TIORFAN 30 mg Granulat

Ergänzende symptomatische Be­handlung der aku­ten Diarrhoe bei Säuglingen (älter als 3 Monate) und Kindern, gemeinsam mit oraler Rehydratation und üblichen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen, wenn diese Maßnahmen allein nicht aus­reichen, den klinischen Zustand zu kontrollieren und wenn eine ursächliche Therapie nicht möglich ist.
Wenn eine ursächliche Therapie möglich ist, kann Ra­ce­ca­do­tril als ergänzende Be­handlung verabreicht werden.

TIORFAN 30 mg wird oral an­ge­wendet bei gleichzeitiger oraler Rehydratation (siehe Abschnitt 4.4).
TIORFAN 30 mg ist für Kinder ≥13 kg bestimmt.

Die empfohlene Do­sis richtet sich nach dem Körpergewicht: 1,5 mg/kg pro Einnahme (ent­sprechend 1-2 Beutel), 3-mal täglich in regelmäßigen Abständen.

In klinischen Studien mit Kindern betrug die Be­hand­lungs­dauer 5 Tage. Die Be­handlung sollte bis zum Auftreten von zwei normalen Stuhlgängen fortgesetzt werden. Die Be­hand­lungs­dauer sollte 7 Tage nicht überschreiten.

Pädiatrische Patienten
Es gibt keine klinischen Studien, die eine Be­handlung bei Säuglingen unter 3 Monaten unterstützen.
Studien an Säuglingen oder Kindern mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion liegen nicht vor (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
Das Granulat kann der Nahrung, ei­nem Glas Was­ser oder der Babyflasche zugegeben werden. Nach gründlicher Mi­schung soll die Einnahme unverzüglich erfolgen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Dieses Arzneimittel enthält Sac­cha­ro­se. Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion-Syn­drom oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Rehydratation (einschließlich Erbrechen und Diarrhoe)
Die Einnahme von TIORFAN mo­di­fi­ziert die üblichen Rehydratationsmaßnahmen nicht. Rehydratation ist bei der Be­handlung von Diarrhoe bei Kindern äußerst wichtig.

Die Anforderungen an Rehydratation und Ver­ab­rei­chungsart sollten an Alter und Gewicht des Patienten sowie Stadium und Schweregrad der Er­krankung angepasst werden. Dies gilt besonders für schwere oder langanhaltende Diarrhoe mit ausgeprägtem Erbrechen oder Appetitmangel.

Bei schweren oder langanhaltenden Durchfällen mit schwerem Erbrechen oder Appetitmangel sollte eine in­tra­ve­nöse Rehydratation in Betracht gezogen werden.

Das Auftreten von blutigen oder eitrigen Stühlen und Fieber kann auf das Vorliegen invasiver Bak­te­rien als Auslöser der Diarrhoe oder auf andere schwere Er­krankungen hinweisen. Bei Antibiotika-assoziierter Diarrhoe wurde Ra­ce­ca­do­tril nicht geprüft. Daher soll Ra­ce­ca­do­tril unter diesen Bedingungen nicht an­ge­wendet werden.

Bei chronischer Diarrhoe wurde das Arzneimittel nicht aus­reichend geprüft.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Bei der Anwendung dieses Arzneimittels ist das Auftreten von Hautreaktionen be­ob­ach­tet worden. Diese sind in den meisten Fällen leicht und erfordern keine Be­handlung; allerdings kön­nen sie in einigen Fällen schwerwiegend, sogar lebensbedrohlich, sein. Beim Auftreten schwerer Hautreaktionen muss die Be­handlung unverzüglich abgebrochen werden.

Angio­ödeme
Angio­ödeme im Gesicht, an den Ex­tre­mi­tä­ten, Lippen und Schleimhäuten kön­nen unter Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril auftreten. Diese Angio­ödeme kön­nen allergisch (Mastzellmediator-induzierte Angio­ödeme) oder nicht-allergisch (Bradykinin-vermittelte Angio­ödeme) bedingt sein. Die gleichzeitige Einnahme von Ra­ce­ca­do­tril mit Arzneimitteln, die die Kon­zen­tra­tion von Bradykinin erhöhen, insbesondere Angiotensin-Converting-En­zy­me-Hem­mer (ACE-Hem­mer), erhöht das Risiko ei­nes Bradykinin-vermittelten Angio­ödems (siehe Abschnitt 4.5). Daher ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung erforderlich, bevor eine Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril bei Patienten, die ACE-Hem­mer einnehmen, eingeleitet wird (siehe Abschnitt 4.5).
Bei ei­ner Obstruktion der oberen Atemwege sollten umgehend Notfallmaßnahmen eingeleitet werden, unabhängig von der Ursache des Angio­ödems, da diese tödlich verlaufen kann.
Wenn Angio­ödeme auftreten sollte Ra­ce­ca­do­tril abgesetzt werden, und der Patient sollte unter strenge ärztliche Aufsicht gestellt werden, bis zur vollständigen und anhaltenden Besserung der Symptome. Die Therapie mit Ra­ce­ca­do­tril sollte in diesen Fällen nicht wiederaufgenommen werden.

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCAR):
Im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril wurden schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCAR), einschließlich Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, gemeldet. Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf DRESS hindeuten, sollte Ra­ce­ca­do­tril sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden. Hat ein Patient während der Anwendung von Ra­ce­ca­do­tril DRESS entwickelt, darf die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril bei diesem Patienten zu kei­nem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Nieren- und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Aufgrund des Mangels an Informationen zur Einnahme bei Kindern mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion, unabhängig vom Schweregrad, darf dieses Arzneimittel in dieser Patientengruppe nicht an­ge­wendet werden.

Sonstige Be­stand­tei­le
Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten TIORFAN 30 mg nicht einnehmen.
1 Beutel enthält 2,899 g Sac­cha­ro­se (Zu­cker). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

Bradykinin-vermittelte Angio­ödeme
Bestimmte Arzneimittel oder Arzneimittelklassen kön­nen eine vaskuläre Reaktion wie ein Angioödem im Gesicht und am Hals hervorrufen, die auf ei­ner Hemmung des Bradykininabbaus beruht. Die am häufigsten betroffenen Arzneimittel sind ACE-Hem­mer und in geringerem Maße: Angiotensin-II-Antagonisten, mTORi-Immunsuppressiva, Antidiabetika der Gliptin-Klasse, Ra­ce­ca­do­tril, Es­tra­mus­tin, Sacubitril und re­kom­bi­nante Alte­pla­se.
Die gleichzeitige Anwendung von Ra­ce­ca­do­tril und anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie ein Bradykinin-vermitteltes Angioödem verursachen, kann das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöhen und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von Ra­ce­ca­do­tril bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, Fertilität, em­bryo-fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Da jedoch keine spezifischen klinischen Studien verfügbar sind, sollte Ra­ce­ca­do­tril schwangeren Frauen nicht verabreicht werden.

Stillzeit
Aufgrund mangelnder Daten zum Übertritt von Ra­ce­ca­do­tril in die Muttermilch sollte dieses Arzneimittel bei stillenden Frauen nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität
Fertilitätsstudien mit Ra­ce­ca­do­tril an Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Nicht zutreffend.
Ra­ce­ca­do­tril hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es stehen Daten aus klinischen Studien zu aku­tem Durchfall von 860 pädiatrischen mit Ra­ce­ca­do­tril behandelten Patienten und 441 mit ei­nem Placebo behandelten Patienten, zur Verfügung.

Die folgenden unten gelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind mit Ra­ce­ca­do­tril häufiger aufgetreten als mit Placebo oder sind im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen berichtet worden. Die Häufigkeit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen wird fol­gen­dermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril wurden schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Erwachsenen hatten Einmalgaben von über
2 g, ent­sprechend der 20‑fachen Men­ge der therapeutischen Do­sis keine schädlichen Wirkungen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Antidiarrhoika.
ATC-Code: A07XA04.

Ra­ce­ca­do­tril ist ein "pro-drug", das zu Thiorphan als aktivem Metaboliten hy­dro­li­siert wird. Dieses ist ein In­hi­bi­tor der Enkephalinase, ei­ner Zellmembran-Peptidase, die in ver­schie­de­nen Ge­we­ben, insbesondere im Dünndarmepithel lokalisiert ist. Dieses Enzym trägt sowohl zur Verdauung exogener Peptide und zum Abbau endogener Peptide wie den Enkephalinen bei.
Ra­ce­ca­do­tril schützt Enkephaline vor dem enzymatischen Abbau und verlängert ihre Tätigkeit an den enkephalinergen Synapsen im Dünndarm und verringert die Hypersekretion.

Ra­ce­ca­do­tril wirkt ausschließlich im Darm antisekretorisch. Es verringert die durch Cho­le­ratoxine oder Entzündungen bedingte in­tes­ti­nale Hypersekretion von Was­ser und Elek­tro­lyten und hat keinen Effekt auf die basale Se­kre­tion. Ra­ce­ca­do­tril übt eine schnelle antidiarrhoische Wirkung aus, ohne die Verweildauer im Darm zu beeinflussen.
In zwei klinischen Studien an Kindern re­du­zierte Ra­ce­ca­do­tril die Stuhlgewichte in den ersten 48 Stunden um 40 % bzw. um 46 %. Eine signifikante Reduktion der Dauer der Durch­fall­er­krankung und die Notwendigkeit, für eine Rehydratisierung wurden ebenfalls be­ob­ach­tet.
Eine individuelle Patientendaten Meta-Analyse (9 ran­do­mi­sier­te klinische Studien mit Ra­ce­ca­do­tril im Vergleich zu Placebo, zusätzlich zur oralen Rehydratation Lö­sung) sammelte individuelle Patientendaten von 1384 Jungen und Mädchen mit aku­ter Diarrhoe diverser Schweregrade, die als In- bzw. Out-Patienten behandelt wurden. Das Durchschnittsalter betrug 12 Monate (Quartilsabstand: 6 bis 39 Monate). Insgesamt 714 Patienten waren <1  Jahr und 670 Patienten waren ≥ 1 Jahr alt. Das mittlere Gewicht reichte bei den Studien von 7,4 kg bis 12,2 kg. Die mediane Durchfalldauer nach Studien-Einschluss betrug 2,81 Tage für das Placebo und 1,75 Tage für Ra­ce­ca­do­tril. Der An­teil der geheilten Patienten war in den Ra­ce­ca­do­tril Grup­pen im Vergleich zum Placebo höher [Hazard Ratio (HR): 2,04; 95 % CI: 1,85 bis 2,32; p < 0,001; Cox Proportional Hazards Regression]. Die Ergebnisse waren sehr ähnlich für Säuglinge (< 1 Jahr) (HR: 2,01; 95 % CI: 1,71 zu 2,36; p < 0,001) und Kleinkinder (> 1 Jahr) (HR: 2,16; 95 % CI: 1,83 zu 2,57; p < 0,001). Bei stationären Studien (n=637 Patienten) war das Verhältnis des mittleren Stuhlgangs von Ra­ce­ca­do­tril/Placebo 0,59 (95 % CI: 0,51 zu 0,74); p < 0,001). Bei ambulanten Studien (n = 695 Patienten) war das Verhältnis der Mittelwerte der Durchfallstühle von Ra­ce­ca­do­tril/Placebo 0,63 (95 % CI: 0,47 zu 0,85; p < 0,001).
Ra­ce­ca­do­tril bewirkt kein geblähtes Abdomen. Im Verlauf der klinischen Untersuchungen war das Auftreten ei­ner sekundären Obstipation unter Ra­ce­ca­do­tril vergleichbar mit dem Placebo.
Bei oraler Anwendung ist die Ak­ti­vi­tät ausschließlich peripher, ohne Auswirkungen auf das Zentralnervensystem.
Eine ran­do­mi­sier­te Crossover-Studie zeigte, dass Ra­ce­ca­do­tril 100 mg Kapsel bei therapeutischer Dosierung (1 Kapsel) oder bei supratherapeutischen Do­sis (4 Kapseln) keine QT/QTc-Verlängerung bei 56 gesunden Probanden induzierte (im Gegensatz zu Mo­xi­flo­xa­cin, welches als positive Kontrolle verwendet wurde).

Resorption:
Nach oraler Gabe wird Ra­ce­ca­do­tril schnell resorbiert.
Die Steady-State-Exposition ist vergleichbar mit der Exposition nach Einzeldosis.

Verteilung
Nach ei­ner oralen Do­sis von 14C-markierten Ra­ce­ca­do­tril bei gesunden Freiwilligen, wurde im Plasma eine mehr als 200fach hö­he­re Kon­zen­tra­tion von Ra­ce­ca­do­tril als in Blutzellen und eine 3‑fach hö­he­re als im gesamten Blut ge­mes­sen. Somit wird das Arzneimittel nicht in ei­nem signifikanten Ausmaß an Blutzellen ge­bun­den.
Die Radiokarbon-Verteilung in anderen Körpergeweben war mäßig, wie durch das mittlere apparente Verteilungsvolumen im Plasma von 66,4 kg angezeigt.
Neunzig Prozent des aktiven Metaboliten von Ra­ce­ca­do­tril (Thiorphan = (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptome­thyl)-3-phenylpropyl) glycin) wird an Plas­ma­pro­tei­ne, haupt­säch­lich an Al­bu­min, ge­bun­den.
Die Dauer und Wirk­samkeit von Ra­ce­ca­do­tril sind dosis­ab­hängig. Die Zeit bis zum Peak der Plasma-Enkephalinase Hemmung beträgt et­wa 2 Stunden und ent­spricht ei­ner Hemmung von 90 % bei ei­ner Do­sis von 1,5 mg/kg. Die Dauer der Plasma-Enkephalinase Hemmung beträgt et­wa 8 Stunden.

Stoffwechsel
Die Halbwertszeit von Ra­ce­ca­do­tril, ge­mes­sen als Plasma Enkephalinase Hemmung, beträgt et­wa 3 Stunden. Ra­ce­ca­do­tril wird schnell zu dem aktiven Metaboliten Thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(Mercaptome­thyl)-3-phenylpropyl)glycin hy­dro­ly­siert, der wiederum zu inaktiven Metaboliten transformiert wird, die als Sulfoxyde von Sme­thylthiorphan, S-Methyl-Thiorphan, 2-Me­thanesulfinyl­methyl Propionsäure und 2-Methylsulfanyl­methyl Propionsäure identifiziert wurden. Die Men­ge dieser gebildeten Metaboliten übersteigt je­weils 10 % der systemischen Exposition des Ausgangswirkstoffs.
Weitere unbedeutende Metaboliten wurden ebenfalls nachgewiesen und im Urin und Stuhl quantifiziert.
In-vitro-Daten zeigen, dass Ra­ce­ca­do­tril / Thiorphan und die vier inaktiven Hauptmetaboliten die wichtigsten CYP-En­zy­me Isoenzyme 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 und 2C19 nicht in ei­nem klinisch relevanten Ausmaß hemmen. In-vitro-Daten zeigen, dass Ra­ce­ca­do­tril / Thiorphan und die vier inaktiven Hauptmetaboliten die CYP-Enzym-Isoformen (3A Familie, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A Familie, 2E1) und UGT Konjugations-En­zy­me nicht in ei­nem klinisch relevanten Ausmaß induzieren.
In der pä­di­atrischen Population sind die pharmakokinetischen Ergebnisse denen der erwachsenen Population ähnlich und erreichen nach Ver­ab­rei­chung Cmax nach 2 Stunden 30 Minuten. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Mehrfachdosis je­weils alle 8 Stunden über 7 Tage wurde keine Kumulation be­ob­ach­tet.

Ausscheidung
Ra­ce­ca­do­tril wird in Form von aktiven und inaktiven Metaboliten eliminiert. Die Ausscheidung erfolgt haupt­säch­lich über die Nieren (81,4 %), und in ei­nem viel geringerem Maße über den Stuhl (ca. 8 %). Die pulmonale Ausscheidung ist nicht signifikant (weni­ger als 1 % der Do­sis).

Chronische 4-Wochen- Toxizitätstudien an Affen und Hunden, die für die Dauer der Be­handlung beim Men­schen relevant sind, zeigten keine Auswirkungen bei Dosen bis zu 1250 mg/kg/Tag und 200 mg/kg, je­weils ent­sprechend den Sicherheitsabständen von 625 und 62 (vs Mensch). Ra­ce­ca­do­tril zeigte in Mäusen bei Ver­ab­rei­chung bis zu 1 Monat keine immuntoxische Wirkung. Längere Exposition (1 Jahr) bei Affen zeigten bei ei­ner Do­sis von 500 mg/kg/Tag ge­ne­ra­li­sierte Infektionen und re­du­zierte Antikörper-Reaktionen auf eine Impfung und keine Infektion/Immundepression bei 120 mg/kg/Tag. Ähnlich waren einige Infektions-/Immunsystems-Parameter bei den Hunden, die 200 mg/kg/Tag für 26 Wochen erhalten haben, betroffen. Die klinische Relevanz ist unbekannt siehe Abschnitt 4.8.
In Standard in-vitro- und in-vivo-Tests wurden keine mutagenen oder clastogenen Wirkungen von Ra­ce­ca­do­tril gefunden.
Studien zur Karzinogenität wurden mit Ra­ce­ca­do­tril nicht durchgeführt, da das Medikament für eine kurzfristige Be­handlung vorgesehen ist.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (Fertilität und frühe em­bryonale Entwicklung, pränatale und postnatale Entwicklung, einschließlich maternale Funktion, em­bryo-fe­tale Entwicklungsstudien) haben keine besonderen Auswirkungen von Ra­ce­ca­do­tril aufgezeigt.
Eine Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten zeigte kei­nerlei signifikante Auswirkungen von Ra­ce­ca­do­tril bis zu ei­ner Do­sis von 160 mg/kg/Tag. Diese Do­sis ist 35-mal höher als die der üblichen pä­di­atrischen Therapie (d. h. 4,5 mg/kg/Tag).
Trotz der bei Kindern im Alter von unter ei­nem Jahr nicht voll entwickelten Nierenfunktion ist in diesen Fällen kein erhöhtes Ausmaß der Exposition zu erwarten.
Andere präklinischen Effekte (z. B. schwere, wahrscheinlich aplas­ti­sche An­ämie, erhöhte Diurese, Ketonurie, Durchfall) wurden nur nach Expositionen über der als aus­reichend betrachteten maximalen Exposition be­ob­ach­tet. Deren klinische Relevanz ist unbekannt.
Andere Studien zur pharmakologischen Sicherheit wiesen keine schädlichen Auswirkungen von Ra­ce­ca­do­tril auf das zen­tra­le Nervensystem, das Herz-Kreislaufsystem und die Atemfunktion auf.
Bei Tieren verstärkte Ra­ce­ca­do­tril die Wirkung von Butylhyoscin auf die Darmpassage und die antikonvulsive Wirkung von Phe­ny­toin.

Sac­cha­ro­se, hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid, Poly­acry­lat-Dis­per­sion 30 %, Apri­ko­sen-Aro­ma.

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Beutel aus Pa­pier-Alu­mi­ni­um-Poly­ethy­len-Verbundmaterial.
Pa­ckun­gen mit 10, 16, 20, 30, 50 und 100 Beuteln. (100 Beutel nur zur Verwendung in Kliniken).
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.