Lodotra® 1 mg/2 mg/5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Lodotra wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur Be­handlung der mäßigen bis schweren, aktiven rheumatoiden Ar­thri­tis, insbesondere wenn diese von morgendlicher Ge­lenk­stei­figkeit begleitet ist.

Dosierung

Die ange­mes­sene Dosierung richtet sich nach der Schwere der Er­krankung und dem individuellen Ansprechen des Patienten. Zur Einleitung der Therapie wird in der Regel eine Dosis von 10 mg Pred­ni­son empfohlen. In bestimmten Fällen kann eine hö­he­re Anfangsdosis erforderlich sein (z. B. 15 oder 20 mg Pred­ni­son). In Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik und dem Ansprechen des Patienten kann die Anfangsdosis schrittweise auf eine nied­ri­gere Erhaltungsdosis re­du­ziert werden.

Bei der Umstellung vom Standard-Be­handlungsschema (morgendliche Glucocorticoidgabe) auf die abendliche Einnahme von Lodotra ge­gen 22 Uhr sollte die gleiche Dosis (bezogen auf mg Pred­ni­son-Äquivalent) beibehalten werden. Nach der Umstellung kann die Dosis ent­sprechend der klinischen Situation angepasst werden.

Für Dosierungen, die mit dieser Stär­ke nicht erreichbar/praktikabel sind, stehen andere Stär­ken dieses Arzneimit­tels zur Verfügung.

Für die Langzeitbehandlung der rheumatoiden Ar­thri­tis kann je nach Schwere des Krankheitsverlaufs eine Dosis von bis zu 10 mg Pred­ni­son täglich verwendet werden.

In Abhängigkeit vom Be­handlungserfolg kann die Dosis alle 2–4 Wochen in Schritten von 1 mg verringert werden, bis eine ange­mes­sene Erhaltungsdosis erreicht ist.

Wenn Lodotra abgesetzt werden soll, ist die Dosis alle 2–4 Wochen um 1 mg zu reduzieren, dabei sind bei Bedarf Parameter des adrenergen Regelkreises zu überwachen.

Kinder und Jugendliche

Da bei Kindern und Jugendlichen zur Verträglichkeit und Wirk­samkeit keine aus­rei­chen­den Daten vorliegen, wird die Anwendung hier nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Lodotra ist am Abend (ge­gen 22 Uhr) mit oder nach dem Abendessen im Ganzen und unzerkaut mit aus­reichend Flüs­sig­keit einzunehmen. Wenn das Abendessen mehr als 2‑3 Stunden zurückliegt, wird empfohlen, Lodotra mit ei­ner leichten Zwischenmahlzeit (z. B. ei­ner Scheibe Brot mit Wurst oder Käse) einzunehmen. Lodotra darf nicht nüchtern eingenommen werden, da sonst die Bioverfügbarkeit von Pred­ni­son verringert sein kann.

Lodotra ist darauf ausgelegt, den Wirkstoff mit ei­ner Verzögerung von et­wa 4-6 Stunden nach der Einnahme freizusetzen. Die Freisetzung des Wirk­stoffs und die pharmakologischen Wirkungen setzen während der Nacht ein.

Lodotra Ta­blet­ten mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung be­stehen aus ei­nem prednisonhaltigen Kern und ei­nem in­er­ten Über­zug. Für die verzögerte Freisetzung von Pred­ni­son muss der Ta­blet­tenüberzug unbeschädigt sein. Deshalb dürfen die Ta­blet­ten mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung nicht zerbrochen, geteilt oder zerkaut werden.

Bei Patienten mit Hypothyreose oder Le­berzirrhose kann bereits eine vergleichsweise nied­rige Dosis aus­reichend sein bzw. eine Dosissenkung erforderlich werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Eine Pharmakotherapie mit Pred­ni­son sollte nur unter strengster Indikationsstellung durchgeführt werden und es sollte eine geeignete Begleittherapie mit Antiinfektiva bei Vorliegen fol­gen­der Umstände erfolgen:

• aku­te Vi­rus­in­fektion (Herpes Zos­ter, Herpes sim­plex, Varizellen, Keratitis herpetica)

• HBsAg-positive chronisch-aktive He­pa­ti­tis

• ca. 8 Wochen vor und 2 Wochen nach Immunisierung mit Le­bend­impf­stof­fen

• systemische Mykosen und Parasitosen (z. B. Nematoden)

• Po­lio­mye­li­tis

• Lymphadenitis nach BCG-Impfung

• aku­te und chronische bakterielle Infektionen

• Tu­berkulose in der Vorgeschichte (Achtung: Reaktivierung!) – Aufgrund ihrer immunsuppressiven Eigenschaften kön­nen Glucocorticoide Infektionen induzieren oder verstärken. Betroffene Patienten sind sorgfältig zu überwachen, z. B. mit­tels Tu­berkulintest. Patienten mit besonderem Risiko sind mit Tu­berkulostatika zu behandeln.

Darüber hinaus sollte Pred­ni­son nur unter strenger Indikationsstellung gegeben und falls erforderlich durch eine ent­sprechende Begleittherapie ergänzt werden bei Vorliegen fol­gen­der Umstände:

• Magen-Darm-Ulzera

• schwere Osteoporose und Osteomalazie

• schwer einzustellende Hypertonie

• schwerer Diabetes mellitus

• psy­chi­atrische Er­krankungen (auch in der Vorgeschichte des Patienten)

• Eng- und Weit­win­kel­glau­kom

• Horn­haut­ul­ze­ra und -verletzungen.

Wegen der Gefahr ei­ner Darmperforation darf Pred­ni­son nur bei zwin­gender Indikation und unter aus­rei­chen­der Überwachung an­ge­wendet werden in folgenden Fällen:

• schwere Colitis ulcerosa mit drohender Perforation

• Divertikulitis

• Enteroanastomosen (unmit­telbar postoperativ).

Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Cor­ti­co­ste­roide gemeldet wurden.

Sklerodermiebedingte renale Krise
Vorsicht ist bei Patienten mit systemischer Sklerose aufgrund ei­ner erhöhten Inzidenz (möglicherweise tödlicher) sklerodermiebedingter renaler Krisen mit Hypertonie und ei­ner verringerten Harnausscheidung bei ei­ner täglichen Dosis von 15 mg oder mehr Pred­ni­so­lon geboten. Daher sollten der Blutdruck und die Nierenfunktion (S-Krea­tinin) routinemäßig überprüft werden. Wenn Verdacht auf eine renale Krise be­steht, sollte der Blutdruck sorgfältig überwacht werden.

Lodotra kann den gewünschten Pred­ni­son-Blutspiegel nicht erreichen, wenn es nüchtern eingenommen wird. Deshalb sollte Lodotra immer mit oder nach dem Abendessen eingenommen werden, um eine aus­reichende Wirk­samkeit zu gewährleisten. Darüber hinaus kön­nen nied­rige Plasmakon­zentrationen auftreten, auch wenn Lodotra ordnungsgemäß eingenommen wurde. Im Durchschnitt aller PK Studien traten nied­rige Plasmakon­zentrationen bei 6 % - 7 % der verabreichten Lodotra-Dosen auf. In ei­ner PK Studie wurde dies bei 11%  der Lodotra-Dosen be­ob­ach­tet. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn die Wirkung von Lodotra nicht aus­reichend ist. In diesem Fall sollte eine Umstellung auf eine herkömmliche Darreichungsform mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung in Erwägung gezogen werden.

Die Anwendung des Arzneimit­tels Lodotra kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Lodotra sollte nicht durch Pred­ni­son-Ta­blet­ten mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung unter Beibehaltung des glei­chen Einnahmeschemas ersetzt werden, da Lodotra eine verzögerte Wirk­stoff­frei­set­zung besitzt.

Bei Substitution, Beendigung oder Absetzen ei­ner Langzeittherapie sind folgende Risiken zu bedenken: Reaktivierung der rheumatoiden Ar­thri­tis, aku­te Nebenniereninsuffizienz (insbesondere unter besonderer Belastung, z. B. während Infektionen, nach Unfällen, bei verstärkter körperlicher Anstrengung), Cortison-Entzugssyndrom.

Aufgrund sei­ner pharmakologischen Eigenschaften sollte Lodotra nicht bei aku­ten Indikationen anstelle von Pred­ni­son-Ta­blet­ten mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung an­ge­wendet werden.

Während der Anwendung von Lodotra muss ein möglicherweise erhöhter Bedarf an In­su­lin oder oralen Antidiabetika in Betracht gezogen werden. Patienten mit Diabetes mellitus sollten daher während der Be­handlung engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten mit schwer einstellbarem Blut­hoch­druck ist während der Be­handlung mit Lodotra eine regelmäßige Blutdruckkontrolle erforderlich.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sind engmaschig zu überwachen, da die Gefahr ei­ner Verschlechterung be­steht.

Es ist Vorsicht angeraten, wenn Cor­ti­co­ste­roide, einschließlich Pred­ni­son, an Patienten verschrieben wird, die kürzlich einen Herzinfarkt hatten, da das Risiko ei­ner Myokardruptur be­steht.

Es ist Vorsicht angeraten, wenn Cor­ti­co­ste­roide, einschließlich Pred­ni­son, an Patienten verschrieben wird, die unter ei­ner Niereninsuffizienz leiden.

Schlaf­stö­run­gen treten bei Einnahme von Lodotra häufiger auf als bei herkömmlichen, am Morgen eingenommenen Darreichungsformen mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung. Falls Schlaflosigkeit auftritt und sich nicht bessert, kann ein Wechsel zu ei­ner herkömmlichen Darreichungsform mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung ratsam sein.

Die Be­handlung mit Lodotra kann die Anzeichen ei­ner be­ste­henden oder sich entwickelnden Infektion maskieren und so die Di­a­gno­se erschweren.

Auch in nied­rigen Dosierungen führt die Langzeitbehandlung mit Lodotra zu ei­nem Anstieg des Infektionsrisikos. Solche Infektionen kön­nen auch von Mikroor­ganismen verursacht werden, die unter normalen Umständen nur selten Infektionen hervorrufen (so genannte opportunistische Infektionen).

Bestimmte Vi­ruserkrankungen (Varizellen, Ma­sern) kön­nen bei Patienten, die mit Glucocorticoiden behandelt werden, schwerer verlaufen. Besonders gefährdet sind immunsupprimierte Personen ohne bisherige Varizellen- oder Ma­serninfektion. Wenn diese Personen während ei­ner Be­handlung mit Lodotra Kontakt zu Ma­sern- oder Windpockenkranken haben, sollte bei Bedarf eine vorbeugende Be­handlung eingeleitet werden.

Bei Patienten mit Verdacht auf oder bestätigter Strongyloidiasis (Zwergfadenwurminfektion) kön­nen Glucocorticoide zu Hyperinfektion und ei­ner umfassenden Vermehrung der Parasiten führen.

Impfungen mit in­ak­ti­vier­ten Vakzinen sind grundsätzlich möglich. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Immunreaktion und somit der Erfolg der Impfung unter hö­he­ren Glucocorticoiddosen beeinträchtigt sein kön­nen.

Bei Langzeittherapie mit Lodotra sind regelmäßige ärztliche Kontrolluntersuchungen (einschließlich augenärztlicher Untersuchungen alle drei Monate) indiziert; bei vergleichsweise hohen Dosen ist auf eine aus­reichende Ka­li­umzufuhr und auf Na­tri­umrestriktion zu achten und der Serum-Ka­li­um-Spiegel zu überwachen.

Kommt es während der Be­handlung mit Lodotra durch besondere Er­eignisse (Unfälle, Operationen etc.) zu besonderen körperlichen Belastungen, kann eine vorübergehende Steigerung der Dosis notwendig werden.

Je nach Dauer der Therapie und an­ge­wendeter Dosis ist eine negative Auswirkung auf den Kalziumstoffwechsel zu erwarten. Daher wird eine Osteoporoseprophylaxe empfohlen, insbesondere wenn noch wei­te­re Risikofak­toren vorliegen (einschließlich familiäre Ve­ranlagung, hö­he­res Alter, postmenopausaler Status, unzureichende Pro­te­in- und Kalziumzufuhr, übermä­ßi­ger Nikotin- und Al­ko­holkonsum sowie Bewegungsmangel). Die Prophylaxe umfasst eine aus­reichende Kalzium- und Vi­ta­min-D-Zufuhr sowie körperliche Betätigung. Bei bereits be­ste­hen­der Osteoporose sollte eine zusätzliche Therapie in Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se-Mo­no­hy­drat. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se­in­to­le­ranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Unter der Be­handlung mit Pred­ni­so­lon in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum (30 mg/Tag über mindestens 4 Wochen) sind reversible Störungen der Spermatogenese be­ob­ach­tet worden, die nach Absetzen des Arzneimit­tels noch mehrere Monate anhielten.

Bei Patienten mit Hyperthyreose und Pred­ni­son-induzierter Hypokaliämie kann thyreotoxische periodische Paralyse (TPP) auftreten. Bei mit Pred­ni­son behandelten Patienten, die Anzeichen oder Symptome ei­ner Muskelschwäche aufweisen, insbesondere bei Patienten mit Hyperthyreose, ist TPP in Betracht zu ziehen.
Besteht der Verdacht auf TPP, müssen die Ka­li­umspiegel im Blut umgehend überwacht und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden, um sicherzustellen, dass sich die Ka­li­umspiegel im Blut wieder nor­ma­li­sieren.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Herzglykoside:
Die Glykosidwirkung kann durch Ka­li­ummangel verstärkt werden.

Saluretika/Laxanzien:
Die Ka­li­umausscheidung wird verstärkt.

Antidiabetika:
Die blutzuckersenkende Wirkung ist vermindert.

Cumarinderivate:
Die Antikoagulanzienwirkung wird abgeschwächt oder verstärkt.

Nicht-steroidale Entzündungshemmer/Antirheumatika, Salicylate und Indomethacin:
Die Gefahr von Magen-Darm-Blutungen wird erhöht.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien:
Die Muskelrelaxation kann länger anhalten.

Atro­pin und andere Anticho­linergika:
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lodotra sind zusätzliche Au­gen­in­nen­druck­stei­ge­run­gen möglich.

Pra­zi­quan­tel:
Glucocorticoide kön­nen die Pra­zi­quan­tel-Kon­zen­tra­tion im Blut vermindern.

Chloroquin, Hy­dro­xy­chlo­ro­quin, Me­flo­quin:
Es be­steht ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Myopathien, Kardiomyopathien.

So­ma­tro­pin:
Die Wirk­samkeit von So­ma­tro­pin kann vermindert werden.

Östrogene (z. B. orale Kon­tra­zep­ti­va):
Die Glucocorticoidwirkung kann verstärkt werden.

La­kritze:
Eine Hemmung der Metabolisierung von Glucocorticoiden ist möglich.

Rifampicin, Phe­ny­toin, Barbiturate, Bu­pro­pion, Pri­mi­don:
Die Wirk­samkeit von Glucocorticoiden ist herabgesetzt.

Ci­clo­spo­rin:
Die Blutspiegel von Ci­clo­spo­rin werden erhöht. Es be­steht eine erhöhte Gefahr ze­re­braler Krampfanfälle.

Am­pho­te­ri­cin B:
Das Risiko ei­ner Hypokaliämie kann erhöht sein.

Cy­clo­phos­pha­mid:
Die Wirkung von Cy­clo­phos­pha­mid kann verstärkt werden.

ACE-Hem­mer:
Erhöhtes Risiko des Auftretens von Blutbildveränderungen.

CYP3A-In­hi­bi­toren:
Bei ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit CYP3A-In­hi­bi­toren einschließlich co­bi­cis­tat­hal­ti­ger Produkte ist mit ei­nem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Cor­ti­co­ste­roide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Cor­ti­co­ste­roidnebenwirkungen überwacht werden.

Alu­mi­ni­um- und magnesiumhaltige Ant­azida:
Die Resorption von Glucocorticoiden kann herabgesetzt sein. Auf Grund der verzögerten Wirk­stoff­frei­set­zung von Lodotra ist jedoch eine Wechselwirkung mit aluminium- und magnesiumhaltigen Ant­azida unwahrscheinlich.

Beeinflussung von dia­gnos­tisch­en Verfahren:
Hautreaktionen im Rahmen von Allergietests kön­nen unterdrückt werden. Der TSH-Anstieg nach Ver­ab­rei­chung von Pro­ti­re­lin kann abgeschwächt werden.

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft darf Lodotra nur an­ge­wendet werden, wenn die zu erwartenden Vorteile die möglichen Risiken überwiegen. Dabei ist die nied­rigste zur Aufrechterhaltung ei­ner adäquaten Krankheitskontrolle erforderliche Lodotra-Dosis anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass die Ver­ab­rei­chung von Glucocorticoiden während der Schwangerschaft in pharmakologischen Dosen das fe­tale Risiko für eine intrauterine Wachs­tums­re­tar­die­rung, Herz-Kreislauf- oder Stoffwechselerkrankungen im Erwachsenenalter erhöhen kann und möglicherweise eine Auswirkung auf die Glucocorticoid-Rezeptordichte und den Neurotransmitterumsatz oder die Entwicklung des Nervensystems und Verhaltens haben kann.

In tierexperimentellen Studien hat Pred­ni­son zur Bildung von Gaumenspalten geführt (siehe Abschnitt 5.3). Die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos für Gaumenspaltenbildung beim menschlichen Fetus infolge der Ver­ab­rei­chung von Glucocorticoiden während des ersten Trimenons wird derzeit noch diskutiert.

Bei Ver­ab­rei­chung von Glucocorticoiden zum Ende der Schwangerschaft be­steht die Gefahr ei­ner Atrophie der Nebennierenrinde beim Fetus, die eine Substitutionsbehandlung des Neugeborenen erforderlich machen kann, die dann langsam re­du­ziert werden muss.

Stillzeit

Glucocorticoide gehen in geringen Men­gen in die Muttermilch über (bis zu 0,23 % ei­ner Einzeldosis). Bei Dosen bis zu 10 mg täglich liegt die über die Muttermilch aufgenommene Wirkstoffmenge unterhalb der Nachweisgrenze. Eine Schädigung von Säuglingen ist bisher nicht bekannt geworden. Dennoch dürfen Glucocorticoide nur verordnet werden, wenn die Vorteile für Mutter und Kind die Risiken überwiegen.

Da der Milch-/Plasma-Kon­zen­tra­tionsquotient bei Dosen über 10 mg/Tag ansteigt (bei 80 mg Pred­ni­son täglich liegt z. B. in der Muttermilch eine Kon­zen­tra­tion in Höhe von 25 % des Serumspiegels vor), wird empfohlen, in diesen Fällen mit dem Stillen aufzuhören.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Häufigkeit und Schwere der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind von Dosierung und Be­hand­lungs­dauer abhängig. In dem für Lodotra empfohlenen Dosisbereich (nied­rig dosierte Glucocorticoidtherapie mit Tagesdosen zwischen 1 mg und 10 mg) treten die genannten Nebenwirkungen seltener und mit geringerem Schweregrad auf als bei Dosen über 10 mg.

Folgende Nebenwirkungen kön­nen in Abhängigkeit von Be­hand­lungs­dauer und Dosis auftreten:
Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Häufig: Mittelgradige Leukozytose, Lymphopenie, Eosinopenie, Poly­zyt­hä­mie

Herzerkrankungen:
Nicht bekannt: Tachykardie, Bradykardie*
*Nach Anwendung hoher Dosen

Er­krankungen des Immunsystems
Häufig: Schwächung der Immunabwehr, Mas­kie­rung von Infektionen, Exazerbation latenter Infektionen
Selten: Allergische Reaktionen

Infektionen und parasitäre Er­krankungen:
Häufig: Erhöhung der Anfälligkeit ge­genüber und der Schwere von Infektionen

Endokrine Er­krankungen:
Häufig: Adrenale Suppression und Induktion ei­nes Cushing-Syn­droms (typische Symptome: Vollmondgesicht, Stammfettsucht und Plethora)
Selten: Störung der Ausschüttung von Sexualhormonen (Amenorrhoe, Impotenz), Störung der Schilddrüsenfunktion

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen:
Häufig: Na­tri­umretention mit Ödembildung, erhöhte Ka­li­umausscheidung (Achtung: Arrhythmien!), gesteigerter Appetit und Gewichtszunahme, verringerte Glu­ko­setoleranz, Diabetes mellitus, Hyper­cho­les­te­rin­ämie und Hypertriglyzeridämie
Nicht bekannt: Reversible epidurale, epikardiale oder mediastinale Lipomatose, hypokalämische Alkalose

Psychiatrische Er­krankungen:
Häufig: Schlaflosigkeit
Selten: De­pression, Reizbarkeit, Euphorie, erhöhter Antrieb, Psychose

Er­krankungen des Nervensystems:
Häufig: Kopf­schmerzen
Selten: Pseudotumor ce­re­bri, Manifestation ei­ner latenten Epilepsie und erhöhte Anfallsneigung bei manifester Epilepsie

Augenerkrankungen:
Häufig: Katarakt, insbesondere mit subkapsulärer Trübung hinten; Glaukom
Selten: Verschlechterung der Symptomatik verbunden mit Horn­haut­ul­ze­ra; Begünstigung von Vi­rus-, Pilz- und bakteriellen Entzündungen des Auges
Nicht bekannt: zen­tra­le seröse Chorioretinopathie, verschwommenes Sehen (siehe auch Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen:
Gelegentlich: Hypertonie, erhöhtes Arteriosklerose- und Thromboserisiko, Vaskulitis (auch als Syn­drom nach Beendigung ei­ner Langzeittherapie)

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts:
Gelegentlich (keine gleichzeitige Gabe nicht­ste­ro­idaler Entzündungshemmer): Gastroin­tes­ti­nale Ulzera, gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen
Selten: Pan­krea­ti­tis
Nicht bekannt: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Striae rub­rae, Atrophie, Teleangiektasien, erhöhte Kapillarfragilität, Petechien, Ekchymosen
Gelegentlich: Hypertrichose, Ste­ro­id­ak­ne, verzögerte Wundheilung, Rosacea-ähnliche (periorale) Dermatitis, Ver­än­de­run­gen der Hautpigmentierung
Selten: Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, z. B. Arz­nei­mit­tel­ex­an­them
Nicht bekannt: Hir­su­tis­mus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Muskelatrophie und -schwäche, Osteoporose (dosis­ab­hängig, kann auch bei Kurzzeittherapie auftreten)
Selten: Aseptische Osteonekrose (Humerus- und Femurkopf)
Nicht bekannt: Steroidmyopathie, Sehnenrisse, Frakturen der Wirbel und Röhrenknochen

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: Sklerodermiebedingte renale Krise*
* siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sklerodermiebedingte renale Krise
Das Auftreten sklerodermiebedingter renaler Krisen variiert in den ver­schie­de­nen Subpopulationen. Das höchste Risiko wurde bei Patienten mit diffuser systemischer Sklerose berichtet. Das nied­rigste Risiko wurde bei Patienten mit begrenzter systemischer Sklerose (2 %) und juveniler systemischer Sklerose (1 %) berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
anzuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/form/functions/formpv-node.html

Fälle von aku­ter Intoxikation mit Lodotra sind nicht bekannt. Bei Überdosierung ist mit verstärkten Nebenwirkungen insbesondere auf Endokrinium, Stoffwechsel und Elek­tro­lyt­haus­halt zu rechnen (siehe Abschnitt 4.8).

Ein Antidot für Pred­ni­son ist nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Glucocorticoid, ATC-Code: H02AB07

Pred­ni­son ist ein nichtflu­oriertes Glucocorticoid zur systemischen Therapie.
Pred­ni­son beeinflusst dosis­abhängig den Stoffwechsel fast aller Ge­we­be. Im physiologischen Bereich ist diese Wirkung lebensnotwendig zur Aufrechterhaltung der Homöostase des Organismus in Ruhe und unter Belastung sowie zur Regulation der Aktivität des Immunsystems.

Im typischerweise verordneten Dosisbereich von Lodotra wirkt Pred­ni­son rasch anti­in­flam­ma­to­risch (antiexsudativ und antiproliferativ) und mit Verzögerung immunsuppressiv. Es hemmt die Chemotaxis und die Aktivität von Zel­len des Immunsystems sowie die Freisetzung und Wirkung von Mediatoren der Entzündungs- und Immunreaktionen, z. B. von lysosomalen En­zy­men, Pros­ta­glan­dinen und Leukotrienen.

Die längerfristige Be­handlung mit hohen Dosen wirkt dämpfend auf das Immunsystem und die Nebennierenrinde. Der bei Hy­dro­cor­ti­son deutlich vorhandene und bei Pred­ni­son noch nachweisbare mineralotrope Effekt kann eine Überwachung der Se­rum­elek­tro­lyte erforderlich machen.

Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis erreichen die Serumspiegel proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin IL-1 und IL-6 und des Tumornekrosefak­tors alpha (TNFα) ihre Spitzenwerte in den frühen Morgenstunden (z. B. IL-6 zwischen 7 und 8 Uhr). Nach Einnahme von Lodotra und anschließender Freisetzung von Pred­ni­son im Laufe der Nacht (Beginn der Resorption zwischen 2 und 4 Uhr, C_max zwischen 4 und 6 Uhr) sinken die Zytokinkon­zentrationen.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Lodotra wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden kontrollierten Studien an Patienten mit aktiver rheumatoider Ar­thri­tis untersucht.

In der ersten, ei­ner 12-wöchigen multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase-III-Studie mit insgesamt 288 Patienten, die mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon vorbehandelt waren, zeigte die Grup­pe, die auf eine vergleichbare Dosis Lodotra umgestellt wurde, eine mittlere Reduktion der Dauer der Morgensteifigkeit um 23 %, während sie in der Vergleichsgruppe unverändert blieb. Einzelheiten sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt.

Relative Änderung der Dauer der Morgensteifigkeit nach 12-wöchiger Therapie

In ei­ner anschließenden, unverblindeten Verlängerungsphase (9 Monate Be­handlung) betrug die mittlere relative Veränderung der Dauer der Morgensteifigkeit im Vergleich zu Studienbeginn et­wa -50 %.

Veränderung der Dauer der Morgensteifigkeit nach 12 Monaten Lodotra-Therapie

In derselben Studie wurde nach 12 Wochen Therapie in der mit Lodotra behandelten Grup­pe eine Abnahme (Median) des proinflammatorischen Zytokins IL-6 um 29 % be­ob­ach­tet, während in der mit herkömmlichem Pred­ni­son behandelten Vergleichsgruppe keine Veränderung zu beobachten war. Auch nach 12 Monaten Therapie mit Lodotra blieb der IL‑6‑Spiegel unverändert.

Veränderung des IL-6-Spiegels nach 12 Monaten

Werte <200 IU/l wurden für die statistische Auswertung als 200 IU/l gewertet.

Die Wirk­samkeit von Lodotra zusätzlich zu ei­nem DMARD wurde in ei­ner zweiten, ran­do­mi­sier­ten, Plazebo-kontrollierten Studie an Patienten untersucht, die auf eine alleinige DMARD-Therapie nicht aus­reichend ansprachen. Nach 12 Wochen zeigte die Lodotra-Patientengruppe eine signifikant höhere ACR20- und ACR50-Ansprechrate (46,8% bzw. 22,1%) im Vergleich zur Plazebo-Grup­pe (29,4% bzw. 10,1%). Die mittlere Abnahme des DAS 28 (disease activity score) vom Ausgangswert (Scores von 5,2 in der Lodotra-Grup­pe und 5,1 in der Plazebo-Grup­pe) zum Ergebnis nach 12 Wochen war in der Lodotra-Grup­pe ebenfalls größer (−1,2 Punkte) als in der Plazebo-Grup­pe (−0,7 Punkte).

Außerdem betrug nach 12-wöchiger Be­handlung die mittlere Dauer der Morgensteifigkeit in der Lodotra-Grup­pe 86,0 Minuten (Abnahme um -66 Minuten) bzw. 114,1 Minuten (Abnahme um -42,6 Minuten) in der Plazebo-Grup­pe. Lodotra konnte sicher in Kombination mit DMARDs an­ge­wendet werden.

Resorption
Lodotra ist eine Pred­ni­son-haltige Ta­blet­te mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung. Der Wirkstoff Pred­ni­son wird zwischen 4 und 6 Stunden nach Einnahme der Lodotra-Ta­blet­te freigesetzt. Danach wird das freigesetzte Pred­ni­son rasch und nahezu vollständig resorbiert.

Verteilung
Maximale Plasmaspiegel werden ca. 6 bis 9 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Biotransformation
Über 80 % des Pred­ni­sons werden bei der ersten Le­berpassage in Pred­ni­so­lon umgewandelt. Das Verhältnis von Pred­ni­son zu Pred­ni­so­lon beträgt et­wa 1:6 bis 1:10. Die pharmakologische Wirk­samkeit von unverändertem Pred­ni­son ist vernachlässigbar. Pred­ni­so­lon ist der aktive Metabolit. Die Moleküle binden reversibel an Plas­ma­pro­tei­ne, mit hoher Affinität für Transcortin (Cor­ti­co­ste­roid-bindendes Globulin, CBG) und geringer Affinität zu Plasmaal­bumin.

Im Niedrigdosisbereich (bis 5 mg) liegen rund 6 % des Pred­ni­so­lons unge­bun­den vor. Die metabolische Elimination verläuft in diesem Bereich dosislinear. Im Dosisbereich oberhalb von 10 mg ist die Bindungskapazität von Transcortin zunehmend ausgeschöpft, und der An­teil von freiem Pred­ni­so­lon nimmt zu. Dies kann die metabolische Elimination beschleunigen.

Ausscheidung
Die Elimination von Pred­ni­so­lon erfolgt vornehmlich durch Metabolisierung in der Le­ber, und zwar zu ca. 70 % durch Glucuronidierung und zu ca. 30 % durch Sulfatierung. Zum Teil erfolgt eine Umwandlung in 11β,17β-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on und in 1,4‑Pregnadien-20-ol. Die Metabolite sind hormonell inaktiv und werden vorwiegend renal eliminiert. Ein vernachlässigbarer An­teil von Pred­ni­son und Pred­ni­so­lon erscheint unverändert im Urin. Die Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von Prednis(ol)on beträgt ca. 3 Stunden. Bei Patienten mit schweren Le­berfunktionsstörungen kann die Halbwertszeit verlängert sein; eine Dosisreduktion sollte in Erwägung gezogen werden. Die biologische Wirkdauer von Prednis(ol)on ist wesentlich länger als die Verweilzeit im Plasma.

Bioverfügbarkeit
In ei­ner Bioverfügbarkeitsstudie mit 27 gesunden Probanden aus dem Jahr 2003 wurden im Vergleich zu Pred­ni­son-Ta­blet­ten mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung folgende Ergebnisse ermit­telt:

Geometrische Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Bereich.

Abbildung: Mittlere Pred­ni­son-Plasmaspiegel nach ei­ner Einzeldosis von 5 mg Pred­ni­son, verabreicht als Lodotra 5 mg oder als Ta­blet­ten mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung:
(A) 5-mg-Ta­blet­ten mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung (Einnahme nüchtern um 2 Uhr morgens),
(B) Lodotra 5 mg (2,5 Stunden nach ei­nem leichten Abendessen) und
(C) Lodotra 5 mg (unmit­telbar nach ei­nem vollständigen Abendessen).

Die Plasmaspiegelprofile von Lodotra sind vergleichbar mit dem ei­ner Ta­blet­te mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung. Der wesentliche Unterschied be­steht darin, dass der Beginn der Wirk­stoff­frei­set­zung bei Lodotra nach Einnahme um 4 bis 6 Stunden verzögert ist. Bei 6 % ‑ 7 % der Dosen wurden geringere Plasmakon­zentrationen be­ob­ach­tet.
Dosisproportionalität konnte nach oraler Gabe von Lodotra 1 mg, 2 mg und 5 mg anhand der AUC und Cmax gezeigt werden.

Subchronische/chronische Toxizität
Licht- und elektronenmikroskopische Ver­än­de­run­gen an Langerhans-Inselzellen von Ratten wurde nach täglicher intraperitonealer Gabe von 33 mg/kg KG über 7–14 Tage an Ratten be­ob­ach­tet. Bei Ka­nin­chen konnten experimentelle Le­berschäden durch tägliche Gabe von 2‑3 mg/kg KG über 2–4 Wochen erzeugt werden. Histotoxische Wirkungen (Muskelnekro­sen) wurden nach mehrwöchiger Ver­ab­rei­chung von 0,5–5 mg/kg KG bei Meerschweinchen und 4 mg/kg KG bei Hunden be­ob­ach­tet.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial
Die in tierexperimentellen Studien mit Pred­ni­son be­ob­ach­tete Toxizität stand im Zusammenhang mit überhöhter pharmakologischer Ak­ti­vi­tät. In kon­ven­tio­nel­len Studien zur Genotoxizität waren keine genotoxischen Effekte von Pred­ni­son zu erkennen.

Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Studien zur Reproduktion wurde gezeigt, dass Glucocorticoide wie z. B. Pred­ni­son Missbildungen induzieren (Gaumenspalten, Skelettfehlbildungen). Nach paren­te­ra­ler Gabe wurden geringfügige Anomalien des Schädels, Kie­fers und der Zunge bei Ratten festgestellt. Eine intrauterine Retardierung des Wachstums wurde be­ob­ach­tet (siehe auch Abschnitt 4.6).

Bei Ver­ab­rei­chung therapeutischer Dosen werden vergleichbare Effekte bei Patienten als unwahrscheinlich erachtet.

Ta­blet­tenkern:
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]
Po­vi­don K 29/32
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Ta­blet­tenmantel:
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat
Gly­ce­rol­di­be­he­nat (Ph. Eur.)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]
Po­vi­don K 29/32
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

Nicht zutreffend

2 Jahre
Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Flaschen: 14 Wochen.

Nicht über 25 °C lagern.

Behältnis mit 30 und 100 Ta­blet­ten mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung
Weiße Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE).
HDPE-Schraubverschluss (mit ei­ner Trockenmit­telkapsel) mit drei erhöhten Punkten am Flaschenrand, um das Öffnen des Behälters zu erleichtern.

Behältnis mit 500 Ta­blet­ten mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung
Weiße Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (mit ei­nem geringen LDPE-An­teil).
Polypropylen-Schraubverschluss (ohne drei erhöhte Punkte).

Packungsgrößen: Flaschen mit 30 und 100 Ta­blet­ten mit veränderter
Wirk­stoff­frei­set­zung
Klinikpackungen: Flaschen mit 500 Ta­blet­ten mit veränderter
Wirk­stoff­frei­set­zung

Keine besonderen Anforderungen.