Phenhydan® Injektionslösung

Bestimmte Krampfanfall-Formen: Status epilepticus und Anfallsserien.
Vorbeugende Be­handlung von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen.
Be­handlung bestimmter Schmerzformen: Neurogene Schmerzzustände vom Typ des Tic douloureux und andere zen­tra­le oder periphere neurogene Schmerzzustände.

Hinweis:
Phenhydan In­jektionslösung ist nicht wirksam beim Absence-Status (ei­ner besonderen Form des Krampfanfalls) sowie zur Vorbeugung und Be­handlung von Fieberkrämpfen.

Der erwünschte Bereich des Phe­ny­toin-Plasmaspiegels liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 µg/ml; ein Plasmaspiegel über 25 µg/ml kann eine schädigende Wirkung besitzen. Eine konstante Plasmakon­zentration ist unter gleichbleibender Dosierung (steady state) erst nach 5 – 14 Tagen zu erwarten.

Dosierung:

Status epilepticus und Anfallsserien
Alle allgemeinen intensivme­di­zi­ni­schen Maßnahmen – vor allem die Verhinderung von Aspiration, die Freihaltung der Atemwege, eine sorgfältige Kreislaufkontrolle und eine sachgemäße Lagerung – sind bei Status-epilepticus-Patienten unerlässlich. Die fortlaufende Überwachung durch Kontrolle des EKGs, des Blutdrucks und des neurologischen Status muss gewährleistet sein; die Plasmakon­zentration muss überwacht werden. Die Möglichkeit der Reanimation sollte be­stehen.

Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr
Die Anfangsdosis beträgt 1 Ampulle Phenhydan In­jektionslösung (ent­sprechend 250 mg Phe­ny­toin).
Sie wird mit ei­ner maximalen In­jektionsgeschwindigkeit von 0,5 ml/min (ent­sprechend 25 mg Phe­ny­toin/Minute) verabreicht. Falls die Anfälle nach 20 bis 30 Minuten nicht sistieren, kann die Dosis wiederholt werden. Wenn ein Stillstand der Anfälle erreicht wurde, kann bis zu ei­ner Tagesdosis von 17 mg/kg KG bzw. 6 Ampullen Phenhydan In­jektionslösung (ent­sprechend 1500 mg Phe­ny­toin) alle 1,5 bis 6 Stunden 1 Ampulle Phenhydan In­jektionslösung (ent­sprechend 250 mg Phe­ny­toin) gegeben werden, um eine schnelle Aufsättigung zu erreichen.

Kinder bis zum 12. Lebensjahr
Kinder haben im Allgemeinen einen hö­he­ren Phe­ny­toin-Bedarf als Erwachsene.
Am 1. Tag beträgt die maximale Tagesdosis 30 mg/kg KG, am 2. Tag 20 mg/kg KG, am 3. Tag 10 mg/kg KG. Die maximale Infusionsgeschwindigkeit liegt bei 1,0 mg/kg KG und Minute.
Beispiel: Ein Kind mit 25 kg KG erhält am 1. Tag bei ei­ner maximalen Tagesdosis von 30 mg/kg KG 15 ml In­jektionslösung (= 750 mg Phe­ny­toin), am 2. Tag bei ei­ner maximalen Tagesdosis von 20 mg/kg KG 10 ml In­jektionslösung (= 500 mg Phe­ny­toin) und am 3. Tag bei ei­ner maximalen Tagesdosis von 10 mg/kg KG 5 ml In­jektionslösung (= 250 mg Phe­ny­toin).

Prophylaxe von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen
Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr erhalten täglich 1 bis 2 Ampullen Phenhydan In­jektionslösung (ent­sprechend 250 bis 500 mg Phe­ny­toin) i.v. Sie werden mit ei­ner maximalen In­jektionsgeschwindigkeit von 0,5 ml/min (ent­sprechend 25 mg Phe­ny­toin/Minute) verabreicht.
Kinder bis zum 12. Lebensjahr erhalten 5 bis 6 mg Phe­ny­toin/kg KG. Die In­jektionsgeschwindigkeit wird dem Gewicht bzw. dem Alter des Kindes ent­sprechend verringert.
Beispiel: Ein Kind mit 25 kg KG erhält bei ei­ner Tagesdosis von 5 mg/kg KG 2,5 ml In­jektionslösung (= 125 mg Phe­ny­toin) und bei 6 mg/kg KG 3 ml In­jektionslösung (= 150 mg Phe­ny­toin).

Neurogene Schmerzzustände
Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr erhalten täglich 1 bis 2 Ampullen Phenhydan In­jektionslösung (ent­sprechend 250 bis 500 mg Phe­ny­toin). Sie werden mit ei­ner maximalen In­jektionsgeschwindigkeit von 0,5 ml/min (ent­sprechend 25 mg Phe­ny­toin/Minute) verabreicht.

Art der Anwendung
Die In­jektionslösung darf nicht mit anderen Lö­sungen ver­dünnt oder durch Anspülen oder Durchspülen des Venenzugangs in Kontakt gebracht werden.
Nur klare Lö­sungen verwenden! Phenhydan In­jektionslösung wird intravenös infundiert. Paravenöse oder subkutane In­jektionen sind zu vermeiden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Insbesondere zur Ver­ab­rei­chung nied­ri­ger Dosierungen kann Phenhydan In­jektionslösung über Perfusorsysteme appliziert werden, die eine langsame Ap­pli­kation von geringen Volumina gewährleisten (z.B. Braun^® Perfusor Space). Hierbei muss die Kompatibilität mit den benutzten Verbrauchsmaterialien (Schlauchsysteme, Perfusorspritzen etc.) beachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die intravenöse Anwendung von Phenhydan In­jektionslösung muss mit besonderer Vorsicht unter Blutdruck- und EKG-Kontrolle erfolgen. Hämodynamische Nebenwirkungen lassen sich weitgehend durch langsame Ap­pli­kation vermeiden.
Sinusbradykardie als Nebenwirkung ei­ner Phe­ny­toin-In­jektion wird durch Atro­pin oder auch durch Orciprenalin schnell und günstig beeinflusst.
Bei ei­ner zu schnellen intravenösen In­jektion sind die häufigsten Nebenwirkungen Blutdruckabfall und/oder zen­tral­ner­vöse Symptome, besonders bei Patienten mit ei­nem Cor pulmonale oder ei­ner Zerebralsklerose.
Plötzliches Absetzen kann eine Anfallshäufung bzw. einen Status epilepticus hervorrufen. Deshalb sollte, wenn möglich, die Dosis langsam re­du­ziert werden, bei gleichzeitigem Einschleichen ei­ner anderen antiepileptischen Me­di­kation. Angesichts der relativ geringen therapeutischen Breite und der zahlreichen galenischen Zu­be­reitungen mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel von ei­nem Präparat auf das andere ohne engmaschige Kontrollen der Plasmakon­zentration nicht anzuraten (s. auch Abschnitt 4.4). Die In­jektionslösung darf nicht gemischt oder ver­dünnt werden.

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grund­erkrankung und dem Krankheitsverlauf. Sie ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt. Die Therapie kann durch die Gabe von Phenhydan Ta­blet­ten fortgeführt werden.

Phenhydan In­jektionslösung darf nicht an­ge­wendet werden bei

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  Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff Phe­ny­toin, andere Hydantoine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

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  vorbe­ste­henden schweren Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

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  AV-Block II. und III. Gra­des sowie Syn­drom des kranken Sinusknotens

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  innerhalb der ersten drei Monate nach Myo­kard­infarkt und bei eingeschränkter Herzleistung (links­ven­trikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %).

Phenhydan sollte nicht an­ge­wendet werden bei

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  manifester Herzinsuffizienz

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  pulmonaler Insuffizienz

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  schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch klei­ner als 90 mm Hg)

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  Bradykardie (weni­ger als 50 Schläge pro Minute)

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  sinuatrialem Block und AV-Block I. Gra­des sowie

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  Vor­hof­flim­mern und Vor­hof­flat­tern

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  Einnahme von Sti­ri­pen­tol (Arzneimit­tel zur Be­handlung des Dravet-Syn­droms) (siehe Abschnitt 4.5)

Phe­ny­toin kann Absencen oder myoklonische Anfälle auslösen oder verschlechtern.

Nach Übergang auf ein Phe­ny­toin-haltiges Arzneimit­tel, das eingenommen wird (z.B. Ta­blet­ten oder Saft), wird die Be­handlung im ersten Vierteljahr monatlich, später halbjährlich überwacht. Dabei sind Phe­ny­toin-Plasmaspiegel, Blutbild, bestimmte Le­berwerte (GOT, GPT, Gam­ma-GT), alkalische Phos­phatase und im Kindesalter zusätzlich die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren.

Eine mäßig schwere, gleichbleibende Verminderung der Anzahl der wei­ßen Blutkörperchen, die regelmäßig durch Blutbildkontrollen überwacht wird, und eine isolierte Erhöhung des Blutwertes Gam­ma-GT zwingen nicht zu ei­nem Be­handlungsabbruch.
Phe­ny­toin soll mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen an­ge­wendet werden. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.

Die In­jektionslösung ist nur zur intravenösen Ap­pli­kation bestimmt, weil nach intramuskulärer Gabe die Resorption verzögert und unsicher ist. Subkutane oder paravenöse In­jektionen sind zu vermeiden, weil die alkalische Phe­ny­toin-Lö­sung Ge­we­benekrosen verursachen kann.
Das Lö­sungs­mit­tel in der Phenhydan In­jektionslösung kann Dreiwegehähne aus Kunststoff (z.B. Polycar­bo­nat) sehr schnell angreifen. Deshalb wird ein separater Venenzugang benötigt. Untersuchungen mit Safsite Sicherheitskonnektoren für Infusionssysteme der Firma Braun Melsungen zeigen, dass auch diese durch Phenhydan In­jektionslösung angegriffen werden und daher nicht gemeinsam an­ge­wendet werden sollten. Phe­ny­toin-Lö­sungen sind alkalisch.
Untersuchungen mit folgenden Verbrauchsmaterialien (Perfusorspritzen sowie verschiedene Zuleitungsschlauchsysteme und Kanülen) haben gezeigt, dass es bei Kontakt mit der Phenhydan In­jektionslösung über 24 Stunden weder zu nennenswerten Ver­än­de­run­gen des Phe­ny­toin-Ge­halts noch zu Abbaupro­dukten kam:

Perfusorspritzen:

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  Original Perfusor^® Syringe 50 ml Luer Lock, B. Braun

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  Omnifix^® 3 ml / Luer Lock Solo, B. Braun

Schläuche:

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  Original Perfusor^® Line Type: IV-Standard-PVC, Luer Lock, B. Braun

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  Original Perfusor^® Line Type: IV-Standard-PE, Luer Lock, B. Braun

Kanülen:

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  Vasofix^® Braunüle (2,2 x 50 mm) 343 ml/min, B. Braun

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  Vasofix^® Braunüle (0,9 x 25 mm) 36 ml/min, B. Braun

Damit kann Phenhydan In­jektionslösung, unter Berücksichtigung der in Abschnitt 4.2 angegebenen Infusionsgeschwindigkeiten und -volumina, mit ei­nem Perfusor verabreicht werden, sofern das oben genannte Verbrauchsmaterial verwendet wird.

Die In­jektionslösung darf nicht mit anderen Lö­sungen ver­dünnt oder durch Anspülen oder Durchspülen des Venenzugangs in Kontakt gebracht werden.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phe­ny­toin-Na­tri­um nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Fälle von le­bens­be­droh­li­ch­en Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) oder Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phe­ny­toin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.
Das Risiko für das Auftreten dieser Hautreaktionen ist in den ersten Be­handlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS, eine TEN oder eine DRESS auftreten (z.B. ein progredienter Haut­aus­schlag, oft mit Blasenbildung oder be­glei­ten­den Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Phe­ny­toin beendet werden. Der Verlauf von SJS, TEN und DRESS wird maßgeblich von der frühzeitigen Di­a­gno­se­stel­lung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimit­tel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keit, wie Fieber oder Lymph­ade­no­pa­thie, bereits manifest sein kön­nen, auch wenn keine Haut­ver­änderungen sichtbar sind.
Nach Auftreten ei­ner dieser Hautreaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Phe­ny­toin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phe­ny­toin behandelt werden.

Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen
HLA-B*1502 kann mit ei­nem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syn­droms (SJS) verbunden sein bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phe­ny­toin behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B* 1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phe­ny­toin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird.
Bei Men­schen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502 extrem gering. Deshalb kön­nen nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.
Genomweite Fallkontroll-Assoziationsstudien bei taiwanesischen, japanischen, malaysischen und thailändischen Patienten zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) bei Trägern der CYP2C9*3-Variante mit verminderter Funktion.

Es be­steht das Risiko von allergischen Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika. Patienten, die Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­genüber anderen Antiepileptika gezeigt haben, haben ein erhöhtes Risiko, auch auf Phe­ny­toin überempfindlich zu re­agieren. Grundsätzlich sollte Phenhydan bei Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion (siehe Abschnitt 4.8) sofort abgesetzt werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Phe­ny­toin kann den Fötus schädigen, wenn es ei­ner schwangeren Frau verabreicht wird. Eine pränatale Exposition ge­genüber Phe­ny­toin kann das Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen (siehe Abschnitt 4.6).
Bei ei­ner kurzzeitigen Anwendung von Phe­ny­toin (Notfallsituationen) ist das Ausmaß des Risikos für den Fötus nicht bekannt.
Phenhydan In­jektionslösung sollte nicht bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter an­ge­wendet werden, es sei denn, es be­steht eine klinische Notwendigkeit. Wenn möglich sollte die Frau in ei­nem solchen Fall über das po­ten­zielle Risiko für den Fötus bei ei­ner Anwendung von Phe­ny­toin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden. In Notfallsituationen sollte das Risiko ei­ner Schädigung des Fötus ge­genüber dem Risiko ei­nes Status epilepticus oder von Anfallsserien sowohl für den Fötus als auch die schwangere Frau abgewogen werden.
Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Phe­ny­toin bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden.
Aufgrund der En­zym­in­duk­tion kann Phenhydan In­jektionslösung zu ei­nem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va führen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

CYP2C9-Metabolismus
Phe­ny­toin wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C9 verstoffwechselt. Bei Patienten, die Träger der Varianten CYP2C9*2 oder CYP2C9*3 mit verminderter Funktion sind (intermediäre oder langsame Metabolisierer von CYP2C9-Substraten), könnte ein Risiko für erhöhte Phe­ny­toin-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma mit nachfol­gen­der Toxizität be­stehen. Bei bekannten Trägern der CYP2C9*2- oder -*3-Allele mit verminderter Funktion wird eine engmaschige Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen. Eine Überwachung der Phe­ny­toin-Kon­zen­tra­tion im Plasma kann erforderlich sein.

Phenhydan In­jektionslösung enthält 23 mg Na­tri­um pro Ampulle, ent­sprechend 1,2 % der von
der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Phenhydan In­jektionslösung wird beeinflusst
Die chronische Einnahme von Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don, Car­bama­ze­pin, Vi­ga­ba­trin oder Al­ko­hol kann den Phe­ny­toin-Plasmaspiegel ernied­rigen. Sub­stan­zen, die das Cytochrom P-450-System (insbesondere CYP2C9 und 2C19) induzieren (z.B. Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir), kön­nen den Phe­ny­toin-Plasmaspiegel senken. Darüber hinaus kön­nen Re­ser­pin, Suc­ral­fat, Di­azo­xid, Nelfinavir und Theo­phyl­lin den Phe­ny­toin-Plasmaspiegel senken.
Die Wirkung von Phe­ny­toin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Fol­säu­re vermindert werden.
Folgende Sub­stan­zen kön­nen den Plasmaspiegel von Phe­ny­toin erhöhen: aku­te Al­ko­ho­leinnahme, orale Antikoagulantien, Antibiotika (z.B. Chlor­am­phe­ni­col, Ery­thro­my­cin, Iso­ni­azid, Tri­me­tho­prim, Sul­fon­amide), Antiepileptika (Etho­su­xi­mid, Fel­ba­mat, Me­sux­imid, Ox­car­ba­ze­pin, Sul­ti­am, Sti­ri­pen­tol, Valproat), Antihistaminika (Ci­me­ti­din, Ra­ni­ti­din), Antimykotika (z.B. Am­pho­te­ri­cin B, Flu­cona­zol, Ke­to­con­azol, Mi­co­na­zol, Itra­cona­zol), Kalziumkanalhemmer (Dil­tia­zem, Ni­fe­di­pin), Psychopharmaka (Fluo­xe­tin, trizyklische Antidepressiva, Viloxazin), nicht­ste­ro­idale Antirheumatika, Amio­da­ron, Benzodiazepine, Cycloserin, Di­sulfi­ram, Fluoropyrimidine (z.B. Flu­oro­ura­cil oder Flu­oro­ura­cil-Prodrugs wie Ca­pe­cit­a­bin), Halothan, Me­thyl­phe­ni­dat, Ome­pra­zol, P-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re (PAS), Ti­clo­pi­din und Tolbutamid.
Durch Interaktion mit den genannten Wirk­stof­fen kann es zu erhöhten Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen bis hin zu Symptomen ei­ner Phe­ny­toinvergiftung kommen. Patienten, die Phe­ny­toin gleichzeitig mit den hier genannten Wirk­stof­fen einnehmen, sollten regelmäßig auf Symptome ei­ner Phe­ny­toinvergiftung und erhöhte Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen hin überwacht werden.

Bei zusätzlicher Gabe von Val­pro­in­säu­re oder deren Dosis­er­höhung kann die Men­ge des freien Phe­ny­toins ansteigen (Kon­zen­tra­tion des nicht eiweißge­bun­denen An­teils), ohne dass der Plasmaspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere ei­ner Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Sub­stan­zen, die den Phe­ny­toin-Plasmaspiegel erhöhen oder senken kön­nen, sind: Ciprofloxazin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Chlor­di­aze­po­xid und Di­aze­pam.

Phenhydan In­jektionslösung beeinflusst
Phe­ny­toin kann die Plasmakon­zentration von Rifampicin erhöhen.
Phe­ny­toin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4), so dass die Plasmakon­zentrationen von Sub­stan­zen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden kön­nen und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist. Dies gilt beispielsweise für die folgenden Sub­stan­zen: Antiepileptika (Car­bama­ze­pin, Fel­ba­mat, La­co­sa­mid, La­mo­tri­gin, Sti­ri­pen­tol, Valproat), Kalziumkanalblocker (z.B. Nicardipin, Ni­mo­di­pin), Immunsuppressiva (z.B. Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus), Muskelrelaxanzien (z.B. Alcuronium, Pancuronium, Vecuronium), Psychopharmaka (Pa­ro­xe­tin, trizyklische Antidepressiva), Te­tra­cyc­line (z.B. Do­xy­cyc­lin), orale Antikoagulantien (z.B. Ri­va­ro­xa­ban, Da­bi­ga­tran, Api­xa­ban, Edoxaban), Statine (Ator­va­sta­tin, Sim­va­sta­tin), antineoplastische Mittel (z.B. Iri­no­te­can, Paclitaxel, Teniposid), Vi­rustatika (z.B. Lo­pi­na­vir, Ri­to­na­vir), Al­ben­da­zol (Plasmaspiegel aktiver Metabolite verringert), Clo­za­pin, Di­azo­xid, Di­gi­to­xin, Fu­ro­se­mid, Itra­cona­zol, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Methadon, Östrogen, Pra­zi­quan­tel, Theo­phyl­lin, Ti­ca­gre­lor, Ve­ra­pa­mil, Vi­ta­min D und orale Kon­tra­zep­ti­va. Die empfängnisverhütende Wirkung der „Pille“ kann daher unsicher werden.

Die Serumspiegel von Te­no­fo­vir­ala­fenamid und Afa­ti­nib kön­nen durch Phe­ny­toin aufgrund der Induktion von P-Glykoprotein verändert werden.

Andere Wechselwirkungen
Die Toxizität von Me­tho­tre­xat kann verstärkt werden.
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Phe­ny­toin und Valproat wurde mit ei­nem erhöhten Risiko ei­ner mit Valproat assoziierten Hyperammonämie in Verbindung gebracht. Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimit­teln behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hyperammonämie überwacht werden.
Weiterhin sind Wechselwirkungen mit Propoxyphen oder Salicylaten möglich.
Viele der für Phe­ny­toin genannten Wechselwirkungen treten bei kurzfristiger Anwendung von Phenhydan In­jektionslösung nicht in Erscheinung. Bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle der INR.

Schwangerschaft
Phe­ny­toin ist beim Men­schen plazentagängig.
Eine pränatale Exposition ge­genüber Phe­ny­toin kann das Risiko für kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen. Beim Men­schen ist eine Phe­ny­toin-Exposition während der Schwangerschaft mit ei­ner 2- bis 3‑fach hö­he­ren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen verbunden als in der Allgemeinbevölkerung, bei der die Häufigkeit bei 2–3 % liegt. Fehlbildungen wie Lippen-Kie­fer-Gaumenspalten, Herzfehler, kraniofaziale Fehlbildungen, Hypoplasien der Finger und Fingernägel und Wachstumsanomalien (einschließlich Mikrozephalie und pränatale Wachstumsstörungen) wurden entweder einzeln oder im Rahmen ei­nes fe­talen Hydantoin-Syn­droms bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft Phe­ny­toin anwendeten. Neurologische Ent­wick­lungs­stö­run­gen wurden bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft nur Phe­ny­toin oder Phe­ny­toin in Kombination mit anderen Antiepileptika anwendeten. Studien zum Risiko neurologischer Ent­wick­lungs­stö­run­gen bei Kindern mit Exposition ge­genüber Phe­ny­toin während der Schwangerschaft erbrachten widersprüchliche Ergebnisse. Ein ent­sprechendes Risiko kann nicht ausgeschlossen werden. Vereinzelt wurde über Malignitäten (einschließlich Neuroblastom) berichtet, die bei Kindern von Müttern auftraten, die während der Schwangerschaft Phe­ny­toin erhielten. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen ei­ner Phe­ny­toin-Exposition der Mütter und ei­ner Tumorausbildung bei Kindern kann bislang aufgrund der geringen belegten Fallzahl nicht nachgewiesen werden.

Phenhydan In­jektionslösung sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, es be­steht eine klinische Notwendigkeit. Wenn möglich ist die Frau auf das Risiko ei­ner möglichen Schädigung des Fötus hinzuweisen.

Der Ge­halt von Phe­ny­toin im Blut fällt in der Schwangerschaft ab und steigt im Wochenbett wieder auf Werte wie vor der Schwangerschaft an. Eine regelmäßige Kontrolle des Phe­ny­toin-Plasmaspiegels ist deshalb ratsam.
Zur Vermeidung von Blutungen beim Neugeborenen sollte der Mutter vorbeugend Vi­ta­min K₁ in den letzten Wochen der Schwangerschaft und anschließend dem Neugeborenen gegeben werden.

Stillzeit
Phe­ny­toin geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, der Säugling ist jedoch auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis zu überwachen.

Zu Beginn ei­ner Be­handlung, bei hö­he­ren Dosen und bei gleichzeitiger Gabe von anderen am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimit­teln kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Al­ko­holge­nuss.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen
Diese treten bei ei­nem Drittel der Patienten, meist bei Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen über 20 µg/ml, auf. Diese nehmen mit steigender Plasmakon­zentration und Kombinationstherapie zu, sind in der Regel reversibel und zwingen selten zum Abbruch der Therapie.

Als dosis­ab­hängige Nebenwirkungen sind bekannt:

Er­krankungen des Nervensystems und psy­chi­atrische Er­krankungen
Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel, Kopf­schmerzen, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Som­no­lenz, Merkfähigkeitsstörungen und Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit. Beim Auftreten von dosis­ab­hängigen Nebenwirkungen ist die Therapie zu überprüfen und die Dosis herabzusetzen, damit der Patient nicht in eine Intoxikation abgleitet. Bei länger anhaltender Überdosierung kön­nen auftreten: starrer Blick, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und Be­wusst­seins­störungen bis hin zum Koma.
Bei zu rascher intravenöser Gabe kön­nen passagere Symptome wie Schwindel, Erbrechen, Mundtro­ckenheit auftreten, die sich im Allgemeinen innerhalb von 60 Minuten zurückbilden, sofern nicht mit ei­nem Phe­ny­toin-haltigen Arzneimit­tel vorbehandelt wurde.

Des Weiteren kann es zu ei­ner Hirnschädigung (Enzephalopathie) mit folgenden Symptomen kommen: ver­mehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Be­we­gungs­stö­run­gen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG. Dies gilt vor allem bei ei­ner Langzeittherapie in Kombination mit anderen Antiepileptika, insbesondere Val­pro­in­säu­re.

Bei ei­ner langfristigen Therapie mit Phe­ny­toin, die Plasmakon­zentrationen über 25 µg/ml und klinische Zeichen ei­ner Intoxikation zeigt, kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie auftreten, auch wenn die empfohlenen Standarddosierungen eingehalten wurden.

Bei Langzeittherapie kann eine Polyneu­ropathie auftreten. Sehr selten wurde eine Muskelschwäche (myasthenisches Syn­drom) be­ob­ach­tet, die sich nach Absetzen von Phe­ny­toin zurückbildet.

Herz- und Gefäßerkrankungen
Selten sind, insbesondere bei intravenöser Gabe, Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens sowie Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei to­talem AV-Block. In Einzelfällen kann Kammerflimmern ausgelöst werden.
Es kön­nen proarrhythmische Wirkungen in Form von Ver­än­de­run­gen oder Verstärkung der Herz­rhyth­mus­stö­run­gen auftreten, die zu ei­ner starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit bis hin zum Herzstillstand führen.
Vor­hof­flim­mern und -flattern wird durch Phenhydan In­jektionslösung nicht durchbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.
Es kann, insbesondere bei intravenöser Anwendung, zu Blutdruckabfall sowie Verschlechterung ei­ner vorbe­ste­henden Herz- bzw. Ateminsuffizienz kommen.

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Bei intravenöser Ap­pli­kation größerer Men­gen von Phenhydan In­jektionslösung be­steht die Gefahr ei­ner Phlebitis am In­jektionsort bis hin zu ei­nem sog. Purple-Glove-Syn­drom und ei­ner Alkalose (Phe­ny­toin-Lö­sung ist stark alkalisch).

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Bei empfindlichen Patienten bzw. Patienten mit gestörtem Cal­ciumstoffwechsel kann sich eine Osteomalazie entwickeln. Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Phe­ny­toin über eine lange Zeit an­ge­wendet haben. Der Mechanismus, über den Phe­ny­toin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Endokrine Er­krankungen
Eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion ist insbesondere bei Kindern möglich.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten kommt es bei jungen Mädchen und Frauen zur Entwicklung ei­nes Hir­su­tis­mus.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Megaloblastäre An­ämien, meistens durch Fol­säu­remangel bedingt, sind beschrieben worden.

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
In der Literatur finden sich Hinweise, dass Phe­ny­toin aku­te Porphyrie-Attacken auslösen kann.
Nicht bekannt: Hyper­gly­kä­mie, insbesondere bei toxischen Plasmaspiegeln

Nebenwirkungen ohne sichere Dosisabhängigkeit

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: Aplasie der ro­ten Blutzellen/Aplastische An­ämie

Er­krankungen des Immunsystems
Selten sind allergische Exantheme, Blutbildveränderungen (wie z. B. Leukopenien, Throm­bo­zyto­pe­nie und Agra­nu­lo­zy­to­se) und Störungen der Le­berfunktion. In diesen Fällen sollte Phenhydan In­jektionslösung abgesetzt werden, eventuell kön­nen sich die Symptome auch nach Dosisminderung zurückbilden.
Nicht bekannt: Im­mun­glo­bu­linanomalien, insbesondere Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie

In Einzelfällen wurden schwere allergische Reaktionen bis hin zum Hypersensitivitätssyndrom (siehe auch Abschnitt Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes) be­ob­ach­tet: exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarks, Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, eventuell auch unter Beteiligung anderer Organsysteme. Ferner sind Fallberichte über allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika bekannt . Phenhydan In­jektionslösung sollte sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache für das Auftreten dieser Symptome festgestellt wird.

Endokrine Er­krankungen
Nicht bekannt: sekundärer Hyperpa­ra­thy­reoidismus.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltraktes
Gelegentlich kommt es zu Gingivahyperplasie.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Es kann zu Haut­ver­änderungen wie z.B. übermä­ßi­ger Pig­mentierung (Chloasma) und Behaarung (Hypertrichosis) kommen.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4).
Nicht bekannt: Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom), kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematodes

Untersuchungen
Nicht bekannt: erhöhte Cholesterinspiegel einschließlich HDL-Cholesterin und Tri­gly­ze­ride

Kinder und Jugendliche
Das Nebenwirkungsprofil von Phe­ny­toin ist in der Regel bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. Bei pä­di­atrischen Patienten und Patienten mit schlechter Mundhygiene treten häufiger Gingivahyperplasien (Zahnfleischwucherungen) auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmit­tel

Symptome der Intoxikation
Bei ei­ner Überdosierung kommt es verstärkt zu den unter Nebenwirkungen genannten Symptomen.
Frühsymptome zu hoher Dosen sind Doppeltsehen, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Übelkeit, Magenbeschwerden, Sprechschwierigkeiten, Ver­wirrt­heits­zu­stän­de und schließlich zerebellare Ataxie. In Verbindung mit toxischen Plasmaspiegeln wurde außerdem über Hyper­gly­kä­mie berichtet. Bei stärkerer Intoxikation kann der Patient komatös werden, die Pupillenreflexe verschwinden und eine Hypotension sowie epileptische Anfälle kön­nen eintreten. Darüber hinaus kann es zu irreversiblen degenerativen Kleinhirnveränderungen kommen.
Tod durch zen­tra­le Atem­de­pression ist möglich. Die mittlere le­tale (Akut)-Dosis wird beim Erwachsenen auf 2–5 g Phe­ny­toin geschätzt.

Therapie von Intoxikationen
Unterbrechung der Zufuhr von Phe­ny­toin und Plasmaspiegelkontrollen. Trotz Absetzens kann die Plasmakon­zentration vorübergehend noch ansteigen. Es ist eine intensivme­di­zinische Überwachung erforderlich. Hämodialyse, for­cier­te Diurese und Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirk­samkeit der hämatogenen Koh­leperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen vor. Aus diesem Grund sollte eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxifikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Phe­ny­toin-Plasmakon­zentration erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika
ATC-Code: N03AB02

Phe­ny­toin (5,5-Diphenyl-hydantoin) ist ein Antiepileptikum, das eine hyperpolarisierende Wirkung auf erregbare Zellmembranen besitzt und über Verstärkung inhibitorischer Impulsaktivität wirken soll. Phe­ny­toin beeinflusst die Erregungsbildung und -ausbreitung im Herzen.

Phe­ny­toin wird vornehmlich an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den (83 % bis 94 %). Bei Neugeborenen ist die Ei­weißbindung ernied­rigt. Niedrige Al­bu­minwerte, z.B. bei Hunger, Le­ber- und Nierenerkrankungen, erhöhen den freien An­teil. Außerdem kön­nen Pharmaka wie Phe­nyl­bu­ta­zon, Sa­li­cyl­säu­re oder Val­pro­in­säu­re Phe­ny­toin aus der Ei­weißbindung verdrängen. Da die Elimination von Phe­ny­toin ei­ner Sättigungskinetik gehorcht, ist die Halbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Die Halbwertszeit beträgt zwischen 20 h und 60 h; im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer; bei Früh- und Neugeborenen sowie bei toxischen Dosen ist mit ei­ner verlängerten Halbwertszeit zu rechnen. Der therapeutische Bereich der Plasmakon­zentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 µg/ml; Kon­zen­tra­tio­nen über 25 µg/ml kön­nen im toxischen Bereich liegen.
Phe­ny­toin passiert die Plazenta leicht, es werden ähnliche Plasmakon­zentrationen bei Mutter und Fetus gefunden. Muttermilch enthält 10 % bis 20 % der Plasmakon­zentration.
Phe­ny­toin wird zu mehr als 95 % biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glukuronid des p-Hy­dro­xy-diphenyl-hydantoin, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert. Etwa 5% des zugeführten Phe­ny­toins werden unverändert mit dem Urin und den Fäzes ausgeschieden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Zu Phe­ny­toin liegen neben ei­ner Reihe negativer Befunde zur Mutagenität auch Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmutationen vor. Diese Hinweise kön­nen aufgrund der mangelhaften Qualität der Untersuchungen nicht abschließend bewertet werden.
In Langzeituntersuchungen an Mäusen werden maligne und benigne proliferative Ver­än­de­run­gen des lymphatischen Systems be­ob­ach­tet. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Men­schen ist unklar.

Repro­duktionstoxizität
Phe­ny­toin zeigt teratogene Eigenschaften bei ver­schie­de­nen Spezies einschließlich des Men­schen (siehe Abschnitt 4.6).
Bei Untersuchungen mit Gly­co­fu­rol, ei­nem wei­te­ren Be­stand­teil dieses Arzneimit­tels, zur Repro­duktionstoxizität an Ratten wurden nach oraler Gabe von 3,0 ml/kg/Tag ein leicht erhöhter intrauteriner Keimverlust, fötale Anomalien vor allem des Kreislaufsystems und leicht verminderte Fötengewichte festgestellt.

α-Hy­dro-ω-(te­tra­hy­dro-2-fu­ryl­meth­oxy)oligo(oxy­ethy­len)-(1-3) (Gly­co­fu­rol), Na­tri­um­ede­tat (Ph.Eur.), Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Eine Verdünnung oder ein wei­te­rer Medikamentenzusatz zur In­jektionslösung ist nicht möglich, weil Phe­ny­toin sonst auskris­tal­li­siert.

5 Jahre
Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.
Angebrochene Ampullen dürfen nicht wieder verwendet werden.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Packung mit 5 farblosen Glasampullen zu je 5 ml In­jektionslösung.
Klinikpackung mit 25 (5 x 5) farblosen Glasampullen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.