Xalatan® 0,005 % Augentropfen

Zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Of­fen­win­kel­glau­kom und bei okulärer Hypertension bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten)

Zur Senkung des erhöhten IOD bei Kindern mit erhöhtem IOD und kindlichem Glaukom

Dosierung
Erwachsene (einschließlich älterer Patienten)
Die empfohlene Therapie ist 1 Tropfen täglich in den Bindehautsack des erkrankten Auges. Eine optimale Wirkung wird erreicht, wenn Xalatan am Abend verabreicht wird.

Xalatan sollte nur einmal täglich verabreicht werden, da eine häufigere Ver­ab­rei­chung die IOD-senkende Wirkung vermindert.

Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte die Be­handlung mit der nächsten Dosis normal weitergeführt werden.

Kinder und Jugendliche
Xalatan Augentropfen, Lö­sung kann bei Kindern genauso dosiert werden wie bei Erwachsenen. Für Frühgeborene (Gestationsalter < 36 Wochen) liegen keine Daten vor. Für die Altersgruppe < 1 Jahr liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung
Um eine eventuelle systemische Resorption zu minimieren, wird empfohlen, wie bei anderen Augentropfen auch, den Tränensack unter dem inneren Augenwinkel für 1 Minute zu komprimieren (punktueller Verschluss). Dies sollte unmit­telbar nach jeder Instillation erfolgen.

Kontaktlinsen sollten vor dem Eintropfen von Xalatan herausgenommen und erst nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.

Bei ei­ner Therapie mit ver­schie­de­nen topischen Ophthalmika sollten diese je­weils im Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Latanoprost oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Veränderung der Irispigmentierung
Xalatan kann durch Zunahme des braunen Pig­mentanteils der Iris die Augenfarbe langsam verändern. Die Patienten sollten vor Be­handlungsbeginn über mögliche dauerhafte Ver­än­de­run­gen ihrer Augenfarbe informiert werden. Eine unilaterale Be­handlung kann eine bleibende Heterochromie zur Folge haben.

Die Veränderung der Augenfarbe wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbiger Iris, d. h. blau-braun, grau-braun, gelb-braun oder grün-braun, be­ob­ach­tet. In Studien zu Latanoprost setzte die Veränderung im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Be­handlungsmonate ein, selten wurde sie im 2. oder 3. Jahr be­ob­ach­tet und überhaupt nicht nach dem 4. Be­handlungsjahr. Die Progressionsrate ei­ner Irispigmentierung verringert sich im Laufe der Zeit und ist bis zum 5. Jahr stabil. Die Auswirkungen ei­ner erhöhten Pig­mentierung über das 5. Jahr hinaus wurden nicht ausgewertet. In ei­ner offenen Verträglichkeitsstudie zu Latanoprost über 5 Jahre entwickelten 33 % der Patienten eine Irispigmentierung (siehe Abschnitt 4.8). Die Veränderung der Irisfarbe ist in den meisten Fällen geringfügig und wird klinisch oft nicht wahrgenommen. Die Inzidenz bei Patienten mit gemischtfarbiger Iris lag zwischen 7 und 85 %, wobei die höchste Inzidenz bei gelb-brauner Iris be­ob­ach­tet wurde. Bei Patienten mit homogen blauen Augen wurde keine Veränderung, bei Patienten mit homogen grauen, grü­nen oder braunen Augen wurde eine verstärkte Irispigmentierung nur selten be­ob­ach­tet.

In ei­ner pä­di­atrischen Langzeitbeobachtungsstudie, in der Hyperpigmentierungsveränderungen am Auge bei Patienten mit pä­di­atrischem Glaukom untersucht wurden, wurden eine Verdunkelung der Irisfarbe und eine lokale Pig­mentierung der Iris bei Patienten, die Latanoprost ausgesetzt waren, in et­was stärkerem Maße be­ob­ach­tet als bei der nichtexponierten Grup­pe (siehe Abschnitt 5.1).

Die Veränderung der Augenfarbe wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht – die Anzahl der Melanozyten selbst nimmt nicht zu. Die braune Pig­mentierung breitet sich typischerweise kon­zentrisch um die Pupille ge­gen die Peripherie der betroffenen Augen aus; es kön­nen aber auch die ganze Iris oder Tei­le davon bräunlicher werden. Nach Absetzen der Be­handlung wurde keine wei­te­re Zunahme der Pig­mentierung be­ob­ach­tet. Bisher war sie in klinischen Studien weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Ver­än­de­run­gen begleitet.

Nävi oder Epheliden (Sommersprossen) der Iris wurden durch die Be­handlung nicht verändert. In klinischen Studien wurde bisher keine Pig­mentansammlung im Trabekelwerk oder an anderer Stelle in der Vorderkammer des Auges be­ob­ach­tet. Die 5-jährige klinische Er­fahrung zeigte bisher keine negativen klinischen Folgen der Irispigmentierung, und die Be­handlung mit Xalatan kann auch bei Auftreten ei­ner Irispigmentierung fortgesetzt werden. Die Patienten sollten jedoch regelmäßig untersucht werden. Wenn die klinische Situation es rechtfertigt, kann die Be­handlung mit Xalatan abgebrochen werden.

Beim chronischen Win­kel­block­glau­kom, bei pseudophaken Patienten mit Of­fen­win­kel­glau­kom und beim Pig­mentglaukom sind die Er­fahrungen mit Xalatan begrenzt. Beim entzündlich bedingten Glaukom, beim Neovaskularisationsglaukom oder bei entzündlichen Pro­zes­sen am Auge liegen keine Er­fahrungen vor.

Xalatan hat keine oder nur geringe Wirkung auf die Pupille. Er­fahrungen über den Einsatz von Xalatan beim aku­ten Win­kel­block­glau­kom fehlen. Xalatan sollte daher in diesen Situationen bis zum Vorliegen wei­te­rer Untersuchungsergebnisse nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Zum pe­ri­ope­ra­ti­ven Einsatz von Xalatan in der Kataraktchirurgie liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor. Xalatan ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Xalatan ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Keratitis herpetica in der Anamnese. Die Anwendung sollte vermieden werden bei Fällen von aktiver Herpes-sim­plex-Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Keratitis herpetica in der Anamnese, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit Pros­ta­glan­din­ana­loga steht.

Über Ma­ku­la­ödeme wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8), vorwiegend bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder mit Vorderkammerlinse oder bei Patienten mit bekannten Risikofak­toren für das Auftreten ei­nes zystoiden Ma­ku­la­ödems (z. B. diabetische Retinopathie oder Netzhautvenenthrombosen). Bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder mit Vorderkammerlinse oder bei Patienten mit bekannten Risikofak­toren für das Auftreten ei­nes zystoiden Ma­ku­la­ödems sollte Xalatan mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Bei Patienten mit bekannten Risikofak­toren für das Auftreten ei­ner Iritis/ Uveitis ist Xalatan mit Vorsicht anzuwenden.

Er­fahrungen bei Patienten mit Asthma liegen begrenzt vor, jedoch wurde nach Markteinführung in einigen Fällen über Verstärkung von be­ste­hendem Asthma und/ oder Atemnot berichtet. Daher müssen Asthma-Patienten mit Vorsicht behandelt werden, bis wei­te­re Er­fahrungen vorliegen (siehe auch Abschnitt 4.8).

Eine pe­ri­or­bi­tale Entfärbung der Haut wurde, vorwiegend bei Patienten japanischer Herkunft, be­ob­ach­tet. Die bislang vorliegenden Erkenntnisse zeigen, dass die pe­ri­or­bi­tale Entfärbung der Haut nicht dauerhaft ist und in einigen Fällen auch unter Fortführung der Be­handlung mit Xalatan reversibel war.

Durch Latanoprost kön­nen sich allmählich die Wimpern und Flaumhaare am behandelten Auge und in dessen Umgebung verändern. Es kann zu Ver­än­de­run­gen wie längeren, dickeren oder mehr Wimpern oder Haaren sowie deren erhöhter Pig­mentierung kommen, und das Wachstum der Wimpern kann fehlgerichtet sein. Derartige Ver­än­de­run­gen an den Wimpern sind nach Absetzen der Be­handlung reversibel.

Kon­ser­vie­rungs­mit­tel
Xalatan enthält Benz­al­ko­nium­chlo­rid, das üblicherweise als Kon­ser­vie­rungs­mit­tel in ophthalmologischen Präparaten verwendet wird. Basierend auf den begrenzt verfügbaren Daten, be­steht kein Unterschied im Nebenwirkungsprofil bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen. Allgemein zeigt das Auge von Kindern jedoch eine stärkere Reaktion auf einen Reiz, als das Auge von Erwachsenen. Rei­zun­gen kön­nen bei Kindern eine Auswirkung auf die Compliance haben. Es liegen Berichte vor, dass Benz­al­ko­nium­chlo­rid Rei­zun­gen am Auge und Symptome von tro­ckenen Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann. Es sollte bei Patienten mit tro­ckenem Auge oder eingeschränkter Hornhautfunktion mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Patienten sollten bei längerer Anwendung von Xalatan überwacht werden.

Kontaktlinsen
Kontaktlinsen kön­nen Benz­al­ko­nium­chlo­rid absorbieren und sollten daher vor dem Eintropfen von Xalatan herausgenommen und nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
Für die Altersgruppe < 1 Jahr liegen nur sehr begrenzte Daten zur Wirk­samkeit und Verträglichkeit vor (siehe Abschnitt 5.1). Für Frühgeborene (Gestationsalter < 36 Wochen) liegen keine Daten vor.

Für Kinder im Alter von 0 bis < 3 Jahre, die überwiegend an primär kongenitalem Glaukom (PCG) leiden, stellt die chirurgische Therapie (z. B. Trabekulotomie/ Goniotomie) nach wie vor die Therapie der ersten Wahl dar.

Abschließende Er­fahrungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln liegen nicht vor.

Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des IOD nach der gleichzeitigen Gabe von zwei Pros­ta­glan­din­ana­loga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehreren Pros­ta­glan­dinen, Pros­ta­glan­din-Ana­lo­ga oder Pros­ta­glan­din-Derivaten nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Die Sicherheit der Anwendung von Xalatan in der Schwangerschaft ist nicht belegt. Xalatan weist möglicherweise unerwünschte Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, auf das Ungeborene oder das Neugeborene auf. Xalatan sollte deshalb in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Latanoprost und dessen Metaboliten kön­nen in die Muttermilch übergehen. Deswegen sollte Xalatan bei stillenden Frauen nicht an­ge­wendet werden oder stillende Frauen sollten abstillen.

Fertilität
In Tierstudien zeigte sich, dass Latanoprost keine Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen oder weib­li­chen Tiere hat (siehe Abschnitt 5.3).

Xalatan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und Fä­higkeit zur Bedienung von Maschinen. Wie bei anderen Augenpräparaten kann die Instillation von Xalatan zu ei­ner vorübergehenden Beeinträchtigung der Sicht führen. Bis sich dies wieder nor­ma­li­siert hat, sollte der Patient nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die meisten Nebenwirkungen wurden im Bereich des Auges be­ob­ach­tet. In ei­ner offenen Verträglichkeitsstudie zu Latanoprost über 5 Jahre entwickelten 33 % der Patienten eine Irispigmentierung (siehe Abschnitt 4.4). Weitere Nebenwirkungen am Auge sind im Allgemeinen von vo­rü­ber­ge­hend­er Dauer und treten bei der Anwendung der Dosis auf.

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*UAW nach dem Inverkehrbringen
§Berechnung der UAW-Frequenz gemäß „Dreierregel“

Sehr selten wurden Fälle von Hornhautkalzifizierungen unter der Therapie mit phos­phat­haltigen Augentropfen bei Patienten mit ausgeprägten Hornhautdefekten berichtet.

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Es liegen keine Informationen vor.

d. Kinder und Jugendliche

In 2 klinischen Kurzzeitstudien (≤ 12 Wochen) bei 93 Kindern (25 bzw. 68 Kinder) war das Sicherheitsprofil ähnlich dem von Erwachsenen. Es wurden keine neuen Nebenwirkungen be­ob­ach­tet. In den einzelnen pä­di­atrischen Untergruppen waren die Kurzzeit-Sicherheitsprofile ebenfalls vergleichbar (siehe Abschnitt 5.1). Bei den Nebenwirkungen, die bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen gesehen wurden, handelte es sich um Naso­pha­ryn­gi­tis und Fieber.

In ei­ner pä­di­atrischen Langzeitbeobachtungsstudie mit 115 Patienten stimmte das Sicherheitsprofil mit dem in früheren pä­di­atrischen Studien berichteten überein und es wurden keine neuen Nebenwirkungen festgestellt (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Bei Überdosierung von Xalatan kön­nen okuläre Rei­zun­gen und Bin­de­haut­hyper­ämien auftreten. Darüber hinaus sind keine wei­te­ren okulären Nebenwirkungen bekannt.

Be­handlung
Sollte Xalatan unbeabsichtigt verschluckt werden, kön­nen folgende Informationen von Nutzen sein: 1 Flasche enthält 125 Mi­kro­gramm Latanoprost. Mehr als 90 % werden während der ersten Le­berpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mi­kro­gramm/kg verursachte bei gesunden Probanden keine Symptome. Eine Dosis von 5,5 bis 10 Mi­kro­gramm/kg verursachte jedoch Übelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzegefühl und Schwitzen. Affen wurde Latanoprost intravenös in Dosen bis zu 500 Mi­kro­gramm/kg infundiert, ohne dass deutliche Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System be­ob­ach­tet werden konnten.

Die intravenöse Ver­ab­rei­chung von Latanoprost wurde bei Affen von ei­ner vorübergehenden Verengung der Bronchien begleitet. Dage­gen verursachte das 7-Fache der empfohlenen Dosis von Latanoprost topisch an den Augen verabreicht keine Bronchokonstriktion bei Patienten mit Bronchialasthma.

Eine Überdosierung von Xalatan sollte symptomatisch behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ophthalmika, Glaukommit­tel und Myotika, Pros­ta­glan­din-Ana­lo­ga
ATC-Code: S01EE01

Der Wirkstoff Latanoprost, ein Pros­ta­glan­din-F_2α-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den IOD durch Steigerung des Kammerwasserabflusses senkt. Die Senkung des IOD beginnt beim Men­schen et­wa 3 bis 4 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung und erreicht die maximale Wirkung nach 8 bis 12 Stunden. Die Verminderung des IOD hält mindestens 24 Stunden an.

Studien bei Tieren und Men­schen zeigten, dass der Hauptwirkmechanismus ein gesteigerter uveoskleraler Abfluss ist. Beim Men­schen wurde eine gewisse Steigerung des Kammerwasserabflusses auch durch einen verminderten trabekulären Abflusswiderstand beschrieben.

Klinische Zulassungsstudien haben die Wirk­samkeit von Xalatan als Mo­nopräparat gezeigt. Zusätzlich wurden klinische Studien zur Kombinationstherapie durchgeführt. Diese beinhalten Studien, die zeigen, dass Latanoprost in Kombination mit ß-adrenergen Antagonisten (Ti­mo­lol) wirksam ist. Kurzzeitstudien (1 bis 2 Wochen) deuten darauf hin, dass Latanoprost in Kombination mit adrenergen Agonisten (Dipivalyl-Epi­ne­phrin) oder oralen Car­boanhydrasehemmern (Ace­ta­zo­la­mid) additiv und mit cho­linergen Agonisten (Pi­lo­car­pin) zumindest teil­weise additiv wirkt.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Latanoprost die Kammerwasserpro­duktion nicht signifikant beeinflusst. Für Latanoprost konnte kein Einfluss auf die Blut-Kammerwasser-Schranke festgestellt werden.

In Studien mit Affen hatte Latanoprost in klinischen Dosierungen keinen oder nur einen vernachlässigbaren Effekt auf die in­tra­oku­lare Blutzirkulation. Jedoch kann bei topischer Anwendung eine leichte bis mäßig ausgeprägte Hyperämie der Bindehaut oder Episklera des Auges auftreten.

Mittels Fluoreszeinangiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Be­handlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hatte.

Während ei­ner Kurzzeitbehandlung verursachte Latanoprost beim Men­schen keinen Fluoreszein-Austritt in den Hinterabschnitt von pseudophaken Augen.

In klinischen Dosierungen wurden keine signifikanten Wirkungen von Latanoprost auf das kardiovaskuläre oder das respiratorische System be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche
Die Wirk­samkeit von Latanoprost bei pä­di­atrischen Patienten bis einschließlich 18 Jahre wurde in ei­ner 12-wöchigen klinischen Doppelblindstudie mit Latanoprost im Vergleich zu Ti­mo­lol bei 107 Patienten mit erhöhtem IOD und kindlichem Glaukom nachgewiesen. Frühgeborene mussten hierbei ein Gestationsalter von mindestens 36 Wochen aufweisen. Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Latanoprost 50 µg/ml oder Ti­mo­lol 0,5 % (bzw. optional 0,25 % bei Kindern < 3 Jahren) zweimal täglich. Die durchschnittliche Senkung des IODs in Woche 12 der Studie ge­genüber dem Ausgangswert galt als primärer Wirk­samkeitsendpunkt. Die durchschnittliche Senkung des IODs war in der Latanoprost- und der Ti­mo­lol-Grup­pe ähnlich. In allen untersuchten Altersgruppen (0 bis < 3 Jahre, 3 bis < 12 Jahre und 12 bis 18 Jahre) war die durchschnittliche Senkung des IODs in Woche 12 in der Latanoprost-Grup­pe ähnlich der in der Ti­mo­lol-Grup­pe. Die Wirk­samkeitsdaten in der Altersgruppe von 0 bis < 3 Jahre basieren auf 13 Latanoprost-Patienten, und bei den 4 Patienten, die in der klinischen Studie bei pä­di­atrischen Patienten die Altersgruppe von 0 bis < 1 Jahr repräsentierten, war keine bedeutsame Wirk­samkeit zu verzeichnen. Für Frühgeborene mit ei­nem Gestationsalter < 36 Wochen liegen keine Daten vor.

In der Untergruppe mit PCG war die Senkung des IODs in der Latanoprost-Grup­pe ähnlich wie die in der Ti­mo­lol-Grup­pe. In der Non-PCG-Subgruppe (z. B. mit juvenilem Of­fen­win­kel­glau­kom, aphakem Glaukom) zeigten sich ähnliche Ergebnisse wie in der Subgruppe mit primär kongenitalem/ infantilem Glaukom.

Die Auswirkungen auf den IOD zeigten sich nach der 1. Be­handlungswoche und sie hielten, wie bei den Erwachsenen auch, über den 12-wöchigen Studienzeitraum an.

Tabelle: Senkung des IODs (mmHg) in Woche 12 nach Therapiegruppe und Eingangsdiagnose

SE = Standardfehler
* = adjustierte Schätzung auf Ba­sis des Kovarianzanalyse-Modells (ANCOVA)

Zwei nicht-interventionelle (NI) Langzeitstudien zur Unbedenklichkeit nach Zulassungserteilung (PASS) wurden durchgeführt, um die Inzidenzrate von Hyperpigmentierungsveränderungen des Auges über einen Nachbeobachtungszeitraum von insgesamt 10 Jahren zu beschreiben. Dazu wurden Daten aus dem 3-Jahres-Zeitraum der Studie und der erweiterten 7-Jahres-Nachbeobachtungsstudie bei pä­di­atrischen Patienten mit Glaukom oder erhöhtem IOD kombiniert. Insgesamt 115 Patienten wurden aus der Hauptstudie übernommen und waren Teil des Full Analysis Set (FAS). Die für die Studie in Frage kommenden Patienten (< 18 Jahre) wurden in 3 Grup­pen eingeteilt: 76 Patienten in der Latanoprost-Grup­pe (kontinuierliche Be­handlung mit Latanoprost über ≥ 1 Monat), 1 Patient in der Grup­pe der Pros­ta­glan­din-Ana­lo­ga (PGA) ohne Latanoprost (kontinuierliche Be­handlung mit PGA ohne Latanoprost über ≥ 1 Monat) und 38 Patienten in der Grup­pe ohne PGA (keine kontinuierliche Be­handlung mit ei­nem PGA über ≥ 1 Monat). Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Hyperpigmentierungsveränderungen am Auge nur bei ei­ner kleinen Anzahl von Patienten in beiden Be­handlungsgruppen be­ob­ach­tet wurden, wobei die Häufigkeit in der Latanoprost-exponierten Grup­pe höher war als in der PGA-nichtexponierten Grup­pe. Die Raten der Wimpernhyperpigmentierung betrugen 4,5 % ge­genüber 0 % und die Raten der Irishyperpigmentierung 6,0 % ge­genüber 3,0 % in der Latanoprost-exponierten Grup­pe bzw. in der PGA-nichtexponierten Grup­pe. Die Inzidenzraten (pro 100 Patientenjahre) von Hyperpigmentierungsveränderungen am Auge waren nied­rig und in beiden Be­handlungsgruppen vergleichbar: Wimpernverlängerung 2,53 gegenüber 3,35, Irishyperpigmentierung 0,92 gegenüber 0,42 und Wimpernhyperpigmentierung 0,69 gegenüber kei­ner.

Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Er­eignisse (SUEs) im Zusammenhang mit der Studienbehandlung festgestellt. Die Mehrzahl der gemeldeten behandlungsbedingten unerwünschten Er­eignisse (TEAEs) gehörte zur Systemor­ganklasse der Augenerkrankungen, die meist leicht waren und in der Latanoprost-exponierten Grup­pe häufiger gemeldet wurden als in der PGA-nichtexponierten Grup­pe. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Sicherheitsprobleme oder neue Sicherheitsprobleme/ unterschiedliche Häufigkeiten von unerwünschten Er­eignissen (UEs) im Vergleich zum be­ste­henden Sicherheitsprofil festgestellt. Insgesamt sind die in dieser Studie be­ob­ach­teten Raten von Sicherheitsendpunkten vergleichbar mit den in früheren pä­di­atrischen Studien berichteten UE-Raten.

Resorption
Latanoprost (MG 432,58) ist ein Isopropylester-Prodrug, das an sich pharmakologisch inaktiv ist. Nach der Hy­drolyse zur Säu­re wird Latanoprost biologisch aktiv.

Die Vorstufe wird gut durch die Kornea absorbiert. Sämtliches ins Kammerwasser gelangende Medikament wird während der Hornhautpassage hy­dro­ly­siert und damit ak­ti­viert.

Verteilung
Studien beim Men­schen weisen darauf hin, dass die maximale Kon­zen­tra­tion im Kammerwasser et­wa 2 Stunden nach der topischen Ver­ab­rei­chung erreicht wird. Nach ei­ner topischen Ap­pli­kation im Affenauge wird Latanoprost primär im vorderen Augenabschnitt, in der Bindehaut und im Ge­we­be der Augenlider verteilt. Nur sehr kleine Men­gen erreichen den hinteren Augenabschnitt.

Biotransformation und Elimination
Die Säu­re von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Le­ber statt. Die Halbwertszeit im Plasma beträgt beim Men­schen 17 Minuten. Die Hauptmetaboliten, 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, weisen beim Tier keine oder nur eine schwache biologische Ak­ti­vi­tät auf und werden haupt­säch­lich über den Harn ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche
Bei 22 Erwachsenen und 25 pä­di­atrischen Patienten (0 bis < 18 Jahre) mit erhöhtem IOD und Glaukom wurde eine offene Pharmakokinetikstudie zur Untersuchung der Plasmakon­zentration von Latanoprostsäure durchgeführt. Alle Altersgruppen wurden über mindestens 2 Wochen mit 1 Tropfen Latanoprost 50 µg/ml täglich in jedes Auge behandelt. Im Vergleich mit den Erwachsenen war die systemische Exposition mit Latanoprostsäure bei den 3 bis < 12 Jahre alten Kindern um ca. das 2-Fache höher und bei den Kindern < 3 Jahren et­wa 6‑fach so hoch. Der breite Sicherheitsbereich für systemische Nebenwirkungen blieb jedoch erhalten (siehe Abschnitt 4.9). Über alle Altersgruppen betrug die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels im Durchschnitt 5 Minuten nach der Ap­pli­kation. Die mediane Plasmahalbwertszeit war kurz (< 20 Minuten), bei pä­di­atrischen und erwachsenen Patienten ähnlich und führte bei Steady-State-Bedingungen zu kei­ner Kumulation von Latanoprostsäure im systemischen Kreislauf.

Sowohl die okuläre als auch die systemische Toxizität von Latanoprost wurden an mehreren Tierspezies untersucht. Im Allgemeinen wird Latanoprost gut vertragen. Zwischen der klinisch am Auge verabreichten Dosis und systemischer Toxizität be­steht ein Sicherheitsfak­tor von mindestens 1.000. Hohe Latanoprost-Dosen, die et­wa dem 100-Fachen der klinischen Dosis pro kg Körpergewicht ent­sprechen, verursachten, intravenös an nicht anästhesierte Affen verabreicht, eine Erhöhung der Atemfrequenz, die wahrscheinlich auf eine kurz andauernde Konstriktion der Bronchien zurückzuführen war. Aus Tierstudien ergibt sich kein Hinweis auf eine sensibilisierende Wirkung von Latanoprost.

Am Auge wurden bei Ka­nin­chen und Affen bei Dosen von bis zu 100 Mi­kro­gramm/Auge/Tag keine toxischen Wirkungen be­ob­ach­tet (klinische Dosis: 1,5 Mi­kro­gramm/Auge/Tag). Jedoch verursachte Latanoprost bei Affen eine verstärkte Pig­mentierung der Iris.

Der Mechanismus, der der verstärkten Irispigmentierung zugrunde liegt, scheint eine erhöhte Melaninpro­duktion in den Melanozyten der Iris zu sein. Proliferative Ver­än­de­run­gen wurden nicht be­ob­ach­tet. Die Ver­än­de­run­gen der Irisfarbe sind möglicherweise dauerhaft.

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Latanoprost am Auge haben Dosen von 6 Mi­kro­gramm/Auge/Tag das ver­mehrte Auftreten von Fissuren der Lider verursacht. Dieser reversible Effekt trat bei Dosen über der klinischen Dosis auf und wurde beim Men­schen nicht be­ob­ach­tet.

Latanoprost zeigte negative Ergebnisse in Rückmutationstests in Bak­te­rien, im Mauslymphom- und im Mausmikronukleustest. In vitro wurden an hu­manen Lym­pho­zy­ten Chromosomenaberrationen be­ob­ach­tet. Ähnliche Wirkungen wurden mit Pros­ta­glan­din F_2α, ei­nem na­tür­li­chen Pros­ta­glan­din, be­ob­ach­tet, was auf einen stoffklassenspezifischen Effekt hinweist.

Zusätzliche Mutagenitätsstudien an Ratten (unprogrammierte DNS-Synthese in vitro und in vivo) verliefen negativ und weisen darauf hin, dass Latanoprost keine mutagenen Eigenschaften besitzt. Karzinogenitätsstudien verliefen bei Mäusen und Ratten negativ.

In Tierstudien wurde kei­nerlei Einfluss von Latanoprost auf die männliche oder weibliche Fertilität be­ob­ach­tet. Embryotoxizitätsstudien an Ratten ergaben keine em­bryotoxischen Wirkungen von Latanoprost in Dosen von 5, 50 und 250 Mi­kro­gramm/kg/Tag intravenös verabreicht. Dage­gen zeigten sich bei Ka­nin­chen bei Dosen von 5 Mi­kro­gramm/kg/Tag und darüber em­bryole­tale Effekte.

Die Dosis von 5 Mi­kro­gramm/kg/Tag (et­wa das 100-Fache der klinischen Dosis) bewirkte eine sichtbare em­bryofötale Toxizität, die durch ein ver­mehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet war.

Teratogene Wirkungen wurden nicht be­ob­ach­tet.

Na­tri­um­chlo­rid (Ph. Eur.), Benz­al­ko­nium­chlo­rid, Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat 1 H₂O (E 339i), Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat was­ser­frei (E 339ii), Was­ser für In­jektionszwe­cke

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass beim Mischen von Thio­mer­sal-haltigen Augentropfen mit Xalatan eine Ausfällung stattfindet. Wenn solche Arzneimit­tel gemeinsam mit Xalatan verwendet werden, sollten die Augentropfen im Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden.

Vor dem ersten Öffnen: 2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: 4 Wochen

Nicht über 25 °C lagern.

Innerhalb von 4 Wochen verwenden (siehe Abschnitt 6.3).

Die Flasche ist zum Lichtschutz im Umkarton aufzubewahren.

Tropfbehältnis (5 ml) aus Poly­ethy­len mit Schutzkappe und Schraubkappe aus Poly­ethy­len.

1 Tropfbehältnis Xalatan enthält 2,5 ml Lö­sung, was et­wa 80 Tropfen ent­spricht.

Packungsgrößen: 1 x 2,5 ml (N1), 3 x 2,5 ml (N2) und 6 x 2,5 ml (N3)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.