Lytgobi 4 mg Filmtabletten

Lytgobi wird als Mo­notherapie an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Chol­an­giokarzinom mit ei­ner Fibroblasten-Wachstumsfak­tor-Rezeptor-2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2)-Fusion oder ei­nem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens ei­ner vorherigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist.

Die Lytgobi-Therapie sollte von ei­nem in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Patienten mit Gallengangkarzinom erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Das Vorhandensein von FGFR2-Genfusionen oder -Rearrangements muss vor Beginn der Lytgobi-Therapie durch einen geeigneten dia­gnos­tisch­en Test bestätigt werden.

Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg Futibatinib, einmal täglich, oral eingenommen.

Wenn eine Dosis von Futibatinib um mehr als 12 Stunden versäumt wird oder Erbrechen nach der Einnahme ei­ner Dosis auftritt, sollte keine wei­te­re Dosis eingenommen werden und die Dosierung mit der nächsten geplanten Dosis wieder aufgenommen werden.

Die Be­handlung sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu ei­ner inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Bei allen Patienten ist eine phos­phatarme Diät empfohlen. Eine phos­phatsenkende Therapie sollte begonnen werden, wenn der Serumphos­phatspiegel ≥ 5,5 mg/dl ist. Wenn der Serumphos­phatspiegel > 7 mg/dl beträgt, sollte die Futibatinib-Dosis je nach Dauer und Schweregrad der Hyperphos­phatämie ent­sprechend angepasst werden (siehe Tabelle 2). Eine anhaltende Hyperphos­phatämie kann zu ei­ner Mineralisierung des Weichgewebes führen, einschließlich kutaner, vaskulärer und myokardialer Kalzifizierung (siehe Abschnitt 4.4).

Wird die Lytgobi-Be­handlung beendet oder fällt der Serumphos­phatspiegel unter den Normalbereich, sollten die phos­phatsenkende Therapie und Diät beendet werden. Schwere Hypophos­phatämie kann mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzversagen, Ateminsuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen.

Dosis­an­pas­sung aufgrund von Arzneimit­telwechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken CYP3A-Hem­mern
Die gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken CYP3A4-Hem­mern wie Itra­cona­zol sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Ist dies nicht möglich, sollte unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit, eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstnied­ri­gere Stufe in Betracht gezogen werden.

Gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken oder mit­telstarken CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken oder mit­telstarken CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Ist dies nicht möglich, sollte unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit, eine Erhöhung der Futibatinib-Dosis in Betracht gezogen werden.

Management von Toxizitäten
Für das Management von Toxizitäten sollten Dosisänderungen oder eine Unterbrechung der Dosierung in Betracht gezogen werden. Die empfohlenen Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Futibatinib

Die Be­handlung muss dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient 12 mg Futibatinib, einmal täglich eingenommen, nicht verträgt.

Dosisänderungen bei Hyperphos­phatämie sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Dosisänderungen bei Hyperphos­phatämie

Dosisänderungen bei seröser Netzhautablösung sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Dosisänderungen bei seröser Netzhautablösung

Dosisänderungen bei sonstigen Nebenwirkungen finden Sie in Tabelle 4.

Tabelle 4: Dosisänderungen bei sonstigen Nebenwirkungen

^a Schweregrad gemäß der Definition des National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE Version 4.03).

Besondere Patientengruppen

Ältere Personen
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine spezifische Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Bei Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsbeeinträchtigung [Krea­tinin-Clearance (Cl_Kr) 30–89 ml/min, mit­tels Cockcroft-Gault geschätzt] ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Cl_Kr < 30 ml/min) oder Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium, die eine intermittierende Hämodialyse erhalten, liegen keine Daten vor. Es kann daher keine Dosis­emp­fehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Beeinträchtigung der Le­ber
Bei der Ver­ab­rei­chung von Futibatinib an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A), mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh-Stadium B) oder schwerer (Child-Pugh-Stadium C) Beeinträchtigung der Le­ber ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich. Es liegen jedoch keine Daten zur Sicherheit bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Le­ber vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Futibatinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Lytgobi ist für die orale Einnahme bestimmt. Die Ta­blet­ten sollten jeden Tag et­wa zur glei­chen Zeit mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollen im Ganzen geschluckt werden, um sicherzustellen, dass die volle Dosis eingenommen wird.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Hyper­phos­phat­ämie
Hyper­phos­phat­ämie ist eine pharmakodynamische Wirkung, die bei der Ver­ab­rei­chung von Futibatinib zu erwarten ist (siehe Abschnitt 5.1). Eine anhaltende Hyper­phos­phat­ämie kann zu ei­ner Mineralisierung des Weichgewebes führen, einschließlich kutaner, vaskulärer und myokardialer Kalzifizierung, An­ämie, Hyperpa­ra­thy­reoidismus und Hypo­kalz­ämie, die Mus­kel­krämpfe, eine Verlängerung des QT-Intervalls und Arrhythmien hervorrufen kann (siehe Abschnitt 4.2).

Die Empfehlungen für das Management der Hyper­phos­phat­ämie umfassen eine diätetische Phos­phatrestriktion, die Ver­ab­rei­chung ei­ner phos­phatsenkenden Therapie und, falls erforderlich, eine Dosis­änderung (siehe Abschnitt 4.2).
Eine phos­phatsenkende Therapie wurde von 83,4 % der Patienten während der Be­handlung mit Futibatinib an­ge­wendet (siehe Abschnitt 4.8).

Seröse Netzhautablösung
Futibatinib kann eine seröse Netzhautablösung verursachen, die mit Symptomen wie verschwommenem Sehen, Glaskörperflocken oder Pho­top­sie einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann die Verkehrstüchtigkeit und Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen mäßig stark beeinflussen (siehe Abschnitt 4.7).

Eine augenärztliche Untersuchung sollte vor Beginn der Therapie, 6 Wochen danach und bei visuellen Symptomen jederzeit dringend durchgeführt werden. Bei Reaktionen ei­ner serösen Netzhautablösung sollten die Richtlinien zur Dosis­änderung beachtet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Durchführung der klinischen Studie gab es keine routinemäßige Überwachung, einschließlich optischer Kohärenztomografie (OCT), zur Erkennung asymptomatischer seröser Netzhautablösungen; daher ist die Inzidenz asymptomatischer seröser Netzhautablösungen unter Futibatinib nicht bekannt.

Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen me­di­zi­ni­schen Augenerkrankungen, wie z. B. Er­krankungen der Retina, unter anderem zen­tra­le seröse Retinopathie, Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie und frühere Netzhautablösungen, sollte eine sorgfältige Abwägung erfolgen.

Trockenes Auge
Futibatinib kann ein tro­ckenes Auge verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten je nach Bedarf okuläre Demulzenzien zur Vorbeugung oder Be­handlung ei­nes tro­ckenen Auges anwenden.

Embryofe­tale Toxizität
Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Ergebnissen ei­ner tierexperimentellen Studie (siehe Abschnitt 5.3) kann Futibatinib bei Ver­ab­rei­chung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen. Schwangere sollten hinsichtlich des po­ten­ziellen Risikos für den Fötus beraten werden.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte geraten werden, während der Be­handlung mit Futibatinib und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
Männlichen Patienten mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollte geraten werden, während der Be­handlung mit Lytgobi und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden, weiter sollte eine Barrieremethode als zweite Form der Empfängnisverhütung an­ge­wendet werden. (siehe Abschnitt 4.6). Um eine Schwangerschaft auszuschließen, sollte vor Beginn der Be­handlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Kombination mit starken CYP3A-Hem­mern
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Hem­mern sollte vermieden werden, da sie die Futibatinib-Plasmakon­zentration erhöhen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Kombination mit starken oder mit­telstarken CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mit­telstarken CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden, da sie die Futibatinib-Plasmakon­zentration verringern kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Lac­to­se
Lytgobi enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Einfluss anderer Arzneimit­tel auf Futibatinib

CYP3A-Hem­mer
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mehre­rer 200-mg-Dosen Itra­cona­zol, ei­nes starken CYP3A-Hem­mers, erhöhte die C_max von Futibatinib um 51 % und die AUC um 41 % nach ei­ner einzelnen oralen Dosis von 20 mg Futibatinib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Hem­mern (z. B. Clari­thro­mycin, Itra­cona­zol) kann die Plasmakon­zentration von Futibatinib erhöhen und sollte vermieden werden. Wenn dies nicht möglich ist, ist eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstnied­ri­gere Dosisstufe auf der Grundlage der be­ob­ach­teten Verträglichkeit in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mehre­rer 600-mg-Dosen Rifampin, ei­nes starken CYP3A-Induktors, verringerte die C_max von Futibatinib um 53 % und die AUC um 64 % nach ei­ner einzelnen oralen Dosis von 20 mg Futibatinib. Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mit­telstarken CYP3A-Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Efa­vi­renz, Rifampin) kann die Plasmakon­zentration von Futibatinib verringern und sollte vermieden werden. Ist dies nicht möglich, ist unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit eine Erhöhung der Futibatinib-Dosis zu erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

P-gp-Hem­mer
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mehre­rer 200-mg-Dosen Chinidin, ei­nes P-gp-Hem­mers, erhöhte die C_max von Futibatinib um 8 % und die AUC_inf um 17 % nach ei­ner einzelnen oralen Dosis von 20 mg Futibatinib. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von P-gp-Hem­mern hat daher wahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Futibatinib-Exposition.

Protonenpumpenhemmer
Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Futibatinib mit Lan­so­pra­zol (ei­nem Protonenpumpenhemmer) an gesunde Probanden betrug das geometrische Mittel für C_max und AUC 108 % bzw. 105 % des Wertes für eine alleinige Ver­ab­rei­chung von Futibatinib. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Protonenpumpenhemmern hat daher wahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Futibatinib-Exposition.

Einfluss von Futibatinib auf andere Arzneimit­tel

Wirkung von Futibatinib auf ein CYP3A-Substrat
Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Futibatinib mit Mi­da­zo­lam (ei­nem sensitiven CYP3A-Substrat) an gesunde Probanden betrug das geometrische Mittel für C_max und AUC 95 % bzw. 91 % des Wertes für Mi­da­zo­lam allein. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Futibatinib hat daher wahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die CYP3A-Substrat-Exposition.

Wirkung von Futibatinib auf P-gp-Substrate
Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Futibatinib mit Di­go­xin (ei­nem sensitiven P-gp-Substrat) an gesunde Probanden betrug das geometrische Mittel für C_max und AUC_inf 95 % bzw. 100 % des Wertes für Di­go­xin allein. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Futibatinib hat daher wahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die P-gp-Substrat-Exposition.

Wirkung von Futibatinib auf BCRP-Substrate
Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Futibatinib mit Ro­su­va­sta­tin (ei­nem sensitiven BCRP-Substrat) an gesunde Probanden betrug das geometrische Mittel für C_max und AUC_inf 110 % bzw. 113 % des Wertes für Ro­su­va­sta­tin allein. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Futibatinib hat daher wahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die BCRP-Substrat-Exposition.

Wirkung von Futibatinib auf CYP1A2-Substrate
In-vitro-Studien zeigen, dass Futibatinib das Potenzial zur Induktion von CYP1A2 hat. Die gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit sensitiven CYP1A2-Substraten (z. B. Olan­za­pin, Theo­phyl­lin) kann die jeweilige Exposition verringern und daher möglicherweise deren Ak­ti­vi­tät beeinflussen.

Hormonelle Kon­tra­zep­ti­va
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Futibatinib die Wirk­samkeit von systemisch wirkenden hormonellen Verhütungsmit­teln verringern kann. Daher sollten Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden, während der Be­handlung mit Lytgobi und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung mit Lytgobi und für 1 Woche nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da die Wirkung von Futibatinib auf den Metabolismus und die Wirk­samkeit von Verhütungsmit­teln nicht untersucht wurde, sollten Barrieremethoden als zweite Form der Empfängnisverhütung an­ge­wendet werden.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Futibatinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine em­bryofe­tale Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Lytgobi darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Frauen rechtfertig das mögliche Risiko für den Fetus.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Futibatinib bzw. dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Be­handlung mit Lytgobi und für 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Futibatinib auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Fertilitätsstudien wurden mit Futibatinib nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf der Pharmakologie von Futibatinib kann eine Beeinträchtigung der männlichen und weib­li­chen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.

Futibatinib hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten angewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls während der Be­handlung mit Lytgobi Ermüdung oder Seh­stö­run­gen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen waren Hyperphos­phatämie (89,7 %), Er­krankungen der Nägel (44,1 %), Obstipation (37,2 %), Alopezie (35,2 %), Diarrhö (33,8 %), Mundtro­ckenheit (31,0 %), Ermüdung (31,0 %), Übelkeit (28,3 %), tro­ckene Haut (27,6 %), erhöhte AST (26,9 %), Abdominalschmerz (24,8 %), Stomatitis (24,8 %), Erbrechen (23,4 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (22,8 %), Ar­thral­gie (21,4 %) und verminderter Appetit (20,0 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Darm­ob­struktion (1,4 %) und Migräne (1,4 %).

Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 7,6 % der Patienten gemeldet; die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Be­handlungsabbruch führte, war Stomatitis (1,4 %), alle anderen Nebenwirkungen waren einmalige Vorkommnisse.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Ein Überblick der Nebenwirkungen, die bei den 145 behandelten Patienten in der TAS-120-101-Studie auftraten, ist in Tabelle 5 dargestellt. Die mittlere Dauer der Futibatinib-Exposition betrug 8,87 Monate (min: 0.5, max: 31,7). Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemor­ganklasse (SOC) klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100, < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere geordnet.

Tabelle 5: In der angegebenen Population der Studie TAS-120-101 (N = 145) be­ob­ach­tete Nebenwirkungen – Häufigkeit nach Inzidenz von behandlungsbedingten Er­eignissen

^a Umfasst seröse Netzhautablösung, Abhebung des retinalen Pig­mentepithels, subretinale Flüssigkeit, Chorioretinopathie, Makulaödem und Makulopathie. Siehe unten „Seröse Netzhautablösung“.
^b Umfasst Nageltoxizität, Schmerzhaftigkeit Nagelbett, Er­krankungen der Nägel, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelhypertrophie, Nagelinfektion, Fingernagelpigmentation, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadese, Onychomykose und Paronychie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hyperphos­phatämie
Eine Hyperphos­phatämie wurde bei 89,7 % der mit Futibatinib behandelten Patienten festgestellt, 27,6 % der Patienten hatten Er­eignisse vom Grad 3, definiert als Serumphos­phat > 7 mg/dl und ≤ 10 mg/dl, ungeachtet der klinischen Symptome. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Hyperphos­phatämie jeglichen Gra­des betrug 6,0 Tage (Bereich: 3,0 bis 117,0 Tage).

Keine der Reaktionen war vom Schweregrad 4 oder 5, schwerwiegend oder führte zum Absetzen von Futibatinib. Zu ei­ner Dosisunterbrechung kam es bei 18,6 % der Patienten, zu ei­ner Dosisreduktion bei 17,9 % der Patienten. Die Hyperphos­phatämie war mit ei­ner diätetischen Phos­phatrestriktion und/oder der Ver­ab­rei­chung ei­ner phos­phatsenkenden Therapie und/oder ei­ner Dosisänderung beherrschbar.

Empfehlungen zum Management ei­ner Hyperphos­phatämie sind in den Abschnitten 4.2 und 4.4 aufgeführt.

Seröse Netzhautablösung
Eine seröse Netzhautablösung trat bei 6,2 % der mit Futibatinib behandelten Patienten auf. Die Nebenwirkungen waren alle vom Grad 1 oder 2. Zu ei­ner Dosisunterbrechung kam es bei 2,1 % der Patienten, zu ei­ner Dosisreduktion ebenfalls bei 2,1 % der Patienten. Keine der Nebenwirkungen führte zum Absetzen von Futibatinib. Die seröse Netzhautablösung war im Allgemeinen behandelbar.

Empfehlungen zum Management der serösen Netzhautablösung sind in den Abschnitten 4.2 und 4.4 aufgeführt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

DEUTSCHLAND
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

ÖSTERREICH
Bundesamt für Sicherheit im
Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

Es liegen keine Daten zur Überdosierung von Futibatinib vor.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01 EN04

Wirkmechanismus
Der konstitutive Fibroblasten-Wachstumsfak­tor-Rezeptor (FGFR)-Signalweg kann die Proliferation und das Überleben maligner Zel­len unterstützen. Futibatinib ist ein Ty­ro­sinkinasehemmer, der FGFR 1, 2, 3 und 4 durch kovalente Bindung irreversibel hemmt. Futibatinib zeigte in vitro hemmende Aktivität ge­gen FGFR2-Resistenzmutationen (N550H, V565I, E566G, K660M).

Pharmakodynamische Wirkungen

Phos­phat im Serum
Futibatinib erhöht den Serumphos­phatspiegel als Folge der FGFR-Hemmung. Zur Be­handlung der Hyperphos­phatämie werden eine phos­phatsenkende Therapie und Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen: siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
TAS-120-101 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Futibatinib bei vorbehandelten Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem intra­hepatischem Chol­an­giokarzinom. Patienten mit vorheriger FGFR-gerichteter Therapie wurden ausgeschlossen. Die Wirk­samkeitspopulation be­steht aus 103 Patienten, deren Er­krankung während oder nach mindestens ei­ner vorherigen Gem­ci­ta­bin- und platinhaltigen Chemotherapie fortschritt und bei denen eine FGFR2-Fusion (77,7 %) oder ein FGFR2-Rearrangement (22,3 %) vorlag

Die Patienten erhielten Futibatinib einmal täglich oral in ei­ner Dosis von 20 mg bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) gemäß Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) nach RECIST V. 1.1. Die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DoR) war ein wichtiger sekundärer Endpunkt.

Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 22 bis 79 Jahre), 22,3 % waren ≥ 65 Jahre alt, 56,3 % waren weiblich und 49,5 % waren weiße Europäer. Alle Patienten (100 %) hatten zur Baseline einen Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (46,6 %) oder 1 (53,4 %). Alle Patienten hatten mindestens 1 vorherige systemische Therapielinie, 30,1 % hatten 2 vorherige Therapielinien und 23,3 % hatten 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten. Alle Patienten erhielten zuvor eine platinhaltige Therapie, davon 91 % mit Gem­ci­ta­bin/Cis­pla­tin.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,5 Monate (Bereich: 0,7–7,4 Monate).

Tabelle 6: Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit

ORR = vollständiges Ansprechen + par­tielles Ansprechen
KI = Konfidenzintervall
Hinweis: Die Daten stammen von der IRC und sind gemäß RECIST V. 1.1; alle Fälle von vollständigem und par­tiellem Ansprechen wurden bestätigt.
^aDas 95 %-KI wurde nach der Clopper–Pearson-Methode berechnet
^bDas 95 %-KI wurde auf Ba­sis ei­nes auf ei­ner log/log-Transformation der Überlebensfunktion basierenden KI konstruiert

Zusätzlich zu der hier vorgestellten primären Auswertung wurde auch eine Zwischenauswertung durchgeführt, ohne dass ein Abbruch der Studie geplant war. Die Ergebnisse beider Auswertungen stimmten überein. Die primäre Auswertung hinsichtlich DoR umfasste eine Zensierung für neue Krebstherapie, Krankheitsprogression oder Tod nach zwei oder mehr versäumten Tumorbewertungen oder nach mindestens 21 Tagen nach Be­handlungsabbruch.

Ältere Patienten
In der klinischen Studie zu Futibatinib waren 22,3 % der Patienten 65 Jahre und älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf die Wirk­samkeit zwischen diesen Patienten und Patienten < 65 Jahren festgestellt.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für Lytgobi in der Be­handlung des Chol­an­giokarzinoms gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Bedingte Zulassung
Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass wei­te­re Nachweise für den Nutzen des Arzneimit­tels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimit­tel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Futibatinib wurde bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung untersucht, die 20 mg einmal täglich erhielten, sofern nicht anders angegeben.

Futibatinib zeigt eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 4 bis 24 mg. Der Steady-State wurde nach der ersten Dosis erreicht mit ei­nem Kumulationsquotienten des geometrischen Mittels von 1,03. Das geometrische Mittel der Steady-State-AUC_ss betrug 790 ng·h/ml (44,7 % gCV) und C_max,ss war 144 ng/ml (50,3 % gCV) bei der empfohlenen Dosierung von 20 mg einmal täglich.

Resorption
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkon­zentration (t_max) betrug 2 Stunden (Bereich: 1,2 bis 22,8).

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Futibatinib nach Ver­ab­rei­chung ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit (900 bis 1.000 Kalorien mit et­wa 50 % des gesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) bei gesunden Probanden be­ob­ach­tet.

Verteilung
Futibatinib ist zu et­wa 95 % an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, vor allem an Al­bu­min und saures α1-Glykoprotein. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 66,1 l (17,5 %).

Biotransformation
Futibatinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A (40–50 %) sowie durch Glu­ta­thi­on-Konjugation (50–60 %) verstoffwechselt. Nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von 20 mg radioaktiv markiertem Futibatinib an gesunde erwachsene männliche Probanden war der wichtigste arzneimit­telbezogene An­teil im Plasma unverändertes Futibatinib (59,19 % der gesamten Probenradioaktivität) in ei­ner [¹⁴C]-Massenbilanz-Studie bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden, gefolgt von ei­nem inaktiven Metaboliten, dem Cys­te­inylglycin-Konjugat TAS-06-22952 (bei > 10 % der Dosis).

Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von Futibatinib betrug 2,94 (26,5 % CV) Stunden und das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance (CL/F) war 19,8 l/h (23,0 %).

Ausscheidung
Nach ei­ner einmaligen oralen Dosis von 20 mg Futibatinib bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden wurden 64 % der radioaktiv markierten Dosis aus dem Stuhl und 6 % aus dem Urin gewonnen. Die Futibatinib-Ausscheidung in unveränderter Form war vernachlässigbar in Harn und Fäzes.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln

Wirkung von Futibatinib auf CYP-En­zy­me
In-vitro-Studien zeigen, dass Futibatinib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A nicht hemmt und CYP2B6 oder CYP3A4 in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen nicht induziert.

Wirkung von Futibatinib auf Arzneimit­teltransporter
In-vitro-Studien zeigten, dass Futibatinib OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen nicht hemmt. Futibatinib ist in vitro ein Substrat von P-gp und BCRP. Es wird nicht erwartet, dass die Hemmung von BCRP zu klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen in der Futibatinib-Exposition führt. Die Hemmung von P-gp führte nicht zu klinisch relevanten Auswirkungen auf die Futibatinib-Exposition in vivo (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Futibatinib-Exposition (weni­ger als 25 % Unterschied in der AUC) basierend auf dem Alter (18–82 Jahre), Geschlecht, der ethnischen Herkunft, dem Körpergewicht (36–152 kg), leichter bis mä­ßi­ger Nierenfunktions-beeinträchtigung oder Beeinträchtigung der Le­ber be­ob­ach­tet. Die Auswirkungen ei­ner schweren Nierenfunktionsbeeinträchtigung und der Dialyse bei ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz auf die Futibatinib-Exposition sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Beeinträchtigung der Le­ber
Bei Personen mit normaler Le­berfunktion war die systemische Futibatinib-Exposition nach ei­ner einzelnen Dosis vergleichbar jener bei Personen mit leichter (Child-Pugh-Stadium A), mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh-Stadium B) oder schwerer (Child-Pugh-Stadium C) Beeinträchtigung der Le­ber (siehe Abschnitt 4.2).

Be­ziehung zwischen Exposition und Ansprechen
Ein dosis­ab­hängiger Anstieg des Phos­phatspiegels im Blut wurde nach einmal täglicher Gabe von Futibatinib 4 mg bis 24 mg be­ob­ach­tet.

Es wurden innerhalb des Expositionsbereichs, der sich aus der einmal täglichen Gabe von 20 mg Futibatinib ergibt, keine statistisch signifikanten Expositions-Wirkungs-Be­ziehungen für die ORR be­ob­ach­tet.

Toxizität bei wiederholter Gabe
Die auffälligsten toxikologischen Befunde nach wiederholter Ver­ab­rei­chung von Futibatinib sowohl bei Ratten als auch bei Hunden wurden der vorgesehenen pharmakologischen Ak­ti­vi­tät von Futibatinib als ein irreversibler FGFR-Hem­mer zugeschrieben. Diese umfassten die Zunahme von an­or­ga­ni­schem Phosphor und Cal­cium im Plasma, ektopische Mineralisierung in ver­schie­de­nen Organen und Ge­we­ben und Läsionen in Knochen/Knorpel, die bei ei­ner Futibatinib-Exposition unterhalb der menschlichen Exposition bei der klinischen Dosis von 20 mg auftraten. Hornhautläsionen wurden nur bei Ratten gefunden. Diese Wirkungen waren mit Ausnahme der ektopischen Mineralisierung reversibel.

Genotoxizität
Futibatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) in vitro nicht mutagen. Es war positiv im In-vitro-Chromosomenabberationstest an kultivierten Lungenzellen des chi­nesischen Hams­ters (CHL/IU), aber negativ im Mikronukleustest mit Knochenmark von Ratten und induzierte keine DNA-Schäden im Comet-Assay bei Ratten. Somit ist Futibatinib insgesamt nicht genotoxisch.

Karzinogenität
Studien zur Karzinogenität von Futibatinib wurden nicht durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fertilität
Spezielle Fertilitätsstudien wurden mit Futibatinib nicht durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe führte die orale Ver­ab­rei­chung von Futibatinib zu keinen dosis­ab­hängigen Befunden, die zu ei­ner Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit der männlichen oder weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane führen könnten.

Entwicklungstoxizität
Die orale Ver­ab­rei­chung von Futibatinib an trächtige Ratten während der Organogenese führte bei 10 mg/kg pro Tag zu 100 % Verlust nach der Implantation (et­wa das 3,15‑fache der menschlichen Exposition gemäß AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis). Bei ei­ner Dosierung von 0,5 mg/kg pro Tag (et­wa das 0,15‑fache der menschlichen Exposition gemäß AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis) wurden ein verringertes mittleres Körpergewicht des Fötus sowie eine Zunahme fötaler Skelett- und Viszeralfehlbildungen, einschließlich größerer Blutgefäßveränderungen, be­ob­ach­tet.

Ta­blet­tenkern
Man­ni­tol (E 421)
Mais­stär­ke
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Na­tri­um­lau­ryl­sul­fat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (E 463)
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Ma­cro­gol
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Gleit- und Schmiermit­tel
Ma­gne­si­um­stea­rat

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/PCTFE-laminierte Blisterpackungen mit ei­ner Durchdrückfolie aus Alu­mi­ni­um und ei­ner Ta­blet­te pro Kavität. Jede Blisterpackung enthält Film­ta­blet­ten für 7 Tage, verpackt in ei­ner Klappkarte aus Karton, in den folgenden drei Dosispackungen:

• Dosis 20 mg pro Tag: Jede Klappkarte enthält 35 Ta­blet­ten (5 Ta­blet­ten einmal täglich).

• Dosis 16 mg pro Tag: Jede Klappkarte enthält 28 Ta­blet­ten (4 Ta­blet­ten einmal täglich).

• Dosis 12 mg pro Tag: Jede Klappkarte enthält 21 Ta­blet­ten (3 Ta­blet­ten einmal täglich).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.