TIORFAN 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen

TIORFAN 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen ist zusätzlich zur oralen Rehydratation und diätetischen Maßnahmen zur symptomatischen Be­handlung von aku­tem Durchfall bei Säuglingen und Kindern ab 3 Monaten und ei­nem Gewicht von 7 kg angezeigt, wenn orale Rehydratation und diätetische Maßnahmen allein nicht aus­reichen, um den klinischen Zustand zu kontrollieren, und wenn eine kausale Therapie nicht möglich ist.
Wenn eine kausale Therapie möglich ist, kann Ra­ce­ca­do­tril als ergänzende Be­handlung verabreicht werden.

TIORFAN 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen wird oral verabreicht, zusammen mit oraler Rehydratation (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Pädiatrische Patienten

Nur für Säuglinge und Kinder, die älter als 3 Monate sind und 7 kg bis 52 kg wiegen.

Die übliche Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht des Kindes. Sie beträgt 1,5 mg/kg/Dosis.
Am ersten Tag: eine erste Dosis sofort, dann, je nach Zeitpunkt der ersten Dosis, bis zu maximal 3 Dosen über den Tag verteilt. Die Dosen sollten vorzugsweise zu Beginn der drei Hauptmahlzeiten verabreicht werden.
An den folgenden Tagen: Bis zu 3 Dosen über den Tag verteilt, vorzugsweise zu Beginn der drei Hauptmahlzeiten.
Die maximale Tagesdosis beträgt 3 Dosen.
Das Arzneimit­tel wird oral mit ei­ner Spritze verabreicht, die eine Dosis von 1,5 mg Ra­ce­ca­do­tril pro in kg angegebenem Skalierungspunkt liefert.

Für jede Dosis:
- Säuglinge und Kinder bis 26 kg: Füllen Sie die Spritze bis zu dem Skalierungspunkt, der das Gewicht des Kindes angibt.
- Kinder zwischen 27 und 38 kg: Füllen Sie die Spritze einmal bis zum 13-kg-Skalierungspunkt und verabreichen Sie dem Kind die Suspension. Füllen Sie die Spritze ein zweites Mal, bis die Gesamtmenge dem Gewicht des Kindes ent­spricht, und verabreichen Sie Ihrem Kind die Suspension ein wei­te­res Mal.
- Kinder zwischen 39 und 52 kg: Füllen Sie die Spritze einmal bis zum 26-kg-Skalierungspunkt und verabreichen Sie Ihrem Kind die Suspension. Füllen Sie die Spritze ein zweites Mal, bis die Gesamtmenge dem Gewicht des Kindes ent­spricht, und verabreichen Sie Ihrem Kind die Suspension ein wei­te­res Mal.
- Bei ei­nem Körpergewicht von mehr als 52 kg verwenden Sie bitte die am besten geeigneten Darreichungsformen.

Dauer der Anwendung
Die Be­handlung sollte bis zum Auftreten von zwei aufeinanderfolgenden normalen Stuhlgängen fortgesetzt werden, jedoch nicht länger als 7 Tage.
Es gibt keine klinischen Studien bei Säuglingen im Alter von weni­ger als 3 Monaten.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

1) Schütteln Sie die Flasche vor Gebrauch kräftig, um die Suspension zu mischen.
2) Öffnen Sie die Flasche durch Drehen und Herunterdrücken des Kindersicherheitsverschlusses.
3) Führen Sie die Spritze vollständig in die Entnahmespitze ein.
4) Um die Spritze zu füllen, halten Sie die Flasche auf den Kopf. Halten Sie die Spritze fest und ziehen Sie den Kolben langsam und gleichmäßig bis zum gewünschten Skalierungspunkt in kg.
5) Stellen Sie die Flasche wieder richtig herum auf und nehmen Sie die Spritze heraus.
6) Führen Sie die Spritze ohne Gewaltanwendung in den Mund des Kindes ein und verabreichen Sie die gesamte Suspension, indem Sie den Kolben sanft und allmählich herunterdrücken.

Bauen Sie die Spritze nach jedem Gebrauch auseinander, spülen Sie sie mit Was­ser und trocknen Sie sie. Die Verwendung dieser Spritze zur oralen Ver­ab­rei­chung ist ausschließlich für die Ver­ab­rei­chung von TIORFAN 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen vorgesehen.

Besondere Patientengruppen
Es wurden keine Studien an Kindern mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die Be­handlung mit TIORFAN 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen ist eine ergänzende Be­handlung zur oralen Rehydratation und darf diese nicht ersetzen. Die Rehydratation sollte bei Säuglingen/Kindern mit aku­ter Diarrhoe systematisch erfolgen, um ei­ner De­hy­dra­ta­tion vorzubeugen oder diese zu behandeln, und muss so angepasst werden, dass sie den Elek­tro­lytverlust ausgleicht.
Die Be­handlung von aku­ter Diarrhoe bei Säuglingen/Kindern beruht in erster Linie auf dem Ausgleich von Was­ser- und Elek­tro­lytverlusten durch orale Rehydratationssalze und frühzeitige Zufuhr von Nahrung, wobei die Methoden je nach Alter des Kindes und der Art der vor dem Durchfall verzehrten Nahrung festgelegt werden.

Der Bedarf an oraler oder intravenöser Rehydratation sollte an den Schweregrad der Diarrhoe, das Alter des Kindes und die Begleiterkrankungen angepasst werden.
Bei schwerer oder langanhaltender Diarrhoe, starkem Erbrechen oder Nahrungsverweigerung sollte eine intravenöse Rehydratation in Betracht gezogen werden.

Das Vorhandensein von blutigem oder eitrigem Stuhl und Fieber kann ein Zeichen für infektiöse Diarrhoe oder für andere Er­krankungen sein. Bei infektiöser Diarrhoe mit klinischen Symptomen, die auf eine invasive Er­krankung hindeuten, kann der Einsatz ei­nes Antiinfektivums mit ange­mes­sener systemischer Diffusion erforderlich sein.

Bei chronischer Diarrhoe wurde das Arzneimit­tel nicht aus­reichend geprüft.

Ra­ce­ca­do­tril wurde bei Antibiotika-assoziierter Diarrhoe nicht untersucht. Daher sollte Ra­ce­ca­do­tril in diesen Fällen nicht an­ge­wendet werden.

Aufgrund der möglicherweise verminderten Bioverfügbarkeit sollte Ra­ce­ca­do­tril nicht bei anhaltendem oder unkontrollierbarem Erbrechen verabreicht werden.

Das Produkt darf nicht an Säuglinge unter 3 Monaten verabreicht werden, da es keine klinischen Studien für diese Bevölkerungsgruppe gibt.

Nieren- und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion sollte TIORFAN 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen nicht verabreicht werden, da keine Daten vorliegen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Bei der Anwendung von Ra­ce­ca­do­tril wurde über Hautreaktionen berichtet. In den meisten Fällen sind diese Reaktionen leicht und erfordern keine Be­handlung. In manchen Situationen kön­nen diese Reaktionen jedoch schwerwiegend und lebensbedrohlich sein. Ein Zusammenhang mit Ra­ce­ca­do­tril kann nicht völlig ausgeschlossen werden. Wenn schwere Hautreaktionen auftreten, sollte die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril sofort abgebrochen werden.

Bei Patienten, die mit Ra­ce­ca­do­tril behandelt wurden, sind Fälle von Hypersensitivität und Angio­ödemen berichtet worden. Diese Er­eignisse kön­nen zu jedem Zeitpunkt der Be­handlung auftreten.

Angio­ödeme im Gesicht, an den Ex­tre­mi­tä­ten, Lippen und Schleimhäuten kön­nen auftreten.
Wenn das Angioödem mit ei­ner Obstruktion der oberen Atemwege einhergeht, z. B. an Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf, sollte sofort eine Notfallbehandlung eingeleitet werden.
Ra­ce­ca­do­tril sollte abgesetzt werden und der Patient sollte bis zum vollständigen und endgültigen Verschwinden der Symptome engmaschig me­di­zinisch betreut werden, wobei eine ent­sprechende Überwachung einzuleiten ist. Die Therapie mit Ra­ce­ca­do­tril sollte in diesen Fällen nicht wiederaufgenommen werden.

Bradykinin-vermit­teltes Angioödem
Ra­ce­ca­do­tril und andere therapeutische Klassen von Arzneimit­teln kön­nen eine vaskuläre Reaktion, wie ein Angioödem im Gesicht und am Hals hervorrufen, die auf die Hemmung des Abbaus von Bradykinin zurückzuführen ist.
Diese Angio­ödeme kön­nen aufgrund ei­ner Obstruktion der Atemwege manchmal tödlich verlaufen und unabhängig von ei­ner gleichzeitigen Exposition mit den verursachenden Arzneimit­teln auftreten, wenn der Patient zuvor mit ei­nem der jeweilig verursachenden Arzneimit­tel in Kontakt gekommen ist. Es ist daher erforderlich, die me­di­zinische Vorgeschichte in Hinblick auf das Auftreten dieser Reaktion zu überprüfen und zu bewerten, ob die Anwendung der relevanten Arzneimit­tel me­di­zinisch notwendig ist.
Die gleichzeitige Einnahme von Ra­ce­ca­do­tril und Arzneinmit­teln, die die Kon­zen­tra­tion von Bradykinin erhöhen, insbesondere Angiotensin-Converting-En­zy­me-Hem­mer (ACE-Hem­mer) wie Per­in­do­pril und Ra­mi­pril, erhöht das Risiko ei­nes Bradykinin-vermit­telten Angio­ödems (siehe Abschnitt 4.5).
Daher ist eine sorgfältige Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich, bevor eine Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril bei Patienten, die ACE -Hem­mer einnehmen, eingeleitet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCAR):
Im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril wurden schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCAR), einschließlich Arzneimit­telreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, gemeldet. Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf DRESS hindeuten, sollte Ra­ce­ca­do­tril sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden. Hat ein Patient während der Anwendung von Ra­ce­ca­do­tril DRESS entwickelt, darf die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril bei diesem Patienten zu kei­nem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Sonstige Be­stand­tei­le
1 Dosis enthält bis zu 11,7 g Sac­cha­ro­se (Zu­cker). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten TIORFAN 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen nicht einnehmen.
TIORFAN 4mg/ml Suspension zum Einnehmen kann schädlich für die Zähne sein (Karies).

TIORFAN 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen enthält bis zu 43,68 mg Na­tri­um pro Dosis, ent­sprechend 2,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimit­tel enthält bis zu 58,76 mg Benzoat pro Dosis.
Na­tri­um­ben­zo­at kann Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Dieses Arzneimit­tel enthält bis zu 55,12 mg Pro­py­len­gly­col pro Dosis.

Arzneimit­tel, Bradykinin und Angioödem
Bestimmte Arzneimit­tel oder Arzneimit­telklassen kön­nen eine vaskuläre Reaktion wie ein Angioödem im Gesicht und am Hals hervorrufen, die auf ei­ner Hemmung des Bradykininabbaus beruht. Die am häufigsten betroffenen Arzneimit­tel sind ACE-Hem­mer (z. B. Per­in­do­pril, Ra­mi­pril) und in geringerem Maße: Angiotensin-II-Antagonisten (z. B. Can­de­sar­tan, Ir­be­sar­tan), mTORi-Immunsuppressiva, Antidiabetika der Gliptin-Klasse, Ra­ce­ca­do­tril, Es­tra­mus­tin, Sacubitril und re­kom­bi­nante Alte­pla­se.
Die Folgen ei­nes Angio­ödems kön­nen aufgrund der Obstruktion der Atemwege manchmal tödlich sein. Ein Angioödem kann unabhängig von ei­ner gleichzeitigen Kombination dieser Arzneimit­tel auftreten, wenn der Patient zuvor mit ei­nem dieser Arzneimit­tel behandelt wurde. Es sollte eine Anamnese dieser Wirkung erhoben und die Notwendigkeit ei­ner solchen Kombination geprüft werden.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)
Andere Arzneimit­tel mit dem Risiko ei­nes Bradykinin-vermit­telten Angio­ödems (siehe Abschnitt Arzneimit­tel, Bradykinin und Angioödem).

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf die Fortpflanzung gezeigt. Die klinischen Daten über die Anwendung von Ra­ce­ca­do­tril während der Schwangerschaft sind sehr begrenzt. Daher sollte TIORFAN 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen in kei­ner Phase der Schwangerschaft verabreicht werden.

Stillzeit
In Ermangelung von Informationen über die Übertragung von Ra­ce­ca­do­tril durch die Muttermilch und aufgrund sei­ner pharmakologischen Eigenschaften und der Unreife des Magen-Darm-Trakts bei Neugeborenen sollte TIORFAN 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen nicht während der Stillzeit verabreicht werden.

Fertilität
In Fertilitätsstudien an männlichen und weib­li­chen Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit be­ob­ach­tet.

TIORFAN 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Klinische Studien zu TIORFAN 10 mg / -30 mg Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen, ei­ner anderen Darreichungsform für Säuglinge und Kinder bei aku­tem Durchfall, lieferten Daten zur Anwendungssicherheit für 860 mit Ra­ce­ca­do­tril und für 441 mit ei­nem Placebo behandelte Säuglinge und Kinder.
Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Ra­ce­ca­do­tril häufiger be­ob­ach­tet als mit dem Placebo oder wurden während des Vermarktungszeitraums gemeldet.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000; <1/100), selten (≥ 1/10000; <1/1000), sehr selten (<1/10000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril wurden schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Arzneimit­telreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

In den gemeldeten Fällen von Überdosierung zeigten die Patienten keine unerwünschten Reaktionen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe:
Antidiarrhoika und in­tes­ti­nale Antiphlogistika/Antiinfektiva; Andere Antidiarrhoika

ATC-Code: A07XA04.

Ra­ce­ca­do­tril ist ein „pro-drug“, das zum aktiven Metaboliten Thiorphan hy­dro­ly­siert werden muss. Thiorphan ist ein Hemmstoff der Enkephalinase, ei­nes Zellmembranenzyms, das in ver­schie­de­nen Ge­we­ben, darunter auch im Darmepithel, vorkommt.
Dieses Enzym ist an der Hy­drolyse von exogenen und endogenen Peptiden wie Enkephalinen beteiligt.
Ra­ce­ca­do­tril schützt den enzymatischen Abbau von Enkephalinen und verlängert deren Wirkung an enkephalinergen Synapsen im Dünndarm, wodurch die Hypersekretion verringert wird.

Ra­ce­ca­do­tril ist ein rei­nes in­tes­ti­nales Antisekretorikum. Es vermindert die durch Cho­le­ratoxin oder Entzündungen verursachte Hypersekretion von Was­ser und Elek­tro­lyten im Darm, ohne die Basalsekretion zu beeinflussen. Es hat eine antidiarrhoische Wirkung, ohne die Transitzeit im Darm zu verändern.

In zwei klinischen Studien mit Kindern, denen Ra­ce­ca­do­tril als Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen verabreicht wurde, verringerte sich das Gewicht des Stuhls in den ersten 48 Stunden um 40 % bzw. 46 %.
Eine signifikante Reduktion der Dauer der Diarrhöe und der Notwendigkeit ei­ner Rehydratation wurde ebenfalls be­ob­ach­tet.

In ei­ner Metaanalyse auf der Grundlage von Einzeldaten (9 RCTs mit Ra­ce­ca­do­tril als Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen vs. Placebo plus oraler Rehydrationslösung) wurden die Einzeldaten von 1384 Jungen und Mädchen mit aku­tem Durchfall un­ter­schied­lichen Schwe­re­gra­des, die ambulant oder stationär behandelt wurden, zusammengefasst.
Das Durchschnittsalter betrug 12 Monate (Interquartilsbereich: 6 bis 39 Monate).
Insgesamt waren 714 Patienten weni­ger als 1 Jahr alt, während 670 Patienten über 1 Jahr alt waren. Das Durchschnittsgewicht lag laut den Studien zwischen 7,4 kg und 12,2 kg. Die durchschnittliche Gesamtdauer der Diarrhöe nach der Aufnahme in die Studien betrug 2,81 Tage in der Placebogruppe und 1,75 Tage für Ra­ce­ca­do­tril.
Der An­teil der genesenen Patienten war in den Ra­ce­ca­do­tril-Grup­pen höher als in den Placebo-Grup­pen [Hazard Ratio (HR): 2,04; 95%CI: 1,85 bis 2,32; p < 0,001; Cox Proportional Hazards Regression]. Die Ergebnisse waren bei Säuglingen (<1 Jahr) (HR: 2,01; 95%CI: 1,71 bis 2,36; p < 0,001) und Kleinkindern (>1 Jahr) (HR: 2,16; 95%CI: 1,83 bis 2,57; p < 0,001) sehr ähnlich. Bei stationären Studien (n=637 Patienten) betrug das Verhältnis der mittleren Stuhlmenge Ra­ce­ca­do­tril/Placebo 0,59 (95%CI: 0,51 bis 0,74); p < 0,001). Bei ambulanten Studien (n = 695 Patienten) lag das Verhältnis der mittleren Anzahl von Durchfallstühlen Ra­ce­ca­do­tril/Placebo bei 0,63 (95%CI: 0,47 bis 0,85; p < 0,001).
Ra­ce­ca­do­tril verursacht keine abdominale Distension. Während der klinischen Entwicklung verursachte Ra­ce­ca­do­tril sekundäre Verstopfung in ei­nem mit Placebo vergleichbaren Ausmaß.
Bei oraler Ver­ab­rei­chung wirkt Ra­ce­ca­do­tril ausschließlich peripher und hat keine Auswirkungen auf das zen­tra­le Nervensystem.
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten klinischen Doppelblindstudie wurde festgestellt, dass eine therapeutische Dosis (eine Kapsel) oder eine hö­he­re Dosis (4 Kapseln) von Ra­ce­ca­do­tril 100 mg bei 56 gesunden erwachsenen Probanden keine QT/QTc-Verlängerung verursachte (im Gegensatz zu Mo­xi­flo­xa­cin, welches als positive Kontrolle verwendet wurde).

Resorption
Nach oraler Ver­ab­rei­chung wird Ra­ce­ca­do­tril rasch resorbiert. Die Ak­ti­vi­tät auf Plasma-Enkephalinase erscheint ab der dreißigsten Minute.
Obwohl die Bioverfügbarkeit von Ra­ce­ca­do­tril durch die Nahrung nicht verändert wird, verzögert sich die Spitzenaktivität um et­wa eineinhalb Stunden.

Verteilung
Nach oraler Ver­ab­rei­chung von 14C-markiertem Ra­ce­ca­do­tril an gesunde Probanden war die Kon­zen­tra­tion von Ra­ce­ca­do­tril im Plasma et­wa 200-mal höher als in den Blutzellen und im Plasma et­wa 3-mal höher als im Gesamtblutvolumen. Ra­ce­ca­do­tril bindet nicht signifikant an Blutzellen.
Im Plasma zeigte das scheinbare mittlere Verteilungsvolumen von 66,4 l/kg eine mäßige Verteilung von 14C in anderen Ge­we­ben.
Neunzig Prozent von Tiorphan, (RS) -N-(1-Oxo-2-(mercaptome­thyl)-3-phenylpropyl)glycin, dem aktiven Metaboliten von Ra­ce­ca­do­tril, werden an Plas­ma­pro­tei­ne, haupt­säch­lich Al­bu­min, ge­bun­den.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ra­ce­ca­do­tril werden bei wiederholter Ver­ab­rei­chung oder bei älteren Men­schen nicht verändert.
Die Amplitude und Dauer der Wirkung von Ra­ce­ca­do­tril hängen von der verabreichten Dosis ab. Die Spitzenkon­zentration liegt bei et­wa 2 Stunden und 30 Minuten, was ei­ner 90%igen Hemmung der Enzymaktivität bei ei­ner verabreichten Dosis von 1,5 mg/kg ent­spricht.
Bei ei­ner Dosis von 100 mg beträgt die Dauer der Ak­ti­vi­tät der Plasma-Enkephalinase et­wa 8 Stunden.

Stoffwechsel
Die biologische Halbwertszeit von Ra­ce­ca­do­tril, bestimmt durch die Hemmung der Plasma-Enkephalinase, beträgt 3 Stunden.
Ra­ce­ca­do­tril wird rasch in Thiorphan (RS) -N-(1-Oxo-2-(mercaptome­thyl)-3-phenylpropyl)glycin, seinen aktiven Metaboliten, hy­dro­ly­siert, der sei­nerseits in die inaktiven Metaboliten S-Methylthiorphansul­foxid, Methyl-TIORFAN S, 2-Me­thansulfinyl­methylpropionsäure und 2-Methylsulfanyl­methylpropionsäure umgewandelt wird, die bei mehr als 10 % der systemischen Exposition der Ausgangsverbindung gebildet wurden.
Andere Nebenmetaboliten wurden ebenfalls in Urin und Fäkalien nachgewiesen und quantifiziert. Die wiederholte Ver­ab­rei­chung von Ra­ce­ca­do­tril führt nicht zu ihrer Anreicherung im Körper.
In-vitro-Daten zeigen, dass Ra­ce­ca­do­tril/Thiorphan und ihre vier wichtigsten inaktiven Metaboliten nicht signifikant als Hemmstoffe der CYP3A4-, 2D6-, 2C9-, 1A2- und 2C19-Isoformen wirken.
In-vitro-Daten zeigen, dass Ra­ce­ca­do­tril/Thiorphan und die vier wichtigsten inaktiven Metaboliten nicht signifikant als Induktoren von Cytochrom CYP-Isoformen (Familie 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, Familie 1A, 2E1) und En­zy­men, die an Glucuronyltransferase binden, wirken.
Ra­ce­ca­do­tril verändert nicht die Pro­te­inbindung von stark proteinge­bun­denen Produkten, wie Tolbutamid, War­farin, Niflumsäure, Di­go­xin oder Phe­ny­toin.
Bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Zirrhose, Child-Pugh B) zeigt das pharmakokinetische Profil des Metaboliten im Vergleich zu gesunden Probanden die gleiche Tmax und T1/2 und eine nied­ri­gere Cmax (-65%) sowie die gleiche Fläche unter der Kurve (-29%).
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance zwischen 11 und 39 ml/min) weist das pharmakokinetische Profil des Metaboliten im Vergleich zu gesunden Probanden (Krea­tinin-Clearance w> 70 ml/min) eine nied­ri­gere Cmax (-49 %) und eine größere Fläche unter der Kurve (+15 %) sowie T1/2 auf.
Bei der pä­di­atrischen Bevölkerung sind die pharmakodynamischen Ergebnisse ähnlich wie bei der erwachsenen Bevölkerung, mit ei­ner Cmax 2 Stunden und 30 Minuten nach der Ver­ab­rei­chung. Nach wiederholter Ver­ab­rei­chung von Dosen alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 7 Tagen kommt es zu kei­ner Akkumulation.

Ausscheidung
Ra­ce­ca­do­tril wird in Form von aktiven und inaktiven Metaboliten ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt haupt­säch­lich über die Nieren (81,4 %) und in geringerem Maße über den Stuhl (et­wa 8 %). Die Ausscheidung über die Lunge ist nicht signifikant (weni­ger als 1 % der Dosis).

Nichtklinische Daten lassen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität oder Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität keine besondere Gefahr für den Men­schen erkennen.
Vierwöchige Studien zur chronischen Toxizität an Affen und Hunden, zeigten bei Dosen bis zu 250 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag keine größeren Auswirkungen. Die verfügbare ent­sprechende Toxikokinetik ent­spricht bei Affen ei­ner Sicherheitsspanne von 21 bzw. 28 auf Grundlage der AUC bzw. der C_max (im Vergleich zur empfohlenen pä­di­atrischen Dosis, d. h. 4,5 mg/kg/Tag). Bei hö­he­ren Dosen waren profuse Diarrhöe, Erbrechen, Ketonurie und An­ämie die wichtigsten präklinischen unerwünschten Wirkungen ohne bekannte klinische Relevanz.
Ra­ce­ca­do­tril zeigte bei Mäusen, die 1 Monat lang behandelt wurden, keine Immuntoxizität.

Eine 54-wöchige orale Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen zeigte eine signifikante Sterblichkeit aufgrund von Infektionen und eine verringerte Antikörperreaktion auf die Impfung (bei ei­ner Dosis von 500 mg/kg/Tag) und keine unerwünschten Wirkungen einschließlich Infektion/Immunsuppression bei 150 mg/kg/Tag. In Ermangelung ent­sprechender toxikokinetischer Daten beträgt die Sicherheitsspanne auf der Grundlage der Umrechnung dieser NOAEL anhand der Körperoberfläche in eine hu­manäquivalente Dosis (HED) mindestens 10 im Vergleich zur empfohlenen pä­di­atrischen Dosis.
In ähnlicher Weise wurden bei Hunden, die 26 Wochen lang mit ei­ner Einzeldosis von 200 mg/kg/Tag behandelt wurden, einige Infektions-/Immunreaktionen (hepatozelluläre Ne­kro­se infektiösen Ur­sprungs, An­ämie im Zusammenhang mit dem Vorhandensein von anti-ery­throzytären Antikörpern ohne me­dulläre Hypoplasie) und Throm­bo­zyto­pe­nie festgestellt, die keine Berechnung ei­ner Sicherheitsspanne zulassen. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Karzinogenitätstests wurden nicht durchgeführt, da es sich um eine Kurzzeitbehandlung handelt.
Eine Toxizitätsstudie an jungen Ratten (im Alter von 4 bis 42 postnatalen Tagen) ergab keine signifikanten Wirkungen von Ra­ce­ca­do­tril bis zu ei­ner Dosis von 500 mg/kg/Tag, was ei­ner Sicherheitsspanne von 63 auf Grundlage der AUC_0-24h ent­spricht (im Vergleich zur empfohlenen pä­di­atrischen Dosis, d. h. 4,5 mg/kg/Tag).

Na­tri­um­ben­zo­at, Hy­dro­xy­e­thyl­cel­lu­lo­se, Xan­than­gum­mi, Sac­cha­ro­se, Na­tri­um­ci­trat, Milch­säu­re (zur pH-Einstellung), Erd­beer­aro­ma IFF SC105762 (be­ste­hend aus Aro­men, Natürliche Aro­men o.w.A., Pro­py­len­gly­col)

Da keine Verträglichkeitsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Vor dem Öffnen der Flasche: 24 Monate
Nach dem ersten Öffnen der Flasche: 10 Tage.

Bei ei­ner Temperatur von nicht mehr als 25°C lagern.

und spezielles Zubehör für den Gebrauch
50-ml-Flasche (PET) mit kindersicherem Schraubdeckel (PE) und ei­ner 10-ml-Spritze mit kg-Teilung zur oralen Ver­ab­rei­chung. Schachtel mit 1 Flasche, die 112 kg-Dosen enthält.
180-ml-Flasche (PET) mit kindersicherem Schraubdeckel (PE) und ei­ner 10-ml-Spritze mit kg-Einteilung zur oralen Ver­ab­rei­chung. Schachtel mit 1 Flasche, die 440 kg-Dosen enthält.

Nicht verwendete Arzneimit­tel oder Abfälle müssen gemäß den geltenden Vor­schriften entsorgt werden.