JEMPERLI 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

JEMPERLI ist in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometri­umkarzinom (endometrial cancer, EC) angezeigt, für die eine systemische Therapie infrage kommt.

JEMPERLI ist als Mo­notherapie zur Be­handlung von erwachsenen Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem EC mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) angezeigt, das während oder nach ei­ner vorherigen Be­handlung mit ei­ner Platin-basierten Therapie progredient ist.

Die Therapie sollte von Fachärzten mit Er­fahrung in der Be­handlung von Krebs eingeleitet und überwacht werden.

Der dMMR/MSI-H-Tumorstatus sollte anhand ei­ner validierten Untersuchungsmethode wie IHC, PCR oder NGS* bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.1 für Informationen zu den in den Studien verwendeten Assays).
*IHC = Immunhistochemie; PCR = Poly­merase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction);
NGS = next-generation sequencing.

Dosierung

JEMPERLI in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel

Wenn JEMPERLI in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel an­ge­wendet wird, wird auch auf die Produktinformation der kombinierten Arzneimittel verwiesen (siehe auch Abschnitt 5.1).

In Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel beträgt die empfohlene Do­sis 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von 1 000 mg Dostarlimab als Mo­notherapie alle 6 Wochen für alle nachfolgenden Zyklen.

Das Dosierungsschema für die Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Dosierungsschema für JEMPERLI in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel

Die Anwendung von Dostarlimab sollte gemäß dem empfohlenen Schema bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität oder bis zu ei­ner Dauer von 3 Jahren fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

JEMPERLI Mo­notherapie

In der Mo­notherapie beträgt die empfohlene Do­sis 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von 1 000 mg alle 6 Wochen für alle nachfolgenden Zyklen.

Das Dosierungsschema für die Mo­notherapie ist in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Dosierungsschema für JEMPERLI in der Mo­notherapie

Die Anwendung von Dostarlimab sollte gemäß dem empfohlenen Schema bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierungsanpassungen
Eine Do­sisreduktion wird nicht empfohlen. Ein Aufschub oder ein Abbruch der Be­handlung kann, je nach in­di­vi­du­el­ler Sicherheit und Verträglichkeit, notwendig sein. Die für das Nebenwirkungsmanagement empfohlenen Anpassungen der Be­handlung sind in Tabelle 3 aufgeführt.

In Abschnitt 4.4 werden detaillierte Empfehlungen zur Be­handlung von immunvermittelten Nebenwirkungen und Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion gegeben.

Tabelle 3: Empfohlene Anpassungen der Be­handlung mit JEMPERLI

Patientenkarte

Alle Ärzte, die JEMPERLI verschreiben, müssen die Patientinnen über die Patientenkarte informieren und erklären, was im Falle von Symptomen immunvermittelter Nebenwirkungen zu tun ist. Der Arzt stellt jeder Patientin eine Patientenkarte zur Verfügung.

Besondere Patientengruppen

Ältere Men­schen
Für Patientinnen im Alter von 65 Jahren oder älter wird keine Dosierungsanpassung empfohlen.

Über die Anwendung von JEMPERLI bei Patientinnen im Alter über 75 Jahren liegen nur begrenzte klinische Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patientinnen mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Nierenfunktion wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Für Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, die eine Dialyse erhalten, liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patientinnen mit leichter Einschränkung der Le­berfunktion wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Für Patientinnen mit mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion liegen nur begrenzte Daten vor, für Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von JEMPERLI bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Außerhalb der zugelassenen Indikationen wurde JEMPERLI in Kombination mit Niraparib bei Kindern im Alter von 5 bis unter 18 Jahren mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, einschließlich Osteosarkom und Neuroblastom, untersucht. Die Studiendaten sind jedoch begrenzt und die Ergebnisse der Studie lassen nicht schlussfolgern, dass der Nutzen ei­ner solchen Anwendung die Risiken überwiegt. Die zurzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung

JEMPERLI darf nur als intravenöse Infusion an­ge­wendet werden. JEMPERLI sollte als intravenöse Infusion mit ei­ner intravenösen Infusionspumpe über einen Zeitraum von 30 Minuten an­ge­wendet werden.

JEMPERLI darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bo­lus­in­jektion an­ge­wendet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend oder tödlich sein kön­nen, kön­nen bei Patienten und Patientinnen auftreten, die mit programmed cell death protein‑1 / programmed cell death‑ligand 1 (PD‑1/PD‑L1)-blo­ckie­ren­den Antikörpern, einschließlich Dostarlimab, behandelt werden. Die immunvermittelten Nebenwirkungen treten meistens während der Be­handlung mit Anti-PD‑1/PD‑L1-Antikörpern auf. Es kön­nen allerdings auch Symptome nach Ende der Be­handlung auftreten. Immunvermittelte Nebenwirkungen kön­nen in jedem Organ oder Ge­we­be auftreten und mehr als ein Organsystem gleichzeitig betreffen. Die wichtigen immunvermittelten Nebenwirkungen in diesem Abschnitt umfassen nicht alle möglichen schwerwiegenden und tödlichen immunvermittelten Reaktionen.

Die frühzeitige Erkennung und Be­handlung von immunvermittelten Nebenwirkungen ist essenziell, um die sichere Anwendung von Anti-PD‑1/PD‑L1-Antikörpern zu gewährleisten. Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen überwacht werden. Hämatologische und klinische Chemie, einschließlich Le­ber-, Nieren- und Schilddrüsenfunktionstests, sollten zu Beginn und regelmäßig während der Be­handlung beurteilt werden. Im Falle des Verdachts auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte eine adäquate Beurteilung, einschließlich Beratung durch einen Facharzt, gewährleistet werden.

Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Be­handlung mit Dostarlimab unterbrochen oder dauerhaft beendet werden und Cor­ti­co­ste­roide (1 bis 2 mg/kg/Tag Pred­ni­son oder ein gleichwer­tiges Präparat) oder eine andere ange­mes­sene Therapie an­ge­wendet werden (siehe unten und Abschnitt 4.2). Bei ei­ner Verbesserung auf Grad ≤ 1 sollte das Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide beginnen und für 1 Monat oder länger fortgesetzt werden. Basierend auf begrenzten Daten aus klinischen Studien mit Patienten und Patientinnen, deren immunvermittelte Nebenwirkungen nicht mit der Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den kontrolliert werden konnten, kann die Anwendung anderer systemischer Immunsuppressiva in Erwägung gezogen werden. Bei Endokrinopathien sollte eine Hormonersatztherapie eingeleitet werden, wenn dies gerechtfertigt ist.

Die Be­handlung mit Dostarlimab sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine immunvermittelte Nebenwirkung des Gra­des 3 erneut oder eine immunvermittelte Nebenwirkung des Gra­des 4 auftritt, außer für Endokrinopathien, die mit Hormonersatztherapien kontrolliert sind, und wenn in Tabelle 3 nicht anders angegeben.

Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten und Patientinnen, die Dostarlimab erhalten, wurde Pneumonitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von Pneumonitis überwacht werden. Bei Verdacht ei­ner Pneumonitis sollte die Di­a­gno­se durch bildgebende Röntgenverfahren bestätigt und andere Ursachen ausgeschlossen werden. Die Patientinnen sollten durch Anpassungen der Dostarlimab-Therapie und mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Kolitis
Dostarlimab kann immunvermittelte Kolitis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von Kolitis überwacht werden und durch Anpassungen der Dostarlimab-Therapie, mit Antidiarrhoika und Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte He­pa­ti­tis
Dostarlimab kann immunvermittelte He­pa­ti­tis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientinnen sollten, basierend auf der klinischen Beurteilung, wie angegeben regelmäßig auf Ver­än­de­run­gen der Le­berfunktion überwacht werden und durch Anpassungen der Dostarlimab-Therapie und mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Endokrinopathien
Immunvermittelte Endokrinopathien, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1, diabetische Ke­to­azi­do­se und Nebenniereninsuffizienz wurden bei Patienten und Patientinnen berichtet, die Dostarlimab erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Hypothyreose und Hyperthyreose
Immunvermittelte Hypothyreose und Hyperthyreose (einschließlich Thyreoiditis) traten bei Patienten und Patientinnen auf, die Dostarlimab erhielten. Dabei kann auf eine Hyperthyreose eine Hypothyreose folgen. Die Patientinnen sollten hinsichtlich anomalen Schilddrüsenfunktionstests vor und regelmäßig während der Be­handlung sowie bei Bedarf, basierend auf der klinischen Beurteilung, überwacht werden. Immunvermittelte Hypothyreose und Hyperthyreose (einschließlich Thyreoiditis) sollten wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden.

Nebenniereninsuffizienz
Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz trat bei Patienten und Patientinnen auf, die Dostarlimab erhielten. Die Patientinnen sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Im Falle symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollten die Patientinnen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden.

Immunvermittelte Nephritis
Dostarlimab kann immunvermittelte Nephritis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientinnen sollten auf Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion überwacht werden und durch Anpassungen der Dostarlimab-Therapie und mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Hautreaktionen
Bei Patienten und Patientinnen, die Dostarlimab erhalten, wurden immunvermittelte Ausschläge, einschließlich Pemphigoid, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von Ausschlägen überwacht werden. Das Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), welches lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurde im Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit Dostarlimab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse wurden bei Patienten und Patientinnen, die mit PD-1 In­hi­bi­toren behandelt wurden, berichtet. Patientinnen sind über die Anzeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen aufzuklären und engmaschig auf Hautreaktionen zu überwachen. Patientinnen sollen aufgefordert werden, bei Auftreten jeglicher Anzeichen oder Symptome umgehend einen Arzt zu konsultieren. Bei Verdacht auf schwere Hautreaktionen sind die Patientinnen zur wei­te­ren Beurteilung und Be­handlung an einen Facharzt zu überweisen und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen zu behandeln.

Die Anwendung von Dostarlimab sollte nur mit Vorsicht für Patientinnen erwogen werden, die zuvor mit anderen im­mun­sti­mu­lie­ren­den Arzneimitteln ge­gen Krebs eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion hatten.

Immunvermittelte Ar­thral­gie
Eine immunvermittelte Ar­thral­gie wurde bei Patienten und Patientinnen berichtet, die Dostarlimab erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Ar­thral­gie überwacht werden. Der Verdacht auf eine immunvermittelte Ar­thral­gie sollte bestätigt und andere Ursachen ausgeschlossen werden. Die Patientinnen sollten durch Anpassungen der Dostarlimab-Therapie und mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
Aufgrund des Wirkmechanismus von Dostarlimab kön­nen andere mögliche immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten, einschließlich potenziell schwerwiegender Er­eignisse (z. B. Myositis, Myokarditis, En­ze­pha­li­tis, demyelinisierende Neu­ropathie [einschließlich Guillain-Barré-Syn­drom], Sarkoidose). Die bei weni­ger als 1 % der Patienten und Patientinnen, die in klinischen Studien mit ei­ner Dostarlimab-Mo­notherapie behandelt wurden, berichteten immunvermittelten Nebenwirkungen mit klinischer Signifikanz umfassen En­ze­pha­li­tis, autoimmunhämolytische An­ämie, Pan­krea­ti­tis, Iridozyklitis und Uveitis. Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen überwacht und wie in Abschnitt 4.2 beschrieben behandelt werden. Die Abstoßung ei­nes soliden Or­gan­trans­plan­tats wurde bei Patienten und Patientinnen berichtet, die mit zugelassenen PD-1-In­hi­bi­toren behandelt wurden. Eine Be­handlung mit Dostarlimab kann das Risiko der Abstoßung von soliden Or­gan­trans­plan­ta­ten erhöhen. Für diese Patientinnen sollte der Nutzen ei­ner Be­handlung mit Dostarlimab ge­genüber dem Risiko ei­ner möglichen Or­gan­trans­plan­tatabstoßung abgewogen werden.

Tödliche oder andere schwerwiegende Kom­plikationen kön­nen bei Patientinnen auftreten, die vor oder nach der Be­handlung mit ei­nem Anti-PD‑1/PD-L1-Antikörper eine allogene hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT) erhalten. Kom­plikationen im Zusammenhang mit der Transplantation umfassen das hyperaku­te Graft-versus-Host-Syn­drom (graft-versus-host disease, GvHD), aku­te GvHD, chronische GvHD, Le­bervenenverschlusskrankheit nach intensitätsre­du­ziertem Schema zur Konditionierung sowie Fiebersyndrom, das eine Steroidbehandlung erfordert (ohne bekannte infektiöse Ursache). Diese Kom­plikationen kön­nen trotz Interventionstherapie zwischen PD-1/PD-L1-Blockade und allogener HSZT auftreten. Die Patientinnen müssen engmaschig auf Kom­plikationen im Zusammenhang mit der Transplantation überwacht und sofort behandelt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­ner Be­handlung mit ei­nem Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper vor oder nach ei­ner allogenen HSZT muss überprüft werden.

Infusionsbedingte Reaktionen
Dostarlimab kann Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion verursachen, die schwerwiegend sein kön­nen (siehe Abschnitt 4.8). Bei schwerwiegenden (Grad 3) oder le­bens­be­droh­li­ch­en (Grad 4) Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion sollte die Infusion abgebrochen und die Be­handlung dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten und Patientinnen, die von klinischen Studien ausgeschlossen wurden
Patienten und Patientinnen mit folgendem Status wurden von der GARNET-Studie ausgeschlossen: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status (PS) bei Baseline ≥ 2; unkontrollierte Metastasen im Zentralnervensystem oder kar­zi­no­ma­töse Meningitis; andere Malignome innerhalb der letzten 2 Jahre; Immundefizienz oder Erhalt ei­ner immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen; aktive HIV-, He­pa­ti­tis-B- oder He­pa­ti­tis-C-Infektion; aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Therapie, ausgenommen Ersatztherapie, erforderte; interstitielle Lungenerkrankung in der Vorgeschichte; Ver­ab­rei­chung ei­nes Lebendimpfstoffes innerhalb von 14 Tagen.

Patientinnen mit folgendem Status wurden von der RUBY-Studie ausgeschlossen:
be­glei­ten­de maligne Er­krankung oder frühere nicht-endometriale invasive maligne Er­krankung, bei der die Patientinnen weni­ger als 3 Jahre krankheitsfrei waren oder bei der sie eine aktive Be­handlung ge­gen das Malignom in den letzten 3 Jahren erhielten; unkontrollierte Metastasen im Zentralnervensystem oder kar­zi­no­ma­töse Meningitis, oder beides; bekannte HIV-, aktive He­pa­ti­tis-B- oder He­pa­ti­tis-C-Infektion in der Vorgeschichte; Immundefizienz oder Erhalt ei­ner immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen; Patientinnen mit hohem me­di­zi­ni­schen Risiko aufgrund ei­ner schweren, un­kon­trol­lier­ten me­di­zi­ni­schen Er­krankung, nicht-maligner systemischen Er­krankung oder ei­ner aktiven Infektion, die eine systemische Therapie benötigt; oder Ver­ab­rei­chung ei­nes Lebendimpfstoffes innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Do­sis der Studienbehandlung, während der Studienbehandlung und bis zu 180 Tagen nach der letzten Do­sis der Studienbehandlung.

Nach sorgfältiger Abwägung des möglicherweise erhöhten Risikos kön­nen diese Patientinnen mit Dostarlimab unter ange­mes­sener me­di­zinischer Betreuung behandelt werden.

Poly­sor­bat 80

Dieses Arzneimittel enthält Poly­sor­bat 80 (siehe Abschnitt 2), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro 500-mg-Do­sis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“. Dieses Arzneimittel kann in 9 mg/ml (0,9%iger) Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung ver­dünnt werden. Dies sollte bei Patientinnen unter salzarmer Diät beachtet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Es wurden keine Studien zur Untersuchung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei monoklonalen Antikörpern (monoclonal antibodies, mAb) wie Dostarlimab handelt es sich nicht um Substrate für Cytochrom P450 oder Wirkstoff-Transporter. Dostarlimab ist kein Zytokin und wahrscheinlich kein Zytokin-Modulator. Zudem wird keine pharmakokinetische Interaktion von Dostarlimab mit niedermolekularen Wirk­stof­fen erwartet. Es gibt keine Nachweise ei­ner Wechselwirkung durch eine nicht-spezifische Clearance des Lysosom-Abbaus für Antikörper.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung

Es be­steht ein Risiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Dostarlimab an Frauen im gebärfä­hi­gen Alter. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Dostarlimab und bis 4 Monate nach der letzten Dostarlimab-Do­sis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen zur Anwendung von Dostarlimab bei Schwangeren vor. Basierend auf sei­nem Wirkmechanismus kann Dostarlimab schädliche pharmakologische Wirkungen beim Fötus hervorrufen, wenn es während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird.

Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktion und Entwicklung mit Dostarlimab durchgeführt. Die Hemmung des PD‑1/PD‑L1-Signalwegs kann jedoch zu ei­nem erhöhten Risiko für immunvermittelte Abstoßung des sich entwickelnden Fötus und damit zum fe­talen Tod führen (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass hu­mane Im­mun­glo­bu­li­ne (IgG4) die Plazenta passieren; daher be­steht bei Dostarlimab als IgG4 die Möglichkeit, dass es von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen wird.

Die Anwendung von JEMPERLI während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dostarlimab/die Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

JEMPERLI soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden und das Stillen soll für mindestens 4 Monate nach der letzten Dostarlimab-Do­sis vermieden werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Dostarlimab durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

JEMPERLI hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Dostarlimab ist am häufigsten mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerwiegender Reaktionen, klangen nach Einleitung ei­ner ange­mes­senen me­di­zi­ni­schen Be­handlung oder Beendigung der Dostarlimab-Therapie ab (siehe unten „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).

Dostarlimab in der Mo­notherapie

Die Sicherheit von Dostarlimab wurde bei 605 Patienten und Patientinnen mit EC oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren beurteilt, die eine Dostarlimab-Mo­notherapie im Rahmen der GARNET-Studie erhielten, einschließlich 153 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem dMMR/MSI-H EC. Die Patienten und Patientinnen erhielten 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von 1 000 mg alle 6 Wochen für alle nachfolgenden Zyklen.

Bei Patienten und Patientinnen mit fortgeschrittenen oder rezidivierenden soliden Tumoren (n = 605) waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) Anämie (28,6 %), Diarrhö (26,0 %), Übelkeit (25,8 %), Erbrechen (19,0 %), Ar­thral­gie (17,0 %), Pruritus (14,2 %), Ausschlag (13,2 %), Fieber (12,4 %), erhöhte As­par­tat­amino­trans­ferase (11,2 %) und Hypothyreose (11,2 %). JEMPERLI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 38 (6,3 %) Patienten und Patientinnen dauerhaft abgesetzt. Bei den meisten dieser Nebenwirkungen handelte es sich um immunvermittelte Er­eignisse. Die Nebenwirkungen waren bei 11,2 % der Patienten und Patientinnen schwerwiegend. Die meisten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil hat sich bei Patientinnen mit dMMR/MSI-H EC in der GARNET-Studie (n = 153) nicht von dem in der gesamten Mo­notherapie-Population (siehe Tabelle 4) unterschieden.

Dostarlimab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel

In der RUBY-Studie wurde die Sicherheit von Dostarlimab bei 241 Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC, die Dostarlimab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel erhielten, untersucht. Die Patientinnen erhielten 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von 1 000 mg alle 6 Wochen für alle nachfolgenden Zyklen.

Bei Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC (n = 241) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Ausschlag (23,2 %), Ausschlag makulo-papulös (14,5 %), Hypothyreose (14,5 %), Fieber (12,9 %), erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase (12,9 %), erhöhte As­par­tat­amino­trans­ferase (12,0 %) und tro­ckene Haut (10,0 %). JEMPERLI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 12 (5,0 %) Patientinnen dauerhaft abgesetzt. Bei den meisten dieser Nebenwirkungen handelte es sich um immunvermittelte Er­eignisse. Die Nebenwirkungen waren bei 5,8 % der Patientinnen schwerwiegend. Die häufigste (> 1 %) schwerwiegende Nebenwirkung war Fieber (2,9 %). Die häufigste (> 10 %) immunvermittelte Nebenwirkung war Hypothyreose (12,0 %), mit Ausschlag makulo-papulös (1,2 %) als häufigste (> 1 %) immunvermittelte Nebenwirkung, die zum Absetzen der Be­handlung geführt hat (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien mit Dostarlimab als Mo­notherapie oder in Kombination mit Chemotherapie gemeldeten Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und nach Häufigkeit in Tabelle 4 aufgelistet. Sofern nicht anders angegeben, basieren die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die in der Spalte „Dostarlimab Mo­notherapie“ gelistet sind, auf allen unerwünschten Er­eignissen, die bei 605 Patienten und Patientinnen mit fortgeschrittenen oder rezidivierenden soliden Tumoren aus der GARNET-Studie ermittelt wurden und die Dostarlimab als Mo­notherapie über eine mediane Be­hand­lungs­dauer von 24 Wochen (Bereich: 1 Woche bis 229 Wochen) erhielten. Sofern nicht anders angegeben, basieren die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die in der Spalte „Dostarlimab in Kombination mit Chemotherapie“ gelistet sind, auf allen unerwünschten Er­eignissen, die bei 241 Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC aus der RUBY-Studie ermittelt wurden und die Dostarlimab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel für eine mediane Be­hand­lungs­dauer von 43 Wochen (Bereich: 3 Wochen bis 193 Wochen) erhielten. Wenn Dostarlimab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel an­ge­wendet wird, wird für zusätzliche Sicherheitsinformationen auf die Produktinformation der kombinierten Arzneimittel verwiesen.

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Dostarlimab als Mo­notherapie oder bei der alleinigen Anwendung von Car­bo­pla­tin oder Pa­cli­ta­xel bekannt sind, können auch bei der Be­handlung mit diesen Arzneimitteln in Kombination auftreten, auch wenn diese Nebenwirkungen nicht in den klinischen Studien mit Dostarlimab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel be­ob­ach­tet wurden.
Die Reaktionen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen bei Patienten und Patientinnen, die mit Dostarlimab behandelt wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die nachfolgend aufgeführten, ausgewählten Nebenwirkungen basieren auf der Sicherheit von Dostarlimab aus ei­ner kombinierten Mo­notherapie-Sicherheitsdatenbank mit 605 Patienten und Patientinnen aus der GARNET-Studie mit EC oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren. Immunvermittelte Nebenwirkungen wurden definiert als Er­eignisse des Gra­des 2 oder höher. Die nachfolgenden Häufigkeiten umfassen keine Er­eignisse des Gra­des 1. Die Empfehlungen zum Umgang mit diesen Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Immunvermittelte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4)

Immunvermittelte Pneumonitis
Immunvermittelte Pneumonitis trat bei 14 (2,3 %) Patienten und Patientinnen auf, einschließlich Pneumonitis Grad 2 (1,3 %), Grad 3 (0,8 %) und Grad 4 (0,2 %). Pneumonitis führte bei 8 (1,3 %) Patienten und Patientinnen zum Absetzen von Dostarlimab.

Systemische Cor­ti­co­ste­roide (Pred­ni­son ≥ 40 mg pro Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat) waren bei 11 (78,6 %) Patienten und Patientinnen mit ei­ner Pneumonitis notwendig. Die Pneumonitis klang bei 11 (78,6 %) der Patienten und Patientinnen ab.

Immunvermittelte Kolitis
Kolitis trat bei 8 (1,3 %) Patienten und Patientinnen auf, einschließlich Kolitis Grad 2 (0,7 %) und Grad 3 (0,7 %). Kolitis führte bei kei­nem Patienten und kei­ner Patientin zum Absetzen von Dostarlimab.

Systemische Cor­ti­co­ste­roide (Pred­ni­son ≥ 40 mg pro Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat) waren bei 5 (62,5 %) Patienten und Patientinnen notwendig. Die Kolitis klang bei 5 (62,5 %) der Patienten und Patientinnen ab.

Immunvermittelte He­pa­ti­tis
He­pa­ti­tis trat bei 3 (0,5 %) Patienten und Patientinnen auf. Es handelte sich dabei je­weils um He­pa­ti­tis des Gra­des 3. Systemische Cor­ti­co­ste­roide (Pred­ni­son ≥ 40 mg pro Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat) waren bei 2 (66,7 %) Patienten und Patientinnen notwendig. Die He­pa­ti­tis führte bei 1 (0,2 %) Patienten bzw. Patientin zum Absetzen von Dostarlimab und klang bei 2 der 3 Patienten und Patientinnen ab.

Immunvermittelte Endokrinopathien
Hypothyreose trat bei 46 (7,6 %) Patienten und Patientinnen auf. Alle Fälle waren Grad 2. Hypothyreose führte nicht zum Absetzen von Dostarlimab und klang bei 17 (37,0 %) der Patienten und Patientinnen ab.

Hyperthyreose trat bei 14 (2,3 %) Patienten und Patientinnen auf, einschließlich Grad 2 (2,1 %) und Grad 3 (0,2 %). Hyperthyreose führte bei kei­nem Patienten und kei­ner Patientin zum Absetzen von Dostarlimab und klang bei 10 (71,4 %) der Patienten und Patientinnen ab.

Thyreoiditis trat bei 3 (0,5 %) Patienten und Patientinnen auf. Alle Fälle waren Grad 2. Kein Fall von Thyreoiditis klang ab. In kei­nem Fall wurde Dostarlimab aufgrund von Thyreoiditis abgesetzt.

Nebenniereninsuffizienz trat bei 7 (1,2 %) Patienten und Patientinnen auf, einschließlich Grad 2 (0,5 %) und Grad 3 (0,7 %). Nebenniereninsuffizienz führte bei 1 (0,2 %) Patienten bzw. Patientin zum Absetzen von Dostarlimab und klang bei 4 (57,1 %) der Patienten und Patientinnen ab.

Immunvermittelte Nephritis
Nephritis, einschließlich tubulo-interstitielle Nephritis, trat bei 3 (0,5 %) Patienten und Patientinnen auf. Alle Fälle waren Grad 2. Systemische Cor­ti­co­ste­roide (Pred­ni­son ≥ 40 mg pro Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat) waren bei 2 (66,7 %) Patienten und Patientinnen mit Nephritis notwendig. Nephritis führte bei 1 (0,2 %) Patienten bzw. Patientin zum Absetzen von Dostarlimab und klang bei allen 3 Patienten und Patientinnen ab.

Immunvermittelter Ausschlag
Immunvermittelter Ausschlag (Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, makulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Pemphigoid, Me­di­ka­men­ten­aus­schlag, Hauttoxizität, toxischer Haut­aus­schlag) trat bei 31 (5,1 %) Patienten und Patientinnen auf, einschließlich Grad 3 bei 9 (1,5 %) Patienten und Patientinnen, die Dostarlimab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Ausschlags betrug 57 Tage (Bereich: 2 Tage bis 1485 Tage). Systemische Cor­ti­co­ste­roide (Pred­ni­son ≥ 40 mg pro Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat) waren bei 9 (29,0 %) Patienten und Patientinnen mit Ausschlag notwendig. Ausschlag führte bei 1 (0,2 %) Patienten bzw. Patientin zum Absetzen von Dostarlimab und klang bei 24 (77,4 %) der Patienten und Patientinnen ab.

Immunvermittelte Ar­thral­gie
Immunvermittelte Ar­thral­gie trat bei 34 (5,6 %) Patienten und Patientinnen auf. Eine Grad 3 immunvermittelte Ar­thral­gie wurde bei 5 (0,8 %) Patienten und Patientinnen mit Dostarlimab berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Ar­thral­gie betrug 94,5 Tage (Bereich: 1 Tag bis 840 Tage). Bei 3 (8,8 %) Patienten und Patientinnen mit Ar­thral­gie war eine Be­handlung mit systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den (Pred­ni­son ≥ 40 mg pro Tag oder ein gleichwer­tiges Präparat) erforderlich. Ar­thral­gie führte bei 1 (0,2 %) Patienten bzw. Patientin zum Absetzen von Dostarlimab und klang bei 19 (55,9 %) der Patienten und Patientinnen ab.

Infusionsbedingte Reaktionen
Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, einschließlich Überempfindlichkeit, traten bei 6 (1,0 %) Patienten und Patientinnen auf, einschließlich Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion von Grad 2 (0,3 %) und Grad 3 (0,2 %). Alle Patienten und Patientinnen erholten sich von der Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion.

Klasseneffekte der Immuncheckpoint-In­hi­bi­toren

Es wurden Fälle der folgenden Nebenwirkungen während der Be­handlung mit anderen Immuncheckpoint-In­hi­bi­toren berichtet, die auch während der Be­handlung mit Dostarlimab auftreten
können: Zöliakie; exokrine Pan­kre­asinsuffizienz.

Immunogenität

Eine Analyse der GARNET-Studie zu Antikörpern ge­gen den Wirkstoff (anti‑drug antibodies, ADA) bei 315 Patienten und Patientinnen, die Dostarlimab erhielten, ergab eine Inzidenz von 2,5 % für das Auftreten von ADA und 1,3 % für das Auftreten neu­tralisierender Antikörper. Die gleichzeitige Anwendung mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel beeinflusste die Immunogenität von Dostarlimab nicht. In der RUBY-Studie gab es bei den 225 Patientinnen, die mit Dostarlimab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel behandelt wurden und die auswertbar für das Vorhandensein von ADA waren, keine Inzidenz von Dostarlimab behandlungsbedingten ADA oder behandlungsbedingten neu­tralisierenden Antikörpern.

Es gab keine Nachweise für eine veränderte Wirk­samkeit oder Sicherheit von Dostarlimab bei Patienten und Patientinnen, die ADA entwickelten.

Ältere Patienten und Patientinnen

Von den 605 Patienten und Patientinnen, die mit Dostarlimab als Mo­notherapie behandelt wurden, waren 51,6 % unter 65 Jahre alt, 36,9 % waren 65 bis unter 75 Jahre alt und 11,5 % waren 75 Jahre oder älter. Von den 241 Patientinnen, die mit Dostarlimab in Kombination mit Car­bo­pla­tin-Pa­cli­ta­xel behandelt wurden, waren 52,3 % unter 65 Jahre alt, 36,5 % waren 65 bis unter 75 Jahre alt, und 11,2 % waren 75 Jahre oder älter. Insgesamt gab es keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren (< 65 Jahre) Patienten und Patientinnen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen. 
 
Deutschland 
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel 
Paul-Ehrlich-Institut 
Paul-Ehrlich-Str. 51-59 
63225 Langen 
Tel: +49 6103 77 0 
Fax: +49 6103 77 1234 
Website: www.pei.de 

Bei Verdacht ei­ner Überdosierung müssen die Patientin auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und ange­mes­sen symptomatisch behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FF07

Wirkmechanismus

Dostarlimab ist ein hu­manisierter monoklonaler Antikörper des IgG4-Isotyps, der an PD‑1-Re­zep­tor­en bindet und die Interaktion mit seinen Liganden PD‑L1 und PD‑L2 blo­ckiert. Die Hemmung der durch den PD‑1-Signalweg vermittelten Im­mun­ant­wort führt zur Reaktivierung der T-Zell-Funktion, wie Proliferation, Zytokin-Produktion und zytotoxische Aktivität. Dostarlimab verstärkt T-Zell-Antworten, einschließlich Anti-Tumor-Im­mun­ant­worten, indem es die Bindung von PD‑1 an PD‑L1 und PD‑L2 blo­ckiert. In syngenen Maus-Tumormodellen führte das Blockieren der PD-1-Aktivität zu ei­nem verminderten Tumorwachstum.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

RUBY: Randomisierte kontrollierte Studie mit Dostarlimab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel bei der Be­handlung von erwachsenen Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Dostarlimab in Kombination mit Car­bo­pla­tin-Pa­cli­ta­xel wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Phase 3-Studie bei Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC untersucht.

Die Patientinnen wurden (im Verhältnis 1:1) auf eine Be­handlung mit 500 mg Dostarlimab plus Car­bo­pla­tin AUC 5 mg/ml/min und Pa­cli­ta­xel 175 mg/m² alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von 1 000 mg Dostarlimab alle 6 Wochen (n = 245) oder Placebo plus Car­bo­pla­tin AUC 5 mg/ml/min und Pa­cli­ta­xel 175 mg/m² alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 6 Wochen (n = 249) randomisiert. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach dem MMR/MSI-Status, vorheriger ex­terner Beckenbestrahlung und Krankheitsstatus (rezidivierend, primäres Stadium III oder primäres Stadium IV) stratifiziert. Die Be­handlung wurde bis zu 3 Jahre oder bis zur inakzeptablen Toxizität, Krankheitsprogression oder bis zur Prüfarztentscheidung fortgeführt. Die Bewertung des Tumorstatus wurde alle 6 Wochen bis Woche 25 durchgeführt. Anschließend erfolgte die Bewertung alle 9 Wochen bis Woche 52 und nachfolgend alle 12 Wochen. Nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten hatten 27 der 245 Patientinnen, die auf Dostarlimab plus Car­bo­pla­tin-Pa­cli­ta­xel randomisiert wurden, eine Be­handlung von > 3 Jahren erhalten (Stichtag 22. September 2023).

Die wesentlichen Eignungskriterien für diese Studie waren gemäß der Stadieneinteilung der In­ter­na­tio­nal Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO) eine Er­krankung im primären Stadium III oder Stadium IV, einschließlich ei­ner Er­krankung im Stadium IIIA bis IIIC1 mit Vorhandensein ei­ner auswertbaren oder mess­ba­ren Er­krankung gemäß RECIST v1.1, Stadium IIIC1-Patientinnen mit Karzinosarkom, klarzelligem, serösem EC oder gemischter Histologie (enthält ≥ 10 % Karzinosarkom, klarzellige oder seröse Histologie) unabhängig vom Vorhandensein ei­ner auswertbaren oder mess­ba­ren Er­krankung in der Bildgebung, eine Er­krankung im Stadium IIIC2 oder eine Er­krankung im Stadium IV unabhängig vom Vorhandensein ei­ner auswertbaren oder mess­ba­ren Er­krankung. Die Studie schloss auch Patientinnen mit erstem rezidivierendem EC mit geringer Heilungschance durch Radiotherapie oder OP oder durch die Kombination von beiden Methoden ein, einschließlich Patientinnen, die das erste Re­zi­div hatten und zuvor noch keine systemische Antitumortherapie bekamen oder die zuvor eine neo-adjuvante/adjuvante systemische Tumortherapie erhalten hatten und bei denen ein Re­zi­div oder eine Progression der Er­krankung ≥ 6 Monate nach Be­handlungsende auftrat (erstes Re­zi­div). Eine vorherige Bestrahlung war innerhalb von 21 Tagen vor der Studienbehandlung nicht erlaubt, mit Ausnahme der palliativen Radiotherapie, die innerhalb von bis zu ei­ner Woche vor Studienbehandlung durchgeführt werden konnte.

Die primären Wirk­samkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), bewertet durch den Prüfarzt gemäß RECIST v1.1, bei Patientinnen mit dMMR/MSI-H primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC sowie bei allen Patientinnen (Gesamtpopulation) mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) bei allen Patientinnen (Gesamtpopulation) mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC.

In der RUBY-Studie wurden insgesamt 494 Patientinnen mit EC hinsichtlich der Wirk­samkeit beurteilt. Die Ausgangsmerkmale und demographischen Daten waren: medianes Alter von 65 Jahren (38 % im Alter von 65 bis 74 Jahren und 13 % im Alter von 75 Jahren oder älter); 77 % weiß, 12 % schwarz, 3 % asi­atisch; ECOG-PS 0 (63 %) oder 1 (37 %); 19 % primäres Stadium III, 34 % primäres Stadium IV, 48 % rezidivierendes EC; 55 % endometriales Karzinom, 4 % ge­misch­tes Karzinom, 9 % Karzinosarkom, 3 % klarzelliges Karzinom, 21 % seröses Karzinom, 8 % andere; und 91 % mit vorheriger OP, 28 % mit vorheriger Radiotherapie, 20 % mit vorheriger Antitumortherapie.

Der dMMR/MSI-H-Tumorstatus wurde basierend auf lokalen Testmethoden (IHC, PCR oder NGS) oder, wenn kein lokales Ergebnis vorhanden war, zen­tra­lem Testen (IHC) prospektiv bestimmt.

Die Ergebnisse über die Wirk­samkeit werden in Tabelle 5 und den Abbildungen 1 und 2 gezeigt. PFS wird als primäre Analyse mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 25 Monaten dargestellt. Die Ergebnisse zum OS basieren auf der zweiten Interimsanalyse mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten. Dostarlimab plus Car­bo­pla­tin-Pa­cli­ta­xel zeigten statistisch signifikante Verbesserungen im vom Prüfarzt beurteilten PFS (dMMR/MSI-H-Population und Gesamtpopulation) und OS (Gesamtpopulation) im Vergleich zu Placebo plus Car­bo­pla­tin-Pa­cli­ta­xel.

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirk­samkeit in der Gesamtpopulation und bei Patientinnen mit dMMR/MSI-H EC in der RUBY-Studie

Vorab festgelegte Beobachtungsanalysen von PFS und OS wurden bei Patientinnen mit Mismatch-Reparatur-Profizienz (MMRp)/mikrosatellitenstabilem (MSS) EC (n = 376) durchgeführt. Der PFS HR betrug 0,76 (95-%-KI: 0,59; 0,98) mit ei­nem medianen PFS von 9,9 Monaten für Dostarlimab plus Car­bo­pla­tin-Pa­cli­ta­xel (n = 192) versus 7,9 Monaten für Placebo plus Car­bo­pla­tin-Pa­cli­ta­xel (n = 184) (Stichtag 28. September 2022). Das OS HR betrug 0,79 (95-%-KI: 0,60; 1,04) mit ei­nem medianen OS von 34 Monaten für Dostarlimab plus Car­bo­pla­tin-Pa­cli­ta­xel versus 27 Monate für Placebo plus Car­bo­pla­tin-Pa­cli­ta­xel (Stichtag 22. September 2023).

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve des vom Prüfarzt beurteilten progressionsfreien Überlebens bei allen Patientinnen (Gesamtpopulation) mit EC (RUBY-Studie)

Abbildung 2: Kaplan-Meier Kurve des Gesamtüberlebens bei allen Patientinnen (Gesamtpopulation) mit EC (RUBY-Studie)

GARNET: Erwachsene Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem dMMR/MSI-H EC, die während oder nach ei­ner Platin-basierten Therapie progredient waren

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Dostarlimab in der Mo­notherapie wurden in der GARNET-Studie, ei­ner multizentrischen, nicht kontrollierten, offenen Studie mit mehreren Parallelkohorten geprüft. Die GARNET-Studie umfasst mehrere Kohorten mit Patienten und Patientinnen mit rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, für die begrenzte Be­handlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. In Kohorte A1 wurden Patientinnen mit dMMR/MSI-H EC aufgenommen, die während oder nach ei­ner Platin-basierten Therapie progredient waren.

Die Patienten und Patientinnen erhielten 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von 1 000 mg Dostarlimab alle 6 Wochen. Die Be­handlung wurde bis zur inakzeptablen Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression bis zu 2 Jahre fortgesetzt.

Die Hauptwirksamkeits-Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR), die durch eine verblindete, unabhängige, zen­tra­le radiologische Prüfung (blinded independent central radiologists review, BICR) gemäß den Beurteilungskriterien für solide Tumoren (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) v 1.1 beurteilt wurden. Die Wirk­samkeitspopulation wurde definiert als Patienten und Patientinnen, die gemäß BICR einen mess­ba­ren Tumor zu Beginn hatten und mindestens 24 Wochen nachbe­ob­ach­tet wurden, oder die weni­ger als 24 Wochen nachbe­ob­ach­tet wurden und die Therapie aufgrund von unerwünschten Er­eignissen oder Krankheitsprogression beendet hatten.

In der GARNET-Studie wurden insgesamt 143 Patientinnen mit dMMR/MSI‑H EC hinsichtlich der Wirk­samkeit beurteilt. Die Ausgangsmerkmale dieser 143 Patientinnen waren: medianes Alter von 65 Jahren (52 % im Alter von 65 Jahren oder älter); 77 % weiß, 3,5 % asi­atisch, 2,8 % schwarz; und ECOG-PS 0 (39 %) oder 1 (61 %). Zum Zeitpunkt der Di­a­gno­se hatten 21 % der Patientinnen dMMR/MSI‑H EC FIGO-Stadium IV. Beim Einschluss in die Studie (aktuellstes FIGO-Stadium) hatten 67 % der Patientinnen FIGO-Stadium IV. Die mediane Anzahl an vorherigen Therapielinien betrug 1: 63 % der Patientinnen erhielten 1 vorherige Therapielinie, 37 % erhielten 2 oder mehr vorherige Therapielinien. 49 Patientinnen (34 %) erhielten vor der Teilnahme an der Studie nur eine neoadjuvante oder adjuvante Be­handlung.

Der dMMR/MSI‑H-Tumorstatus wurde basierend auf lokalen Untersuchungen prospektiv bestimmt. Lokale dia­gnos­tische Testmethoden (IHC, PCR oder NGS), die in den Prüfzentren verfügbar waren, wurden zum Nachweis der dMMR/MSI-H-Expression im Tumormaterial verwendet. In den meisten Prüfzentren wurde IHC verwendet, da es sich um die gängigste verfügbare Testmethode handelte.

In Tabelle 6 sind die Wirk­samkeitsdaten der 143 Patientinnen aufgeführt. Die mediane Gesamtbehandlungsdauer betrug 34 Wochen (Bereich von 2 bis 220 Wochen). 24 % der Patientinnen, die Dostarlimab erhielten, wurden länger als 102 Wochen behandelt (2 Jahre).

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirk­samkeit in der GARNET-Studie bei Patientinnen mit dMMR/MSI-H EC

Wirk­samkeit und PD-L1-Status

Es wurde klinische Aktivität ungeachtet des kombinierten positiven Tumor-PD-L1-Score (combined positive score, CPS) gemäß IHC be­ob­ach­tet. Der Zusammenhang zwischen PD-L1-Status und Wirk­samkeit wurde in der Wirk­samkeitspopulation aus Kohorte A1 der GARNET-Studie post-hoc bei Patientinnen mit verfügbaren Tumorproben (n = 81) mit ei­nem Datenschnitt-Datum 1. März 2020 analysiert. Bei 23 Patientinnen mit PD-L1-CPS < 1 % betrug die ORR 30,4 % (7/23, 95-%-KI 13,2; 52,9) und bei 58 Patientinnen mit PD-L1-CPS ≥ 1 % betrug die ORR 55,2 % (32/58, 95-%-KI 41,5; 68,3).

Ältere Patientinnen

Von den 108 Patientinnen, die mit Dostarlimab in der Wirk­samkeitspopulation der GARNET-Studie behandelt wurden, waren 50,0 % älter als 65 Jahre.

Bei den älteren Patientinnen wurden konsistente Ergebnisse be­ob­ach­tet, mit ei­ner ORR durch BICR (95-%-KI) von 42,6 % (29,2 %; 56,8 %) bei Patientinnen ≥ 65 Jahren.

Kinder und Jugendliche

In ei­ner Phase-1-Studie (SCOOP) wurde die Sicherheit, Pharmakokinetik und antitumorale Aktivität von JEMPERLI in Kombination mit Niraparib bei 47 Kindern und Jugendlichen mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, einschließlich Osteosarkom und Neuroblastom, untersucht. Die Patientinnen und Patienten im Alter von 5 bis unter 18 Jahren erhielten 3 mg/kg oder 7,5 mg/kg (bis max. 500 mg) Jemperli alle 3 Wochen.

Die Studie wurde aufgrund be­ob­ach­teter Toxizitäten in Verbindung mit unzureichender Wirk­samkeit vorzeitig beendet. Bei den 17 Patientinnen und Patienten mit Osteosarkom oder Neuroblastom, die im Erweiterungsteil der Studie eingeschlossen waren, wurde keine Wirk­samkeit be­ob­ach­tet. Das Sicherheitsprofil der Arzneimittelkombination in der pädiatrischen Population ist aufgrund der geringen Zahl der untersuchten Kinder und Jugendlichen und der begrenzten Exposition nicht nachgewiesen. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Die Pharmakokinetik von Dostarlimab wurde in der Mo­notherapie und in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel untersucht.

Dostarlimab wurde in der Mo­notherapie oder in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel unter Verwendung ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse von 869 Patienten und Patientinnen mit ver­schie­de­nen soliden Tumoren, einschließlich 546 Patientinnen mit EC charakterisiert. Bei ei­ner Dosierung mit der empfohlenen therapeutischen Do­sis der Mo­notherapie (500 mg in­tra­ve­nöse Anwendung alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von 1 000 mg alle 6 Wochen) oder mit der empfohlenen therapeutischen Do­sis bei Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel (500 mg in­tra­ve­nöse Anwendung alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von 1 000 mg alle 6 Wochen) zeigt Dostarlimab eine et­wa zweifache Akkumulation (C_min), die mit der ter­mi­na­len Halbwertszeit (t_1/2) konsistent ist. Die Dostarlimab-Exposition war bei der Mo­notherapie und/oder bei der Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel ähnlich.

Resorption

Dostarlimab wird in­tra­ve­nös an­ge­wendet. Aus diesem Grund sind Schätzungen zur Resorption nicht anwendbar.

Verteilung

Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen von Dostarlimab beträgt et­wa 5,8 l (CV % von 14,9 %).

Biotransformation

Dostarlimab ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper des IgG4-Isotyps, bei dem zu erwarten ist, dass er durch Lysosomen mittels Flüssigphasen-Endozytose oder rezeptorvermittelter Endozytose in kleine Peptide, Ami­no­säu­ren und kleine Koh­len­hy­drate abgebaut wird. Die Abbauprodukte werden durch renale Exkretion ausgeschieden oder kehren ohne biologische Effekte in den Nährstoffpool zurück.

Elimination

Die mittlere Steady-State-Clearance beträgt 0,007 l/h (CV % von 30,2 %). Die Steady-State-t_1/2 beträgt 23,2 Tage (CV % von 20,8 %).

Wenn Dostarlimab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Pa­cli­ta­xel an­ge­wendet wurde, wurde die Dostarlimab-Clearance 7,8 % geringer geschätzt. Es gab keinen bedeutsamen Einfluss auf die Dostarlimab-Exposition.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Exposition (sowohl die maximale Kon­zen­tra­tion [C_max] und die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve [AUC_0-tau] und [AUC_0-inf]) waren ungefähr proportional zur Do­sis.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Basierend auf den Zusammenhängen von Expositionswirksamkeit und -sicherheit be­stehen keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirk­samkeit und Sicherheit bei ei­ner Verdoppelung der Dostarlimab-Exposition. Die vollständige Rezeptorbelegung, wie durch die funktionellen Assays für die direkte PD‑1-Bindung und die Interleukin-2 (IL‑2)-Produktion ge­mes­sen, wurden während des ganzen Dosierungsintervalls beim empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema aufrechterhalten.

Besondere Patientengruppen

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Patientendaten deutet darauf hin, dass es keine klinisch relevanten Effekte des Alters (Bereich: 24 bis 86 Jahre), des Geschlechts oder Rasse, der Ethnie oder des Tumortyps auf die Clearance von Dostarlimab gibt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Einschränkung der Nierenfunktion wurde auf Ba­sis der geschätzten Krea­ti­nin­clearance beurteilt [CL_CR ml/min] (normal: CL_CR ≥ 90 ml/min, n = 305; leicht: CL_CR = 60 – 89 ml/min, n = 397; mittelschwer: CL_CR = 30 – 59 ml/min, n = 164; schwer: CL_CR = 15 – 29 ml/min, n = 3; ESRD: CL_CR < 15 ml/min, n = 1). Die Auswirkung der eingeschränkten Nierenfunktion auf die Clearance von Dostarlimab wurde durch pharmakokinetische Populationsanalysen bei Patienten und Patientinnen mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten und Patientinnen mit normaler Nierenfunktion beurteilt. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Clearance von Dostarlimab zwischen Patienten und Patientinnen mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Nierenfunktion und Patienten und Patientinnen mit normaler Nierenfunktion be­ob­ach­tet. Zu Patienten und Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion liegen nur begrenzte Daten vor.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Die Einschränkung der Le­ber wurde, wie anhand der Kriterien des US National Cancer Institute für Le­berfunktionsstörung definiert, nach Gesamtbilirubin und AST beurteilt (normal: Gesamtbilirubin und AST ≤ obere Normgrenze (ULN), n = 772; leicht: Gesamtbilirubin > ULN bis 1,5 ULN oder AST > ULN, n = 92; mittelschwer: Gesamtbilirubin > 1,5 – 3 ULN, jegliche AST, n = 5). Die Auswirkung der eingeschränkten Le­berfunktion auf die Clearance von Dostarlimab wurde durch pharmakokinetische Populationsanalysen bei Patienten und Patientinnen mit leichter Einschränkung der Le­berfunktion im Vergleich zu Patienten und Patientinnen mit normaler Le­berfunktion beurteilt. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Clearance von Dostarlimab zwischen Patienten und Patientinnen mit leichter Einschränkung der Le­berfunktion und Patienten und Patientinnen mit normaler Le­berfunktion be­ob­ach­tet. Zu Patienten und Patientinnen mit mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion liegen nur begrenzte Daten vor; keine Daten liegen für Patienten und Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion vor.

Kinder und Jugendliche

In ei­ner Phase-1-Studie (SCOOP) wurde die Pharmakokinetik von Dostarlimab bei 44 Kindern und Jugendlichen mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren untersucht. Die Studie wurde vorzeitig beendet und die gewonnenen pharmakokinetischen Daten sind deshalb begrenzt. In den analysierten Proben der Patientinnen und Patienten, die 7,5 mg/kg erhielten (n = 28), ent­sprachen die Dostarlimabspiegel im Allgemeinen denen bei Erwachsenen.

Basierend auf Studien mit Cynomolgus-Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit ei­ner Dauer von bis zu 3 Monaten lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Karzinogenität oder Genotoxizität von Dostarlimab durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Dostarlimab durchgeführt. In Schwangerschaft-Mausmodellen zeigte sich, dass die Blockierung der PD-L1-Signaltransduktion die Toleranz ge­genüber dem Fötus beeinträchtigt und zu ei­nem Anstieg des Verlusts des Fötus führt. Diese Ergebnisse legen ein po­ten­zie­lles Risiko nahe, dass die Anwendung von Dostarlimab während der Schwangerschaft zu ei­ner Schädigung des Fötus führen kann, einschließlich erhöhter Raten von Aborten oder Totgeburten.

In den 1-monatigen und 3-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden keine nennenswerten Wirkungen auf die männlichen und weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane bei Affen be­ob­ach­tet. Diese Ergebnisse sind jedoch aufgrund der Unreife der Geschlechtsor­gane der in den Studien eingesetzten Tiere in Bezug auf das po­ten­zielle klinische Risiko möglicherweise nicht aussagekräftig. Aus diesem Grund bleibt die Fertilitätstoxizität unbekannt.

Na­tri­um­ci­trat (Ph. Eur.) (E 331)
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat (E 330)
Ar­gi­nin­hy­dro­chlo­rid
Na­tri­um­chlo­rid
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

5 Jahre

Nach Verdünnung

Falls nicht sofort an­ge­wendet: Die chemische und physikalische Stabilität der ver­dünnten Lö­sung wurde für 96 Stunden bei 2 °C – 8 °C, gefolgt von 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) ab dem Zeitpunkt der Zu­be­reitung/Verdünnung bis zum Ende der Anwendung nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach dem Verdünnen umgehend an­ge­wendet werden. Die ver­dünnte Lö­sung darf nicht eingefroren werden. Wird die ver­dünnte Lö­sung nicht umgehend an­ge­wendet, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist, sollten die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C oder 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) nicht überschreiten.

Wurde die ver­dünnte Lö­sung gekühlt gelagert, muss sie vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

10-ml-Klarglas-Durchstechflasche aus Borosilikat (Typ I) mit grauem Stopfen aus Chlorbu­tyl-Elas­to­mer, mit Fluorpolymer be­schich­tet, versiegelt mit ei­ner Bördelkappe aus Alu­mi­ni­um, die 500 mg Dostarlimab enthält.

Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

Zu­be­reitung/Verdünnung

Paren­te­ra­le Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden. JEMPERLI ist eine leicht opaleszierende, farblose bis gelbe Lö­sung. Die Durchstechflasche verwerfen, wenn sichtbare Partikel vorhanden sind.

JEMPERLI ist mit ei­nem Infusionsbeutel aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) mit oder ohne Bis(2‑ethylhexyl)phthalat (DEHP), Ethy­len­vi­nyl­ace­tat, Poly­ethy­len (PE), Polypropylen (PP) oder ei­ner Poly­olefin-Mi­schung (PP + PE) und ei­ner Spritze aus Polypropylen (PP) kompatibel.

Für die 500-mg-Do­sis 10 ml JEMPERLI aus der Durchstechflasche entnehmen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung oder 5%iger (50 mg/ml) Glu­co­se-In­jektionslösung geben. Die Endkon­zentration der ver­dünnten Lö­sung sollte zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml betragen. Das Gesamtvolumen der Infusionslösung darf 250 ml nicht überschreiten. Dazu kann erforderlich sein, ein Volumen an Verdünnungsmittel aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen, bevor ein Volumen an JEMPERLI in den Infusionsbeutel gegeben wird.

• Wird zum Beispiel eine Do­sis von 500 mg in ei­nem 250-ml-Infusionsbeutel zubereitet, müssen zum Erreichen ei­ner 2 mg/ml-Kon­zen­tra­tion 10 ml Verdünnungsmittel aus dem 250-ml-Infusionsbeutel entnommen werden. Anschließend werden 10 ml JEMPERLI aus der Durchstechflasche entnommen und in den Infusionsbeutel gegeben.

Für die 1 000-mg-Do­sis je 10 ml JEMPERLI aus zwei Durch­stech­fla­schen (insgesamt 20 ml) entnehmen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung oder 5%iger (50 mg/ml) Glu­co­se-In­jektionslösung geben. Die Endkon­zentration der ver­dünnten Lö­sung sollte zwischen 4 mg/ml und 10 mg/ml betragen. Das Gesamtvolumen der Infusionslösung darf 250 ml nicht überschreiten. Dazu kann erforderlich sein, ein Volumen an Verdünnungsmittel aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen, bevor ein Volumen an JEMPERLI in den Infusionsbeutel gegeben wird.

• Wird zum Beispiel eine Do­sis von 1 000 mg in ei­nem 250-ml-Infusionsbeutel zubereitet, müssen zum Erreichen ei­ner 4 mg/ml-Kon­zen­tra­tion 20 ml Verdünnungsmittel aus dem 250-ml-Infusionsbeutel entnommen werden. Anschließend werden aus jeder der zwei Durch­stech­fla­schen je 10 ml JEMPERLI entnommen, insgesamt 20 ml, und in den Infusionsbeutel gegeben.

Die ver­dünnte Lö­sung durch vorsichtiges Schwenken mischen. Den Infusionsbeutel nicht schüt­teln. Nicht verwendete Reste in der Durchstechflasche verwerfen.

Aufbewahrung

Bis zum Zeitpunkt der Zu­be­reitung in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Informationen zur Aufbewahrung nach Zu­be­reitung/Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Anwendung

JEMPERLI sollte vom me­di­zi­ni­schen Fachpersonal als in­tra­ve­nöse Infusion mit ei­ner in­tra­ve­nösen Infusionspumpe über einen Zeitraum von 30 Minuten an­ge­wendet werden. Die Schläuche sollen aus PVC, platinver­netztem Si­li­kon oder Polypropylen (PP), die Anschlüsse aus PVC oder Polycar­bo­nat und die Nadeln aus Edelstahl be­stehen. Ein 0,2- oder 0,22-Mikrometer-Inline-Filter aus Polyethersul­fon (PES) muss während der Anwendung von JEMPERLI verwendet werden.

JEMPERLI darf nicht als schnelle in­tra­ve­nöse Infusion oder Bo­lus­in­jektion an­ge­wendet werden.

Ve­rabreichen Sie keine anderen Arzneimittel über denselben Infusionskatheter.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.