Wakix 4,5 mg/18 mg Filmtabletten

Wakix wird an­ge­wendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab ei­nem Alter von 6 Jahren zur Be­handlung der Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie (siehe auch Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung sollte von ei­nem Arzt eingeleitet werden, der Er­fahrung in der Be­handlung von Schlaf­stö­run­gen hat.

Dosierung

Erwachsene
Wakix sollte in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten und der individuellen Verträglichkeit in der nied­rigsten wirksamen Do­sis, gemäß nachstehendem Do­sissteigerungsschema an­ge­wendet werden. Eine Do­sis von 36 mg/Tag sollte nicht überschritten werden:

• Woche 1: Anfangsdosis von 9 mg (zwei 4,5 mg Ta­blet­ten) pro Tag.

• Woche 2: Die Do­sis kann auf 18 mg (eine 18 mg Ta­blet­te) pro Tag erhöht oder auf 4,5 mg (eine 4,5 mg Ta­blet­te) pro Tag verringert werden.

• Woche 3: Die Do­sis kann auf 36 mg (zwei 18 mg Ta­blet­ten) pro Tag erhöht werden.

Die Do­sis kann jederzeit nach Ermessen des Arztes und gemäß dem Ansprechen des Patienten verringert (bis auf 4,5 mg pro Tag) oder erhöht (auf bis zu 36 mg pro Tag) werden.

Die Tagesgesamtdosis sollte als Einzeldosis am Morgen während des Frühstücks eingenommen werden.

Aufrechterhaltung der Wirk­samkeit
Da nur begrenzt Daten zur Langzeit-Wirk­samkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.1), sollte der Arzt regelmäßig überprüfen, ob die Be­handlung weiterhin wirksam ist.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte die Do­sis ent­sprechend der Nieren- und Le­berfunktion des Patienten angepasst werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollte die Tageshöchstdosis 18 mg betragen.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) kann die Tagesdosis zwei Wochen nach Beginn der Therapie erhöht werden. Eine Höchstdosis von 18 mg darf nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).
Pitolisant darf bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Wakix sollte je nach dem individuellen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit gemäß ei­nem Do­sissteigerungsschema in der optimalen Do­sis an­ge­wendet werden, ohne eine Do­sis von 36 mg/Tag (18 mg/Tag bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht unter 40 kg) zu überschreiten.

• Woche 1: Anfangsdosis von 4,5 mg (eine 4,5-mg-Ta­blet­te) pro Tag.

• Woche 2: Die Do­sis kann auf 9 mg (zwei 4,5-mg-Ta­blet­ten) pro Tag erhöht werden.

• Woche 3: Die Do­sis kann auf 18 mg (eine 18-mg-Ta­blet­te) pro Tag erhöht werden.

• Woche 4: Bei Kindern ab ei­nem Gewicht von 40 kg kann die Do­sis auf 36 mg (zwei 18-mg-Ta­blet­ten) pro Tag erhöht werden.

Die Do­sis kann jederzeit im Ermessen des Arztes und gemäß dem Ansprechen des Patienten verringert (bis auf 4,5 mg pro Tag) oder erhöht (bis zu 36 mg pro Tag bei Kindern ab ei­nem Gewicht von 40 kg oder 18 mg pro Tag bei Kindern unter ei­nem Gewicht von 40 kg) werden.

Die Tagesgesamtdosis sollte als Einzeldosis am Morgen während des Frühstücks verabreicht werden.

Schlechte Metabolisierer
Im Vergleich zu extensiven CYP2D6-Metabolisierern ist bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern eine hö­he­re systemische Exposition (um bis zu dem 3-Fachen) zu beobachten. Im Rahmen der Auftitration sollte diese hö­he­re Exposition bei Dosis­er­höhungen berücksichtigt werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwere Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Psychiatrische Er­krankungen

Pitolisant sollte bei Patienten mit psy­chia­tri­schen Er­krankungen, wie z. B. schweren Angst­störungen oder schweren De­pressionen mit Sui­zid­neigung, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei mit Pitolisant behandelten Patienten mit ei­ner psy­chia­tri­schen Vorgeschichte wurden Suizidgedanken gemeldet.

Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Pitolisant sollte bei Patienten, die entweder an ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder an ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) leiden, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Das Do­sisschema sollte gemäß Abschnitt 4.2 angepasst werden.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Pitolisant wurde über Magenerkrankungen berichtet; daher sollte das Arzneimittel bei Patienten mit säurebedingten Magenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.8) oder bei gleichzeitiger Anwendung von magenreizenden Arzneimitteln wie Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder NSAR mit Vorsichtan­ge­wendet werden.

Er­näh­rungs­stö­run­gen

Pitolisant sollte bei Patienten mit schwerer Adipositas oder schwerer An­orexie mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle ei­ner signifikanten Veränderung des Körpergewichts sollte die Be­handlung durch den Arzt erneut beurteilt werden.

Herzerkrankungen

In zwei eigens für die Untersuchung der QT-Zeit durchgeführten Studien führten Pitolisant-Dosen über der therapeutischen Dosierung (das 3- bis 6-Fache der therapeutischen Dosierung, d. h. 108 mg bis 216 mg) zu ei­ner leichten bis mäßigen Verlängerung des QTc-Intervalls (10-13 ms). In klinischen Studien konnte bei therapeutischen Dosierungen von Pitolisant kein spezifisches Signal zur kardialen Sicherheit ermittelt werden. Trotzdem sollten Patienten mit Er­krankungen des Herzens, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche die QT-Zeit verlängern oder die bekanntermaßen das Risiko für Re­po­la­ri­sa­tions­stö­run­gen erhöhen, oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die C_max und die AUC von Pitolisant signifikant erhöhen (siehe Abschnitt 4.5), sowie Patienten mit schweren Nieren- bzw. mit­tel­schwe­ren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (siehe Abschnitt 4.4) sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Epilepsie

Bei hohen Dosierungen wurde in Tiermodellen über Konvulsionen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Studien wurde bei ei­nem epileptischen Patienten eine Verschlimmerung der Epilepsie berichtet. Bei Patienten mit schwerer Epilepsie ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant und dessen Metaboliten). Pitolisant kann die Wirk­samkeit von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va reduzieren. Daher muss eine alterna­ti­ve Verhütungsmethode an­ge­wendet werden, wenn die Patientin hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwendet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Arzneimittelwechselwirkungen

Die Kombination von Pitolisant und Substraten von CYP3A4 mit ei­ner geringen therapeutischen Breite sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Rebound-Effekt

In klinischen Studien wurde über keinen Rebound-Effekt berichtet. Trotzdem sollte beim Absetzen der Be­handlung eine Überwachung erfolgen.

Drogenmissbrauch

Pitolisant zeigte laut klinischen Daten kein oder ein geringes Missbrauchspotential (spezifische Studie zum Missbrauchspotenzial beim Men­schen in Dosen von 36 mg bis 216 mg bei Erwachsenen und be­ob­ach­tete missbrauchsbedingte Nebenwirkungen in Phase-3-Studien).

Antidepressiva

Tri- oder tetrazyklische Antidepressiva (z. B. Imi­pra­min, Clo­mi­pra­min, Mir­ta­za­pin) kön­nen die Wirk­samkeit von Pitolisant beeinträchtigen, da sie eine Hist­amin-H1-rezeptzorantagonistische Wirkung aufweisen und möglicherweise die Wirkung von endogenem Hist­amin, das aufgrund der Be­handlung im Gehirn ausgeschüttet wird, aufheben.

Antihistaminika

Antihistaminika (H1-Rezeptor-Antagonisten), die die Blut-Hirn-Schranke überwinden (z. B. Pheniraminmaleat, Chlorpheniramin, Di­phen­hy­dra­min, Pro­metha­zin, Mepyramin, doxylamin), kön­nen die Wirk­samkeit von Pitolisant beeinträchtigen.

Die QT-Zeit verlängernde Stoffe oder Stoffe, die bekanntermaßen das Risiko für Re­po­la­ri­sa­tions­stö­run­gen erhöhen

Die Kombination mit Pitolisant sollte nur unter sorgfältiger Überwachung stattfinden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Arzneimittel, die den Metabolismus von Pitolisant beeinträchtigen

• En­zym­in­duk­to­ren

Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Rifam­pi­cin in mehr­fachen Dosierungen führt zu ei­ner signifikanten Verringerung der mittleren C_max und der AUC von Pitolisant von ca. 39 % bzw. 50 %. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifam­pi­cin, Phe­no­bar­bi­tal, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin) Vorsicht geboten. Bei der Anwendung von Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) ist aufgrund dessen starker CYP3A4-induzierender Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung mit Pitolisant Vorsicht geboten. Wenn beide Wirkstoffe kombiniert werden, sollte eine klinische Überwachung erfolgen und schließlich während der kombinierten Anwendung und eine Woche nach der Be­handlung mit dem Induktor eine Dosis­an­pas­sung vorgenommen werden.
In ei­ner klinischen Studie mit Mehrfachdosierung wurde bei Anwendung ei­ner Kombination aus Pitolisant und Pro­be­ne­cid die AUC von Pitolisant um ca. 34 % re­du­ziert.

• CYP2D6-In­hi­bi­toren

Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Pa­ro­xe­tin führt zu ei­ner signifikanten Erhöhung der mittleren C_max und der AUC_0—72h von Pitolisant von ca. 47 % bzw. 105 %. Angesichts der 2‑fachen Erhöhung der Pitolisant-Exposition ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und CYP2D6-In­hi­bi­toren (z. B. Pa­ro­xe­tin, Fluo­xe­tin, Ven­la­fa­xin, Du­lo­xetin, Bu­pro­pion, Chinidin, Ter­bi­na­fin, Cin­acal­cet) Vorsicht geboten. Während der kombinierten Anwendung ist unter Umständen eine Dosis­an­pas­sung in Erwägung zu ziehen.

Arzneimittel, deren Metabolismus möglicherweise durch Pitolisant beeinträchtigt wird

• Substrate von CYP3A4 und CYP2B6

In-vitro-Daten legen nahe, dass Pitolisant und seine Hauptmetabolite in therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen möglicherweise CYP3A4 und CYP2B6 und, basierend auf extrapolierten Daten, CYP2C, UGTs und P-gp induziert. Zum Ausmaß dieser Wechselwirkung sind keine klinischen Daten vorhanden. Daher sollte die Kombination von Pitolisant mit CYP3A4-Substraten mit ei­ner geringen therapeutischen Breite (z. B. Immunsuppressiva, Do­ce­ta­xel, Kinase-In­hi­bi­toren, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei anderen Substraten von CYP3A4, CYP2B6 (z. B. Efa­vi­renz, Bu­pro­pion), CYP2C (z. B. Re­pa­gli­nid, Phe­ny­toin, War­farin), P-gp (z. B. Da­bi­ga­tran, Di­go­xin) und UGT (z. B. Mor­phin, Pa­ra­ceta­mol, Iri­no­te­can) ist Vorsicht und eine klinische Überwachung der jeweiligen Wirk­samkeit geboten.

Bei oralen Kon­tra­zep­ti­va sollte die Kombination mit Pitolisant vermieden und eine zusätzliche zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode an­ge­wendet werden.

• Substrate von OCT1

Pitolisant weist bei ei­ner Kon­zen­tra­tion von 1,33 µM eine Hemmung ge­genüber OCT1 (or­ganischen Katio­nen­trans­por­tern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC₅₀ von Pitolisant beträgt 0,795 µM.

Auch wenn die klinische Relevanz dieses Effekts noch nicht erwiesen ist, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und ei­nem Substrat von OCT1 (z. B. Met­for­min [Biguanide]) Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Kombination von Pitolisant mit Mo­da­fi­nil oder Na­tri­um­oxy­bat, welche Standardbehandlungen ge­gen Narkolepsie sind, wurde bei gesunden Probanden in therapeutischen Dosen untersucht. Weder mit Mo­da­fi­nil noch mit Na­tri­um­oxy­bat wurden klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant und dessen Metaboliten). Pitolisant und seine Metabolite kön­nen die Wirk­samkeit von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va reduzieren. Daher muss eine alterna­ti­ve Verhütungsmethode an­ge­wendet werden, wenn die Frau hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwendet (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Pitolisant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich ei­ner Teratogenität, gezeigt. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Pitolisant bzw. seine Metabolite plazentagängig sind (siehe Abschnitt 5.3).

Pitolisant sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass der mögliche Nutzen ge­genüber dem po­ten­ziellen Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Pitolisant / seine Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Daher darf während der Be­handlung mit Pitolisant nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Sa­menparameter gezeigt, ohne signifikante Auswirkung auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere. Bei behandelten weib­li­chen Tieren zeigten die Studien eine Reduzierung des prozentualen An­teils le­ben­der Föten (siehe Abschnitt 5.3).

Pitolisant hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten mit ei­nem abnormen Schläfrigkeitsgrad, die Pitolisant einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sich ihr Wachheitsgrad möglicherweise nicht wieder nor­ma­li­siert. Bei Patienten mit exzessiver Tagesschläfrigkeit, einschließlich Patienten, die Pitolisant einnehmen, sollte der Schläfrigkeitsgrad häufig neu bewertet werden und gegebenenfalls sollte diesen Patienten geraten werden, das Führen von Fahrzeugen und andere potenziell gefährliche Ak­ti­vi­täten zu vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten im Zusammenhang mit Pitolisant bei Erwachsenen gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind Schlaflosigkeit (8,4 %), Kopf­schmerzen (7,7 %), Übelkeit (4,8 %), Angst (2,1 %), Reizbarkeit (1,8 %), Schwindelgefühl (1,4 %), De­pressionen (1,3 %), Tremor (1,2 %), Schlafstörungen (1,1 %), Ermüdung (1,1 %), Erbrechen (1,0 %), Vertigo (1,0 %), Dyspepsie (1,0 %), Gewichtszunahme (0,9 %) und Schmerzen im Oberbauch (0,9 %). Die schwerwiegendsten UAW sind abnormaler Gewichtsverlust (0,09 %) und Spontanabort (0,09 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Pitolisant in klinischen Studien gemeldet, in Narkolepsie und mit anderen Indikationen aufgenommen wurden, und sind nachstehend als bevorzugte MedDRA-Be­zeichnung nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgelistet; die Häufigkeiten des Auftretens sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000); innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kopf­schmerzen und Schlaflosigkeit
In klinischen Studien wurden Episoden von Kopf­schmerzen und Schlaflosigkeit berichtet (7,7 % bis 8,4 %). Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig. Wenn die Symptome anhalten, sollte die Gabe ei­ner re­du­zierten täglichen Do­sis oder das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Magenerkrankungen
Durch eine Übersäuerung verursachte Magenerkrankungenwurden in klinischen Studien bei 3,5 % der mit Pitolisant behandelten Patienten berichtet. Diese Nebenwirkungen waren meist leichter bis mäßiger Natur. Wenn sie andauern, kann eine korrigierende Be­handlung mit Protonenpumpenhemmern eingeleitet werden.

Kinder und Jugendliche (Alter 6 bis 17 Jahre)
Kinder und Jugendliche wurden in ei­ner dop­pel­blinden, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie untersucht; insgesamt wurden 73 Kinder und Jugendliche mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie 8 Wochen lang mit Pitolisant behandelt.
Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren den bei Erwachsenen be­ob­ach­teten ähnlich. Die in dieser Population am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren Kopf­schmerzen (11 %), Schlaflosigkeit (5,5 %) und Hypertonie (2,7 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das unten aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Symptome

Zu den Symptomen ei­ner Überdosierung von Wakix gehören unter anderem Kopf­schmerzen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Übelkeit und Abdominalschmerzen.

Be­handlung

Im Falle ei­ner Überdosierung wird die Einweisung ins Krankenhaus und die Überwachung der Vitalfunktionen empfohlen. Es existiert kein eindeutig identifiziertes Antidot.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX11.

Wirkmechanismus

Pitolisant ist ein starker, oral wirksamer Hist­amin-H3-Rezeptor-Antagonist/inverser Agonist des Hist­amin-H3-Rezeptors, der mittels Blockierung der Hist­amin-Autorezeptoren die Aktivität von histaminergen Neuronen im Gehirn, ei­nem wichtigen Erregungssystem mit weitläufigen Projektionen in das gesamte Gehirn, verstärkt. Darüber hinaus moduliert Pitolisant verschiedene Neurotransmittersysteme und erhöht dadurch die Ausschüttung von Ace­tylcho­lin, Nor­adre­na­lin und Do­pa­min im Gehirn. Eine erhöhte Ausschüttung von Do­pa­min im Striatum, einschließlich des Nucleus accumbens, wurde im Zusammenhang mit Pitolisant hinge­gen nicht nachgewiesen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Patienten mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie verbessert Pitolisant den Grad und die Dauer der Wachheit und die Aufmerksamkeit tagsüber, bewertet anhand objektiver Messgrößen hinsichtlich der Fähigkeit, Wachheit (z. B. Multipler Wachbleibetest, MWT) und Aufmerksamkeit (Sustained Attention to Response Task, SART) aufrecht zu erhalten.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Erwachsene
Bei Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) handelt es sich um eine chronische Er­krankung. Die Wirk­samkeit von Pitolisant bei ei­ner Dosierung von bis zu 36 mg einmal täglich zur Be­handlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie wurde in zwei 8-wöchigen Hauptstudien, nämlich in den multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien Harmony I und Harmony CTP, nachgewiesen. In Harmony Ibis, ei­ner Studie mit ei­nem ähnlichen Design, war die Do­sis auf 18 mg einmal täglich begrenzt.
Die Langzeitsicherheitsdaten von Pitolisant bei dieser Indikation sind in der offenen Langzeitstudie HARMONY III verfügbar.

Die dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te Parallelgruppen-Zulassungsstudie (Harmony I) mit flexibler Dosis­an­pas­sung, in der das Prüfpräparat mit Placebo und Mo­da­fi­nil (400 mg/Tag) verglichen wurde, umfasste 94 Patienten (31 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt, 30 mit Placebo und 33 mit Mo­da­fi­nil). Die Anfangsdosis betrug 9 mg einmal täglich und wurde ent­sprechend der Wirk­samkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von ei­ner Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. Um die Wirk­samkeit von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit zu beurteilen, wurde der Score (Punktwert) auf dem Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) als primäres Wirk­samkeitskriterium herangezogen. Die Ergebnisse bei Anwendung von Pitolisant waren jenen in der Placebogruppe signifikant überlegen (mittlerer Unterschied: -3,33; 95%-KI [-5,83 bis -0,83]; p < 0,05), unterschied sich jedoch nicht signifikant von den Ergebnissen in der Mo­da­fi­nil-Grup­pe (mittlerer Unterschied: 0,12; 95%-KI [-2,5 bis 2,7]). Für die beiden wirk­stoff­hal­ti­gen Sub­stan­zen wurde ein ähnlicher wachheitsfördernder Effekt ermittelt (Abbildung 1).

Abbildung 1: Veränderungen des Punktwertes im Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts [SEM]) von der Baseline bis Woche 8 in der Studie Harmony I

Die Auswirkungen auf die Ergebnisse im Epworth-Test wurden durch zwei Laboruntersuchungen zur Wachsamkeit und Aufmerksamkeit (Multipler Wachbleibetest, MWT) (p=0,044) und Sustained Attention to Response Task (SART) (p=0,053; fast, jedoch nicht vollständig signifikant) gestützt.

Die Häufigkeit der Kataplexie-Attacken bei Patienten mit diesem Symptom wurde im Vergleich zu Placebo (-10 %) bei Anwendung von Pitolisant (-65 %) signifikant (p=0,034) re­du­ziert. Die tägliche Inzidenz von Kataplexien (geometrische Mittel) betrug bei Pitolisant zur Baseline 0,52 und zur abschließenden Studienvisite 0,18 bzw. bei Placebo zur Baseline 0,43 und zur abschließenden Studienvisite 0,39; die relative Rate (rR) betrug 0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034).

An der zweiten Zulassungsstudie (Harmony Ibis) nahmen 165 Patienten teil; 67 Patienten wurden mit Pitolisant, 33 mit Placebo und 65 mit Mo­da­fi­nil behandelt. Das Studiendesign ähnelte jenem der Studie Harmony I; der einzige Unterschied war, dass die Höchstdosis für Pitolisant, die von 75 % der Patienten erreicht wurde, 18 mg einmal täglich statt 36 mg einmal täglich (wie in der Studie Harmony I) betrug. Da ein erhebliches Ungleichgewicht zum Vergleich von Ergebnissen mit oder ohne Clustergruppierung von Prüfzentren führte, zeigte der konservativste Ansatz für Pitolisant im Vergleich zu Placebo eine nicht signifikante Reduzierung des ESS-Score (Pitolisant-Placebo = -1,94; p=0,065). Die Ergebnisse zur Inzidenz von Kataplexien bei ei­ner Do­sis von 18 mg einmal täglich standen nicht im Einklang mit jenen der ersten Zulassungsstudie (36 mg einmal täglich).

Bei den beiden objektiven Tests zur Wachsamkeit und Aufmerksamkeit, MWT und SART, wurde unter Pitolisant im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung (p=0,009 bzw. p=0,002) und im Vergleich zu Mo­da­fi­nil eine nicht signifikante Verbesserung (p=0,713 bzw. p=0,294) festgestellt.

Das Design von Harmony CTP, ei­ner stützenden, dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Pitolisant mit Placebo, war darauf ausgelegt, die Wirk­samkeit von Pitolisant bei Narkolepsie-Patienten mit häufig auftretender Kataplexie nachzuweisen. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl an Kataplexie-Attacken pro Woche zwischen der 2-wöchigen Baseline und dem 4-wöchigen Zeitraum mit stabiler Be­handlung zum Ende der Studie. In die Studie wurden 105 Narkolepsie-Patienten mit häufigen wöchentlichen Kataplexie-Attacken zum Baselinezeitpunkt aufgenommen (54 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt und 51 mit Placebo). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mg einmal täglich und wurde ent­sprechend der Wirk­samkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von ei­ner Woche auf 9 mg, 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (65 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich.

Hinsichtlich des primären Wirk­samkeitsendpunkts, der wöchentlichen Inzidenz von Kataplexie-Episoden (Weekly Rate of Cataplexy; WRC), waren die Ergebnisse von Pitolisant jenen aus der Placebogruppe signifikant überlegen (p < 0,0001), mit ei­ner progressiven Reduzierung von der Baseline bis zum Be­handlungsende von 64 % (Abbildung 2). Zum Baselinezeitpunkt betrug das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- bzw. in der Pitolisant-Grup­pe 7,31 (Median = 6,5 [4,5; 12) und 9,15 (Median = 8,5 [5,5; 15,5]). Während des Be­handlungszeitraums mit stabiler Do­sisgabe (bis zum Ende der Be­handlung) verringerte sich bei Patienten, bei denen mindestens eine Kataplexie-Episode aufgetreten war, das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- und in der Pitolisant-Grup­pe auf 6,79 (Median = 6 [3; 15]) bzw. 3,28 [Median = 3 [1,3; 6]). Die be­ob­ach­tete WRC in der Pitolisant-Grup­pe betrug et­wa die Hälfte der WRC in der Placebo-Grup­pe; die Effektgröße von Pitolisant im Vergleich zu Placebo wurde durch die relative Rate (rR (Pt/Pb), rR=0,512; 95%-KI [0,435 bis 0,603]; p < 0,0001) zusammengefasst. Die Effektgröße von Pitolisant im Vergleich zu Placebo basierend auf ei­nem Modell für die WRC auf Grundlage der BOCF mit dem Mittelwert als fixer Effekt betrug 0,581, 95%-KI [0,493 bis 0,686]; p < 0,0001.

Abbildung 2: Veränderung der wöchentlichen Kataplexie-Episoden (geometrisches Mittel) von Baseline bis Woche 7 in der Studie Harmony CTP

*p < 0,0001 vs. Placebo

Die Wirkung von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit wurde in diesem Kollektiv außerdem anhand des ESS-Punktwerts beurteilt. In der Pitolisant-Grup­pe verringerte sich der ESS-Punktwert im Vergleich zu Placebo signifikant zwischen Baseline und dem Be­handlungsende, mit ei­ner be­ob­ach­teten mittleren Veränderung von -1,9 ± 4,3 und -5,4 ± 4,3 (Mittelwert ± Standardabweichung) bei Placebo bzw. Pitolisant (p < 0,0001) (Abbildung 3). Die Wirkung auf die exzessive Tagesschläfrigkeit wurde durch die Ergebnisse im Multiplen Wachbleibetest (MWT) bestätigt. Das geometrische Mittel der Verhältnisse (MWT_Studienende/MWT_Baseline) betrug 1,8 (95%-KI 1,19; 2,71, p=0,005). Der MWT-Wert in der Pitolisant-Grup­pe war um 80 % höher als in der Placebo-Grup­pe.

Abbildung 3: Veränderungen des Punktwertes im Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts [SEM]) von der Baseline bis Woche 7 in der Studie Harmony CTP

In der offenen Phase-III-Langzeitstudie (HARMONY III) wurde die Langzeitsicherheit von Pitolisant bei Patienten mit Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) über 12 Monate und mit ei­ner Verlängerung von bis zu 5 Jahren untersucht. 102 narkoleptische Patienten mit oder ohne Kataplexie wurden in die 12-monatige Nachbeobachtungszeit eingeschlossen. 68 Patienten führten die ersten 12 Monate zu Ende. 45, 38, 34 und 14 Patienten führten die Nachbeobachtungszeiträume von 2, 3, 4 bzw. 5 Jahren zu Ende.
Die Höchstdosis, die während der Studie verabreicht wurde, betrug bei 85 % der Patienten 36 mg/Tag. Nach 12-monatiger Be­handlung sind die Verbesserungen bei der exzessiven Tagesschläfrigkeit, die anhand des ESS-Punktwerts der ver­blei­ben­den Patienten ermittelt wurden, gleich hoch wie in den anderen Studien, die bei narkoleptischen Patienten durchgeführt wurden. Die Abnahme des mittleren ESS-Punktwerts (Standardabweichung) belief sich nach 1 Jahr auf -3,62 (4,63).
Nach 12-monatiger Be­handlung mit Pitolisant hat sich die Häufigkeit von Symptomen wie Schlafattacken, Schlaflähmung, Kataplexie und Halluzinationen verbessert.
Es wurden keine größeren Sicherheitsbedenken festgestellt. Die be­ob­ach­teten Sicherheitsergebnisse waren ähnlich wie in früheren Studien, in denen Pitolisant mit 36 mg einmal täglich nur bis zu 3 Monate lang verabreicht wurde.

Kinder und Jugendliche
Die Wirk­samkeit von Pitolisant bis zu ei­ner Do­sis von 36 mg einmal täglich wurde für die Be­handlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie bei Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren im Rahmen ei­ner 8-wöchigen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie untersucht. Die Studie umfasste 110 Patienten (72 Patienten in der Pitolisant-Grup­pe, 38 Patienten in der Placebo-Grup­pe). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mg einmal täglich und wurde ent­sprechend der Wirk­samkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von 1 Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 40 kg wurde eine Höchstdosis von 18 mg beibehalten. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. 35 Patienten (31,8 %) waren 6 bis 11 Jahre alt und 75 Patienten (68,2 %) waren 12 bis unter 18 Jahre alt. Um die Wirk­samkeit von Pitolisant bei übermäßiger Schläfrigkeit während des Tages (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) und Kataplexie (Cateplexy, CTP) zu beurteilen, wurde der Gesamt-Punktwert auf der Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS) als primäres Wirk­samkeitskriterium herangezogen, das als Veränderung vom Studienbeginn bis zum Ende des dop­pel­blinden Zeitraums bewertet wurde. Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] auf der UNS zwischen den Be­handlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p = 0,0073. Sekundäre Endpunkte waren die Paediatric Daytime Sleepiness Scale (Skala zur Tagesschläfrigkeit bei Kindern und Jugendlichen, PDSS), der UNS-cataplexy (CTP) subscore und die wöchentliche Kataplexierate (Weekly Rate of Cataplexy, WRC). Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] beim PDSS-Gesamt-Punktwert zwischen den Be­handlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p = 0,0015. In der Untergruppe der Patienten mit Narkolepsie Typ 1, für die bei Aufnahme in die Studie kein Mindestmaß an Kataplexie erforderlich war (n = 61 in der Pitolisant-Grup­pe; n = 29 in der Placebo-Grup­pe), betrug der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95% KI] des UNS-CTP-Subscores zwischen den Be­handlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229, und das Ratenverhältnis zwischen der WRC in der Pitolisant-Grup­pe und der WRC in der Placebo-Grup­pe fiel, bereinigt um den Ausgangswert, zugunsten von Pitolisant aus (0,42 [95-%-KI: 0,18; 1,01], p = 0,0540).

Tabelle 1: Übersicht über die Ergebnisse der Wirk­samkeit nach 8 Wochen in der pädiatrischen Phase-3-Studie

*nur bei Patienten mit Narkolepsie Typ I bestimmt
SD: Standardabweichung (standard deviation); SE: Standardfehler (standard error); KI: Konfidenzintervall

Abbildung 4: Veränderung des mittleren Gesamt-Punktwerts auf der Ullanlinna Narcolepsy Scale (Mittelwert ± SEM) vom Studienbeginn bis zum Ende der Be­handlung (vollständiges Analyseset)

Studienbeginn = [V1-Punktwert (T -14) + V2-Punktwert (T 0)]/2
Ende der Be­handlung = [V6-Punktwert (T 49) + V7-Punktwert (T 56)]/2
SEM = Standardfehler des Mittelwerts

Die Exposition von gesunden Probanden ge­genüber Pitolisant wurde in Studien untersucht, die mehr als 200 Teilnehmer umfassten, die Dosen von Pitolisant als Einzelgabe von bis zu 216 mg und über eine Dauer von bis zu 28 Tagen erhielten.

Resorption

Pitolisant wird gut und schnell resorbiert. Die maximale Plasmakon­zentration wird ca. drei Stunden nach der Gabe erreicht.

Verteilung

Pitolisant weist eine hohe Bindung an Serumproteine (> 90 %) und eine nahezu identische Verteilung zwischen ro­ten Blutkörperchen und Plasma auf.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Pitolisant beim Men­schen ist vollständig beschrieben. Die wichtigsten nicht konjugierten Metaboliten sind hydroxylierte Derivate an ver­schie­de­nen Positionen und aufgespaltene Formen von Pitolisant, aus denen der inaktive Hauptmetabolit Car­bonsäure entsteht, der im Urin und im Serum zu finden ist. Sie werden unter der Wirkung von CYP3A4 und CYP2D6 gebildet. Es wurden mehrere konjugierte Metabolite identifiziert; die wichtigsten davon (inaktiv) sind zwei Gly­cinkonjugate des Säu­remetaboliten von Pitolisant und ein Glukuronid ei­nes Keton-Metaboliten von entsättigtem Mo­nohydroxy-Pitolisant.

Auf Le­bermikrosomen bewirkt Pitolisant und seine wichtigsten Metaboliten bis zu ei­ner Kon­zen­tra­tion von 13,3 µM, ei­ner Kon­zen­tra­tion, die deutlich höher ist als die Spiegel, die bei ei­ner therapeutischen Do­sis erreicht werden, keine signifikante Hemmung der Wirkung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 oder CYP3A4 und der Isoformen der Uridindiphos­phat-Glucuronosyl-Trans­fe­ra­sen UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Pitolisant ist ein mittelstarker In­hi­bi­tor (IC₅₀ = 2,6 µM) von CYP2D6.

Pitolisant induziert CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6 in vitro. Es sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4 und CYP2B6 sowie, basierend auf extrapolierten Daten, Substraten von UGTs, CYP2C und P-gp zu erwarten (siehe Abschnitt 4.5).

In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Pitolisant weder ein Substrat noch ein In­hi­bi­tor von hu­manem P-Gly­ko­pro­tein und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) ist. Pitolisant ist kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Pitolisant ist in der geprüften Kon­zen­tra­tion kein signifikanter In­hi­bi­tor von OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K. Pitolisant weist bei ei­ner Kon­zen­tra­tion von 1,33 µM eine Hemmung ge­genüber OCT1 (or­ganischen Katio­nen­trans­por­tern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC₅₀ von Pitolisant beträgt 0,795 µM (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Pitolisant hat eine Plasmahalbwertszeit von 10-12 Stunden. Bei wiederholter Gabe wird das Fließgleichgewicht 5-6 Tage nach der Ver­ab­rei­chung erreicht, was zu ei­nem um ca. 100 % erhöhten Serumspiegel führt. Die interindividuelle Variabilität ist verhältnismäßig hoch; einige Probanden zeigten ein Profil mit hohen Ausreißerwerten (ohne Verträglichkeitsprobleme).

Die Elimination erfolgt haupt­säch­lich über den Urin (zu ca. 63 %) mittels ei­nes inaktiven, nicht konjugierten Metaboliten (BP2.951) und ei­nes mit Gly­cin konjugierten Metaboliten. 25 % der Do­sis wird über die Ausatemluft ausgeschieden und ein klei­ner Bruchteil (< 3 %) wird in den Fäzes wiedergefunden, wo die Men­ge an Pitolisant bzw. BP2.951 vernachlässigbar war.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei ei­ner Verdopplung der Pitolisant-Do­sis von 27 mg auf 54 mg ist die AUC_0-∞ um das ca. 2,3-Fache erhöht.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Pitolisant unterscheidet sich bei Patienten im Alter von 68 bis 80 Jahren nicht von jener bei jüngeren Patienten (im Alter von 18 bis 45 Jahren). Über ei­nem Alter von 80 Jahren zeigt die Kinetik eine leichte Abweichung, die jedoch keine klinische Relevanz hat. Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte die Do­sis gemäß der Nieren- und Le­berfunktion des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Stadien 2 bis 4 gemäß der internationalen Klassifizierung der chronischen Nierenerkrankung, d. h. Krea­tinin-Clearance zwischen 15 ml/min und 89 ml/min) waren C_max und AUC tendenziell um den Faktor 2,5 erhöht, ohne Auswirkungen auf die Halbwertszeit (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) waren im Vergleich zu gesunden Probanden keine signifikanten Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik festzustellen. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) erhöhte sich die AUC um den Faktor 2,4, und die Halbwertszeit verdoppelte sich (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Pitolisant nach wiederholter Gabe bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wurde noch nicht untersucht.

Schlechte CYP2D6-Metabolisierer
Die Exposition ge­genüber Pitolisant war bei den schlechten CYP2D6-Metabolisierern nach ei­ner Einzeldosis und im Fließgleichgewicht höher: C_max und AUC_(0-tau) waren an Tag 1 ca. 2,7- bzw. 3,2‑fach und an Tag 7 ca. 2,1- bzw. 2,4‑fach erhöht. Die Serumhalbwertszeit von Pitolisant war bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern im Vergleich zu den extensiven Metabolisierern länger.

Ethnische Zugehörigkeit
Die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Verstoffwechselung von Pitolisant wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Pitolisant in ei­ner Dosierung von 18 mg bei Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit Narkolepsie wurde in ei­ner multizentrischen Studie mit Gabe ei­ner Einzeldosis untersucht. In ei­ner populationspharmakokinetischen (PK)-Analyse mit ei­nem körpergewichtsabhängigen Modell ist die systemische Exposition ge­genüber Pitolisant bei ei­ner Do­sis von 18 mg, geschätzt durch C_max und AUC_0-10h , bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 40 kg et­wa 3-mal höher und bei Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht über 40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten 2-mal höher. Daher sollte die Do­sistitration mit der nied­rigsten Do­sis von 4,5 mg beginnen und bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 40 kg auf 18 mg begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nach 1 Monat bei Mäusen, 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen betrug der NOAEL (no observed adverse effect level; höchste Do­sis ei­nes Stoffs, die auch bei andauernder Aufnahme keine erkennbaren und mess­ba­ren Schädigungen hinterlässt) 75 mg/kg/Tag, 30 mg/kg/Tag bzw. 12 mg/kg/Tag per os, womit sich im Vergleich zu der Arz­nei­mit­tel­ex­po­si­tion bei therapeutischen Dosen beim Men­schen eine Sicherheitsspanne von 9, 1 bzw. 0,4 ergibt. Bei Ratten traten vorübergehende, reversible Episoden von Konvulsion bei T_max auf, die möglicherweise auf einen Metaboliten zurückzuführen sind, der bei dieser Art in hohen Kon­zen­tra­tio­nen vorkommt, nicht jedoch beim Men­schen. Beim Affen wurden bei den höchsten Dosierungen vorübergehende, mit dem ZNS in Zusammenhang stehende klinische Anzeichen gemeldet, einschließlich Erbrechen, Tremor und Konvulsionen. Bei den höchsten Dosierungen wurden bei Affen keine histopathologischen Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet, und Ratten wiesen in einigen Organen (Le­ber, Duodenum, Thymus, Nebenniere und Lunge) im begrenzten Ausmaß gewisse histopathologische Ver­än­de­run­gen auf.

Pitolisant war weder genotoxisch noch kanzerogen.

Bei ei­ner Exposition des Muttertiers ge­genüber toxischen Dosen wurde eine teratogene Wirkung be­ob­ach­tet (Sicherheitsspannen für die Teratogenität < 1 bei Ratten und Ka­nin­chen). Bei hohen Dosierungen führte Pitolisant zu morphologischen Anomalien der Spermien und verringerte deren Motilität, jedoch ohne signifikante Auswirkungen auf die Fertilitätsindizes männlicher Ratten; außerdem führte es zu ei­ner Reduzierung des prozentualen An­teils an Empfängnissen le­ben­der Embryonen und zu ei­ner Erhöhung der Anzahl der Abgänge nach der Einnistung bei weib­li­chen Ratten (Sicherheitsspanne von 1). Pitolisant führte zu ei­ner Verzögerung der postnatalen Entwicklung (Sicherheitsspanne von 1).

Es wurde gezeigt, dass Pitolisant / seine Metabolite bei Tieren plazentagängig sind.

Toxizitätsstudien an Jungtieren bei Ratten haben gezeigt, dass die Ver­ab­rei­chung von Pitolisant in hohen Dosierungen zu ei­ner dosis­ab­hängigen Mortalität und zu Episoden von Konvulsionen führte, die möglicherweise auf einen Metaboliten zurückzuführen sind, der bei Ratten in hohen Kon­zen­tra­tio­nen vorkommt, nicht jedoch beim Men­schen.

Pitolisant blo­ckierte den hERG-Kanal mit ei­ner IC₅₀ über den therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen und führte zu ei­ner leichten Verlängerung der QTc-Zeit bei Hunden.

In präklinischen Studien wurden die Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit und das Suchtpotenzial an Mäusen, Affen und Ratten untersucht. Hier war jedoch basierend auf den Studien zur Verträglichkeit, Abhängigkeit und Eigenverabreichung keine endgültige Schlussfolgerung möglich.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don Typ A
Tal­kum
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug

Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 3350
Tal­kum

Nicht zutreffend.

Flasche: 4 Jahre
Blisterpackung: 3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Flasche:

Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit ei­nem manipulations- und kindergesicherten Schraubdeckel aus Polypropylen und mit ei­nem Trockenmittel (Si­li­cagel).

Flasche mit 30 oder 90 Film­ta­blet­ten.

Wakix 4,5 mg

Erhältlich in Pa­ckun­gen mit 1 Flasche à 30 Film­ta­blet­ten.

Wakix 18 mg 

Erhältlich in Pa­ckun­gen mit 1 Flasche à 30 Film­ta­blet­ten oder Pa­ckun­gen mit 1 Flasche à 90 Film­ta­blet­ten oder Bündelpackungen mit 90 (3 Flaschen à 30) Film­ta­blet­ten.

Blisterpackungen:

OPA/Al/PVC//Al Blisterpackung mit 28, 30 oder 90 Film­ta­blet­ten.

Wakix 4,5 mg
Erhältlich in Pa­ckun­gen mit 2 Blistern mit je 14 Film­ta­blet­ten oder in Pa­ckun­gen mit 2 Blistern mit je 15Film­ta­blet­ten.

Wakix 18 mg

Erhältlich in Pa­ckun­gen mit 2 Blistern mit je 14 Film­ta­blet­ten, in Pa­ckun­gen mit 2 Blistern mit je 15 Film­ta­blet­ten, oder in Pa­ckun­gen mit 6 Blistern mit je 90 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.