nibbehandlung PAH berichtet wurde, nahmen häufig gleichzeitig wei­te­re Arzneimittel ein oder litten zusätzlich zur zugrundeliegenden Malignität an Komorbiditäten. Bei Patienten mit PAH wurden nach Absetzen von Da­sa­ti­nib Verbesserungen der hämodynamischen und klinischen Parameter be­ob­ach­tet.

QT‑Verlängerung
In der Phase‑III‑Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase trat nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten bei ei­nem der mit SPRYCEL behandelten Patienten (< 1 %) ein QTcF‑Wert > 500 msec auf. Nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten wurde bei kei­nem wei­te­ren Patienten ein QTcF‑Wert > 500 msec berichtet.
In fünf klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit Resistenz oder Intoleranz ge­genüber ei­ner vorherigen Therapie mit Ima­ti­nib wurden wiederholt Ba­sis‑EKGs und zu vorher festgelegten Zeitpunkten während der Be­handlung EKGs aufgezeichnet und zen­tral für 865 Patienten ausgewertet, die zweimal täglich 70 mg SPRYCEL erhielten. Das QT‑Intervall wurde nach der Fridericia‑Formel frequenzkorrigiert. Zu allen Zeitpunkten an Tag 8 der Be­handlung betrug die mittlere Abweichung vom Ausgangswert im QTcF‑Intervall 4‑6 msec, mit ei­nem oberen 95 %‑Konfidenzintervall von < 7 msec. Von den 2.182 Patienten mit Resistenz oder Intoleranz ge­genüber ei­ner vorherigen Therapie mit Ima­ti­nib, die SPRYCEL in klinischen Studien erhalten haben, wurde bei 15 Patienten (1 %) eine QTc‑Verlängerung als Nebenwirkung berichtet. Bei 21 Patienten (1 %) kam es zu ei­nem QTcF von > 500 msec (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiale Nebenwirkungen
Patienten mit Risikofak­toren oder kardialen Vorerkrankungen sollten sorgfältig auf klinische Anzeichen oder Symptome ei­ner kardialen Dysfunktion überwacht und ent­sprechend untersucht und behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

He­pa­ti­tis‑B‑Reaktivierung
In Zusammenhang mit BCR‑ABL‑Ty­ro­sinkinase‑In­hi­bi­toren wurden He­pa­ti­tis‑B‑Reaktivierungen be­ob­ach­tet. Einige Fälle führten zu aku­tem Le­berversagen oder zu fulminanter He­pa­ti­tis, die eine Le­ber­trans­plan­tation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

In der Do­sisoptimierungsstudie der Phase III bei Patienten in der chronischen Phase der CML mit Resistenz oder Intoleranz ge­genüber ei­ner vorherigen Therapie mit Ima­ti­nib (mediane Be­hand­lungs­dauer von 30 Monaten) traten Pleuraerguss und kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion seltener bei Patienten auf, die mit 100 mg SPRYCEL einmal täglich behandelt wurden, als bei Patienten, die zweimal täglich 70 mg SPRYCEL erhielten. Myelosuppression wurde ebenfalls in der Be­handlungsgruppe mit 100 mg einmal täglich seltener berichtet (siehe Abweichende Laborwerte weiter unten). Die mediane Be­hand­lungs­dauer in der Grup­pe mit 100 mg einmal täglich betrug 37 Monate (Bereich 1‑91 Monate). Die kumulierten Häufigkeiten ausgewählter Nebenwirkungen, die bei der Anfangsdosis 100 mg einmal täglich berichtet wurden, sind in Tabelle 6a dargestellt.

Tabelle 6a: Auswahl der in ei­ner Phase‑III‑Do­sisoptimierungsstudie berichteten Nebenwirkungen (Ima­ti­nib intolerante oder resistente CML in der chronischen Phase)^a

In der Phase‑III‑Do­sisoptimierungsstudie bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML oder mit Ph+ ALL betrug die mediane Be­hand­lungs­dauer 14 Monate in der akzelerierten Phase der CML, 3 Monate in der mye­lo­isch­en Blastenkrise der CML, 4 Monate in der lymphatischen Blastenkrise der CML und 3 Monate bei Ph+ ALL. Ausgewählte Nebenwirkungen, die bei der Anfangsdosis 140 mg einmal täglich berichtet wurden, sind in Tabelle 6b dargestellt. Ein Regime mit 70 mg zweimal täglich wurde ebenfalls untersucht. Das Regime mit 140 mg einmal täglich zeigte ein vergleichbares Wirk­samkeitsprofil wie das Regime mit 70 mg zweimal täglich, hatte aber ein günstigeres Sicherheitsprofil.

Tabelle 6b: Auswahl der in ei­ner Phase‑III‑Do­sisoptimierungsstudie berichteten Nebenwirkungen: CML in fortgeschrittenen Stadien oder Ph+ ALL^a

Darüber hinaus wurden zwei Studien mit insgesamt 161 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL durchgeführt, bei denen SPRYCEL in Kombination mit ei­ner Chemotherapie verabreicht wurde. In der pivotalen Studie erhielten 106 Kinder und Jugendliche SPRYCEL in Kombination mit ei­ner Chemotherapie in ei­nem kontinuierlichen Dosierungsschema. In der supportiven Studie erhielten 35 von 55 Kindern und Jugendlichen SPRYCEL in Kombination mit ei­ner Chemotherapie in ei­nem diskontinuierlichen Dosierungsschema (zwei Wochen Be­handlung, gefolgt von ei­ner bis zwei Wochen Pause) und 20 Kinder und Jugendliche erhielten SPRYCEL in Kombination mit ei­ner Chemotherapie in ei­nem kontinuierlichen Dosierungsschema. Bei den 126 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit SPRYCEL in ei­nem kontinuierlichen Dosierungsschema behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 23,6 Monate (Bereich 1,4 bis 33 Monate).

Von den 126 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die in ei­nem kontinuierlichen Dosierungsschema behandelt wurden, führten die Nebenwirkungen bei 2 Patienten (1,6 %) zum Abbruch der Be­handlung. Nebenwirkungen mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 10 %, die in den beiden pädiatrischen Studien bei Patienten mit kontinuierlicher Dosierung gemeldet wurden, sind in Tabelle 7 dargestellt. Bitte beachten Sie, dass bei 7 Patienten (5,6 %) in dieser Grup­pe Pleuraerguss berichtet wurde und diese daher nicht in der Tabelle aufgeführt sind.

Tabelle 7: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10 % der Kinder und Jugendlichen mit Ph+ ALL berichtet wurden, die mit SPRYCEL in ei­nem kontinuierlichen Dosierungsschema in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden (n = 126)^a

Abweichende Laborwerte
Hämatologie
In der Phase‑III‑Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, die SPRYCEL einnahmen, wurden nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten die folgenden anormalen Laborwerte vom Grad 3 oder 4 berichtet: Neu­tro­pe­nie (21 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (19 %) und Anämie (10 %). Nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten lagen die kumulierten Häufigkeiten für Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie und Anämie bei 29 %, 22 % bzw. 13 %.

Mit SPRYCEL behandelte Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, bei denen eine Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 auftrat, erholten sich meist nach ei­ner kurzen Do­sisunterbrechung und/oder ‑reduktion. Bei 1,6 % der Patienten wurde die Be­handlung nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten vollständig abgebrochen. Nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten lag die kumulierte Häufigkeit für einen vollständigen Studienabbruch aufgrund ei­ner Grad 3‑ oder ‑4‑Myelosuppression bei 2,3 %.

Bei Patienten mit CML und Resistenz oder Intoleranz ge­genüber ei­ner vorherigen Therapie mit Ima­ti­nib treten regelmäßig Zytopenien (Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie und Anämie) auf. Das Auftreten von Zytopenien hängt jedoch auch eindeutig vom Krankheitsstadium ab. Die Häufigkeiten von anormalen hämatologischen Laborwerten vom Grad 3 und 4 sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: In klinischen Studien berichtete abweichende hämatologische Laborwerte vom CTC-Grad 3/4 bei Patienten mit Resistenz oder Intoleranz ge­genüber ei­ner vorherigen Therapie mit Ima­ti­nib^a

Bei Patienten, die 100 mg täglich erhielten, traten kumulative Grad 3 oder 4 Zytopenien nach 2 und 5 Jahren in vergleichbarer Weise auf, darunter: Neu­tro­pe­nie (35 % vs. 36 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (23 % vs. 24 %) und Anämie (13 % vs. 13 %).
Patienten mit Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 erholten sich meist nach ei­ner kurzen Do­sisunterbrechung und/oder ‑reduktion. Bei 5 % der Patienten wurde die Be­handlung vollständig abgebrochen. Die meisten Patienten setzten die Be­handlung ohne erneute Anzeichen ei­ner Myelosuppression fort.

Biochemische Parameter
In der Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurde Hypophos­phatämie vom Grad 3 oder 4 bei 4 % der mit SPRYCEL behandelten Patienten berichtet. Eine Erhöhung des Transaminase‑, Krea­tinin‑ oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 wurde nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten bei ≤ 1 % der Patienten berichtet. Nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten lag die kumulierte Häufigkeit für eine Grad 3 oder 4 Hypophos­phatämie bei 7 %, für eine Grad 3 oder 4 Erhöhung des Krea­tinin‑ oder Bilirubinspiegels bei 1 % und für eine Grad 3 oder 4 Erhöhung des Transaminasespiegels blieb sie bei 1 %. Es gab keine Abbrüche der SPRYCEL‑Therapie in Verbindung mit diesen biochemischen Laborparametern.

2 Jahre Beobachtungsdauer
Eine Erhöhung des Transaminase‑ oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 wurde bei 1 % der Patienten in der chronischen Phase der CML (bei Resistenz oder Intoleranz ge­genüber Ima­ti­nib) berichtet, mit ei­ner gesteigerten Häufigkeit von 1 bis 7 % der Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML und bei Ph+ ALL. Sie ließen sich in der Regel durch Do­sisreduktion oder Therapieunterbrechung kontrollieren. In der Do­sisoptimierungsstudie der Phase III bei CML in der chronischen Phase wurden Erhöhungen des Transaminase‑ oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 bei ≤ 1 % der Patienten berichtet, mit ei­ner ähnlich geringen Inzidenz in den vier Be­handlungsgruppen. In der Do­sisoptimierungsstudie der Phase III bei CML im fortgeschrittenen Stadium und bei Ph+ ALL wurden Erhöhungen des Transaminase‑ oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 bei 1 % bis 5 % der Patienten in allen Be­handlungsgruppen berichtet.

Etwa 5 % der mit SPRYCEL behandelten Patienten mit normalen Ausgangswerten entwickelten im Verlauf der Studie eine vorübergehende Hypokalzämie vom Grad 3 oder 4. Im Allgemeinen gab es keinen Zusammenhang von verringertem Kalziumspiegel mit klinischen Symptomen. Patienten, die eine Hypokalzämie vom Grad 3 oder 4 entwickelten, erholten sich häufig unter oraler Kalziumsubstitution. Eine Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypophos­phatämie vom Grad 3 oder 4 wurde bei Patienten in allen Phasen der CML berichtet, jedoch mit ei­ner gesteigerten Häufigkeit bei Patienten in der mye­lo­isch­en oder lymphatischen Blastenkrise der CML und bei Ph+ ALL. Ein Anstieg des Krea­tinins vom Grad 3 oder 4 wurde bei < 1 % der Patienten in der chronischen Phase der CML berichtet mit ei­ner erhöhten Häufigkeit von 1 bis 4 % bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML.

Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil von SPRYCEL als Mo­notherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML‑CP war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen. Das Sicherheitsprofil von SPRYCEL in Kombination mit ei­ner Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL ent­sprach dem bekannten Sicherheitsprofil von SPRYCEL bei Erwachsenen und den zu erwartenden Auswirkungen der Chemotherapie, mit Ausnahme ei­ner geringeren Häufigkeit bei Pleuraerguss bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen.

In den CML‑Studien bei Kindern und Jugendlichen ent­sprachen die Häufigkeiten von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen.

In den ALL‑Studien bei Kindern und Jugendlichen ent­sprachen die Häufigkeiten von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen im Zusammenhang mit ei­nem Patienten mit aku­ter Leukämie, der eine Chemotherapie in der Vorgeschichte erhalten hat.

Spezielle Patientenpopulation
Während das Sicherheitsprofil von SPRYCEL bei älteren Men­schen ähnlich dem in der jüngeren Patientenpopulation war, treten bei Patienten ab 65 Jahren die häufig berichteten Nebenwirkungen wie Fatigue, Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, untere gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung und Appetitstörung und die weni­ger oft berichteten Nebenwirkungen wie geblähter Bauch, Schwindel, Pe­ri­kard­er­guss, kongestive Herzinsuffizienz und Gewichtsabnahme mit höherer Wahrscheinlichkeit auf und sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.

Die Er­fahrungen zur Überdosierung von SPRYCEL in klinischen Studien sind auf Einzelfälle be­schränkt. Die höchste Überdosierung wurde bei zwei Patienten mit 280 mg pro Tag über eine Woche berichtet und bei beiden Patienten trat eine signifikante Abnahme der Thrombozytenzahl auf. Da Da­sa­ti­nib mit Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 einhergeht (siehe Abschnitt 4.4), müssen Patienten, die mehr als die empfohlene Do­sis einnehmen, engmaschig auf Myelosuppression überwacht werden und eine geeignete unterstützende Be­handlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01EA02

Pharmakodynamische Eigenschaften
Da­sa­ti­nib hemmt die Aktivität der BCR‑ABL‑Kinase und der Kinasen der SRC‑Familie zusammen mit ei­ner Reihe anderer ausgesuchter onkogener Kinasen wie c‑KIT, Ephrin‑(EPH)‑Rezeptor‑Kinasen und PDGFβ‑Rezeptor. Da­sa­ti­nib ist ein potenter, subnanomolarer In­hi­bi­tor der BCR‑ABL‑Kinase mit Potenz in Kon­zen­tra­tio­nen von 0,6‑0,8 nM. Es bindet an beide, die inaktive und aktive Konformation des BCR‑ABL‑Enzyms.

Wirkmechanismus
In‑vitro ist Da­sa­ti­nib aktiv in leukämischen Zelllinien, die Varianten von Ima­ti­nib‑sensitiven und ‑resistenten Er­krankungen darstellen. Diese nicht‑klinischen Studien zeigen, dass Da­sa­ti­nib eine Ima­ti­nib‑Resistenz überwinden kann, die auf BCR‑ABL‑Überexpression, Mutationen der BCR‑ABL‑Kinase‑Domäne, Aktivierung alterna­ti­ver Signalwege unter Einbeziehung der SRC‑Familie‑Kinasen (LYN, HCK) oder eine Überexpression des Multi‑Drug‑Resistance‑Gens beruht. Zudem hemmt Da­sa­ti­nib die Kinasen der SRC‑Familie in subnanomolaren Kon­zen­tra­tio­nen.

In‑vivo verhinderte Da­sa­ti­nib in separaten Versuchen am CML‑Mausmodell die Progression der chronischen CML in die Blastenkrise und verlängerte die Überlebenszeit der Mäuse, denen zuvor von Patienten isolierte CML‑Zelllinien an ver­schie­de­nen Stellen, unter anderem im zen­tra­len Nervensystem, implantiert worden waren.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
In der Phase‑I‑Studie wurden hämatologische und zytogenetische Remissionsraten bei den ersten 84 behandelten Patienten in ei­nem Beobachtungszeitraum von bis zu 27 Monaten in allen Phasen der CML und Ph+ ALL be­ob­ach­tet. Das Ansprechen war in allen Phasen der CML und Ph+ ALL anhaltend.

Vier einarmige, nicht‑kontrollierte, unverblindete klinische Studien der Phase II wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirk­samkeit von Da­sa­ti­nib bei Patienten in der chronischen, akzelerierten oder mye­lo­isch­en Blastenkrise der CML zu untersuchen, die entweder resistent oder intolerant ge­genüber Ima­ti­nib waren. Eine ran­do­mi­sier­te, nicht‑verglei­chende Studie wurde an Patienten in der chronischen Phase durchgeführt, die nicht auf eine initiale Be­handlung mit 400 oder 600 mg Ima­ti­nib ansprachen. Die Initialdosis war 70 mg Da­sa­ti­nib zweimal täglich. Do­sismodifikationen zur Verbesserung der Aktivität oder für ein Toxizitätsmanagement waren zulässig (siehe Abschnitt 4.2).
Es wurden zwei ran­do­mi­sier­te, unverblindete Phase‑III‑Studien durchgeführt, um die Wirk­samkeit bei einmal täglicher Anwendung von Da­sa­ti­nib mit der zweimal täglichen Anwendung von Da­sa­ti­nib zu verglei­chen. Zusätzlich wurde eine unverblindete, ran­do­mi­sier­te verglei­chende Phase‑III‑Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase durchgeführt.

Die Wirk­samkeit von Da­sa­ti­nib wurde auf der Grundlage der hämatologischen und zytogenetischen Remissionsraten bestimmt.
Zusätzlich belegen die Dauer der Remission und die geschätzten Überlebensraten den klinischen Nutzen von Da­sa­ti­nib.

Insgesamt wurden 2.712 Patienten in klinischen Studien untersucht; davon waren 23 % ≥ 65 Jahre alt, während 5 % ≥ 75 Jahre alt waren.

Chronische Phase der CML ‑ neu diagnostiziert
Es wurde eine internationale, unverblindete, multizentrische, ran­do­mi­sier­te, verglei­chende Phase‑III‑Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder SPRYCEL 100 mg einmal täglich oder Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich zu erhalten. Der primäre Endpunkt war der An­teil der bestätigten kompletten zytogenetischen Remissionen (cCCyR, confirmed complete cytogenetic response) innerhalb von 12 Monaten. Sekundäre Endpunkte beinhalteten die Zeitdauer in ei­ner cCCyR (Messung der Dauer der Remission), die Zeit bis zur Erlangung ei­ner cCCyR, den An­teil der Patienten mit guter molekularer Remission (MMR, ma­jor molecular response), die Zeit bis zur MMR, das progressionsfreie Überleben (PFS, progression free survival) und das Gesamtüberleben (OS, overall survival). Weitere relevante Ergebnisse zur Wirk­samkeit beinhalten die An­teile der Patienten mit CCyR und CMR (complete molecular response). Es handelt sich um eine noch laufende Studie.

Insgesamt 519 Patienten wurden in die Be­handlungsgruppen randomisiert: 259 Patienten in die SPRYCEL‑Grup­pe und 260 Patienten in die Ima­ti­nib‑Grup­pe. Die Baseline‑Merkmale zwischen den beiden Be­handlungsgruppen waren aus­ge­glichen in Bezug auf das Alter (das mediane Alter lag bei 46 Jahren für die SPRYCEL‑Grup­pe und bei 49 Jahren für die Ima­ti­nib‑Grup­pe; 10 % bzw. 11 % der Patienten waren 65 Jahre alt oder älter), das Geschlecht (44 % bzw. 37 %, Frauen) und die Ethnische Herkunft (51 % bzw. 55 % Kaukasier; 42 % bzw. 37 % Asiaten). Zum Zeitpunkt der Baseline war die Verteilung des Hasford‑Scores in den Be­handlungsgruppen mit SPRYCEL und Ima­ti­nib ähnlich (nied­riges Risiko: 33 % bzw. 34 %; mittleres Risiko 48 % bzw. 47 %; hohes Risiko: 19 % bzw. 19 %).
Nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten erhalten 85 % der Patienten, die in die SPRYCEL‑Grup­pe randomisiert wurden, und 81 % der Patienten, die in die Ima­ti­nib‑Grup­pe randomisiert wurden, weiterhin die first‑line Be­handlung. Ein Abbruch innerhalb von 12 Monaten aufgrund von Krankheitsprogression erfolgte bei 3 % der mit SPRYCEL behandelten Patienten und bei 5 % der mit Ima­ti­nib behandelten Patienten.

Nach ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten erhalten 60 % der Patienten, die in die SPRYCEL‑Grup­pe randomisiert wurden, und 63 % der Patienten, die in die Ima­ti­nib‑Grup­pe randomisiert wurden, weiterhin die first‑line Be­handlung. Ein Abbruch innerhalb von 60 Monaten aufgrund von Krankheitsprogression erfolgte bei 11 % der mit SPRYCEL behandelten Patienten und bei 14 % der mit Ima­ti­nib behandelten Patienten.

Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 9 dargestellt. Innerhalb der ersten 12 Monate der Be­handlung wurde eine cCCyR von ei­nem statistisch signifikant größeren An­teil der Patienten in der SPRYCEL‑Grup­pe erreicht, verglichen mit dem An­teil der Patienten in der Ima­ti­nib‑Grup­pe. Die Wirk­samkeit von SPRYCEL wurde konsistent über die ver­schie­de­nen Subgruppen, einschließlich Alter, Geschlecht und Baseline Hasford‑Score, demonstriert.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus ei­ner Phase‑III‑Studie bei neu diagnostizierten Patienten mit CML in der chronischen Phase

Nach ei­ner Beobachtungsdauer von 60 Monaten betrug die mediane Zeit bis zur Erlangung ei­ner cCCyR 3,1 Monate in der SPRYCEL‑Grup­pe und 5,8 Monate in der Ima­ti­nib‑Grup­pe. Für Patienten mit ei­ner MMR betrug die mediane Zeit bis zur MMR nach ei­ner Beobachtungsdauer von 60 Monaten 9,3 Monate in der SPRYCEL‑Grup­pe und 15 Monate in der Ima­ti­nib‑Grup­pe. Diese Ergebnisse sind konsistent mit denen nach 12, 24 und 36 Monaten.

Die Zeit bis zur MMR ist in Abbildung 1 grafisch dargestellt. Die Zeit bis zur MMR war bei mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten durchgehend kürzer als bei mit Ima­ti­nib behandelten Patienten.

Abbildung 1: Kaplan‑Meier‑Schätzung der Zeit bis zur guten Molekularen Remission^c (MMR, ma­jor molecular response)

Weiterhin waren die An­teile der cCCyR in den Be­handlungsgruppen mit SPRYCEL bzw. Ima­ti­nib innerhalb von 3 Monaten (54 % bzw. 30 %), 6 Monaten (70 % bzw. 56 %), 9 Monaten (75 % bzw. 63 %), 24 Monaten (80 % bzw. 74 %), 36 Monaten (83 % bzw. 77 %), 48 Monaten (83 % bzw. 79 %) und 60 Monaten (83 % bzw. 79 %) konsistent mit dem primären Endpunkt. Die An­teile der MMR in den Be­handlungsgruppen mit SPRYCEL bzw. Ima­ti­nib waren ebenfalls innerhalb von 3 Monaten (8 % bzw. 0,4 %), 6 Monaten (27 % bzw. 8 %), 9 Monaten (39 % bzw. 18 %), 12 Monaten (46 % bzw. 28 %), 24 Monaten (64 % bzw. 46 %), 36 Monaten (67 % bzw. 55 %), 48 Monaten (73 % bzw. 60 %) und 60 Monaten (76 % bzw. 64 %) konsistent mit dem primären Endpunkt.

Die MMR‑Häufigkeit zu spezifischen Zeitpunkten ist in Abbildung 2 grafisch dargestellt. Die MMR‑Häufigkeit war bei mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten durchgehend höher als bei mit Ima­ti­nib behandelten Patienten.

Abbildung 2: MMR‑Häufigkeiten über die Zeit ‑ Alle ran­do­mi­sier­ten Patienten ei­ner Phase‑III‑Studie in neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

Der An­teil der Patienten, die zu irgendei­ner Zeit eine BCR‑ABL Ratio ≤ 0,01 % (4‑log Reduktion) erreichten, war in der SPRYCEL‑Grup­pe höher als in der Ima­ti­nib‑Grup­pe (54,1 % versus 45 %). Der An­teil der Patienten, die zu irgendei­ner Zeit eine BCR‑ABL Ratio ≤ 0,032 % (4,5‑log Reduktion) erreichten, war in der SPRYCEL‑Grup­pe höher als in der Ima­ti­nib‑Grup­pe (44 % versus 34 %).

Die MR4.5‑Häufigkeit über die Zeit ist in Abbildung 3 grafisch dargestellt. Die MR4.5‑Häufigkeit über die Zeit war bei mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten durchgehend höher als bei mit Ima­ti­nib behandelten Patienten.

Abbildung 3: MR4.5‑Häufigkeiten über die Zeit ‑ Alle ran­do­mi­sier­ten Patienten ei­ner Phase‑III‑Studie in neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

Der An­teil an Guter Molekularer Remission (MMR, ma­jor molecular response) zu irgendei­ner Zeit in jeder Risiko‑Grup­pe ‑ bestimmt durch den Hasford‑Score ‑war in der SPRYCEL‑Grup­pe je­weils höher als in der Ima­ti­nib‑Grup­pe (nied­riges Risiko: 90 % und 69 %; mittleres Risiko: 71 % und 65 %; hohes Risiko: 67 % und 54 %).

Bei ei­ner zusätzlichen Analyse erreichten mehr der mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten (84 %) eine frühe molekulare Response (definiert als BCR‑ABL‑Werte ≤ 10 % nach 3 Monaten), als die mit Ima­ti­nib behandelten Patienten (64 %). Patienten, die eine frühe molekulare Response erreichten, zeigten ein geringeres Risiko ei­ner Transformation, einen höheren An­teil progressionsfreies Überleben (PFS) und einen höheren An­teil Gesamtüberleben (OS), wie in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Da­sa­ti­nib‑Patienten mit BCR‑ABL ≤ 10 % und > 10 % nach 3 Monaten

Die OS‑Rate über die Zeit ist in Abbildung 4 grafisch dargestellt. Die OS‑Rate war bei mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten, die nach 3 Monaten einen BCR‑ABL‑Spiegel ≤ 10 % erreichten, durchgehend höher als bei denjenigen, die dies nicht erreichten.

Abbildung 4: Darstellung des Gesamtüberlebens (OS, Overall Survival) für Da­sa­ti­nib nach BCR‑ABL‑Spiegeln (≤ 10 % oder > 10 %) nach 3 Monaten in ei­ner Phase‑III‑Studie in neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

Krankheitsprogression war als Erhöhung der weißen Blutkörperchen (trotz geeigneter therapeutischer Maßnahmen), Verlust von CHR, par­ti­el­ler CyR oder CCyR, Progression in die akzelerierte Phase oder in die Blastenkrise oder Tod definiert. Der geschätzte An­teil mit PFS lag für beide Be­handlungsgruppen, Da­sa­ti­nib und Ima­ti­nib, nach 60 Monaten bei 88,9 % (CI: 84 % ‑ 92,4 %). Eine Veränderung in die akzelerierte Phase oder in die Blastenkrise nach 60 Monaten trat bei weni­ger der mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten auf (n = 8; 3 %) verglichen mit Ima­ti­nib behandelten Patienten (n = 15; 5,8 %). Die geschätzten Überlebensraten für mit Da­sa­ti­nib bzw. mit Ima­ti­nib behandelte Patienten lagen nach 60 Monaten bei 90,9 % (CI: 86,6 % ‑ 93,8 %) bzw. 89,6 % (CI: 85,2 % ‑ 92,8 %). Das OS (HR 1,01, 95 % CI: 0,58 ‑ 1,73, p = 0,9800) und PFS (HR 1,00, 95 % CI: 0,58 ‑ 1,72, p = 0,9998) waren bei Da­sa­ti­nib und Ima­ti­nib nicht unterschiedlich.

Bei Patienten, bei denen eine Progression auftrat oder die die Be­handlung mit Da­sa­ti­nib oder Ima­ti­nib abbrachen, wurde anhand ei­ner Blutprobe der Patienten, sofern verfügbar, eine BCR‑ABL‑Sequenzierung durchgeführt. In beiden Be­handlungsarmen wurden ähnliche Mutationsraten be­ob­ach­tet. Bei den mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten wurden die Mutationen T315I, F317I/L und V299L festgestellt. Im Ima­ti­nib‑Be­handlungsarm wurde ein anderes Mutationsspektrum festgestellt. Basierend auf in‑vitro‑Daten scheint Da­sa­ti­nib ge­gen die Mutation T315I nicht aktiv zu sein.

Chronische Phase der CML ‑ resistent oder intolerant ge­genüber ei­ner vorherigen Therapie mit Ima­ti­nib
Zwei klinische Studien wurden mit Ima­ti­nib‑resistenten oder ‑intoleranten Patienten durchgeführt; bei diesen Studien war der primäre Endpunkt zur Wirk­samkeit eine gute zytogenetische Remission (MCyR, ma­jor cytogenetic response):

Studie 1
Eine unverblindete, ran­do­mi­sier­te, nicht-verglei­chende multizentrische Studie wurde mit Patienten durchgeführt, die auf die ursprüngliche Be­handlung mit 400 oder 600 mg Ima­ti­nib nicht ansprachen. Sie wurden (2:1) in zwei Grup­pen randomisiert, die entweder Da­sa­ti­nib (70 mg zweimal täglich) oder Ima­ti­nib (400 mg zweimal täglich) erhielten. Ein Wechsel in die andere Be­handlungsgruppe war zulässig, wenn der Patient Anzeichen ei­ner Krankheitsprogression zeigte oder eine Unverträglichkeit, die durch Do­sismodifikation nicht kompensiert werden konnte. Der primäre Endpunkt war eine MCyR nach 12 Wochen. Für 150 Patienten liegen Ergebnisse vor: 101 Patienten wurden in die Da­sa­ti­nib‑Grup­pe und 49 in die Ima­ti­nib‑Grup­pe randomisiert (alle Patienten waren Ima­ti­nib‑resistent). Die mediane Zeit von Di­a­gno­se bis zur Ran­do­mi­sie­rung betrug 64 Monate in der Da­sa­ti­nib‑Grup­pe und 52 Monate in der Ima­ti­nib‑Grup­pe. Alle Patienten waren stark vorbehandelt. Eine vorherige komplette hämatologische Remission (CHR, complete haematologic response) auf Ima­ti­nib war bei 93 % der Patientengesamtpopulation erzielt worden. Eine vorherige MCyR auf Ima­ti­nib war bei 28 % bzw. 29 % der Patienten der Da­sa­ti­nib‑ bzw. Ima­ti­nib‑Grup­pe erzielt worden.
Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 23 Monate mit Da­sa­ti­nib (wobei 44 % der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden) und 3 Monate mit Ima­ti­nib (wobei 10 % der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden). Eine CHR wurde bei 93 % der Patienten in der Da­sa­ti­nib‑Grup­pe und bei 82 % der Patienten in der Ima­ti­nib‑Grup­pe je­weils vor dem Wechsel in die andere Be­handlungsgruppe erreicht.

Nach 3 Monaten trat eine MCyR häufiger in der Da­sa­ti­nib‑Grup­pe (36 %) auf als in der Ima­ti­nib‑Grup­pe (29 %). Dabei ist anzumerken, dass bei 22 % der Patienten der Da­sa­ti­nib‑Grup­pe eine komplette zytogenetische Remission (CCyR, complete cytogenetic response) be­ob­ach­tet wurde, während nur 8 % in der Ima­ti­nib‑Grup­pe eine CCyR erreichten. Mit längerer Be­handlung und Beobachtungsdauer (Median von 24 Monaten) wurde je­weils vor dem Wechsel in die andere Be­handlungsgruppe eine MCyR bei 53 % der mit Da­sa­ti­nib behandelten Patienten erreicht (CCyR bei 44 %) und bei 33 % der mit Ima­ti­nib behandelten Patienten (CCyR bei 18 %). Unter den Patienten, die vor Studieneintritt eine Be­handlung mit 400 mg Ima­ti­nib erhalten hatten, wurde eine MCyR bei 61 % der Patienten in der Da­sa­ti­nib‑Grup­pe und bei 50 % in der Ima­ti­nib‑Grup­pe erreicht.
Basierend auf der Kaplan‑Meier‑Schätzung lag der An­teil der Patienten, der eine MCyR über 1 Jahr aufrechterhielt, bei 92 % (95 % CI: [85 % ‑ 100 %]) für Da­sa­ti­nib (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 % ‑ 100 %]) und bei 74 % (95 % CI: [49 % ‑ 100 %]) für Ima­ti­nib (CCyR 100 %). Der An­teil der Patienten, der eine MCyR über 18 Monate aufrechterhielt, lag bei 90 % (95 % CI: [82 % ‑ 98 %]) für Da­sa­ti­nib (CCyR 94 %, 95 % CI: [87 % ‑ 100 %]) und bei 74 % (95 % CI: [49 % ‑ 100 %]) für Ima­ti­nib (CCyR 100 %).

Basierend auf der Kaplan‑Meier‑Schätzung lag der An­teil der Patienten mit progressionsfreiem Überleben (PFS, progression free survival) nach 1 Jahr bei 91 % (95 % CI: [85 % ‑ 97 %]) für Da­sa­ti­nib und bei 73 % (95 % CI: [54 % ‑ 91 %]) für Ima­ti­nib. Der An­teil der Patienten mit PFS nach 2 Jahren lag bei 86 % (95 % CI: [78 %‑93 %]) für Da­sa­ti­nib und bei 65 % (95 % CI: [43 %‑87 %]) für Ima­ti­nib.

Bei insgesamt 43 % der Patienten in der Da­sa­ti­nib‑Grup­pe und 82 % in der Ima­ti­nib‑Grup­pe kam es zu ei­nem Therapieversagen, definiert als Krankheitsprogression oder Wechsel zur anderen Be­handlungsgruppe (fehlendes Ansprechen, Unverträglichkeit der Studienmedikation usw.).

Der An­teil der Patienten mit guter molekularer Remission (ma­jor molecular response), bestimmt als BCR‑ABL/Kontrolltranskripte ≤ 0,1 % mittels RQ‑PCR im peripheren Blut, lag je­weils vor dem Wechsel in die andere Be­handlungsgruppe bei 29 % für Da­sa­ti­nib und bei 12 % für Ima­ti­nib.

Studie 2
Eine unverblindete, einarmige, multizentrische Studie wurde an Ima­ti­nib‑intoleranten oder ‑resistenten Patienten durchgeführt (d. h. Patienten, die während der Be­handlung unter ei­ner deutlichen Unverträglichkeit litten, die eine Weiterbehandlung ausschloss).
Insgesamt erhielten 387 Patienten zweimal täglich 70 mg Da­sa­ti­nib (288 resistent und 99 intolerant). Die mediane Zeit von Di­a­gno­se bis Be­handlungsbeginn betrug 61 Monate. Die Mehrheit der Patienten (53 %) war zuvor länger als 3 Jahre mit Ima­ti­nib behandelt worden. Die meisten resistenten Patienten (72 %) hatten > 600 mg Ima­ti­nib erhalten. Zuvor hatten zusätzlich zur Ima­ti­nib‑Be­handlung 35 % der Patienten eine zytotoxische Chemotherapie, 65 % In­ter­fe­ron und 10 % eine Stamm­zell­trans­plan­tation erhalten. Bei 38 % der Patienten lagen vor Therapie Mutationen vor, die bekanntermaßen eine Ima­ti­nib‑Resistenz verursachen. Die mediane Be­hand­lungs­dauer mit Da­sa­ti­nib betrug 24 Monate, wobei 51 % der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 11 dargestellt. Eine MCyR wurde bei 55 % der Ima­ti­nib‑resistenten Patienten und bei 82 % der Ima­ti­nib‑intoleranten Patienten erreicht. Bei ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 24 Monaten kam es bei 21 der 240 Patienten mit MCyR zur Progression und die mediane Dauer der MCyR wurde nicht erreicht.

Basierend auf der Kaplan‑Meier‑Schätzung erhielten 95 % (95 % CI: [92 % ‑ 98 %]) der Patienten eine MCyR über 1 Jahr aufrecht und 88 % (95 % CI: [83 % ‑ 93 %]) der Patienten über 2 Jahre. Der An­teil der Patienten, der eine CCyR über 1 Jahr aufrechterhielt, lag bei 97 % (95 % CI: [94 % ‑ 99 %]), über 2 Jahre bei 90 % (95 % CI: [86 % ‑ 95 %]). 42 % der Ima­ti­nib‑resistenten Patienten ohne vorherige MCyR unter Ima­ti­nib (n = 188) erreichten eine MCyR mit Da­sa­ti­nib.
Bei 38 % der in diese Studie eingeschlossenen Patienten lagen 45 verschiedene BCR‑ABL‑Mutationen vor. Komplette hämatologische Remission oder MCyR wurden bei Patienten mit ei­ner Vielzahl von BCR‑ABL‑Mutationen, die mit Ima­ti­nib‑Resistenz assoziiert sind, erzielt, mit Ausnahme von T315I. Unabhängig davon, ob Patienten eine Baseline‑BCR‑ABL‑Mutation, eine P‑loop‑Mutation oder keine Mutation hatten, war der An­teil der Patienten mit MCyR nach 2 Jahren ähnlich (63 %, 61 % bzw. 62 %).

Der geschätzte An­teil der Ima­ti­nib‑resistenten Patienten mit PFS lag nach 1 Jahr bei 88 % (95 % CI: [84 % ‑ 92 %]) und nach 2 Jahren bei 75 % (95 % CI: [69 % ‑ 81 %]). Der geschätzte An­teil der Ima­ti­nib‑intoleranten Patienten mit PFS lag bei 98 % (95 % CI: [95 % ‑ 100 %]) nach 1 Jahr und bei 94 % (95 % CI: [88 % ‑ 99 %]) nach 2 Jahren.

Der An­teil der Patienten mit guter molekularer Remission (ma­jor molecular response) lag nach 24 Monaten bei 45 % (35 % für Ima­ti­nib‑resistente Patienten und 74 % für Ima­ti­nib‑intolerante Patienten).

Akzelerierte Phase der CML
Eine unverblindete, einarmige multizentrische Studie wurde an Ima­ti­nib‑intoleranten oder ‑resistenten Patienten durchgeführt. Insgesamt erhielten 174 Patienten zweimal täglich 70 mg Da­sa­ti­nib (161 resistent und 13 intolerant ge­genüber Ima­ti­nib). Die mediane Zeit von Di­a­gno­se bis Be­handlungsbeginn betrug 82 Monate. Die mediane Be­hand­lungs­dauer mit Da­sa­ti­nib betrug 14 Monate, wobei 31 % der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden. Der An­teil der Patienten mit guter molekularer Remission (ma­jor molecular response) lag nach 24 Monaten bei 46 % (untersucht an 41 Patienten mit CCyR). Weitere Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 11 dargestellt.

Myeloische Blastenkrise der CML
Eine unverblindete, einarmige multizentrische Studie wurde an Ima­ti­nib‑intoleranten oder ‑resistenten Patienten durchgeführt. Insgesamt erhielten 109 Patienten zweimal täglich 70 mg Da­sa­ti­nib (99 resistent und 10 intolerant ge­genüber Ima­ti­nib). Die mediane Zeit von Di­a­gno­se bis Be­handlungsbeginn betrug 48 Monate. Die mediane Be­hand­lungs­dauer mit Da­sa­ti­nib betrug 3,5 Monate, wobei 12 % der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden. Der An­teil der Patienten mit guter molekularer Remission (ma­jor molecular response) lag nach 24 Monaten bei 68 % (untersucht an 19 Patienten mit CCyR). Weitere Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 11 dargestellt.

Lymphatische Blastenkrise der CML und Ph+ ALL
Eine unverblindete, einarmige multizentrische Studie wurde an Patienten mit CML in der lymphatischen Blastenkrise oder mit Ph+ ALL durchgeführt, die resistent oder intolerant ge­genüber ei­ner vorherigen Ima­ti­nib‑Therapie waren. Insgesamt erhielten 48 Patienten in der lymphatischen Blastenkrise der CML zweimal täglich 70 mg Da­sa­ti­nib (42 resistent und 6 intolerant ge­genüber Ima­ti­nib). Die mediane Zeit von Di­a­gno­se bis Be­handlungsbeginn betrug 28 Monate. Die mediane Be­hand­lungs­dauer mit Da­sa­ti­nib betrug 3 Monate, wobei 2 % der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden. Der An­teil der Patienten mit guter molekularer Remission (ma­jor molecular response) lag nach 24 Monaten bei 50 % (alle 22 behandelten Patienten mit CCyR). Außerdem erhielten 46 Patienten mit Ph+ ALL zweimal täglich 70 mg Da­sa­ti­nib (44 resistent und 2 intolerant ge­genüber Ima­ti­nib). Die mediane Zeit von Di­a­gno­se bis Be­handlungsbeginn betrug 18 Monate. Die mediane Be­hand­lungs­dauer mit Da­sa­ti­nib betrug 3 Monate, wobei 7 % der Patienten bisher > 24 Monate lang behandelt wurden. Der An­teil der Patienten mit guter molekularer Remission (ma­jor molecular response) lag nach 24 Monaten bei 52 % (alle 25 behandelten Patienten mit CCyR). Weitere Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 11 dargestellt. Erwähnenswert ist, dass eine gute hämatologische Remission (MaHR, ma­jor haematologic response) rasch erzielt wurde (meist innerhalb von 35 Tagen nach der ersten Anwendung von Da­sa­ti­nib bei Patienten mit CML in der lymphatischen Blastenkrise und innerhalb von 55 Tagen bei Patienten mit Ph+ ALL).

Tabelle 11: Wirk­samkeit bei einarmigen klinischen Studien der Phase II zu SPRYCEL^a

Der Krankheitsverlauf von Patienten mit Kno­chen­mark­trans­plan­tation nach der Be­handlung mit Da­sa­ti­nib wurde nicht vollständig untersucht.

Klinische Studien der Phase III bei Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der mye­lo­isch­en Blastenkrise und bei Ph+ ALL mit Resistenz oder Intoleranz ge­genüber Ima­ti­nib
Zwei ran­do­mi­sier­te, unverblindete Studien wurden durchgeführt, um die Wirk­samkeit von Da­sa­ti­nib bei einmal täglicher Gabe im Vergleich zur zweimal täglichen Gabe von Da­sa­ti­nib zu untersuchen. Die unten beschriebenen Ergebnisse basieren auf ei­ner Beobachtungsdauer von mindestens 2 Jahren und 7 Jahren nach Beginn der Be­handlung mit Da­sa­ti­nib.

Studie 1
In der Studie in der chronischen Phase der CML war der primäre Endpunkt eine MCyR bei Ima­ti­nib‑resistenten Patienten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war eine MCyR im Verhältnis zur Tagesgesamtdosis bei den Ima­ti­nib‑resistenten Patienten. Zu den anderen sekundären Endpunkten zählten die Dauer der MCyR, des PFS und des Gesamtüberlebens. Insgesamt 670 Patienten, von denen 497 Ima­ti­nib‑resistent waren, wurden in Grup­pen randomisiert, die entweder einmal täglich 100 mg, einmal täglich 140 mg, zweimal täglich 50 mg oder zweimal täglich 70 mg Da­sa­ti­nib erhielten. Die mediane Be­hand­lungs­dauer für alle Patienten, die noch behandelt werden, bei mindestens 5 Jahren Beobachtungsdauer (n = 205) war 59 Monate (Bereich 28 ‑ 66 Monate). Die mediane Be­hand­lungs­dauer für alle Patienten nach 7 Jahren Beobachtungsdauer war 29,8 Monate (Bereich < 1 ‑ 92,9 Monate).

Eine Wirk­samkeit wurde in allen Be­handlungsgruppen mit Da­sa­ti­nib erreicht, wobei das Dosierungsschema mit einmal täglicher Gabe hinsichtlich des primären Endpunkts zur Wirk­samkeit eine vergleichbare Wirk­samkeit (Nichtunterlegenheit) aufwies wie das Schema mit zweimal täglicher Dosierung (Unterschied in der MCyR 1,9 %; 95 % Konfidenzintervall [-6,8 % ‑ 10,6 %]), jedoch zeigte das Regime mit 100 mg einmal täglich eine bessere Sicherheit und Verträglichkeit. Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in den Tabellen 12 und 13 dargestellt.

Tabelle 12: Wirk­samkeit von SPRYCEL in ei­ner Phase‑III‑Do­sisoptimierungsstudie: Ima­ti­nib‑resistente oder ‑intolerante Patienten mit CML in der chronischen Phase (2‑Jahresergebnisse)^a

Tabelle 13: Langzeitwirksamkeit von SPRYCEL in ei­ner Phase‑III‑Do­sisoptimierungsstudie: Ima­ti­nib‑resistente oder ‑intolerante Patienten mit CML in der chronischen Phase^a

Basierend auf der Kaplan‑Meier‑Schätzung lag der An­teil der mit 100 mg Da­sa­ti­nib einmal täglich behandelten Patienten, die eine MCyR für 18 Monate aufrechterhielten, bei 93 % (95 % CI: [88 % ‑ 98 %]).

Die Wirk­samkeit wurde auch bei Patienten mit Intoleranz ge­genüber Ima­ti­nib untersucht. In dieser Patientenpopulation, die 100 mg einmal täglich erhielt, wurden eine MCyR bei 77 % und eine CCyR bei 67 % der Patienten erzielt.

Studie 2
In der Studie in fortgeschrittenen Stadien der CML und Ph+ ALL war der primäre Endpunkt die MaHR. Insgesamt 611 Patienten wurden in zwei Grup­pen randomisiert, die entweder einmal täglich 140 mg oder zweimal täglich 70 mg Da­sa­ti­nib erhielten. Die mediane Be­hand­lungs­dauer lag bei ca. 6 Monaten (Bereich 0,03 ‑ 31 Monate).

Das Dosierungsschema mit einmal täglicher Gabe zeigte hinsichtlich des primären Endpunkts zur Wirk­samkeit eine vergleichbare Wirk­samkeit (Nichtunterlegenheit) ge­genüber dem Schema mit zwei täglichen Dosen (Unterschied in der MaHR 0,8 %; 95 % Konfidenzintervall [-7,1 % ‑ 8,7 %]), jedoch zeigte das Regime mit 140 mg einmal täglich eine bessere Sicherheit und Verträglichkeit.
Remissionsraten sind in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14: Wirk­samkeit von SPRYCEL in ei­ner Phase‑III‑Do­sisoptimierungsstudie: CML in fortgeschrittenen Stadien und Ph+ ALL (2‑Jahresergebnisse)^a

Bei Patienten in der akzelerierten Phase der CML, die mit dem Regime 140 mg einmal täglich behandelt wurden, wurden die mediane Dauer der MaHR und das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht und das mediane PFS lag bei 25 Monaten.

Bei Patienten in der mye­lo­isch­en Blastenkrise der CML, die mit dem Regime 140 mg einmal täglich behandelt wurden, lag die mediane Dauer der MaHR bei 8 Monaten, das mediane PFS lag bei 4 Monaten und das mediane Gesamtüberleben lag bei 8 Monaten. Bei Patienten in der lymphatischen Blastenkrise der CML, die mit dem Regime 140 mg einmal täglich behandelt wurden, lag die mediane Dauer der MaHR bei 5 Monaten, das mediane PFS lag bei 5 Monaten und das mediane Gesamtüberleben lag bei 11 Monaten.

Bei Patienten mit Ph+ ALL, die mit dem Regime 140 mg einmal täglich behandelt wurden, lag die mediane Dauer der MaHR bei 5 Monaten, das mediane PFS lag bei 4 Monaten und das mediane Gesamtüberleben lag bei 7 Monaten.

Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche mit CML
Unter 130 Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML‑CP), die in zwei pädiatrischen Studien behandelt wurden, ei­ner offenen, nicht ran­do­mi­sier­ten Phase‑I‑Do­sisfindungsstudie und ei­ner offenen, nicht ran­do­mi­sier­ten Phase‑II‑Studie, wurden 84 Patienten (ausschließlich aus der Phase‑II‑Studie) mit CML‑CP neu diagnostiziert und 46 Patienten (17 Patienten aus der Phase‑I‑Studie und 29 Patienten aus der Phase‑II‑Studie) waren resistent oder intolerant ge­genüber der vorherigen Be­handlung mit Ima­ti­nib. 97 der 130 Kinder und Jugendlichen mit CML‑CP wurden einmal täglich mit SPRYCEL Ta­blet­ten 60 mg/m² behandelt (die Höchstdosis für Patienten mit hohem BSA betrug 100 mg einmal täglich). Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt.

Die wichtigsten Wirk­samkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen (complete cytogenetic response = CCyR), gutes zytogenetisches Ansprechen (ma­jor cytogenetic response = MCyR) und gutes molekulares Ansprechen (ma­jor molecular response = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15: Wirk­samkeit von SPRYCEL bei Kindern und Jugendlichen mit CML‑CP
kumulatives Ansprechen über die Zeit bei ei­ner minimalem Beobachtungsdauer

In der Phase‑I‑Studie bei Kindern und Jugendlichen betrug die mediane Dauer des PFS nach mindestens 7 Jahren Beobachtungsdauer bei den 17 Patienten mit Ima­ti­nib‑resistenter oder intoleranter CML‑CP 53,6 Monate und die OS‑Rate lag bei 82,4 %.

In der Phase‑II‑Studie bei Kindern und Jugendlichen, in der die Ta­blet­tenformulierung gegeben wurde, betrug die geschätzte PFS‑Rate nach 24‑Monaten bei den 51 Patienten mit neu diagnostizierter CML‑CP 94,0 % (82,6; 98,0) und 81,7 % (61,4; 92,0) bei den 29 Patienten mit Ima­ti­nib‑resistenter/intoleranter CML‑CP. Nach ei­ner Beobachtungsdauer von 24 Monaten betrug das Gesamtüberleben (OS) bei neu diagnostizierten Patienten 100 % und 96,6 % bei Ima­ti­nib‑resistenten oder intoleranten Patienten.
In der Phase‑II‑Studie bei Kindern und Jugendlichen erlitten 1 neu diagnostizierter Patient und 2 Ima­ti­nib‑resistente oder intolerante Patienten einen Progress zur CML‑Blastenkrise.

33 neu diagnostizierte Kinder und Jugendliche mit CML‑CP erhielten SPRYCEL Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen in ei­ner Do­sis von 72 mg/m². Diese Do­sis ent­spricht ei­ner um 30 % geringeren Exposition verglichen mit der empfohlenen Do­sis (siehe Abschnitt 5.2. der Fachinformation für SPRYCEL Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen). Nach 12 Monaten betrug bei diesen Patienten die komplette zytogenetische Remission (CCyR): 87,9 % [95 % CI: (71,8 ‑ 96,6)] und die gute molekulare Remission (MMR): 45,5 % [95 % CI: (28,1 ‑ 63,6)].

Unter den mit Da­sa­ti­nib behandelten Kindern und Jugendlichen mit CML‑CP, die zuvor mit Ima­ti­nib behandelt wurden, wurden am Ende der Be­handlung folgende Mutationen festgestellt: T315A, E255K und F317L. Allerdings wurden E255K und F317L auch bereits vor Be­handlungsbeginn festgestellt. Bei neu diagnostizierten CML‑CP‑Patienten wurden am Ende der Be­handlung keine Mutationen festgestellt.

Kinder und Jugendliche mit ALL
Die Wirk­samkeit von SPRYCEL in Kombination mit Chemotherapie wurde in ei­ner pivotalen Studie an Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL mit ei­nem Alter ab ei­nem Jahr untersucht.

In dieser multizentrischen, historisch‑kontrollierten Phase‑II‑Studie von Da­sa­ti­nib zusätzlich zur Standard‑Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Da­sa­ti­nib in ei­ner Tagesdosis von 60 mg/m² in Kombination mit Chemotherapie in ei­nem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschließlich Da­sa­ti­nib‑Film­ta­blet­ten und 24 Patienten erhielten mindestens einmal Da­sa­ti­nib Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschließlich Da­sa­ti­nib Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen. Das Backbone‑Chemotherapie‑Regime war das gleiche wie in der AIEOP‑BFM‑ALL‑2000‑Studie (chemotherapeutisches Standard‑Multi‑Agent‑Chemotherapie‑Protokoll). Die primären Wirk­samkeitsendpunkte waren das Er­eignisfreie‑Überleben (event‑free survival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5 % (55,5; 73,7) lag.

Die durch Ig/TCR‑Umlagerung ermittelte minimale Resterkrankung (minimal residual disease = MRD) am Ende der Konsolidierung betrug bei allen behandelten Patienten 71,7 %. Als diese Rate auf den 85 Patienten mit auswertbaren Ig/TCR‑Bewertungen beruhte, lag die Schätzung bei 89,4 %. Die MRD‑Negativitätsraten am Ende der Induktion und der Konsolidierung, ge­mes­sen anhand von Durchflusszytometrie, betrugen 66,0 % bzw. 84,0 %.

Die Pharmakokinetik von Da­sa­ti­nib wurde an 229 gesunden erwachsenen Probanden und an 84 Patienten untersucht.

Resorption
Da­sa­ti­nib wird im Patienten nach der Einnahme rasch resorbiert, mit maximalen Kon­zen­tra­tio­nen nach 0,5 ‑ 3 Stunden. Nach oraler Gabe ist der Anstieg der mittleren Exposition (AUC_τ) in et­wa proportional zur Do­siszunahme bei Dosierungen zwischen 25 mg und 120 mg zweimal täglich. Im Patienten betrug die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit von Da­sa­ti­nib zirka 5 ‑ 6 Stunden.

Bei gesunden Probanden, denen 30 Minuten nach ei­ner stark fetthaltigen Mahlzeit eine 100 mg‑Do­sis Da­sa­ti­nib gegeben wurde, zeigte sich eine Zunahme der mittleren AUC von Da­sa­ti­nib um 14 %. Eine fettarme Mahlzeit 30 Minuten vor der Einnahme von Da­sa­ti­nib resultierte in 21 % Zunahme der mittleren AUC von Da­sa­ti­nib. Die be­ob­ach­teten Auswirkungen der Mahlzeiten stellen keine klinisch relevante Änderung der Exposition dar. Die Variabilität der Da­sa­ti­nib‑Exposition ist unter nüchternen Bedingungen höher (47 % CV) als unter Einnahme fettarmer (39 % CV) bzw. fettreicher Mahlzeiten (32 % CV).

Aus den PK‑Analysewerten der Patientenpopulation wurde ab­ge­lei­tet, dass die Variabilität der Da­sa­ti­nib‑Exposition haupt­säch­lich auf Schwan­kun­gen der Bioverfügbarkeit zwischen den einzelnen Er­eignissen (44 % CV) und in geringerem Maße auf Schwan­kun­gen der Bioverfügbarkeit zwischen den einzelnen Individuen und der Variabilität der Clearance (30 % bzw. 32 % CV) zurückzuführen ist. Es wird nicht erwartet, dass die zufällige Variabilität der Exposition zwischen den Er­eignissen die kumulative Exposition und die Wirk­samkeit oder Sicherheit beeinträchtigt.

Verteilung
Bei Patienten hat Da­sa­ti­nib ein großes scheinbares Verteilungsvolumen (2.505 l), Variationskoeffizient (CV% 93 %), was darauf hindeutet, dass das Arzneimittel überwiegend im Extrava­salraum verteilt ist. Bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen von Da­sa­ti­nib betrug die Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne et­wa 96 %, basierend auf in‑vitro‑Experimenten.

Biotransformation
Da­sa­ti­nib wird im Men­schen sehr stark metabolisiert, wobei mehrere En­zy­me an der Entstehung der Metaboliten beteiligt sind. In gesunden Probanden, denen 100 mg ¹⁴C‑markiertes Da­sa­ti­nib gegeben wurde, bestand die zirkulierende Radioaktivität im Plasma zu 29 % aus unverändertem Da­sa­ti­nib. Die Plasmakon­zentration und die ge­mes­sene In‑vitro‑Ak­ti­vi­tät lassen darauf schließen, dass Metaboliten von Da­sa­ti­nib wahrscheinlich keine entscheidende Rolle bei der beschriebenen Pharmakologie des Arzneimittels spielen. CYP3A4 ist ein Hauptenzym, das für die Metabolisierung von Da­sa­ti­nib verantwortlich ist.

Elimination
Die mittlere ter­mi­na­le Halbwertzeit von Da­sa­ti­nib beträgt 3 bis 5 Stunden. Die mittlere scheinbare orale Clearance beträgt 363,8 l/h (CV% 81,3 %).

Ausscheidung vorrangig in den Fäzes, meist als Metaboliten. Nach Einnahme ei­ner oralen Einzeldosis von ¹⁴C‑markiertem Da­sa­ti­nib waren et­wa 89 % der Do­sis innerhalb von 10 Tagen abgebaut, wobei 4 % bzw. 85 % der Radioaktivität in Urin und Fäzes wiedergefunden wurden. Unverändertes Da­sa­ti­nib machte et­wa 0,1 % bzw. 19 % der Do­sis im Urin und Fäzes aus; der Rest der Do­sis lag in Form von Metaboliten vor.

Le­ber- und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Auswirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Da­sa­ti­nib nach Gabe ei­ner Einzeldosis wurde bei 8 Probanden mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung, die eine Do­sis von 50 mg erhielten, und bei 5 Probanden mit schwerer Le­berfunktionsstörung, die eine Do­sis von 20 mg erhielten, im Vergleich zu ent­sprechenden gesunden Probanden, die eine Do­sis von 70 mg erhielten, untersucht. Bei Probanden mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung waren die mittlere C_max und die AUC von Da­sa­ti­nib, angepasst an die Do­sis von 70 mg, im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion um 47 % bzw. 8 % verringert. Bei Probanden mit schwerer Le­berfunktionsstörung waren die mittlere C_max und die AUC, angepasst an die Do­sis von 70 mg, im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion um 43 % bzw. 28 % verringert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Da­sa­ti­nib und seine Metaboliten werden in minimalem Ausmaß über die Nieren ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Da­sa­ti­nib wurde bei 104 Kindern und Jugendlichen mit Leukämie oder soliden Tumoren untersucht (72 Patienten erhielten die Ta­blet­tenformulierung und 32 Patienten erhielten das Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen).

In ei­ner pä­di­atrischen Pharmakokinetik‑Studie war die Do­sis‑nor­ma­li­sierte Da­sa­ti­nib‑Exposition (C_avg, C_min und C_max) zwischen 21 Patienten mit CP‑CML und 16 Patienten mit Ph+ ALL ähnlich.

Die Pharmakokinetik der Ta­blet­tenformulierung von Da­sa­ti­nib wurde bei 72 Kindern und Jugendlichen mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie oder soliden Tumoren bei orale Dosen im Bereich von 60 bis 120 mg/m² einmal täglich und von 50 bis 110 mg/m² zweimal täglich untersucht. Die Daten von 2 Studien wurden gepoolt und zeigten, dass Da­sa­ti­nib schnell absorbiert wurde. Über alle Do­sisstufen und Altersgruppen hinweg lag die be­ob­ach­tete mittlere T_max zwischen 0,5 und 6 Stunden und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 bis 5 Stunden. Die Da­sa­ti­nib‑PK zeigte, dass bei Kindern und Jugendlichen eine Do­sisproportionalität mit ei­ner dosis­ab­hängigen Zunahme der Exposition be­ob­ach­tet wurde. Es gab keinen signifikanten Unterschied der Da­sa­ti­nib‑PK zwischen Kindern und Jugendlichen. Die geometrischen Mittelwerte von dosis‑nor­ma­li­siertem Da­sa­ti­nib C_max, AUC (0‑T) und AUC (INF) schienen bei Kindern und Jugendlichen bei un­ter­schied­lichen Dosierungen ähnlich zu sein. Eine PPK‑Modell‑basierte Simulation prognostizierte, dass die in Abschnitt 4.2 beschriebene körpergewichtsbasierte Dosis­emp­fehlung für Ta­blet­ten eine ähnliche Exposition wie bei ei­ner Ta­blet­tendosis von 60 mg/m² erwarten lässt. Diese Daten sollten berücksichtigt werden, wenn Patienten von den Ta­blet­ten zum Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen oder umgekehrt wechseln wollen.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Da­sa­ti­nib wurde in ei­ner Reihe von In‑vitro‑ und In‑vivo‑Studien an Mäusen, Ratten, Affen und Ka­nin­chen untersucht.

Toxizitäten zeigten sich primär im Gastroin­tes­ti­naltrakt sowie im hämatopoetischen und im lymphatischen System. Die gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität war bei Ratten und Affen dosislimitierend, da der Darm ein stetiges Zielor­gan war. Bei Ratten ging ein minimaler bis leichter Abfall der Ery­thro­zy­tenwerte mit Knochenmarkveränderungen einher; ähnliche Ver­än­de­run­gen wurden mit geringerer Häufigkeit bei Affen be­ob­ach­tet. Eine lymphoide Toxizität bei Ratten bestand aus lymphoider Depletion in Lymphknoten, Milz und Thymus sowie re­du­ziertem Gewicht der Lymphor­gane. Ver­än­de­run­gen im Gastroin­tes­ti­naltrakt, hämatopoetischen und lymphatischen System waren nach Einstellung der Be­handlung reversibel.

Bei Affen, die bis zu 9 Monate lang behandelt wurden, zeigten sich renale Ver­än­de­run­gen, die sich auf eine Zunahme der na­tür­li­chen Mineralisierung der Nieren be­schränkten. Kutane Hämorrhagien wurden in ei­ner aku­ten Studie nach oraler Einfachdosierung bei Affen be­ob­ach­tet, traten aber in Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe weder bei Affen noch bei Ratten auf. Bei Ratten hemmte Da­sa­ti­nib die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion in‑vitro und verlängerte die Blutungsdauer der Kutikula in‑vivo, induzierte aber keine spontanen Hämorrhagien.

Die In‑vitro‑Ak­ti­vi­tät von Da­sa­ti­nib in hERG‑ und Purkinje‑Faser‑Assays ließ auf eine mögliche Verlängerung der kardialen ven­trikulären Repolarisation (QT‑Intervall) schließen. In ei­ner In‑vivo‑Einzeldosisstudie an Affen, die bei Bewusstsein telemetrisch überwacht wurden, zeigten sich jedoch keine Ver­än­de­run­gen des QT‑Intervalls oder des EKG‑Kurvenverlaufes.

Da­sa­ti­nib erwies sich im In‑vitro‑Bak­te­rien‑Zelltest (Ames‑Test) als nicht mutagen und zeigte in ei­ner In‑vivo‑Rattenmikronukleus‑Studie kein genotoxisches Potenzial. Da­sa­ti­nib erwies sich in‑vitro an sich teilenden Ova­ri­al­zel­len des Chi­ne­si­schen Hams­ters (CHO, Chinese Hamster Ovary) als klastogen.

In ei­ner kon­ven­tio­nel­len Studie bei Ratten zur Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung beeinträchtigte Da­sa­ti­nib die männliche oder weibliche Fertilität nicht, aber induzierte bei Dosierungen ähnlich der Exposition bei hu­mantherapeutischer Anwendung Embryonenle­talität. In Studien zur em­bryofötalen Entwicklung verursachte Da­sa­ti­nib bei Ratten ebenfalls eine Embryonensterblichkeit in Verbindung mit ei­ner verminderten Wurfgröße sowie sowohl bei Ratten als auch Ka­nin­chen fe­tale Skelettveränderungen. Diese Auswirkungen traten bei Dosierungen auf, die keine maternale Toxizität hervorriefen, was darauf hinweist, dass Da­sa­ti­nib ein selektives Reproduktionstoxikon von der Nidation bis zum Abschluss der Organogenese ist.

Bei Mäusen führte Da­sa­ti­nib zu Immunsuppression, die dosis­ab­hängig war und durch Do­sisreduktion und/oder Modifikation des Dosierungsschemas effektiv behandelt werden konnte. Da­sa­ti­nib zeigte in ei­nem In‑vitro‑neu­tral‑red‑uptake‑Phototoxizitätstest in Mausfibroblasten ein phototoxisches Potenzial. Nach oraler Einmalgabe an weibliche Nacktmäuse bei Expositionen bis zum 3‑fachen der hu­manen Exposition nach Ver­ab­rei­chung der empfohlenen therapeutischen Do­sis (basierend auf der AUC) wurde Da­sa­ti­nib in‑vivo als nicht‑phototoxisch angesehen.

In ei­ner zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten erhielten die Tiere orale Da­sa­ti­nib‑Dosen von 0,3, 1 und 3 mg/kg/Tag. Bei der höchsten Do­sis wurde eine Exposition im Plasmaspiegel (AUC) festgestellt, die der Exposition beim Men­schen bei der empfohlenen Anfangsdosis von 100 mg bis 140 mg täglich ent­spricht. Es wurde ein statistisch relevanter Anstieg des kombinierten Auftretens von Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom und Uterus‑ und Zervixpapillom bei hochdosierten weib­li­chen Tieren und Pros­ta­ta­ade­nom bei nied­rig dosierten männlichen Tieren festgestellt. Die Bedeutung der Ergebnisse aus der Karzinogenitätsstudie bei Ratten für Men­schen ist nicht bekannt.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se‑Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se‑Na­tri­um
Hypro­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 400

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg und SPRYCEL 70 mg Film­ta­blet­ten
Alu/Alu‑Blisterpackungen (Kalender‑Blisterpackungen oder perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen).
HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen und ei­nem Si­li­cagel‑Trockenmittel.

Umkarton mit 56 Film­ta­blet­ten in 4 Blisterpackungen mit je­weils 14 Film­ta­blet­ten.

Umkarton mit 60 x 1 Film­ta­blet­ten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Umkarton mit ei­ner Flasche mit 60 Film­ta­blet­ten.

SPRYCEL 100 mg Film­ta­blet­ten
Alu/Alu‑Blisterpackungen (perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen).
HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen und ei­nem Si­li­cagel‑Trockenmittel.

Umkarton mit 30 x 1 Film­ta­blet­ten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Umkarton mit ei­ner Flasche mit 30 Film­ta­blet­ten.

SPRYCEL 80 mg und SPRYCEL 140 mg Film­ta­blet­ten
Alu/Alu‑Blisterpackungen (perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen).
HDPE‑Flasche mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen.

Umkarton mit 30 x 1 Film­ta­blet­ten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Umkarton mit ei­ner Flasche mit 30 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Die Film­ta­blet­ten be­stehen aus ei­nem Ta­blet­tenkern, der mit ei­nem Film überzogen ist, um eine Exposition des me­di­zi­ni­schen Fachpersonals mit dem Wirkstoff zu vermeiden. Falls die Film­ta­blet­ten versehentlich zerdrückt wurden oder zerbrochen sind, wird empfohlen, bei der sachgerechten Entsorgung Latex‑ oder Nitril‑Handschuhe zu verwenden, um das Risiko ei­nes Hautkontakts zu minimieren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.