Ozawade 4,5 mg/18 mg Filmtabletten

Ozawade wird an­ge­wendet, zur Verbesserung der Wachheit und zur Reduktion übermä­ßi­ger Schläfrigkeit während des Tages bei erwachsenen Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA), deren übermäßige Tagesschläfrigkeit (EDS – Excessive Daytime Sleepiness) durch eine primäre OSA-Therapie, wie z. B. eine CPAP-Beatmung (CPAP, continuous positive airway pressure), nicht zufriedenstellend behandelt werden konnte oder wenn eine solche Therapie nicht vertragen wurde.

Die Be­handlung sollte von ei­nem Arzt eingeleitet werden, der Er­fahrung in der Be­handlung von OSA und kardiovaskulärem Risiko hat. Die OSA-Er­krankung sollte jährlich neu beurteilt werden.

Ozawade ist keine Therapie für die zugrunde liegende Atem­wegs­obs­truktion bei Patienten mit OSA. Die primäre OSA-Therapie sollte beibehalten werden, oder bei Patienten, die die primäre OSA-Therapie nicht vertragen, regelmäßig erneut reexponiert werden.

Dosierung

Pitolisant sollte in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten und der individuellen Verträglichkeit in der nied­rigsten wirksamen Dosis, gemäß nachstehendem Dosissteigerungsschema an­ge­wendet werden. Eine Dosis von 18 mg/Tag sollte nicht überschritten werden:

• Woche 1: Anfangsdosis von 4,5 mg (eine 4,5-mg-Ta­blet­te) pro Tag.

• Woche 2: Die Dosis kann auf 9 mg (zwei 4,5-mg-Ta­blet­ten) pro Tag erhöht werden.

• Woche 3: Die Dosis kann auf 18 mg (eine 18-mg-Ta­blet­te) pro Tag erhöht oder auf 4,5 mg (eine 4,5-mg-Ta­blet­te) pro Tag verringert werden.

Die Dosis kann jederzeit nach Ermessen des Arztes und gemäß dem Ansprechen des Patienten verringert (bis auf 4,5 mg pro Tag) oder erhöht (auf bis zu 18 oder 36 mg pro Tag) werden.

Die Tagesgesamtdosis sollte als Einzeldosis am Morgen während des Frühstücks eingenommen werden.

Aufrechterhaltung der Wirk­samkeit
Da nur begrenzt Daten zur Langzeit-Wirk­samkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.1), sollte der Arzt regelmäßig überprüfen, ob die Be­handlung weiterhin wirksam ist.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte die Dosis gemäß des individuellen Ansprechens und der individuellen Verträglichkeit des Patienten angepasst werden.
Bei älteren Men­schen wurde häufiger über Schlaflosigkeit berichtet. Die Dosierung sollte ent­sprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollte die Tageshöchstdosis 18 mg betragen.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.
Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) kann die Tagesdosis zwei Wochen nach Beginn der Therapie erhöht werden. Eine Höchstdosis von 18 mg darf nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).
Pitolisant darf bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Es gibt bei obstruktiver Schlafapnoe (OSA) keinen relevanten Nutzen von Ozawade bei Kindern und Jugendlichen.

Phänotyp von CYP2D6-Metabolisierern (falls bekannt)
Im Vergleich zu extensiven CYP2D6-Metabolisierern wird bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern eine hö­he­re systemische Exposition (bis zum 3-Fachen) und bei ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierern eine nied­ri­gere Exposition (um das 0,8-Fache) be­ob­ach­tet. Es werden keine Unterschiede in der systemischen Exposition zwischen extensiven CYP2D6-Metabolisierern und intermediären CYP2D6-Metabolisierern be­ob­ach­tet.
Im Dosissteigerungsschema sollte die Dosis­er­höhung diese hö­he­re Exposition bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern berücksichtigen. Eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit bekanntem Genotyp ei­nes langsamen CYP2D6-Metabolisierers könnte in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2). Darüber hinaus kann derzeit keine Dosis­emp­fehlung für ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer, die einen CYP3A-Induktor einnehmen, gegeben werden, da die PK in dieser Subpopulation derzeit nicht bekannt ist.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwere Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Psychiatrische Er­krankungen

Pitolisant sollte bei Patienten mit psy­chia­tri­schen Er­krankungen in der Anamnese, wie z. B. schweren Angst­störungen oder schweren De­pressionen mit Suizidgedanken, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei mit Pitolisant behandelten Patienten mit psy­chi­atrischer Vorgeschichte wurden Suizidgedanken berichtet.

Le­berfunktionsstörung

Pitolisant sollte bei Patienten, die an ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) leiden, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Das Dosisschema sollte gemäß Abschnitt 4.2 angepasst werden.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Pitolisant wurde über Magenerkrankungen berichtet; daher sollte das Arzneimit­tel bei Patienten mit säurebedingten Magenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.8) oder bei gleichzeitiger Anwendung von magenreizenden Arzneimit­teln wie z. B. Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder NSAR vorsichtig an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Er­näh­rungs­stö­run­gen

Pitolisant sollte bei Patienten mit schwerer Adipositas oder schwerer An­orexie mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle ei­ner signifikanten Veränderung des Körpergewichts sollte die Be­handlung durch den Arzt erneut beurteilt werden.

Herzerkrankungen

In zwei eigens für die Untersuchung der QT-Zeit durchgeführten Studien führten Pitolisant-Dosen über der therapeutischen Dosierung (das 6- bis 12-Fache der therapeutischen Dosierung, d. h. 108 mg bis 216 mg) zu ei­ner leichten bis mäßigen Verlängerung des QTc-Intervalls (10-13 ms). Patienten mit Herzerkrankungen, Hypertonie oder ei­nem Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse, die gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln behandelt werden, welche die QT-Zeit verlängern oder die bekanntermaßen das Risiko für Re­po­la­ri­sa­tions­stö­run­gen erhöhen, oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimit­teln behandelt werden, welche die C_max und die AUC von Pitolisant signifikant erhöhen (siehe Abschnitt 4.5), sowie Patienten mit schweren Nieren- oder mit­tel­schwe­ren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (siehe Abschnitt 4.4) sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Epilepsie

Bei hohen Dosierungen wurde in Tiermodellen über Konvulsionen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Studien wurde bei ei­nem epileptischen Patienten eine Verschlimmerung der Epilepsie berichtet. Bei Patienten mit schwerer Epilepsie ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und mindestens bis 21 Tage nach dem Absetzen der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant und dessen Metaboliten). Pitolisant kann die Wirk­samkeit von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va reduzieren. Daher muss eine alterna­ti­ve Verhütungsmethode an­ge­wendet werden, wenn die Patientin hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwendet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Arzneimit­telwechselwirkungen

Die Kombination von Pitolisant und Substraten von CYP3A4 mit ei­ner geringen therapeutischen Breite sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Drogenmissbrauch, Rebound-Effekt

In ei­ner spezifischen Studie zeigte Pitolisant bei der aktuellen therapeutischen Dosis von 36 mg und bei Dosen bis zu 216 mg kein oder nur ein sehr geringes Signal, das auf Missbrauch hindeutet. Folglich ist das Potenzial von Pitolisant für Arzneimit­tel- oder Drogenmissbrauch sehr gering.

In klinischen Studien wurde über keinen Rebound-Effekt berichtet. Trotzdem sollte beim Absetzen der Be­handlung eine Überwachung erfolgen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Antidepressiva

Tri- oder tetrazyklische Antidepressiva mit Hist­amin-H1-rezeptorantagonistischer Wirkung (z. B. Imi­pra­min, Clo­mi­pra­min, Mir­ta­za­pin) kön­nen die Wirk­samkeit von Pitolisant beeinträchtigen, da sie möglicherweise die Wirkung von endogenem Hist­amin, das aufgrund der Be­handlung im Gehirn ausgeschüttet wird, aufheben. Es sollte eine Alterna­ti­ve an­ge­wendet werden.

Antihistaminika

Antihistaminika (H1-Rezeptor-Antagonisten), die die Blut-Hirn-Schranke überwinden (z. B. Pheniraminmaleat, Chlorpheniramin, Di­phen­hy­dra­min, Pro­metha­zin, Mepyramin, Doxylamin), kön­nen die Wirk­samkeit von Pitolisant beeinträchtigen. Es sollte eine Alterna­ti­ve an­ge­wendet werden.

Sub­stan­zen, welche die QT-Zeit verlängern oder bekanntermaßen das Risiko für Re­po­la­ri­sa­tions­stö­run­gen erhöhen (z. B. Ha­lo­pe­ri­dol, Ris­peri­don, Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Roxithromycin, Loratadin, Sil­de­na­fil).

Die Kombination mit Pitolisant sollte nur unter sorgfältiger Überwachung stattfinden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Bei Personen, die intermediäre, extensive (normale) oder ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sind, ist CYP2D6 das Hauptenzym, das an der Biotransformation von Pitolisant beteiligt ist; CYP3A ist in geringerem Maße beteiligt. Bei Personen, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind oder die intermediäre, extensive oder ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sind und CYP3A-Induktoren einnehmen, ist CYP3A signifikant an der Biotransformation von Pitolisant beteiligt, und CYP2D6 ist in geringerem Maße beteiligt.

Arzneimit­tel, die den Metabolismus von Pitolisant beeinflussen

• CYP2D6-In­hi­bi­toren

CYP2D6-In­hi­bi­toren werden höchstwahrscheinlich einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pitolisant bei Personen haben, die intermediäre, extensive oder ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sind und keine CYP3A-Induktoren einnehmen, jedoch nicht bei Personen, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind oder die intermediäre, extensive oder ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sind und CYP3A-Induktoren einnehmen. Während der kombinierten Anwendung ist unter Umständen je nach in­di­vi­du­el­ler Reaktion und Verträglichkeit eine Dosis­an­pas­sung in Erwägung zu ziehen.

Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Pa­ro­xe­tin, allein oder in Kombination mit CYP3A4-In­hi­bi­toren, führt in gleichem Maße zu ei­ner signifikanten Erhöhung der mittleren C_max und der AUC_0—72h von Pitolisant um das ca. 1.5- bzw. 2-Fache. Angesichts der 2‑fachen Erhöhung der Pitolisant-Exposition ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und CYP2D6-In­hi­bi­toren (z. B. Pa­ro­xe­tin, Fluo­xe­tin, Ven­la­fa­xin, Du­lo­xetin, Bu­pro­pion, Chinidin, Ter­bi­na­fin, Cin­acal­cet) allein oder in Kombination mit CYP3A4-In­hi­bi­toren (Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol) Vorsicht geboten.

• En­zym­in­duk­to­ren

CYP3A-Induktoren werden höchstwahrscheinlich einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pitolisant bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern und ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierern haben; ihre Wirkung bei Personen dieser Populationen ist derzeit nicht bekannt. Wenn beide Wirkstoffe kombiniert werden, sollte eine klinische Überwachung erfolgen und schließlich während der kombinierten Anwendung und eine Woche nach der Be­handlung mit dem Induktor eine Dosis­an­pas­sung vorgenommen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Rifampicin in mehr­fachen Dosen führt zu ei­ner signifikanten Verringerung der mittleren C_max und der AUC von Pitolisant um das ca. 0,6- bzw. 0,5-Fache. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phe­no­bar­bi­tal, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin) Vorsicht geboten. Bei der Anwendung von Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) ist aufgrund dessen starker CYP3A4-induzierender Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung mit Pitolisant Vorsicht geboten.

• CYP3A4-In­hi­bi­toren

Basierend auf dem in-vitro-Biotransformationsweg kön­nen CYP3A4-In­hi­bi­toren einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pitolisant haben, insbesondere bei Patienten mit langsamer CYP2D6-Matebolisierung.
Die Kombination von Pitolisant mit Gra­pe­fruitsaft und Itra­cona­zol wurde bei gesunden Probanden untersucht. Bei kei­ner dieser Kombinationen wurde eine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen den Arzneimit­teln nachgewiesen. Bei langsamenCYP2D6-Metabolisierern kann die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Pitolisant mit Pa­ro­xe­tin (ei­nem starken CYP2D6-In­hi­bi­tor) in Kombination mit ei­nem CYP3A4-In­hi­bi­tor, die Exposition im Vergleich zur Ver­ab­rei­chung mit Pa­ro­xe­tin allein moderat erhöhen, was die geringe klinische Bedeutung der CYP3A4-Hemmung bestätigt.
Aufgrund des Biotransformationsweges ist jedoch Vorsicht geboten bei der gemeinsamen Gabe von Pitolisant mit sowohl CYP2D6- als auch CYP3A4-In­hi­bi­toren, unabhängig vom CYP2D6-Phänotyp der Patienten, da es zu ei­ner signifikanten Abnahme der Clearance und ei­ner Zunahme der Exposition kommt.

• Sonstige

In ei­ner klinischen Studie mit mehr­fachen Dosen verringerte die Kombination von Pitolisant mit Pro­be­ne­cid die AUC von Pitolisant um ca. das 0,7-Fache. Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Während der kombinierten Anwendung ist unter Umständen eine Dosis­an­pas­sung in Erwägung zu ziehen, je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit.

Arzneimit­tel, deren Metabolismus möglicherweise durch Pitolisant beeinträchtigt wird

• Substrate von CYP3A4 und CYP2B6

Eine klinische Induktionsstudie zeigte, dass Pitolisant ein schwacher Induktor von CYP3A ist (0,2‑fache Reduktion der Mi­da­zo­lam-Exposition). Daher sollte die Kombination von Pitolisant mit CYP3A4-Substraten mit ei­ner geringen therapeutischen Breite (z. B. Immunsuppressiva, Docetaxel, Kinase-In­hi­bi­toren, Cisaprid, Pimozid, Ha­lo­fan­trin) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei anderen Substraten von CYP3A4, CYP2C (z. B. Re­pa­gli­nid, Phe­ny­toin, War­farin), P-gp (z. B. Da­bi­ga­tran, Di­go­xin) und UGT (z. B. Mor­phin, Pa­ra­ceta­mol, Iri­no­te­can) ist Vorsicht geboten und eine klinische Überwachung der Wirk­samkeit sollte erfolgen.

Pitolisant kann die Exposition ge­genüber oralen Kon­tra­zep­ti­va verringern. Es sollte eine wei­te­re zuverlässige Verhütungsmethode an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

• Substrate von OCT1

Basierend auf in-vitro-Daten kann Pitolisant ein klinisch relevanter In­hi­bi­tor von OCT1 sein. Es kann eine klinisch relevante Wechselwirkung mit Substraten von OCT1 (z. B. Met­for­min) auftreten.

Auch wenn die klinische Relevanz dieses Effekts nicht erwiesen ist, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und ei­nem Substrat von OCT1 (z. B. Met­for­min [Biguanide]) Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

• Sonstige

Die Kombination von Pitolisant mit Mo­da­fi­nil oder Na­tri­um­oxy­bat wurde bei gesunden Probanden in therapeutischen Dosen bewertet. Weder mit Mo­da­fi­nil noch mit Na­tri­um­oxy­bat wurde eine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimit­telwechselwirkung nachgewiesen. Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich, wenn Pitolisant zusammen mit den derzeitigen Be­handlungen der OSA-Symptome an­ge­wendet wird.

Pitolisant verringert die Olan­za­pin-Exposition um das 0,3-Fache.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und mindestens bis 21 Tage nach dem Absetzen der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant und dessen Metaboliten). Pitolisant und seine Metaboliten kön­nen die Wirk­samkeit von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va reduzieren. Daher sollte eine alterna­ti­ve Verhütungsmethode an­ge­wendet werden, wenn die Frau hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwendet (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Pitolisant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität, einschließlich Teratogenität, gezeigt. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Pitolisant bzw. seine Metaboliten plazentagängig sind (siehe Abschnitt 5.3).

Pitolisant sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass der po­ten­zielle Nutzen ge­genüber den po­ten­ziellen Risiken für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Eine tierexperimentelle Studie hat gezeigt, dass Pitolisant / seine Metaboliten in die Muttermilch sezerniert werden. Daher darf während der Be­handlung mit Pitolisant nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Sa­menparameter, ohne signifikante Auswirkung auf die Repro­duktionsleistung der männlichen Tiere und bei behandelten weib­li­chen Tieren eine Reduzierung des prozentualen An­teils le­ben­der Föten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Pitolisant hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten mit ei­nem abnormen Schläfrigkeitsgrad, die Pitolisant einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sich ihr Wachheitsgrad möglicherweise nicht wieder nor­ma­li­siert. Bei Patienten mit exzessiver Tagesschläfrigkeit, einschließlich Patienten, die Pitolisant einnehmen, sollte der Schläfrigkeitsgrad häufig neu bewertet werden und gegebenenfalls sollte diesen Patienten geraten werden, das Führen von Fahrzeugen und andere potenziell gefährliche Ak­ti­vi­täten zu vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopf­schmerzen 9,5 %, Schlaflosigkeit (alle Arten) 8,0 %, Angst 2,7 %, Übelkeit 2,3 %, Bauchschmerzen 1,9 % und Schwindel 1,7 %.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Pitolisant in klinischen Studien gemeldet und sind nachstehend als bevorzugte MedDRA-Be­zeichnung nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgelistet; die Häufigkeiten des Auftretens sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000); innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kopf­schmerzen und Schlaflosigkeit
Während klinischer Studien zur OSA-Indikation wurden Episoden von Kopf­schmerzen und Schlaflosigkeit (9,5 % und 8,0 %) häufiger bei Frauen (Kopf­schmerzen und Schlaflosigkeit) und bei älteren Patienten (Schlaflosigkeit) berichtet. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosierung sollte ent­sprechend angepasst werden.

Magenerkrankungen
Magenerkrankungen, die vermutlich durch eine Übersäuerung verursacht wurden, wurden in klinischen Studien bei 3,5 % der mit Pitolisant behandelten Patienten berichtet. Bei Frauen wird über höhere Raten von Übelkeit berichtet. Diese Nebenwirkungen waren meist leichter bis mäßiger Natur. Wenn sie andauern, kann eine korrigierende Be­handlung mit Protonenpumpenhemmern eingeleitet werden.

Patienten mit nied­rigem / nor­ma­lem Body Mass Index (BMI) (<25)
Kopf­schmerzen, Schlaflosigkeit, Übelkeit und Angstzustände wurden bei Patienten mit nied­rigem / nor­ma­lem BMI häufiger berichtet. Die Dosierung sollte ent­sprechend angepasst werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome

Zu den Symptomen ei­ner Überdosierung von Pitolisant gehören unter anderem Kopf­schmerzen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Übelkeit und Abdominalschmerzen.

Be­handlung

Im Falle ei­ner Überdosierung wird die Einweisung ins Krankenhaus und die Überwachung der Vitalfunktionen empfohlen. Es existiert kein eindeutig identifiziertes Antidot.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX11.

Wirkmechanismus

Pitolisant ist ein oral wirksamer Hist­amin-H3-Rezeptor-Antagonist/inverser Agonist, der mit­tels Blockierung der Hist­amin-Autorezeptoren die Aktivität von histaminergen Neuronen im Gehirn, ei­nem wichtigen Erregungssystem mit weitläufigen Projektionen in das gesamte Gehirn, verstärkt. Darüber hinaus moduliert Pitolisant verschiedene Neurotransmittersysteme und erhöht dadurch die Ausschüttung von Ace­tylcho­lin, Nor­adre­na­lin und Do­pa­min im Gehirn.

Klinische Wirk­samkeit

Die Wirk­samkeit von Pitolisant bei der Be­handlung von exzessiver Tagesschläfrigkeit (EDS) bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) wurde in zwei zen­tra­len klinischen Studien untersucht: HAROSA I und HAROSA II.

HAROSA I untersuchte die Wirk­samkeit und Sicherheit von Pitolisant bei der Be­handlung von EDS bei Patienten mit obstruktivem Schlafapnoe-Syn­drom (OSA), die mit kontinuierlichem positiven Atemwegsdruck (CPAP) behandelt wurden, aber weiterhin über EDS klagten. Es handelte sich um eine prospektive, multizentrische, ran­do­mi­sier­te Doppelblindstudie mit Pitolisant im Vergleich zu Placebo, mit ei­ner 12-wöchigen Doppelblindphase. 244 Patienten wurden analysiert (183 Pitolisant, 61 Placebo), 83 % Männer, durchschnittlich 53 Jahre alt, 12 % über 65 Jahre. Die Patienten hatten EDS (einen ESS-Score [Epworth Sleepiness Scale] größer oder gleich 12) und wurden für einen Mindestzeitraum von 3 Monaten ei­ner nCPAP-Therapie unterzogen. Trotz der zuvor unternommenen Anstrengungen, einen effizienten nCPAP zu erzielen, klagten sie immer noch über EDS.

Die primäre Wirk­samkeitsvariable war die Veränderung des Epworth Sleepiness Scale (ESS) Score zwischen Studienbeginn und Be­handlungsende. Während der Doppelblindphase betrug die verordnete Höchstdosis 18 mg für 79.8% der Patienten in der aktiven Be­handlungsgruppe und für 88.5% der Patienten in der Placebogruppe. Die maximale Dosis wird nach ei­ner dreiwöchigen Ti­tration beginnend mit 4,5 mg erreicht.

Nach 12-wöchiger DB-Be­handlung wurde eine signifikante Verbesserung des ESS-Score mit Pitolisant im Vergleich zu Placebo berichtet (Tabelle 1).

Tabelle 1: Übersicht über die Wirk­samkeitsergebnisse nach 12 Wochen in HAROSA I

Abbildung 1 Änderungen des ESS (Epworth Sleepiness Scale)-Score in der Studie P09-08
Doppelblindphase - ITT-Population (N = 244)

HAROSA II untersuchte die Wirk­samkeit und Sicherheit von Pitolisant bei der Be­handlung von EDS bei Patienten mit obstruktivem Schlafapnoe-Syn­drom (OSA), die die Therapie mit kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (CPAP) verweigerten. Es handelte sich um eine prospektive, multizentrische, ran­do­mi­sier­te Doppelblindstudie mit Pitolisant im Vergleich zu Placebo, mit ei­ner 12-wöchigen Doppelblindphase gefolgt von ei­ner 40-wöchigen offenen Verlängerungsphase. 268 Patienten wurden analysiert (201 Pitolisant, 67 Placebo), 75 % Männer, durchschnittlich 52 Jahre, 12 % über 65 Jahre. Die Patienten hatten einen ESS-Score (Epworth Sleepiness Scale) von mindestens 12 und lehnten es ab, mit ei­ner nCPAP-Therapie behandelt zu werden und klagten weiterhin über EDS.

Die primäre Wirk­samkeitsvariable war die Veränderung des Epworth Sleepiness Scale (ESS)-Score zwischen Studienbeginn und Be­handlungsende. Während der Doppelblindphase betrug die verordnete Höchstdosis 18 mg für 82,5% der Patienten in der aktiven Be­handlungsgruppe und für 86,6% der Patienten in der Placebogruppe.

Nach 12-wöchiger Doppelblind-Be­handlung wurde mit Pitolisant eine signifikante Verbesserung des ESS-Score im Vergleich zum Placebo berichtet (ANCOVA-Modell, das ESS und BMI bei V2 und im Studienzentrum als zufälligen Effekt anpasst) (Tabelle 2).

Tabelle 2: Übersicht über die Wirk­samkeitsergebnisse nach 12 Wochen in HAROSA II

Abbildung 2 Änderungen des ESS (Epworth Sleepiness Scale)-Score in der Studie P09-09
Doppelblindphase - ITT-Population (N = 268)

In ei­ner erweiterten Analyse wurden die beiden HAROSA-Studien verglichen und kombiniert, wobei die Hauptparameter (ESS, OSleR-Test, Pichot-Müdigkeitsskala und CGI) signifikante Verbesserungen durch Pitolisant im Vergleich zu Placebo zeigten.

Tabelle 3: Hauptwirksamkeitsergebnisse der zusammengeführten Analyse von HAROSA I - HAROSA II

1. Mittleres Verhältnis Pitolisant/Placebo

2. Be­handlungseffekt

3. Unterschied Pitolisant-Placebo

Daten zur offenen Phase
Patienten, die an den dop­pel­blinden 12-wöchigen HAROSA I- und HAROSA II-Studien teilgenommen haben, konnten an der 40-wöchigen offenen Phase teilnehmen. Das Hauptziel der offenen Phase war, die langfristige Sicherheit und Wirk­samkeit von Pitolisant bis zu 18 mg/Tag zu belegen. Die Aufrechterhaltung der Wirkung von Pitolisant bei EDS bei OSA-Patienten wurde in verblindeten, placebokontrollierten Studien nicht nachgewiesen. In HAROSA I brachen 1,5 % der Patienten die Teilnahme an der Studie während der offenen Phase aufgrund mangelnder Wirk­samkeit und 4,0 % aufgrund unerwünschter Er­eignisse ab. In HAROSA II brachen 1,3 % der Patienten die Teilnahme an der Studie während der offenen Phase aufgrund mangelnder Wirk­samkeit und 2,5 % aufgrund unerwünschter Er­eignisse ab.

HAROSA III war eine prospektive, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde (12 Wochen), Placebo-kontrollierte Studie an 361 Patienten mit OSA-Syn­drom. Die Probanden berichteten von EDS trotz nCPAP-Therapie oder lehnten eine nCPAP-Therapie bei be­ste­hen­der EDS ab.  Die Probanden wurden randomisiert und erhielten Pitolisant (n=242) oder Placebo (n=119). Die Dosis von Pitolisant wurde von 9 auf 18 mg auftitriert und dann, in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten, entweder beibehalten, weiter auf 36 mg erhöht oder auf 9 mg verringert. Die Probanden erhielten anschließend über 9 Wochen die gleiche Dosis. Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war die Veränderung beim Epworth-Sleepiness-Scale-(ESS)-Score zu Be­handlungsende ge­genüber dem Ausgangswert. Unter Be­handlung mit Pitolisant (36 mg) verbesserte sich der ESS-Score von 14,5 Punkten auf 9,3 Punkte; bei Einnahme des Placebos änderte sich der Score von 14,0 Punkten auf 11,8 Punkte. Die Differenz betrug 2,6 Punkte (p<0,001). Die anhand des ESS-Scores bewertete Verbesserung bei der EDS ist von gleicher Größenordnung wie die in anderen an OSA-Patienten durchgeführten Studien be­ob­ach­tete Verbesserung.  Das Ansprechen der mit nCPAP therapierten Probanden unterschied sich nicht von dem Ansprechen der Probanden, die eine nCPAP-Therapie ablehnten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ozawade eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei obstruktiver Schlafapnoe (OSA) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Exposition von gesunden Probanden ge­genüber Pitolisant wurde in Studien untersucht, die mehr als 200 Teilnehmer umfassten, die Dosen von Pitolisant als Einzelgabe von bis zu 216 mg und über eine Dauer von bis zu 28 Tagen erhielten.

Resorption
Pitolisant wird gut und schnell resorbiert. Die maximale Plasmakon­zentration wird ca. drei Stunden nach der Gabe erreicht. Die C_max und AUC im Steady State (geometrisches Mittel (CV%)) bei ei­ner therapeutischen Dosis von 18 mg betragen 35,5 ng/ml (59,2%) bzw. 378 ng x h/ml (86,3%).
Bei wiederholter Gabe wird der Steady State 5-6 Tage nach der Einnahme erreicht, was zu ei­nem ca. 2‑fach erhöhten Serumspiegel führt. Die interindividuelle Variabilität ist verhältnismäßig hoch (geom. CV% von 59,2 bzw. 86,3 für C_max bzw. AUC_0-24h); einige Probanden zeigten ein Profil mit hohen Ausreißerwerten (ohne Verträglichkeitsprobleme).
Die Pharmakokinetik von Pitolisant wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung
Pitolisant weist eine hohe Bindung an Serumproteine (91,4-95,2 %) und eine nahezu identische Verteilung zwischen ro­ten Blutkörperchen und Plasma auf.
Pitolisant ist mit ei­nem scheinbaren Verteilungsvolumen von 5-10 l/kg breitverteilt.

Biotransformation
Der Metabolismus von Pitolisant beim Men­schen ist umfassend charakterisiert und stellt den Hauptausscheidungsweg dar. Die wichtigsten nichtkonjugierten Metaboliten sind aufgespaltene Formen von Pitolisant, aus denen inaktive Car­bonsäuren als Hauptmetaboliten hervorgehen. Neben drei Hauptmetaboliten sind in geringerem Umfang auch fünf an ver­schie­de­nen Positionen hydroxylierte/N-Oxid-Derivate im Urin und im Serum zu finden. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse von in-vitro Studien und der Verteilung der Hauptmetaboliten, die in der Mass-Balance-Studie ermit­telt wurde, kann der Gesamtbeitrags der CYP-En­zy­me am Metabolismus von Pitolisant, wenn der CYP2D6 Phänotyp ein extensiver Metabolisierer ist, wie folgt geschätzt werden: ~60% für CYP2D6 und ~30% für CYP3A4/3A5. Es wurden mehrere konjugierte Metaboliten identifiziert; die wichtigsten davon (inaktiv) sind zwei Gly­cinkonjugate der Car­bonsäuremetaboliten von Pitolisant und ein Glucuronid ei­nes Keton-Metaboliten von Mo­nohydroxy-desaturiertem Pitolisant.

Hemmung/Induktion
Auf Le­bermikrosomen bewirken Pitolisant und seine wichtigsten Metaboliten bis zu ei­ner Kon­zen­tra­tion von 13,3 µM, ei­ner Kon­zen­tra­tion, die deutlich höher ist als die Spiegel, die bei ei­ner therapeutischen Dosis erreicht werden, keine signifikante Hemmung der Wirkung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 oder CYP3A4 und der Isoformen der Uridindiphos­phat-Glucuronosyl-Trans­fe­ra­sen UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Pitolisant ist ein mit­telstarker In­hi­bi­tor (IC₅₀ = 2,6 µM) von CYP2D6.
In-vitro-Daten legen nahe, dass Pitolisant und seine Hauptmetaboliten in therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen möglicherweise CYP3A4 und CYP2B6 und, basierend auf extrapolierten Daten, CYP2C, UGTs und P-gp induzieren. Eine klinische Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung von Pitolisant auf CYP3A4 und CYP2B6 unter Verwendung von Mi­da­zo­lam und Bu­pro­pion als CYP3A4- bzw. CYP2B6-Modellsubstrat zu bewerten. Pitolisant beeinflusst nicht die Pharmakokinetik von Bu­pro­pion und ist folglich kein CYP2B6- oder CYP1A2-Induktor und sollte bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen als Borderline-/schwacher Induktor betrachtet werden.
In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Pitolisant weder ein Substrat noch ein In­hi­bi­tor von hu­manem P-Glykoprotein und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) ist. Pitolisant ist kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Pitolisant ist in der geprüften Kon­zen­tra­tion kein signifikanter In­hi­bi­tor von OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K. Pitolisant weist bei ei­ner Kon­zen­tra­tion von 1,33 µM eine Hemmung ge­genüber OCT1 (or­ganischen Katio­nen­trans­por­tern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC₅₀ von Pitolisant beträgt 0,795 µM (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination
Pitolisant hat eine Plasmahalbwertszeit von 10-12 Stunden. Die Elimination erfolgt haupt­säch­lich über den Urin (zu ca. 90 %) mit­tels pharmakologisch inaktiven, nicht konjugierten und mit Gly­cin und Glucuronid konjugierten Metaboliten. Eine kleine Fraktion (2,3 %) wurde im Stuhl nachgewiesen.

Linearität/Nicht-Linearität
Eine studienübergreifende Bewertung von Einzeldosisdaten zeigt, dass die Exposition ge­genüber Pitolisant proportional mit Dosierungen zwischen 18 und 216 mg Pitolisant zunimmt, jedoch et­was mehr als dosisproportional über den klinischen Dosisbereich von 4,5 bis 18 mg.

Besondere Patientengruppen
Es ist unwahrscheinlich, dass es aufgrund des Geschlechts klinisch relevante Unterschiede in der PK von Pitolisant gibt.
Pitolisant wurde bei adipösen Patienten mit ei­nem BMI> 40 kg/m² nicht untersucht.

Körpergewicht
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse resultiert eine Dosis von 20 mg voraussichtlich in ei­ner medianen C_max,ss und AUC_τ,ss von 41,3 ng/ml (90 % Prognoseintervalle [PI]: 5,6 bis 111,1 ng/ml) bzw. 418 h.ng/ml (90 % PI: 40 bis 1302 h.ng/ml) bei Patienten mit ei­nem Gewicht von 48 bis 67 kg, ge­genüber 23,6 ng/ml (90 % PI von 3,9 bis 69,1 ng/ml) bzw. 272 h.ng/ml (90 % PI: 33 bis 1300 h.ng/ml) bei Patienten mit ei­nem Gewicht von 95 bis 140 kg. Nach der Ti­tration von Pitolisant erhalten Patienten mit geringem Körpergewicht eher eine nied­ri­gere Dosis als Patienten mit hohem Körpergewicht.

Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Pitolisant unterscheidet sich bei gesunden Probanden im Alter von 68 bis 80 Jahren nicht von jener bei jüngeren Patienten (im Alter von 18 bis 45 Jahren). Bei Patienten über 80 Jahren zeigt die Kinetik eine leichte Abweichung, die jedoch keine klinische Relevanz hat. Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzt Daten vor. Daher sollte die Dosis ent­sprechend der Le­berfunktion des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Stadien 2 bis 4 gemäß der internationalen Klassifizierung der chronischen Nierenerkrankung, d. h. Krea­tinin-Clearance zwischen 15 ml/min und 89 ml/min) waren C_max und AUC tendenziell um den Faktor 2,5 erhöht (siehe Abschnitt 4.2). Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) erhöhte sich die AUC im Vergleich zu normalen gesunden Probanden um den Faktor 1,4, während die C_max unverändert blieb.
Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) erhöhte sich die AUC um den Faktor 2,4, während die C_max unverändert blieb (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Pitolisant nach wiederholter Gabe bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wurde noch nicht untersucht.

Ethnische Zugehörigkeit
Alle Studien wurden haupt­säch­lich an Weißen (Kaukasiern) durchgeführt (Kaukasier = 270; Schwar­ze = 38; Asiaten = 20; Sonstige = 3). Auf Grundlage der vom Antragsteller vorgelegten Daten scheint die Exposition zwischen den ver­schie­de­nen ethnischen Zugehörigkeiten ähnlich zu sein.

CYP2D6-Phänotypen und CYP3A-Polymorphismus
Die Exposition ge­genüber Pitolisant war bei den langsamen CYP2D6-Metabolisierern nach ei­ner Einzeldosis und unter Steady-State Bedingungen höher; C_max und AUC_(0-tau) waren am Tag 1 ungefähr 2,7‑fach und 3,2‑fach höher und am Tag 7 waren sie 2,1‑fach und 2,4‑fach höher. Die Halbwertszeit von Pitolisant im Serum war bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern im Vergleich zu den extensiven Metabolisierern länger.

Bei Personen, die intermediäre, extensive (normale) oder ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sind, ist CYP2D6 das Hauptenzym, das an der Biotransformation von Pitolisant beteiligt ist; CYP3A ist in geringerem Maße beteiligt. Es ist unwahrscheinlich, dass genetische Polymorphismen von CYP3A4 und CYP3A5 einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pitolisant haben.
Bei diesen Personen haben CYP2D6-In­hi­bi­toren einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pitolisant, nicht jedoch CYP3A-In­hi­bi­toren. Bei Personen, bei denen es sich um ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer handelt, kön­nen CYP3A-Induktoren zu ei­ner noch schnelleren Eliminierung von Pitolisant und ei­ner geringeren Exposition im Vergleich zu den anderen Untergruppen führen. Dies kann zu Expositionen unterhalb der therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen führen.

Bei Personen, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind oder die intermediäre, extensive oder ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sind und CYP3A-Induktoren einnehmen, ist CYP3A signifikant an der Biotransformation von Pitolisant beteiligt, und CYP2D6 ist in geringerem Maße beteiligt. Nur unter diesen Bedingungen kön­nen genetische Polymorphismen in CYP3A4 und 3A5 einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pitolisant haben.
Bei Personen, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, wirken sich CYP3A-In­hi­bi­toren und -Induktoren in viel geringerem Maße auf die Pharmakokinetik von Pitolisant- und CYP2D6-In­hi­bi­toren aus. Bei Personen, bei denen es sich um intermediäre, extensive oder ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer handelt und die einen CYP3A-Induktor einnehmen, führt ein CYP3A-In­hi­bi­tor zu ei­ner Verringerung des Beitrags von CYP3A zum Gesamtstoffwechsel. Die Exposition ist jedoch höchstwahrscheinlich ähnlich wie bei Personen, die keinen CYP3A-Induktor einnehmen. Daher ist es in dieser Teilpopulation unwahrscheinlich, dass die CYP3A-Inhibition die Pharmakokinetik von Pitolisant beeinflusst.

Bei Ratten traten vorübergehende, reversible Episoden von Konvulsion zum Zeitpunkt T_max auf, die möglicherweise auf einen Metaboliten zurückzuführen sind, der bei dieser Art, jedoch nicht beim Men­schen, reichlich vorkommt. Bei Affen wurden bei den höchsten Dosierungen vorübergehende, mit dem ZNS in Zusammenhang stehende, klinische Anzeichen gemeldet, einschließlich Erbrechen, Tremor und Konvulsionen. Bei den höchsten Dosierungen wiesen Ratten in einigen Organen (Le­ber, Duodenum, Thymus, Nebenniere und Lunge) in begrenztem Ausmaß gewisse histopathologische Ver­än­de­run­gen auf.

Pitolisant blo­ckierte den hERG-Kanal mit ei­ner IC₅₀, die die therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen übersteigt und führte zu ei­ner leichten Verlängerung der QTc-Zeit bei Hunden.

In präklinischen Studien wurden Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit und das Missbrauchspotenzial an Mäusen, Ratten und Affen untersucht. Basierend auf Studien zur Verträglichkeit, Abhängigkeit und Selbstverabreichung konnte jedoch keine endgültige Schlussfolgerung gezogen werden.

Pitolisant war weder genotoxisch noch kanzerogen.

Eine teratogene Wirkung von Pitolisant wurde bei maternal toxischen Dosen be­ob­ach­tet (Sicherheitsspannen für die Teratogenität 7,3 bzw. 2,6 bei Ratten bzw. Ka­nin­chen). Bei hohen Dosierungen führte Pitolisant zu morphologischen Anomalien und ei­ner verringerten Motilität der Spermien ohne signifikante Auswirkungen auf die Fertilitätsindizes männlicher Ratten und es re­du­zierte den prozentualen An­teils an Empfängnissen mit le­ben­den Embryonen und erhöhte den post-implantären Verlust bei weib­li­chen Ratten (Sicherheitsspanne von 2,3). Pitolisant führte zu ei­ner Verzögerung der postnatalen Entwicklung (Sicherheitsspanne von 2,3).

Es wurde gezeigt, dass Pitolisant bzw. seine Metaboliten bei Tieren plazentagängig sind und in die Muttermilch sezerniert werden.

Toxizitätsstudien an Jungtieren
Toxizitätsstudien an Jungtieren bei Ratten haben gezeigt, dass die Ver­ab­rei­chung von Pitolisant in hohen Dosierungen zu ei­ner dosis­ab­hängigen Mortalität und zu Episoden von Konvulsionen führte, die möglicherweise auf einen Metaboliten zurückzuführen sind, der bei Ratten, jedoch nicht beim Men­schen, reichlich vorkommt.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Cros­po­vi­don Typ A (E 1202)
Tal­kum (E 553b)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E 551)

Ta­blet­tenüberzug

Poly(vi­nylalkohol) (E 1203)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 3350 (E 1521)
Tal­kum (E 553b)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit ei­nem manipulations- und kindergesicherten Schraubdeckel aus Polypropylen mit ei­nem Trockenmit­tel (Si­li­cagel).

Ozawade 4,5 mg
Packungen mit 1 Flasche mit 30 Ta­blet­ten oder 1 Flasche mit 90 Ta­blet­ten.

Ozawade 18 mg
Packungen mit 1 Flasche mit 30 Ta­blet­ten oder 1 Flasche mit 90 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.